MX2007012171A - Mejorador de radioterapia. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con un mejorador de radioterapia que puede reducir la dosis de radiacion y las reacciones negativas a farmacos cuando se usa en combinacion con una radioterapia para cancer; un mejorador de radioterapia comprende (A) tegafur y (B) gimeracil.

Description

MEJORADOR DE RADIOTERAPIA CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un mejorador de radioterapia que puede reducir la dosis de radiación y reacciones negativas a los fármacos, cuando se usan en combinación con una radioterapia para cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Convencionalmente, la terapia quirúrgica, la quimioterapia, la inmunoterapia, la termoterapia, y la radioterapia se han realizado para el tratamiento del cáncer (tumor maligno). La radioterapia se efectúa frecuentemente para varios tipos de cánceres tales como cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de la cabeza y el cuello, cáncer esofageal, cáncer de pulmón, y cáncer de mama que están en la etapa avanzada lll o IV. Sin embargo, se cree que el tratamiento de largo plazo utilizando solo radiación (actualmente se utiliza una dosis de radiación total de 40 a 60 Gy en establecimientos clínicos) es difícil debido a reacciones negativas a los fármacos en el sistema digestivo, tales como toxicidad hematológica y boca seca, y por lo tanto su efecto clínico (efecto antitumoral) es insuficiente. Para lograr un elevado efecto antitumoral, la quimiorradioterapia que utiliza fármacos quimioterapéuticos y radiación combinados se ha introducido recientemente como una terapia estándar y se dice que sus resultados del tratamiento son mejores que aquellas terapias que emplean solo radiación o solo quimioterapia (Documento 1 , no Patente). Por ejemplo, se ha descrito que una combinación de carboplatino/fluoroacilo y radiación (Documento 2 no Patente) o cisplatino y radiación (Documento 3, no Patente) para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello, una combinación de fluoroacilo/cisplatino y radiación (Documento 4, no Patente) para el tratamiento de cáncer esofageal, una combinación de fluoroacilo y radiación (Documento 5, no Patente) para el tratamiento de cáncer pancreático, y una combinación de cisplatino/vinblastina y radiación (Documento 6, no Patente) para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas prolonga significativamente el tiempo de supervivencia en comparación con terapias que solo utilizan radiación. Además, un reporte ha mostrado que la tasa de recurrencia fue menor, y que el tiempo de supervivencia mayor en pacientes con cáncer rectal quienes experimentaron quimiorradioterapia postoperatoria con respecto a pacientes quienes no lo hicieron (Documento 7, no Patente). Sin embargo, dado que ocurren reacciones negativas a los fármacos de los fármacos quimioterapéuticos en el uso convencional de fármacos quimioterapéuticos y radioterapia combinados, como resultado, la práctica médica puede tener que discontinuarse. Tampoco se han obtenido efectos satisfactorios de la reducción de las reacciones negativas a los fármacos.

Se han hecho varios intentos por desarrollar un sensibilizador de radiación que reduzca la dosis de radiación y las reacciones negativas a los fármacos sin comprometer el efecto terapéutico de la radioterapia. Por ejemplo, se conocen ciertos tipos de derivados de nitroimidazol como sensibilizadores de radiación, y se han desarrollado compuestos tales como misonidazol y etanidazol. Sin embargo éstos compuestos no se han usado en la práctica debido a su neurotoxicidad muy severa en dosis al cuales puede obtenerse actividad de sensibilización y similares. Aunque es deseable la combinación de un fármaco que mejore la sensibilidad a la radiación en el tratamiento de tumores resistentes a la radiación, esta neurotoxicidad se ha hecho problemática en el desarrollo de muchos mejoradores de la sensibilidad a la radiación reportados con anterioridad (sensibilizadores de radiación, etc.). [Documento 1 , no Patente] International Journal of Clinical Oncology, Vol. 9, No. 6, (2004): 414-490. [Documento 2, no Patente] Calais et al., J. Nati. Cáncer Inst. 91 (1999): 2081-2086. [Documento 3, no Patente] Jeremie B, et al., J. Clin. Oncol. 18 (2000): 1458-1464. [Documento 4, no Patente] Al-Sarraf M. Et al., J. Clin. Oncol. 15 (1997): 277-284. [Documento 5, no Patente] Moertel CG, et al., Cáncer 48 (1981): 1705-1710.

[Documento 6, no Patente] Sause W, et al , Chest 117 (2000) 358-364 [Documento 7, no Patente] Tveit KM, et al , Br J Cáncer 84 (1977) 1130-1135 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sin embargo, no se ha obtenido el efecto satisfactorio de la reducción de reacciones negativas a los fármacos en el uso convencional de la combinación de fármacos quimioterapéuticos y radioterapia debido a reacciones adversas de los propios fármacos quimioterapéuticos Consecuentemente, un objeto de la presente invención es proporcionar un mejorador de radioterapia que pueda reducir la dosis de radiación y las reacciones negativas a los fármacos cuando se utilice en combinación con radioterapia para cáncer Consecuentemente, los inventores de la presente invención investigaron los efectos de mejoramiento de la radioterapia de vanas substancias Como resultado encontraron que una composición que comprende los siguientes componentes (A) y (B) que se conocen como agentes antitumorales, tenían un excelente efecto mejorador de la radioterapia y pueden reducir la dosis de radiación y las reacciones negativas a los fármacos cuando se usan en combinación con radioterapia, y obtuvieron la presente invención Es decir, la presente invención proporciona un mejorador de radioterapia que comprende (A) tegafur y (B) gimeracil. Además, la presente invención proporciona una radioterapia para cáncer caracterizada porque el mejorador de radioterapia antes mencionado y radiación se utilizan de manera combinada. Además, la presente invención proporciona el uso de (A) tegafur y (B) gimeracil para la producción de un mejorador de radioterapia. Dado que el uso combinado del mejorador de radioterapia de la presente invención y radioterapia logra un excelente efecto terapéutico del cáncer a una dosis de radiación menor y reduce las reacciones negativas a los fármacos, se logra un tratamiento efectivo del cáncer a largo plazo.

BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO La figura 1 muestra las relaciones de volúmenes de tumores (volúmenes de tumores relativos) con respecto a volúmenes de tumores iniciales.

MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN Tegafur, el componente (A) usado en el mejorador de radioterapia de la presente invención, es un fármaco de 5-fluoroacilo (de aquí en adelante, denominado como "5-FU"), el cual es activado en un organismo para liberar 5-FU, el cuerpo principal de actividad, y es conocido como un excelente agente antitumoral con toxicidad reducida, reacciones negativas al fármaco reducidas, y similares del 5-FU. Gimeracil, el componente (B) usado en el mejorador de radioterapia de la presente invención puede producirse, por ejemplo, por el método descrito en la Publicación de Patente Japonesa No Examinada No. 62-155215. Se sabe que el gimeracil tiene una acción de retención del 5-FU en la sangre y los tejidos tumorales a altas concentraciones durante un largo periodo inhibiendo selectivamente la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), una enzima catabolizante del 5-FU distribuida abundantemente en el hígado. Sin embargo, no se sabe que estas composiciones tengan un efecto mejorador de la radioterapia. La relación de la mezcla del componente (A) y (B) en moles es preferentemente 1 :0.1 a 1 :5, más preferentemente 1 :0.2 a 1 :0.8, particularmente con preferencia 1 :0.4. El uso combinado de una composición que comprende los componentes (A) y (B) y radioterapia mejora notablemente el efecto terapéutico de la radiación del cáncer en comparación con la radioterapia sola. Por lo tanto, la composición es útil como un mejorador de radioterapia. Además, dado que puede obtenerse un efecto terapéutico adecuado en el cáncer a menores dosis de radiación como resultado del efecto mejorador de la radioterapia, esta composición también puede actuar como un agente para reducir la dosis de radiación en el tratamiento del cáncer. Además, dado que la radioterapia prolongada a altas dosis ocasiona reacciones negativas al fármaco tales como toxicidad hematológica, toxicidad digestiva, anorexia, malestar, y pérdida de peso corporal, algunos pacientes no podían recibir anteriormente tratamiento de largo plazo. Sin embargo, dado que la combinación de esta composición y la radioterapia puede reducir la dosis de radiación y por lo tanto reducir las reacciones negativas a fármacos, se logra una radioterapia de largo plazo, dando como resultado efectos terapéuticos mejorados en el cáncer. Además, la radioterapia ocasiona una dermatitis severa en la piel en el sitio irradiado con radiación, con trastornos de la piel tales como enrojecimiento, sequedad, abrasión de la piel, ampollas, y erosión, y puede provocar pigmentación, contractura en articulaciones, hinchamiento de extremidades, y similares. Sin embargo, el uso combinado de esta composición puede prevenir o aliviar las reacciones negativas a fármacos en la piel de la radiación. Por lo tanto, esta composición también es útil como agente para prevenir o aliviar reacciones negativas a fármacos de la radiación, particularmente como un agente para prevenir o aliviar reacciones negativas a fármacos en la piel de la radiación. El término "mejorador de radioterapia" utilizado en la presente especificación se refiere a un fármaco que realza (mejora) la sensibilidad a la radiación (también denominado como mejorador de la sensibilidad a la radiación, sensibilizador de radiación, o agente sensibilizador de la radiación) independientemente del mecanismo de acción. Además, la radioterapia pretendida en la presente invención se utiliza comúnmente en este campo técnico y puede realizarse conforme con los protocolos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, la irradiación con cesio, iridio, yodo, o cobalto se incluye en la radioterapia antes mencionada. La radioterapia puede ser irradiación sistémica, para el tratamiento de leucemia aguda, linfoma maligno, y algunos cánceres sólidos), pero se prefiere la irradiación local de sitios o tejidos tumorales (irradiación del abdomen, pulmones, hígado, nodos linfáticos, cabeza o similares para cánceres sólidos). La radioterapia se divide comúnmente en 25 a 30 fracciones (en aproximadamente 5 a 6 semanas) y se realiza durante 2 a 3 minutos por dia. El mejorador de radioterapia de la presente invención puede usarse como un agente auxiliar en una radioterapia de tumores malignos que originalmente no son sensibles a la radiación o que han adquirido una resistencia a la radiación como resultado de la radioterapia. Además, el mejorador de radioterapia de la presente invención puede reducir la dosis de radiación usada en la terapia mejorando la sensibilidad a la radiación de células tumorales (puede reducir la dosis de 1/2 a 1/3 de la dosis convencional, por ejemplo). Por lo tanto, pueden reducirse las reacciones negativas a fármacos debido a lesiones por radiación asociadas inevitablemente con la radioterapia (por ejemplo, estomatitis, mielopatías, úlcera por radiación, neumonía por radiación, trastornos de la piel, etc.). Además, dado que el periodo de tratamiento (tiempo de exposición) puede hacerse más largo que un periodo especificado en protocolos normales (puede prolongarse 1.5 a 2 veces, por ejemplo), se puede obtener un excelente efecto antitumoral. El mejorador de radioterapia de la presente invención es administrado en el momento de la radioterapia, ya sea antes o después de la radioterapia, Además, dado que el mejorador de radioterapia de la presente invención mejora el efecto de la radioterapia como se describió anteriormente, puede usarse en combinación con otros agentes antitumorales. Ejemplos de tales agentes antitumorales incluyen, fármacos de platino, fármacos de taxane, fármacos de vinca alcaloides, inhibidores de topoisomerasa, antimetabolitos, agentes alquilantes, etc. Ejemplos más específicos incluyen un tipo de o dos o más tipos de agentes antitumorales tales como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, Taxol, Taxotere, vincristina, vinblastina, vinorrelbina, vindesina, hidrocloruro de irinotecán, topotecán, etoposide, teniposide, doxorrubicina, gemcitabina, citarabina, metotrexato, Alimta, ciclofosfamida, adriamicina, y mitomicina. Estos agentes antitumorales se usan en combinación, tomando en cuenta la edad y sexo del paciente, severidad de síntomas/reacciones negativas a fármacos, incompatibilidad con el fármaco y similares. Adicionalmente, el mejorador de radioterapia de la presente invención puede contender además ácido oxónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para reducir las reacciones negativas a fármacos tales como inflamación en el tracto gastrointestinal o diarrea ocasionada por la administración oral de la composición. Los isómeros de ácido oxónico, es decir, ácido 1 ,4,5,6-tetrahidro-4,6-dioxo-1 ,3,5-triazina-2-carboxílico caen dentro del alcance de la presente invención. Las sales del ácido oxónico incluyen tanto sales de adición acida como compuestos básicos, farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos que pueden formar sales de adición acida incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y ácido bromhídrico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, y ácido benzoico. Además, ejemplos de compuestos básicos que pueden formar sales de compuestos básicos farmacológicamente aceptables incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc. De éstos, se prefieren particularmente las sales de potasio. Además las substancias que producen ácido oxónico en un organismo se pueden usar como ácido oxónico. La relación de la mezcla de ácido oxónico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la composición de la presente invención es de aproximadamente 0.1 a 5 moles, preferentemente de aproximadamente 0.2 a a2 moles, más preferentemente de aproximadamente 1 mol con base en el componente (A). Se prefiere particularmente una relación molar del componente (A):componente (B):ácido oxónico una sal farmacológicamente aceptable del mismo = 1 :0.4:1. Además, la cantidad adicionada al fármaco de la presente invención se selecciona adecuadamente dependiendo del régimen de dosificación, la edad del paciente, el sexo, y otras condiciones, severidad de la enfermedad, y similares, y se prefiere usualmente para administración oral de tal manera que la dosis diaria por kg de peso corporal es de aproximadamente 0.1 a 100 mg, más preferentemente de aproximadamente 0.5 a 40 mg. El mejorador de radioterapia de la presente invención puede producirse en forma de una preparación farmacéutica usual usando portadores farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, rellenos, diluyentes, aglutinantes, agentes de humectación, agentes de desintegración, agentes tensioactivos, lubricantes, y excipientes. Ejemplos de esta preparación farmacéutica incluyen tableta, pildora, polvo, solución, suspensión, granulo, cápsula, supositorio, inyección (solución, suspensión, etc.), ungüento, etc. El mejorador de radioterapia de la presente invención puede prepararse en forma de tableta usando, por ejemplo, excipientes tales como lactosa, sucrosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, y ácido silícico, aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, shelac, metilcelulosa, fosfato de potasio y polivinilpirrolidona, agentes desintegradores tales como almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo laminaran en polvo, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, esteres de polioxietilén sorbitán de ácidos grasos, lauril sulfato de sodio, estearato de monoglicérido, almidón, y lactosa, inhibidores de desintegración tales como sucrosa, estearina, mantequilla de cocoa, y aceites hidrogenados, promotores de absorción tales como base de amonio cuaternario y lauril sulfato de sodio, agentes humectantes tales como glicerina y almidón, adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita, y ácido silícico coloidal, lubricantes tales como talco purificado, estearatos, ácido bórico en polvo, y polietilénglicol, y similares. Además, se puede recubrir una tableta con un recubrimiento usual según se requiera para preparar, por ejemplo, una tableta recubierta con azúcar, una tableta encapsulada en gelatina, una tableta recubierta entérica, una tableta recubierta con una película, una tableta de doble capa, o una tableta de capas múltiples. El mejorador de radioterapia de la presente invención puede prepararse en forma de una pildora usando, por ejemplo, excipientes tales como glucosa, lactosa, almidón, mantequilla de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín, y talco, aglutinantes tales como polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, gelatina, y etanol, agentes de desintegración tales como laminaran en polvo y agar en polvo, y similares. El mejorador de radioterapia de la presente invención puede prepararse en forma de supositorio usando, por ejemplo, polietilénglicol, mantequilla de cacao, alcoholes mayores, esteres de alcoholes mayores, gelatina, glicérido semisintetizado, y similares. La cápsula es preparada de acuerdo con métodos usuales mezclando normalmente un compuesto de ingrediente activo con varios portadores mencionados anteriormente como ejemplos y rellenándolos en una cápsula de gelatina dura, cápsula blanda, o similar. Cuando el mejorador de radioterapia de la presente invención se prepara como una inyección, la solución, emulsión, o suspensión de la misma está esterilizada y es preferentemente una solución isotónica con sangre. Cuando se preparan estas formas, puede usarse una amplia variedad de diluyentes conocidos, y ejemplos de los mismos incluyen agua, alcohol etílico, macrogol, propilénglicol, alcohol isostearílico polietoxilado, esteres de polioxietilén sorbitán de ácidos grasos, y similares. En este caso, cloruro de sodio, glucosa, o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica puede estar contenido en la preparación farmacéutica, o pueden agregarse agentes de disolución normales, soluciones tampón, agentes tranquilizantes, y similares. Además si es necesario, pueden estar contenidos en la preparación farmacéutica materiales colorantes, conservadores, sabores, agentes saborizantes, edulcorantes, y similares u otros fármacos. El mejorador de radioterapia de la presente invención puede prepararse en forma de pasta, crema, o gel usando petrolato blanco, parafina, glicerina, derivados de celulosa, polietilénglicol, silicio, bentonita, o similar como diluyente. La cantidad total de los componentes descritos anteriormente (A) y (B) que estarán contenidos en la preparación farmacéutica no está particularmente limitada y se selecciona convenientemente en un amplio rango, pero normalmente es deseable de 1 a 70% en masa de la preparación farmacéutica. El método de administración de la preparación farmacéutica no está particularmente limitado y se determina dependiendo de la forma de dosificación, la edad, sexo, y otras condiciones del paciente, severidad de la enfermedad, y similares. Por ejemplo, se prefiere particularmente la administración oral como una tableta, pildora, solución, suspensión, emulsiones, granulo, o cápsula. La dosis de la preparación farmacéutica antes mencionada se selecciona adecuadamente dependiendo del régimen de dosificación, la edad, sexo y otras condiciones del paciente, severidad de la enfermedad, y similares. La dosis diaria oral deseada del componente (A) como el ingrediente activo es usualmente de aproximadamente 0.1 a 100 mg por peso de cuerpo corporal, preferentemente de aproximadamente 0.5 a 30 mg, y la dosis diaria deseada del componente (B) es de aproximadamente 0.05 a 100 mg por kg de peso corporal, preferentemente de 0.1 a 50 mg. Adicionalmente, la dosis de la preparación farmacéutica descrita anteriormente puede dividirse y administrarse de 1 a 4 veces al día. Se puede proporcionar un método excelente de tratamiento del cáncer usando la composición de la presente invención y radiación combinados. Los tumores para los cuales puede usarse este método de tratamiento no están particularmente limitados. Este método es particularmente adecuado para cánceres con alta sensibilidad a la radiación. Sin embargo, dado que el mejorador de la presente invención también puede aumentar la sensibilidad a la radiación de cánceres que se consideran que tienen baja sensibilidad, se espera un mejoramiento del efecto de la radioterapia del cáncer. Ejemplos de tales cánceres incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofageal, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de la vesícula/conducto biliar, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer cervical, tumor cerebral, linfoma maligno, leucemia aguda, leucemia crónica, meduloblastoma, retinoblasíoma de la retina, neuroblastoma, tumor de Wilm, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, plasmacitoma, tinoma, cáncer de células básales, cáncer escamoso, tumor de Ewing, cáncer de la tiroides, cáncer de ovario, cáncer de glándula salivar, teraíoma, melanoma maligno, neuroglioma, carcinoma celular renal, osteosarcoma y similares. De éstos se prefieren el cáncer esofageal, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, y cáncer de mama, son más preferidos los tipos de cáncer que difícilmente pueden reseccionarse íales como cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofageal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, y cáncer pancreáíico y particularmenle son preferidos el cáncer de pulmón y cáncer pancreático.

EJEMPLOS La presente invención se explicará más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos de prueba y ejemplos comparativos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a esos ejemplos.

EJEMPLO DE PRUEBA 1 (a) Preparación de solución de prueba: Tegafur, gimeracil, y oxonato de potasio se suspendieron en una solución de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0.5% a concentraciones de 0.83, 0.25, y 0.82 mg/ml, respectivamente, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente duranle aproximadamente 10 minutos y se sometió a ultrasonido bajo agua helada para obtener una solución de fármaco S-1 de 8.3 mg/kg/día como tegafur. La dosis de esta solución de fármaco S-1 es el del nivel de efectos negativos no observados cuando se suministra oralmente la solución a ratones durante 14 días. (b) Método de irradiación de radiaciones (rayos X): la irradiación local se llevó a cabo en cepas de tumores humanos transplantados en la región femoral derecha del ratón usando el Sistema de Irradiación de Rayos X MBR-1505R Tipo 2 de Hitachi Medical Corporation bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) de tal manera que la exposición por ratón debería ser 2 Gy ó 5 Gy. Para evitar la irradiación sistémica, los ratones se colocaron en una caja de almacenamiento hecha de plomo de tal manera que solo su pata derecha se expusiera a la radiación. (c) Prueba: las cepas de cáncer de pulmón humano (LC-11 y Lu- 99) transplaníadas subcuíáneamente en el lomo de un ratón BALB/cA-nu y desarrollados de antemano se removieron, se cortaron en fragmentos pequeños de aproximadamente 2 x 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica y se transplantaron subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa con una aguja de transplante. Los ratones se reprodujeron durante al menos 1 a 2 semanas y se dividieron en el grupo de control, el grupo de radiación sola, el grupo de fármaco solo, y el grupo de fármaco más radiación, de tal forma que el volumen del tumor y la desviación estándar (D.E.) en cada grupo (n = 6 por grupo) fuese lo más uniforme posible. Después, se inició la administración del fármaco y la irradiación de rayos X. Al grupo de traíamienío con fármaco se le adminisíró con 0.1 ml cada uno de la solución de fármaco S-1 descrita líneas arriba por peso corporal de 10 g una vez al día durante 14 días consecutivos usando una sonda para administración oral. El grupo de radiación se irradió con 2 Gy ó 5 Gy de rayos X en aproximadamente 1 hora después de la administración de solución de fármaco S-1 en la forma descrita anteriormente en el día 1 , al principio de la prueba, y en el día 8. A los ratones portadores de tumores en el grupo de control (grupo de tralamiento sin radiación/sin fármaco) y al grupo de radiación sola, se les administró oralmente 0.5% de solución de HPMC sola en la misma forma durante 14 días consecutivos. Mediante el uso de la siguiente fórmula numérica 1 , el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo se obtuvo antes de comenzar el experimento de tratamiento, en los días 3, 5, 8 (1 semana después) y 11 durante el periodo de tralamiento, y en los días 15 (dos semanas después), 18, 22 (3 semanas después), 25, y 29 (4 semanas después) después de terminar el tratamiento. Para la cepa LC-11 , se obtuvo un volumen tumoral relativo (VTR) con respecto al volumen tumoral al principio de la prueba para cada ratón. La figura 1 muestra el VTR en cada grupo como curva de crecimiento tumoral. Para la cepa Lu-99 se obtuvo la velocidad media de inhibición del crecimiento tumoral (%) en cada grupo de tratamiento con base en el grupo de control usando la siguiente fórmula numérica 2 en los días, 15, al final del periodo de tratamiento, y 29, 4 semanas después y se muestra en el Cuadro 1. Fórmula Numérica 1 : Volumen Tumoral (mm3) = (eje mayor) x (eje menor)2 x 1/2 Fórmula Numérica 2: Velocidad de Inhibición del Crecimiento Tumoral (IR, %) - (1- (volumen tumoral medio del grupo de tratamiento) / (volumen tumoral medio del grupo de control)) CUADRO 1 Efecto de la combinación de uso de la solución de Fármaco S-1 y Radiación (Rayos X) en la Cepa de Cáncer de Pulmón Humano Ly-i9 * La prueba IUT mostró un efecto sinérgico significativo en comparación con el tratamiento con la solución de fármaco S-1 (p = 0.0119) S El efecto fue significativameníe mejorado en comparación con el grupo de radiación de 2 Gy (p < 0.01). (d) Resultados de la Prueba: las irradiaciones con rayos X en la cepa del tumor LC-11 en dosis de 2 Gy y 5 Gy mostraron efectos de 45.5% y 58.3%, respectivamente, en el día 15 y 23% y 58%, respectivamente, en el día 29. El tratamiento con la solución de fármaco S-1 sola mostró efectos antitumorales de 43% en el día 15 y de 28% en el día 29. Sin embargo, cuando se usó en combinación con irradiación de Rayos X de 2 Gy, la solución de fármaco S-1 aumentó significativamente el efecto antitumoral de los rayos X con efectos aníitumorales de 61% en el día 15 y de 68% en el día 29. Este efecto es comparable con el efecto antiíumoral de la irradiación de rayos X de 5 Gy sola. Es decir, se encontró que la baja irradiación de rayos X mostró un efecto comparable con el de la irradiación de rayos X de dosis elevadas mediante el uso de la composición de la presente invención en forma combinada. El examen utilizando la cepa tumoral LU-99 también mostró que la irradiación de rayos X de 2 Gy había mostrado efectos antitumorales de 44.7% en el día 15 y 44.6% en el día 29 y el tratamiento con la solución del fármaco S-1 solo había mostrado efectos antiíumorales de 43.3% en el día 15 y de 45.3% en el día 29, mienlras que el uso de la combinación de radiación de rayos X de 2 Gy y solución de fármaco S-1 había mejorado significativamente los efectos antitumorales, con efectos antitumorales de 60.5% en el día 15 y de 61.4% en el día 29. Dado que este efecto antitumoral del uso combinado fue comparable con el efecto antitumoral de la irradiación de 5 Gy sola (58.0% en el dia 15 y de 70.1% en el día 29), se encontró que la irradiación de rayos X de dosis baja también mostró un efecto de irradiación de rayos X de dosis elevada usando la solución de fármaco S-1 contra esta cepa de cáncer. Además, no se observaron reacciones negativas serias al fármaco tales como pérdida de peso corporal y trastornos de la piel en los ratones receptores de la de solución de fármaco S-1 y de rayos X combinados.

EJEMPLO DE PRUEBA 2 (a) Preparación de solución de prueba I: Tegafur, gimeracil, y oxonato de polasio se suspendieron en una solución de HPMC al 0.5% en concentraciones de 0.83, 0.25, y 0.82 mg/ml, respectivameníe, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos y se sometió a ultrasonido bajo agua helada para oblener una solución de fármaco S-1 de 8.3 mg/kg/día como legafur. La dosis de esta solución de fármaco S-1 es el del nivel de efectos negativos no observados cuando se suministra oralmente la solución a ratones durante 14 días. (b) Preparación de solución de prueba II: Tegafur y uracil, y se suspendieron en una solución de HPMC al 0.5% en concentraciones de 1.75, y 3.92 mg/ml, respectivamente, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se sometió a ultrasonido bajo agua helada para obtener una solución de fármaco UFT de 17.5 mg/kg/día como tegafur. La dosis de esta solución de fármaco UFT es el del nivel de efectos negativos no observados cuando se le suministra oralmente la solución a raíones duranle 14 días. (c) Méíodo de irradiación de radiaciones (rayos X): la irradiación local se llevó a cabo en cepas de lumores humanos transplantados en la región femoral derecha del ratón usando el Sistema de Irradiación de Rayos X MBR-1505R Tipo 2 de Hitachi Medical Corporation bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) de tal manera que la exposición por ratón debería ser de 2 Gy. Para evitar la irradiación sistémica, los ratones se colocaron en una caja de almacenamiento hecha de plomo de tal manera que solo su pata derecha se expusiera a la radiación. (d) Prueba: las cepas de cáncer de pulmón humano LC-11 transplantadas subcutáneamente en el lomo de un ratón BALB/cA-nu y desarrollados de antemano se removieron, se cortaron en fragmentos pequeños de aproximadamente 2 x 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica y se transplantaron subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa con una aguja de transplanle. Los ratones se reprodujeron durante al menos 1 a 2 semanas y se dividieron en el grupo de control, el grupo de radiación sola, el grupo de fármaco solo, y el grupo de fármaco más radiación, de tal forma que el volumen del tumor y la desviación estándar (D.E.) en cada grupo (n = 6 por grupo) fuese lo más uniforme posible. Después, se inició la administración del fármaco y la irradiación de rayos X. Al grupo de tratamiento con fármaco se le administró con 0.1 ml cada uno de las soluciones de fármacos S-1 y UFT descrita líneas arriba por peso corporal de 10 g una vez al día durante 14 días consecutivos usando una sonda para administración oral. El grupo de radiación se irradió con 2 Gy de rayos X en aproximadamente 1 hora después de la administración de solución de fármaco S-1 ó de UFT en la forma descrita anteriormente en el dia 1 , al principio de la prueba, y en el día 8. A los ratones portadores de tumores en el grupo de control (grupo de tratamiento sin radiación/sin fármaco) y al grupo de radiación sola, se les administró oralmente 0.5% de solución de HPMC sola en la misma forma durante 14 días consecutivos. Mediante el uso de la fórmula numérica 1 antes mencionada, el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo se obíuvo anles de comenzar el experimenlo de Iratamiento, en los días 3, 5, 8 (1 semana después) y 11 durante el periodo de traíamiento, y en los días 15 (2 semanas después), 18, 22 (3 semanas después), 25 y 29 (4 semanas después) después de completar el tratamiento. Se obtuvo un volumen tumoral relativo (VTR) con respecto al volumen tumoral al principio de la prueba para cada ratón en cada grupo. Después, se obtuvo la velocidad media de inhibición del crecimiento tumoral (IR; %) en cada grupo de tratamiento con base en el grupo de control usando la fórmula numérica 2 antes mencionada en los días, 15, al final del periodo de tratamiento, 22, y 29, 4 semanas después y se muestra en el Cuadro 2.

CUADRO 2 Efecto de la combinación de uso de las soluciones de Fármaco S-1 y UFT e irradiación de Rayos X en la Cepa de Cáncer de Pulmón Humano LC-11 (e) Resultados de la Prueba: Se compararon los efectos del uso de la solución de fármaco S-1 (8.3 mg/kg) y de solución de fármaco UFT (17.5 mg/kg) al nivel no observado de efectos negativos en ratones en combinación con irradiación de rayos X. Como resultado, el uso de la solución de fármaco S-1 en combinación con rayos X (2 Gy) mejoró significativamente los efectos antitumorales en comparación con el uso del fármaco solo, mientras que el uso de la solución de fármaco UFT en combinación con irradiación de rayos X difícilmente mejoró los efectos antitumorales. Es decir, parece que la composición de la presente invención tuvo un efecto mejorador de la radioterapia, y la acción de la solución de fármaco UFT fue muy débil. Además, no se observaron reacciones negativas serias al fármaco tales como pérdida de peso corporal y trastornos de la piel en los ratones receptores de la de solución de fármaco S-1 y de rayos X combinados.

EJEMPLO COMPARATIVO 1 Efecto meiorador a la radioterapia del Cisplatino La terapia combinada usando radiación y cisplatino es una de las terapias comúnmente utilizadas en establecimientos clínicos para el tratamiento de cáncer de pulmón. Se verificó el efecto del cisplatino en la terapia combinada. (a) Preparación de solución de prueba I: La solución de cisplatino (0.5 mg/ml) disponible de Bristol-Myers Squibb Company se usó como tal. Se administraron 0.1 ml por 10 g de peso corporal de ratón para la dosis de cisplatino de 5 mg/kg, y se administraron 0.125 ml por 10 g de peso corporal de ratón para la dosis de 7.5 mg/kg. (b) Método de irradiación de radiaciones (rayos X): la irradiación local se llevó a cabo en cepas de tumores humanos transplantados en la región femoral derecha del ratón usando el Sistema de Irradiación de Rayos X MBR-1505R Tipo 2 de Hitachi Medical Corporation bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) de tal manera que la exposición por ratón debería ser 2 Gy ó 5 Gy. Para evitar la irradiación sistémica, los ratones se colocaron en una caja de almacenamiento hecha de plomo de tal manera que solo su pala derecha se expusiera a la radiación. (c) Prueba: las cepas de cáncer de pulmón humano LC-11 y transplantadas subcutáneamente en el lomo de un ratón BALB/cA-nu y desarrollados de antemano se removieron, se cortaron en fragmentos pequeños de aproximadamente 2 x 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica y se transplaníaron subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa con una aguja de transplante. Los ratones se reprodujeron durante al menos 1 a 2 semanas y se dividieron en el grupo de control, el grupo de radiación sola, el grupo de fármaco solo, y el grupo de fármaco más radiación, de tal forma que el volumen del tumor y la desviación estándar (D.E.) en cada grupo (n = 6 por grupo) fuese lo más uniforme posible. Después, se inició la administración del fármaco y la irradiación de rayos X. Al grupo de traíamiento con fármaco se le administró con 0.1 ml por peso corporal de 10 g de solución de cisplatino para una dosis de 5 mg/kg ó 0.125 ml por 10 g de peso corporal de esta solución para la dosis de 7.5 mg/kg en la vena caudal en el día 1 , y en el día 8. Para los ratones portadores de íumores en el grupo de control (grupo de tratamiento sin radiación/sin fármaco) y al grupo de radiación sola, se les administró solución salina fisiológica en la vena caudal en el día 1. Mediante el uso de la fórmula numérica 1 mencionada líneas arriba, el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo se obtuvo antes de comenzar el experimento de tratamiento, en los días 3, 5, 8 (1 semana después) y 11 durante el periodo de tratamiento, y en los días 15 (2 semanas después), 18, 22 (3 semanas después), 25, y 29 (4 semanas después) después de terminar el tratamiento. Se obtuvo un volumen tumoral relativo (VTR) con respecto al volumen tumoral al principio de la prueba para cada ratón. Después, se obtuvo la velocidad media de inhibición del crecimiento tumoral (IR; %) en cada grupo de tratamiento con base en el grupo de control usando la fórmula numérica 2 mencionada líneas arriba en los días, 15, al final del periodo de traíamiento, y en el día 29, 4 semanas después, como se muestra en el Cuadro 3.

CUADRO 3 Efecto en el Mejoramiento a la Irradiación de Rayos X del Cas (c) Resultados de la Prueba: El uso combinado de 5 mg/kg o de 7.5 mg/kg de cisplatino y irradiación de rayos X de 2 Gy no mejoró notablemente los efectos antitumorales en comparación con el tratamiento con cisplatino solo, y el efecto mejorador de la radioterapia del cisplatino parece ser muy débil en una serie de exámenes usando la cepa LC-11 de cáncer de pulmón humano.

EJEMPLO DE PRUEBA 3 (a) Preparación de solución de prueba I: Tegafur, gimeracil, y oxonato de potasio se suspendieron en una solución de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0.5% en concentraciones de 0.70, 0.21 , y 0.79 mg/ml, respectivamente, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos y se sometió a ultrasonido bajo agua helada para obtener una solución de fármaco S-1 de 7.0 mg/kg/día como tegafur. La dosis de esta solución de fármaco S-1 es el del nivel de efectos negaíivos no observados cuando se suministra oralmente a los ratones transplantados con tumores PAN-1 durante 14 días. (b) Preparación de solución de prueba II: Se disolvió 5-fluoroacilo (5-FU: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en solución salina fisiológica a una concentración de 1.5 mg/ml y se esterilizó por filtración con un filtro Millipore de 0.45 micrones para obtener una solución de fármaco de 15 mg/kg como 5-FU. La dosis de esta solución de fármaco 5-FU es la dosis máxima no tóxica cuando se suministra la solución vía intravenosa a un ratón transplantado con tumor PAN-4 en los días 1 y 8. (c) Preparación de solución de prueba 3: Se disolvió Gemcitabina (2'-difluoro-2'-3'-dideoxicitidina: Sigma) en solución salina fisiológica a una concentración de 5 mg/ml y se esterilizó por filtración con un filtro Millipore de 0.45 micrones para obtener una solución de fármaco de 50 mg/kg como Gemcitabina. La dosis de esta solución de fármaco de Gemcitabina es el nivel de efectos negativos no observados cuando se suministra la solución vía intravenosa a un ratón transplantado con tumor PAN-4 en los días 1 y 8. (d) Método de irradiación de radiaciones (rayos X): la irradiación local se llevó a cabo en cepas de tumores humanos transplantados en la región femoral derecha del ratón usando el Sistema de Irradiación de Rayos X MBR-1505R Tipo 2 de Hitachi Medical Corporation bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) de tal manera que la exposición por ratón debería ser de 2 Gy ó 5 Gy. Para evitar la irradiación sistémica, los ratones se colocaron en una caja de almacenamiento hecha de plomo de tal manera que solo su pata derecha se expusiera a la radiación. (e) Prueba: la cepa de cáncer pancreático humano (PAN-4) transplantadas subcutáneamente en el lomo de un ratón BALB/cA-nu y desarrollada de antemano se removieron, se cortaron en fragmentos pequeños de aproximadamente 2 x 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica y se transplanlaron subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa con una aguja de transplante. Los ratones se reprodujeron durante al menos 1 a 2 semanas y se dividieron en el grupo de control, el grupo de radiación sola, el grupo de fármaco solo, y el grupo de fármaco más radiación, de tal forma que el volumen del tumor y la desviación estándar (D.E.) en cada grupo (n = 6 por grupo) fuese lo más uniforme posible. Después, se inició la administración del fármaco y la irradiación de rayos X. Para la solución de fármaco S-1 se administró oralmente con 0.1 ml de la solución de fármaco S-1 descrita líneas arriba por peso corporal de 10 g una vez al día durante 14 días consecutivos usando una sonda para administración oral. Para 5-FU y gemcitabina, el grupo de tratamienlo con fármaco se administró vía intravenosa con 0.1 ml de las soluciones de fármaco 5-FU y de gemcitabina descritas líneas arriba por 10g de peso de masa corporal usando una jeringa para infusión intravenosa en los dias 1 y 8. El grupo de radiación se irradió con 2 Gy ó 5 Gy de rayos X en la forma descrita anteriormente en aproximadamente 1 hora después de la administración de cada solución de fármaco en el día 1 , al principio de la prueba, y en el día 8. A los ratones portadores de tumores en el grupo de control (grupo de tratamiento sin radiación/sin fármaco) y al grupo de radiación sola, se les administró oralmente 0.5% de solución de HPMC sola en la misma forma durante 14 días consecutivos. Mediante el uso de la fórmula numérica 1 mencionada líneas arriba, el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo se obtuvo antes de comenzar el experimento de tratamienío, en los días 3, 5, 8 (1 semana después) y 11 durante el periodo de tralamiento, y en los días 15 (dos semanas después), 18, 22 (3 semanas después), 25 y 29 (4 semanas después) después de completar el tratamiento. Para la cepa PAN-4, se obtuvo un volumen tumoral relativo (VTR) con respecto al volumen tumoral al principio. Se obluvo la velocidad media de inhibición del crecimiento tumoral (%) en cada grupo de tratamiento con base en el grupo de control usando la fórmula numérica 2 antes mencionada en los días, 15, al final del periodo de tratamiento, 22, y 29, y se muestra en el Cuadro 4.

CUADRO 4 Efecto de la combinación de uso de Rayos X en la Cepa de Cáimsteír Pancreático Humano PAN-4 (f) Resultados de la Prueba: La irradiación de Rayos X en dosis de 2 Gy y 5 Gy en la cepa de tumor PAN-4 mostró efectos antitumorales de 12.3% y 36.1 %, respectivamente, en el día 15, 19.7% y 61.3%, respectivamenle en el día 22, y 26.5% y 61.4%, respectivamente, en el día 29. El tratamiento con la solución de fármaco S-1 sola mostró efectos antitumorales de 17.0% en el día 15, de 38.2% en el día 22, y de 40.4% en el día 29. Sin embargo, cuando se usó en combinación con irradiación de rayos X de 2-Gy, la solución de fármaco S-1 aumentó significativamenle el efecto antilumoral de los rayos X, con efectos antitumorales de 39.9% en el día 15%, de 56% en el día 22, y de 68.3% en el dia 29. Este efecto es comparable con el efecto antitumoral de irradiación de rayos X de 5 Gy solo, es decir, se encontró que la irradiación de rayos X de dosis baja alcanzó un efecto de irradiación de rayos X de dosis elevada usando la composición de la presente invención. Además, no se observaron reacciones negativas serias al fármaco tales como pérdida de peso corporal y trastornos de la piel en los ratones del grupo de solución de fármaco S-1 más rayos X. Por otro lado, el traíamiento con 5-FU solo mostró efectos antiíumorales de 12.4% en el día 15, de 16.8% en el día 22, y de 29.2% en el día 29, y, aún cuando se uso en combinación con irradiación de rayos X de 2 Gy no moslró un efecto notable del uso combinado, con efectos de 15.8% en el día 15, de 27.5% en el día 22, y de 36.9% en el día 29. Además, el tratamiento con gemcitabina sola mostró efectos antitumorales de 39.8% en el día 15, de 51.1 % en el día 22, y de 51.1 % en el día 29 y, aún cuando en combinación con irradiación de rayos X de 2 Gy, no mostró un efecto fuerte del uso combinado, con efectos de 40% en el día 15, 62.3% en el dia 22, y de 63.9% en el día 29. Los resultados anteriores sugirieron que la terapia combinada usando la solución de fármaco S-1 y la radiación contra la cepa de cáncer pancreático humano fue más efectivo que la terapia combinada usando 5-FY y radiación o gemcitabina y radiación, lo cual se realiza en la práctica clínica, y por lo tanto fue una terapia útil.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1: TABLETAS Tegafur 30 mg Gimeracil 18 mg Almidón 110 mg Estearato de magnesio 17 mg Lactosa 40 mg Total 215 mg Se prepararon tabletas de 215 mg/tableta con la composición de la mezcla antes mencionada conforme con un método usual.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2: TABLETAS Tegafur 50 mg Gimeracil 8 mg Lactosa 45 mg Celulosa Cristalina 20 mg Estearato de magnesio 5 mg Talco 4 mg Metilcelulosa 10 mg Total 142 mg Se prepararon tableías de 142 mg/íableta con la composición de la mezcla antes mencionada conforme con un método usual.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3: TABLETAS Tegafur 40 mg Gimeracil 12 mg Oxonato de potasio 39 mg Lactosa 54 mg Celulosa Cristalina 20 mg Estearato de magnesio 5 mg Talco 3 mg Metilcelulosa 10 mg Total 183 mg Se prepararon tablelas de 183 mg/tableta con la composición de es mencionada conforme con un método usual.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4: GRANULOS Tegafur 200 mg Gimeracil 58 mg Lactosa 340 mg Almidón de maíz 450 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 10 mg Total 1058 mg Se prepararon granulos con la composición de la mezcla antes mencionada conforme con un método usual.

EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5: SUPOSITORIO Tegafur 300 mg Gimeracil 110 mg Witepsol W-35 900 mg Total 1058 mg Se preparó un supositorio con la composición de la mezcla antes mencionada conforme con un método usual.

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 - Un mejorador de radioterapia que comprende (A) tegafur y (B) gimeracil.

2 - El mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque una relación molar de la mezcla de los componentes (A) y (B) es 1 :0.4.

3 - El mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, útil en combinación con radioíerapia para cáncer. 4.- El mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, útil en combinación con radioterapia para cáncer de pulmón o cáncer pancreático. 5 - El uso del mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en la elaboración de un medicamento útil para radioterapia para cáncer, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con radiación. 6.- El uso del mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en la elaboración de un medicamento útil para radioterapia para cáncer de pulmón o de cáncer pancreático, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con radiación. 7 '.- El uso de (A) tegafur y (B) gimeracil para una producción de un mejorador de radioterapia. 8.- El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde la relación molar de la mezcla de los componentes (A) y (B) en el mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 7 es de 1 :04. 9 - El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde el mejorador está adaptado para ser administrable con radioterapia para cáncer. 10.- El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde el mejorador está adaptado para ser administrable con radioterapia para cáncer de pulmón o cáncer pancreático.