WO2008001502A1 - Potentialisateur de radiothérapie - Google Patents

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WO2008001502A1
WO2008001502A1 PCT/JP2007/000711 JP2007000711W WO2008001502A1 WO 2008001502 A1 WO2008001502 A1 WO 2008001502A1 JP 2007000711 W JP2007000711 W JP 2007000711W WO 2008001502 A1 WO2008001502 A1 WO 2008001502A1
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atom
lower alkyl
radiotherapy
cyano
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PCT/JP2007/000711
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Masakazu Fukushima
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a radiotherapy enhancer capable of reducing radiation dose and reducing side effects in combination with cancer radiotherapy.
  • Radiotherapy is often used for various cancers such as S tage III to IV, such as advanced gastric cancer, rectal cancer, vaginal cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer, and breast cancer.
  • S tage III to IV such as advanced gastric cancer, rectal cancer, vaginal cancer, head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer, and breast cancer.
  • Non-Patent Document 1 chemoradiotherapy using a combination of chemotherapeutic agents and radiation has been adopted as one of the standard treatments in order to obtain a high antitumor effect, and treatment results are better than radiation alone or chemotherapy alone. It is said that there is (Non-Patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 combined use of carpoplatin fluorouracil and radiation in head and neck cancer
  • Non-patent document 3 combined use of cisbratin and radiation
  • Non-patent Document 4 Force Combined use of fluorouracil cisbratin and radiation in esophageal cancer
  • Non-patent Document 5 Discloses that the combined use of fluorouracil and radiation
  • force significantly increases the survival time of non-small cell lung cancer than the combined use of cisbratine vinblastine and radiation (Non-patent document 6) force radiation alone.
  • nitroimidazole derivatives are known as radiation sensitizers, and compounds such as misonidazole and etanidazole have been developed, but neurotoxicity is too strong at doses that provide sensitizing activity. Not practical.
  • drugs that enhance radiosensitivity but many of the reported radiotherapy enhancers (such as radiosensitizers) have this neurotoxicity in development. It is a problem.
  • Non-Compliance Literature 1 Int e r n at i o n a l J o r n a l o f C l i n i c a l O n c o l o g y, V o l. 9, No. 6, (2004): 4 1 4-490
  • Non-Patent Document 2 C a la i s e t a, J. N a t to C a n c e r I n s t. 9 1 (1 999): 208 1 -2086
  • Non-Patent Document 3 J er emic B, et a I., J. C I i n. On c o 1 8 (2000): 1 458-1 464
  • Non-Patent Document 4 A I — S ar r a f M, e t a, J. C I i n. On c o 1 5 (1 997): 277 -284
  • Non-Patent Document 5 Mo e ter CG, e t a, C anc er 48 (1 98 1): 1 705-1 7 1 0
  • Non-Patent Document 6 Sau s e W, e t a and C h est 1 1 7 (200 0): 358-364
  • Non-patent literature 7 T v e i t KM, e t a, B r. J. C a n c e r 84 (1 997): 1 1 30-1 1 35
  • an object of the present invention is to provide a radiotherapy enhancer that can reduce radiation dose and reduce side effects in combination with cancer radiotherapy.
  • Means for solving the problem [0005]
  • the present inventors have conducted extensive research on the uracil derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt from various viewpoints. It has been found that when used in combination with a dose of radiation, the antitumor effect of radiation is enhanced and an effect equal to or greater than that of high dose radiation alone treatment.
  • R 1 represents a halogen atom or a cyano group
  • R 2 may have a lower alkyl group, an imino group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a methanesulfonoxyl group or an amino group as a substituent,
  • a hydrogen atom on the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group
  • a hydrogen atom on the nitrogen atom is a lower alkyl group
  • Radiotherapy comprising a uracil derivative represented by the following formula: guanidino group optionally substituted with a cyano group; lower alkylamidino group; or 1-pyrrolidinylmethyl group
  • the present invention also provides use of the uracil derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a radiotherapy enhancer. Ride in what to provide.
  • the present invention also provides a radiotherapy enhancement method characterized by administering a uracil derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention is characterized in that administration of uracil derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and cancer radiotherapy are used in combination.
  • a method for treating cancer is provided.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention When used in combination with radiotherapy, an excellent cancer treatment effect can be obtained with a smaller dose of radiation, and side effects can be reduced, enabling long-term and effective cancer treatment. .
  • FIG. 1 is a photograph showing the skin condition of the thighs of the group irradiated only with radiation in Test Example 3 (Days 1 and 13).
  • FIG. 2 A photograph showing the skin condition of the thigh in the group treated with 5_black mouth 6_ [1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl] uracil hydrochloride and irradiation in Test Example 3. Yes (1 day 1 and 1 day 3).
  • examples of the halogen atom represented by R 1 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a chlorine atom and a bromine atom are preferable.
  • Examples of the lower alkyl group that can be substituted on the heterocyclic group, amidinothio group, guanidino group, and amidino group represented by R 2 include a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n_propyl group, an i-propyl group, an n_butyl group, an i-butyl group, a sec_butyl group, and a t-butyl group. Is particularly preferred.
  • Examples of the 4- to 8-membered heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms represented by R 2 include 1-azetidinyl, 1_pyrrolidinyl, 2_pyrroline_1_yl, and 3-pyrroline.
  • 1_azetidinyl, 1_pyrrolidinyl, 1_imidazolidinyl and 1_imidazolyl groups are preferable, and 1_pyrrolidinyl group is particularly preferable.
  • this heterocyclic group may have one or two substituents.
  • substituents include a lower alkyl group, an imino group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, A methanesulfonyloxy group and an amino group are mentioned.
  • heterocyclic group which may have such a substituent include 1-azetidinyl, 1_pyrrolidinyl, 2,5-dimethylpyrrolidine_1_yl, 2_iminopyrrolidine_1_ , 3-hydroxypyrrolidine _ 1 _yl, 2_ hydroxymethyl pyrrolidine mono 1- yl, 3 _ methanesulfonyloxypyrrolidine _ 1 _yl, 3-amaminopyrrolidine _ 1 _yl, 2_ 1 pyrrole 1 _yl, 3 pyrroline 1 _il, 2 _imino 1 _yl 1 _yl, 1 pyrrolyl, 1 pyrrolidinyl, 2 _methyl virazolidine 1 _il, 4 —Iminopyrazolidine 1 _il, 2_Pyrazoline 1 _il, 3_Pyrazoline 1 _il, 2_Methyl _3_Pyrazoline
  • the amidinothio group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom of R 2 may be substituted with a lower alkyl group is one in which 1-3 of the three hydrogen atoms on the nitrogen atom of the amidino group are the above lower alkyl
  • an amidinothio group, an N, _methylamidinothio group and an NN 2 -dimethylamidinothio group are preferable.
  • guanidino group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group or a cyano group
  • 1 to 4 of the four hydrogen atoms of the guanidino group are the above lower alkyl group or cyano group.
  • 1-guanidino group, 1-methylguanidino group, 3-methylguanidino group, 2,3_dimethylguanidino group and 2_cyano_3-methylguanidino group are preferable.
  • the lower alkylamidino group is one in which one or two lower alkyl groups are bonded to the amidino group, and among them, a methylamidino group, an ethylamidino group, a dimethylamidino group or a jetylamidino group is preferable.
  • preferred examples include 1-azetidinyl, 1_pyrrolidinyl, 2-iminopyrrolidine_1_yl, 2_iminoimidazolidine 1 —Yl, 2-imino _ 3—methyl imidazolidine 1 —yl, 2-imino _ 3—ethyl imidazolidine 1 _yl, 2-imino 1 3 _isopropyl imidazolidine 1—yl, 2 _Imidazoline 1-yl, 2-Imino 1 _Methyl _ 4 _Imidazoline 1 _il, 2-Imino _ 3 —Ethyl 4 _Imidazoline 1 _Ill, 1 _Imidazolyl, Amidinothio, N 1 _Methylamidinothio, N 1 , N 2 —Dimethylamidinothio, 1 _Guanidino, 1 _Methylguani
  • R 1 is a chlorine atom, a bromine atom or a cyano group
  • R 2 is a 1_pyrrolidinyl group, a 2- iminopyrrolidine_1-yl group
  • an amidinothio group, a 3_methylguanidino group or a 1_pyrrolidinylmethyl group are preferred.
  • the salt of the uracil derivative (1) is not particularly limited, but an acid addition salt and / or a base salt in which a pharmaceutically acceptable acid or basic compound is allowed to act is preferable.
  • the acid addition salt include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid; oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citrate, benzoic acid, acetic acid, Examples thereof include salts with organic acids such as p_toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, but salts with hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid are preferred.
  • base salts include salts with alkaline metals and alkaline metals such as sodium, potassium, magnesium, and calcium; and amines such as ammonia, methylamine, dimethylamine, piperidine, cyclohexylamine, and triethylamine.
  • alkaline metals and alkaline metals such as sodium, potassium, magnesium, and calcium
  • amines such as ammonia, methylamine, dimethylamine, piperidine, cyclohexylamine, and triethylamine.
  • the salts are:
  • uracil derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include: 5_Chronosyl 6_ (1_pyrrolidinylmethyl) uracil, 5-bromo-6_ (1_ Pyrrolidinylmethyl) uracil, 5_ciano_6_ (1-pyrrolidinylmethyl) uracil, 5_chloro_6_ (1-azetidinylmethyl) uracil, 5_ black mouth 6_ [1-(2-iminopyrrolyl Dinyl) methyl] uracil hydrochloride, 5_bromo_6_ [1-(2-iminopyrrolidinyl) methyl] uracil hydrochloride, 5_cyanano_6_ [1-(2-iminopyrrolidinyl) Methyl] uracil, 5_ black mouth 6_ [1-(2-Iminoimidazolidinyl) methyl] uracil, 5_bro
  • the compound of the formula (1) can be produced, for example, by the method described in International Publication WO 96 30346 pamphlet.
  • the compound represented by the general formula (1), which is an active ingredient of the present invention, is known, and its pharmacological action is a thymidine phosphorylase activity inhibitory action and an antitumor effect enhancing action (International Publication WO 96 30 346 Pamphlet) ) Cancer metastasis inhibitory action (International publication WO 98 1 3045 pamphlet) Anti-tumor agent gastrointestinal disorder alleviation (International publication WOO 0 56337 pamphlet) Anti-HIV action (international publication WO 01/341 6 2 No. pamphlet) is known. However, it is not known at all what effect the compound has on radiation therapy.
  • the cancer treatment effect by radiation is remarkably enhanced as compared with the case of radiotherapy alone. Therefore, the formula (1 ) Is useful as a radiotherapy enhancer. In addition, as a result of the enhanced radiotherapy effect, a sufficient cancer treatment effect can be obtained with a smaller radiation dose.
  • the compound of the formula (1) also acts as a radiation dose reducing agent in cancer treatment. Furthermore, in the past, there were cases where long-term treatment was not possible due to side effects such as hematologic toxicity, gastrointestinal toxicity, loss of appetite, malaise, and weight loss if high-dose radiation therapy was continued. If the compound (1) is used in combination with radiation therapy, the radiation dose can be reduced and the side effects can be reduced, so that longer-term radiation treatment is possible, and as a result, the cancer treatment effect is improved.
  • The, monotrifluorothymidine (hereinafter sometimes abbreviated as FTD) used here is expressed by the following formula (2).
  • the FTD is a nucleic acid derivative synthesized by Heide I Berger et al. In which the methyl group at the 5-position of thymidine is substituted with a trifluoromethyl group (J. Am. Chem. Soc., 84: 3597-3598). , 1 962; ⁇ Me d. C h em., 7: 1-5, 1964).
  • an antitumor composition comprising a compound of formula (1) and ⁇ , ⁇ , ⁇ trifluorothymidine (International Publication W096 / 30346 pamphlet). However, it is not known at all what effect the composition will have on radiation therapy.
  • the use ratio is not particularly limited, but the component ( ⁇ ) is about 0.1 to 500 moles per mole of the component ( ⁇ ), Yo More preferably, about 0.2 to 10 mol, particularly preferably about 0.5 mol is used.
  • uracil derivatives include 5_chloro_6_
  • the composition containing the components (A) and (B) is used in combination with radiation therapy, the cancer treatment effect by radiation is remarkably enhanced as compared with the case of radiation therapy alone. Therefore, the composition is useful as a radiotherapy enhancer.
  • a sufficient cancer treatment effect can be obtained with a smaller dose of radiation, so that this composition also acts as a radiation dose reducing agent in cancer treatment.
  • side effects such as hepatotoxicity, gastrointestinal toxicity, loss of appetite, malaise, and weight loss if high-dose radiation therapy was continued.
  • radiation dose can be reduced and side effects can be reduced, enabling longer-term radiation therapy, resulting in improved cancer treatment effects.
  • radiotherapy enhancer refers to an agent that enhances (improves) radiosensitivity regardless of the mechanism of action (also referred to as a radiation sensitizer or radiation sensitizer). Point to.
  • the radiation therapy contemplated by the present invention is also commonly used in the art and can be performed according to protocols known to those skilled in the art.
  • cesium, iridium, iodine, or cobalt irradiation is included in the radiation therapy.
  • Radiation therapy may be whole body irradiation (for acute leukemia, malignant lymphoma, some solid cancers), but where the tumor is located, tissue (for solid cancer, abdomen, lungs, liver, lymph nodes) It is preferable to irradiate locally on the head. Typically, radiation therapy is performed 2-3 times a day, divided into 25-30 times (approximately 5-6 weeks).
  • the radiotherapy enhancer of the present invention is useful for radiotherapy of malignant tumors that are not originally highly radiosensitive or malignant tumors that have acquired radiation resistance as a result of radiotherapy. It can be used as an adjuvant.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention can reduce the radiation dose applied to treatment by enhancing the radiosensitivity of tumor cells, and the treatment period (exposure time) is defined by a normal protocol. Can be extended beyond the period.
  • the side effects of radiation damage eg, stomatitis, bone marrow damage, radiation ulcer, radiation pneumonia
  • radiation damage eg, stomatitis, bone marrow damage, radiation ulcer, radiation pneumonia
  • the radiotherapy enhancer of the present invention is administered at the time of radiotherapy, and is administered before or after the radiotherapy.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention enhances the radiotherapy effect as described above, it may be used in combination with other antitumor agents.
  • antitumor agents include platinum-based drugs, taxane-based drugs, vin-powered alkaloid drugs, topoisomerase inhibitors, antimetabolites, alkylating agents, and the like.
  • cisplatin carpoplatin, oxariblatin, paclitaxel, docetaxel, vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindesine, irinotecan hydrochloride, topotecan, etoposide, teniposide, doxorubicin, flurouracil, tegavin, , Methotrexate, pemetrexed, cyclophosphamide, adriamycin, mitomycin and the like.
  • the antitumor agent is used in combination, it is used in consideration of the patient's age, sex, symptoms, side effects, contraindications, etc.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention uses a pharmaceutically acceptable carrier such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, and an excipient. It can be in the form of a normal pharmaceutical preparation. When this pharmaceutical preparation is administered to mammals including humans, it can be made into various pharmaceutical dosage forms according to the purpose of treatment. Specifically, tablets, pills, powders, liquids, suspensions Emulsions, granules, force capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), ointments and the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, and an excipient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a filler, a bulking agent, a binder, a hum
  • the tablets can be made into tablets with ordinary coatings as necessary, for example, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated plant oil, kaolin, talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, Disintegrants such as laminaran powder and Kanten powder can be used.
  • Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compounds with the various carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to conventional methods.
  • polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used.
  • solutions, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and when forming into these forms, widely known diluents can be used, for example Water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, polyethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffering agent, soothing agent, etc. may be added. May be.
  • Ointment example For example, when forming into the form of a paste, cream or gel, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, bentonite, etc. can be used as a diluent.
  • each of the above preparations may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceutical products as necessary.
  • the amount of the active ingredient (A) to be contained in the above pharmaceutical preparation or the total amount of the ingredient (A) and the ingredient (B) is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range. It should be 1-70% by mass in the pharmaceutical preparation.
  • the administration method of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is appropriately determined according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally.
  • Injections are administered intravenously alone or in admixture with normal fluids such as glucose and amino acids, and are administered alone, if necessary, intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally.
  • Suppositories are administered rectally.
  • the ointment is applied to the skin and oral mucosa. Of these, oral administration is particularly preferred.
  • each active ingredient in the preparation of the present invention can be appropriately selected depending on the usage, patient age, sex and other conditions, disease severity, and the like.
  • the amount of uracil derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 0.01 to 100 OmgZk days, preferably about 0.5 to 10 OmgZkg days. Is good.
  • the amount should be about 0.1 to 10 OmgZk g days, preferably about 0.5 to 50 mgZ k ⁇ . It is good to do.
  • These preparations of the present invention can be administered once a day or divided into 2 to 4 times a day.
  • the radiotherapy enhancer of the present invention in combination with radiotherapy, an excellent cancer treatment method can be provided.
  • the tumors there are no particular restrictions on the tumors that can be treated.
  • the enhancer of the present invention can increase the radiosensitivity even in cancers with low sensitivity, and therefore it can be expected to improve the radiotherapy effect.
  • head and neck cancer esophageal cancer, stomach cancer, colon rectal cancer, Liver cancer, gallbladder "bile duct cancer, sputum cancer, lung cancer, breast cancer, bladder cancer, prostate cancer, cervical cancer, brain tumor, malignant lymphoma, acute leukemia, chronic leukemia, medulloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma , Wilms (W i I ms), Hodgkins disease, multiple myeloma, plasmacytoma, thymoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Ewing's tumor, thyroid cancer, ovarian cancer, salivary gland cancer, Teratoma, malignant melanoma, glioma, renal cell carcinoma, osteosarcoma, etc., preferably head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colorectal cancer, liver cancer, lung cancer, vaginal cancer, breast cancer More preferred are cancer types such as head and neck cancer
  • TPI uracil hydrochloride
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • (b) Radiation (X-ray) irradiation method Using MBR-1 505 R 2 type radiation irradiation equipment manufactured by Hitachi Medical Co., Ltd., irradiation conditions so that one irradiation per mouse becomes 2 Gy and 5 Gy. (Irradiation position) was set, and local irradiation was performed on a human tumor line transplanted to the right thigh of a mouse. In order to avoid whole body irradiation as a method of irradiation, the mouse was placed in a lead storage box so that only the right foot was exposed to radiation.
  • the above-mentioned TPI-administered drug solution was orally administered daily for 14 days at a rate of 0.1 mL for a body weight of 10 g once daily.
  • the irradiation group was irradiated with 2 Gy and 5 Gy by the above-mentioned method within about 1 hour after the administration of the TPI drug solution on the 1st and 8th days after the start of the study.
  • 0.5% HPC solution alone was orally administered for 14 days according to the same method.
  • the tumor volume of each mouse in each group was calculated by the following formula 1, and before the start of the treatment experiment, the third day, the fifth day, the eighth day (after one week), the first day, after the end of the administration 1 Calculate tumor volume on day 5 (after 2 weeks), 18th day, 21st day (after 3 weeks), 25th day, 29th day (after 4 weeks), and start tumor
  • the ratio of tumor volume to volume (Re IativeTumorVolIume; RTV) was determined, and the average RTV and standard deviation (SD) of each group are shown in Table 1.
  • Table 1 shows the mean tumor growth inhibition rate (IR;%) of each treatment group compared to the control group on the 15th and 22nd days after the treatment period.
  • Tumor volume (mm 3 ) (major axis) X (minor axis) 2 X 1 Z2
  • Tumor growth inhibition rate [1— (mean tumor volume in treatment group) Z (mean tumor volume in control group)] X 1 00
  • test solution (1) Suspend TPI in 1.5% and 5. OmgZmL in 0.5% (W / V) HPMC solution and stir at room temperature for about 10 minutes. After stirring, the mixture was sonicated under ice-cooling for about 5 minutes to obtain TPI drug solutions of 15 mgZk gZd ay and 5 OmgZk day.
  • test solution (2) Suspend 5_ black mouth 6_aminouracil (hereinafter abbreviated as TU PI) to 0.5% (W / V) H PMC solution so that it becomes 5. OmgZmL. After turbidity and stirring with a stirrer at room temperature for about 10 minutes, sonication was performed for about 5 minutes under ice-cooling to obtain a TU PI drug solution of 50 mgZkgZday.
  • TU PI black mouth 6_aminouracil
  • (c) Radiation (X-ray) irradiation method Using MBR-1 505 R type 2 irradiation equipment manufactured by Hitachi Medical Corporation, irradiation conditions are set so that one irradiation per mouse becomes 2 Gy and 5 Gy. (Irradiation position) was set, and local irradiation was performed on a human tumor line transplanted to the right thigh of a mouse. In order to avoid whole body irradiation as a method of irradiation, the mouse was placed in a lead storage box so that only the right foot was exposed to radiation.
  • the above-mentioned TPI-administered drug solution and TUPI-administered drug solution were each orally administered at a rate of 0.1 mL each for 14 days every day for 14 days at a rate of once a day.
  • the irradiation group was irradiated with 2 Gy and 5 Gy by the above method within about 1 hour after the administration of TPI and TUPI chemicals on the first and eighth days of the start of the test.
  • test solution Suspend TPI in 0.5% (W / V) HPMC solution to 10 OmgZmL, stir with a stirrer at room temperature for about 10 minutes, and then ice-cool. about 5 minutes and sonicated under, to obtain a TPI drug liquid 1 00mg kgda y.
  • mice were administered orally using a sonde for oral administration once a day for 7 consecutive days at a dose of 0.1 mL per 10 g body weight of the mice.
  • X-ray 1 OG y was irradiated within about 1 hour after administration of the TPI drug solution.
  • Normal mice in the control group (non-irradiated and non-drug-administered) were orally administered with 0.5% HPMC solution only for 7 days according to the same method.
  • TPI enhances the antitumor effect of irradiation on tumors and does not enhance radiation damage to normal tissues (here, normal skin), but rather reduces it. There was found.
  • test solution I Preparation of test solution I: ⁇ , ,, ⁇ trifluorothymidine (hereinafter abbreviated as FT D) and TPI 0.5% (WZ V) H so that 5. OmgZmL and 2.65mgZmL, respectively. Suspend in PMC solution, stir at room temperature for about 10 minutes, and then sonicate under ice-cooling to prepare 50mgZk gZd ay (FTD equivalent) (hereinafter abbreviated as TAS—102). Obtained.
  • This TAS-1 0 2 dose is the maximum non-toxic dose when administered orally to mice for 14 days
  • test solution II Suspend FTD in 0.5% (W / V) H PMC solution to 5. OmgZmL, stir at room temperature for about 10 minutes, and then sonicate under ice-cooling. As a result, an FTD drug solution of 5 OmgZkgday was obtained. This dose of FTD is the maximum non-toxic dose when administered orally to mice for 14 days.
  • (c) Radiation (X-ray) irradiation method Using an MBR-1 505 R 2 type radiation irradiation device manufactured by Hitachi Medical, one irradiation per mouse is 2 G y and 5 G y. The irradiation conditions (irradiation position) were set so that the human tumor line transplanted to the right thigh of the mouse was locally irradiated. In order to avoid whole body irradiation as a method of irradiation, the mouse was placed in a lead storage box so that only the right foot was exposed to radiation.
  • the above-mentioned TAS-1 02 and FTD-administered drug solutions were orally administered at a rate of 0.1 mL each for 14 days daily for 14 days at a rate of once a day. did.
  • the irradiated group was irradiated with 2 Gy and 5 Gy by the above method within about 1 hour after the administration of TAS-1 02 and FTD drug solution on the 1st and 8th day of the start of the study. .
  • FTD 50 2 58 (e) Results of the study: In the L C_ 1 1 tumor model, 2 Gy X-ray irradiation was 21% on day 15, 16% on day 22, and 25.7 on day 29. %, And TAS-1 02 alone had 23%, 32%, and 49%, respectively, but using both together significantly increased the antitumor effect. The effect was 49% at the 15th eye, 55.5% at the 22nd eye, and 61% at the 29th eye. This combined effect was comparable to that of 5 Gy X-ray alone. On the other hand, FTD showed effects of 52%, 57%, and 59%, respectively, when administered alone, but the antitumor effect did not increase even when 2Gy X-ray was used in combination. From the above results, it was found that TA S-102 preparation containing T P I has an effect of enhancing the antitumor effect by radiation.

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Description

明 細 書
放射線治療増強剤
技術分野
[0001 ] 本発明は、 癌放射線療法と併用して放射線量を低減でき、 副作用も軽減で きる放射線治療増強剤に関する。
背景技術
[0002] 従来から、 癌 （悪性腫瘍） に対する治療として外科的療法、 化学療法、 免 疫療法、 温熱療法及び放射線療法が行われている。 S t a g e I I I ~ I V期の進行した胃癌、 直腸癌、 塍癌、 頭頸部癌、 食道癌、 肺癌、 及び乳癌な ど様々な癌腫では放射線治療が施行されることが多いが、 放射線単独 （現在 の臨床での総放射線量として 4 0 ~ 6 O G y ) では、 血液系毒性ゃロ渴とい つた消化器系副作用のため長期的な施行が困難とされ、 そのため臨床効果 （ 抗腫瘍効果） も充分とは言えない。 高い抗腫瘍効果を得るため、 最近では化 学療法剤と放射線の併用による化学放射線療法が標準的治療の一つとして取 り入れられ、 放射線単独或いは化学療法単独に比して治療成績が良好である と言われている （非特許文献 1 ) 。 例えば、 頭頸部癌ではカルポプラチン フルォロウラシルと放射線の併用 （非特許文献 2 ) やシスブラチンと放射線 の併用 （非特許文献 3 ) 力 食道癌ではフルォロウラシル シスブラチンと 放射線との併用 （非特許文献 4 ) 力 塍癌ではフルォロウラシルと放射線の 併用 （非特許文献 5 ) 力 非小細胞肺癌ではシスブラチン ビンブラスチン と放射線の併用 （非特許文献 6 ) 力 放射線単独治療よりも有意に生存期間 を延長することが開示されている。 また直腸癌では手術後に c h e m o r a d i o t h e r a p yを施行した患者のほう力 しない患者よりも再発率が 低くまた生存期間が長いことが報告されている （非特許文献 7 ) 。 しかしな がら、 従来の化学療法剤と放射線療法との併用は、 化学療法剤自体の副作用 もあるため、 その結果、 医療行為の中断を余儀なくさせる場合がある。 また 、 副作用の軽減効果については十分満足できる効果が得られていない。 [0003] 放射線治療による治療効果を低下させることなく放射線量を低減させて副 作用を軽減させる放射線增感剤に関しては様々な試みがなされている。 例え ば、 ある種のニトロイミダゾール誘導体は放射線增感剤として知られており 、 ミソニダゾール及びエタニダゾール等の化合物が開発されてきたが、 增感 活性が得られる用量では神経毒性が強すぎること等から、 実用には至ってい ない。 放射線抵抗性腫瘍の治療において、 放射線感受性を増強する薬剤の併 用が望まれるが、 報告されている放射線治療増強剤 （放射線增感剤等） の多 くは、 この神経毒性が開発上での問題となっている。
非守許文献 1 ： I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f C l i n i c a l O n c o l o g y, V o l . 9， N o. 6， (2004) : 4 1 4-490
非特許文献 2： C a l a i s e t a に ， J. N a t に C a n c e r I n s t . 9 1 ( 1 999) ： 208 1 -2086
非特許文献 3： J e r em i c B , e t a I . ， J . C I i n. O n c o に 1 8 (2000) ： 1 458- 1 464
非特許文献 4： A I — S a r r a f M， e t a に ， J. C I i n. O n c o に 1 5 ( 1 997) ： 277 -284
非特許文献 5： Mo e r t e l CG, e t a に ， C a n c e r 48 ( 1 98 1 ) ： 1 705- 1 7 1 0
非特許文献 6： S a u s e W, e t a に ， C h e s t 1 1 7 (200 0) ： 358-364
非特許文献" 7： T v e i t KM, e t a に , B r . J. C a n c e r 84 ( 1 997) ： 1 1 30- 1 1 35
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 従って、 本発明の目的は、 癌放射線療法と併用して放射線量を低減できる とともに、 副作用も軽減できる放射線治療増強剤を提供することにある。 課題を解決するための手段 [0005] 斯かる実情に鑑み本発明者は、 式 （1 ) で示されるゥラシル誘導体又は薬 学的に許容される塩についてさまざまな観点から鋭意研究を行った結果、 こ れらの化合物が低用量の放射線と併用することにより、 放射線による抗腫瘍 効果を増強しかつ、 高用量放射線のみの治療と同等あるいはそれ以上の効果 をもたらすことを見出した。
[0006] すなわち、 本発明は、 一般式 （1 )
[0007] [化 1 ]
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1はハロゲン原子又はシァノ基を示し； R 2は置換基として低級ァ ルキル基、 イミノ基、 水酸基、 ヒドロキシメチル基、 メタンスルホ二ルォキ シ基若しくはアミノ基を有してもよい、 窒素原子を 1〜3個含有する 4〜8 員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても よいアミジノチォ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシァ ノ基で置換されていてもよいグァニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は 1—ピロリジニルメチル基を示す] で表されるゥラシル誘導体又はその薬学 的に許容される塩を有効成分とする放射線治療増強剤を提供するものである また本発明は、 放射線治療増強剤製造のための、 上記一般式 （1 ) で表さ れるゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するもので のる。
また本発明は、 上記一般式 （1 ) で表されるゥラシル誘導体又はその薬学 的に許容される塩を投与することを特徴とする放射線治療増強方法を提供す るものである。
また、 本発明は、 上記一般式 （1 ) で表されるゥラシル誘導体又はその薬 学的に許容される塩の投与と、 癌放射線療法とを併用することを特徴とする 癌の治療方法を提供するものである。
発明の効果
[0009] 本発明の放射線治療増強剤を放射線療法と併用すれば、 より少ない放射線 量で優れた癌治療効果が得られ、 かつ副作用も軽減できるため、 長期的かつ 有効な癌治療が可能となる。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]試験例 3における、 放射線照射のみの群の大腿部の皮膚状態を示す写真 である （1 1 日目及び 1 3日目） 。
[図 2]試験例 3における、 5_クロ口一 6_ [ 1 - (2—ィミノピロリジニル ) メチル] ゥラシル塩酸塩投与と放射線照射併用群の大腿部の皮膚状態を示 す写真である （1 1 日目及び 1 3日目） 。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 上記一般式 （1 ) 中、 R1で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられ、 好ましくは塩素原子、 臭素原 子である。
[0012] R2で示される複素環基、 アミジノチォ基、 グァニジノ基及びアミジノ基上 に置換し得る低級アルキル基としては、 炭素数 1 ~ 4の直鎖又は分岐鎖のァ ルキル基が挙げられ、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n _プロピル基、 i —プロピル基、 n _ブチル基、 i —プチル基、 s e c_ブチル基、 t—ブ チル基が挙げられるが、 中でもメチル基が特に好ましい。
[0013] R2で示される窒素原子を 1〜 3個含有する 4〜 8員の複素環基としては、 例えば 1—ァゼチジニル、 1 _ピロリジニル、 2_ピロリン_ 1 _ィル、 3 —ピロリン一 1 _ィル、 1 _ピロリル、 1—ビラゾリジニル、 2—ビラゾリ ン _ 1 _ィル、 3_ピラゾリン一 1 _ィル、 4_ピラゾリン一 1 _ィル、 1 —ビラゾリル、 1 _イミダゾリジニル、 2 _イミダゾリン一 1 _ィル、 3_ イミダゾリン一 1 _ィル、 4 _イミダゾリン一 1 _ィル、 1 _イミダゾリル , 1 , 2, 3 _トリァゾール一 1 _ィル、 1， 2， 4_トリァゾール一 1 _ ィル、 ピペリジノ、 1—ピペラジル、 モルホリノ、 1 _ペルヒドロアゼピニ ル又は 1 _ペルヒドロアゾシニル基等が挙げられる。 このうち、 1 _ァゼチ ジニル、 1 _ピロリジニル、 1 _イミダゾリジニル、 1 _イミダゾリル基が 好ましく、 特に 1 _ピロリジニル基が好ましい。
また、 この複素環基の環上には、 1個又は 2個の置換基を有していてもよ く、 このような置換基としては、 低級アルキル基、 イミノ基、 水酸基、 ヒド ロキシメチル基、 メタンスルホニルォキシ基及びアミノ基が挙げられる。 こ のような置換基を有していてもよい複素環基の具体例としては、 1—ァゼチ ジニル、 1 _ピロリジニル、 2， 5—ジメチルピロリジン _ 1 _ィル、 2_ ィミノピロリジン _ 1 _ィル、 3—ヒドロキシピロリジン _ 1 _ィル、 2_ ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィル、 3 _メタンスルホニルォキシピロ リジン _ 1 _ィル、 3—ァミノピロリジン _ 1 _ィル、 2_ピロリン一 1 _ ィル、 3_ピロリン_ 1 _ィル、 2—ィミノ一 3 _ピロリン一 1 _ィル、 1 —ピロリル、 1—ビラゾリジニル、 2_メチルビラゾリジン一 1 _ィル、 4 —イミノピラゾリジン一 1 _ィル、 2_ピラゾリン一 1 _ィル、 3_ピラゾ リン一 1 _ィル、 2_メチル _3_ピラゾリン一 1 _ィル、 5—ィミノ _3 —ビラゾリン一 1 _ィル、 4_ピラゾリン一 1 _ィル、 2_メチル _4—ピ ラゾリン一 1 _ィル、 3—ィミノ一 4 _ピラゾリン一 1 _ィル、 1 _ピラゾ リル、 1 _イミダゾリジニル、 3—メチルイミダゾリジン一 1 _ィル、 2_ ィミノイミダゾリジン一 1—ィル、 2—ィミノ _ 3—メチルイミダゾリジン _ 1 _ィル、 2—ィミノ _ 3—ェチルイミダゾリジン一 1 _ィル、 2_イミ ノ _3_イソプロピルイミダゾリジン一 1—ィル、 2_イミダゾリン _ 1一 ィル、 3 _イミダゾリン一 1 _ィル、 4 _イミダゾリン一 1 _ィル、 3—メ チル _4—ィミダゾリン一 1 _ィル、 2—ィミノ _4—ィミダゾリン一 1― ィル、 2—ィミノ一 3_メチル _4_イミダゾリン一 1 _ィル、 2—ィミノ _3_ェチル _4_イミダゾリン _ 1—ィル、 2—ィミノ一 3 _イソプロピ ル _4_イミダゾリン一 1 _ィル、 1 _イミダゾリル、 2—メチルイミダゾ ール一 1 _ィル、 1， 2， 3 _トリァゾール一 1 _ィル、 1， 2， 4_トリ ァゾール一 1 _ィル、 ピペリジノ、 1—ピペラジル、 4—メチルビペラジン _ 1 _ィル、 モルホリノ、 1 _ペルヒドロアゼピニル、 1 _ペルヒドロアゾ シニル基等が挙げられる。 より好ましくは 1—ァゼチジニル、 1―ピロリジ ニル、 2—ィミノピロリジン _ 1 _ィル、 2—ィミノイミダゾリジン _ 1 _ ィル、 2—ィミノ _ 3—メチルイミダゾリジン一 1 _ィル、 2—ィミノ _ 3 —ェチルイミダゾリジン _ 1—ィル、 2—ィミノ一 3 _イソプロピルイミダ ゾリジン一 1 _ィル、 2 _イミダゾリン一 1 _ィル、 2—ィミノ _ 3—メチ ル _ 4 _イミダゾリン _ 1—ィル、 2—ィミノ一 3 _ェチル _ 4 _イミダゾ リン一 1—ィル、 1—イミダゾリル基が挙げられる。
[0015] R 2の窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミ ジノチォ基は、 アミジノ基の窒素原子上の 3個の水素原子のうち 1〜3個が 上記低級アルキル基で置換されていてもよいものであり、 特に、 アミジノチ ォ基、 N，_メチルアミジノチォ基及び N N 2—ジメチルアミジノチォ基が 好ましい。
[0016] 窒素原子上の水素原子が低級アルキル基又はシァノ基で置換されていても よいグァニジノ基としては、 グァニジノ基の 4個の水素原子のうちの 1 ~ 4 個が上記低級アルキル基又はシァノ基で置換されていてもよいもので、 特に 1—グァニジノ基、 1—メチルグァニジノ基、 3—メチルグァニジノ基、 2 ， 3 _ジメチルグァ二ジノ基及び 2 _シァノ _ 3—メチルグァニジノ基が好 ましい。
[0017] 低級アルキルアミジノ基はアミジノ基に上記低級アルキル基が 1又は 2個 結合しているものであり、 このうちメチルアミジノ基、 ェチルアミジノ基、 ジメチルァミジノ基又はジェチルァミジノ基が好ましい。
[0018] また、 R 2で示される基のうち、 好ましいものの具体例としては、 1—ァゼ チジニル、 1 _ピロリジニル、 2—ィミノピロリジン _ 1 _ィル、 2 _イミ ノイミダゾリジン一 1—ィル、 2—ィミノ _ 3—メチルイミダゾリジン一 1 —ィル、 2—ィミノ _ 3—ェチルイミダゾリジン一 1 _ィル、 2—ィミノ一 3 _イソプロピルイミダゾリジン一 1—ィル、 2 _イミダゾリン一 1—ィル 、 2—ィミノ一 3 _メチル _ 4 _イミダゾリン一 1 _ィル、 2—ィミノ _ 3 —ェチル一 4 _イミダゾリン一 1 _ィル、 1 _イミダゾリル、 アミジノチォ 、 N 1_メチルアミジノチォ、 N1， N2—ジメチルアミジノチォ、 1 _グァニ ジノ、 1 _メチルグァニジノ、 3_メチルグァニジノ、 2， 3—ジメチルダ ァニジノ、 メチルアミジノ又は 1 _ピロリジニルメチル基が挙げられ、 より 好ましくは 1 _ピロリジニル基、 2—ィミノピロリジン一 1—ィル基、 アミ ジノチォ基、 3 _メチルグァニジノ基又は 1—ピロリジニルメチル基であり 、 特に好ましくは 2—ィミノピロリジン一 1—ィル基である。
[0019] —般式 （1 ) で表わされるゥラシル誘導体としては、 R1が塩素原子、 臭素 原子又はシァノ基であり ； R2が 1 _ピロリジニル基、 2—ィミノピロリジン _ 1—ィル基、 アミジノチォ基、 3_メチルグァニジノ基又は 1 _ピロリジ ニルメチル基であるものが好ましい。
[0020] ゥラシル誘導体 （1 ) の塩は、 特に限定されないが、 薬学的に許容される 酸又は塩基性化合物を作用させた酸付加塩及び 又は塩基塩が好ましい。 こ の酸付加塩としては、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸等の無機酸と の塩； シユウ酸、 マレイン酸、 フマール酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息香酸、 酢酸、 p_トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等の有機酸と の塩が例示できるが、 塩酸又は p -トルエンスルホン酸との塩が好ましい。 塩基塩としては、 例えばナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム 等のアル力リ金属及びアル力リ土類金属との塩； アンモニア、 メチルァミン 、 ジメチルァミン、 ピぺリジン、 シクロへキシルァミン、 トリェチルァミン 等のアミン類との塩が例示できる。
[0021] ゥラシル誘導体 （1 ) 又はその薬学的に許容される塩の好ましい具体例と しては、 5_クロ口一 6_ (1 _ピロリジニルメチル） ゥラシル、 5—ブロ モ _6_ (1 _ピロリジニルメチル） ゥラシル、 5_シァノ _6_ (1—ピ ロリジニルメチル） ゥラシル、 5_クロロ_6_ (1—ァゼチジニルメチル ) ゥラシル、 5_クロ口一 6_ [ 1 - (2—ィミノピロリジニル） メチル] ゥラシル塩酸塩、 5_ブロモ_6_ [ 1 - (2—ィミノピロリジニル） メチ ル] ゥラシル塩酸塩、 5_シァノ _6_ [ 1 - (2—ィミノピロリジニル） メチル] ゥラシル、 5_クロ口一 6_ [ 1 - (2—ィミノイミダゾリジニル ) メチル] ゥラシル、 5_ブロモ_6_ [ 1 - (2—ィミノイミダゾリジニ ル） メチル] ゥラシル、 5_クロ口一 6_ ( 1 _イミダゾリルメチル） ゥラ シル塩酸塩、 5_クロロ_6_ (3—メチルグァニジノ） メチルゥラシル塩 酸塩、 5_ブロモ _6_ (3_メチルグァニジノ） メチルゥラシル塩酸塩、 5_シァノ _6_ (3—メチルグァニジノ） メチルゥラシル塩酸塩、 5—ク ロロ一 6_アミジノチオメチルゥラシル塩酸塩、 5_ブロモ _6_アミジノ チオメチルゥラシル塩酸塩、 5 _シァノ _ 6 _アミジノチオメチルゥラシル 塩酸塩、 5_クロロ_6_ (2—ピロリジン一 1—ィル一ェチル） ゥラシル 、 5_ブロモ _6_ (2—ピロリジン一 1—ィル一ェチル） ゥラシル、 5_ シァノ _6_ (2—ピロリジン一 1—ィル一ェチル） ゥラシル等が挙げられ 、 特に好ましくは下記式で示される 5 _クロ口一 6 _ [ 1 - (2—イミノビ ロリジニル） メチル] ゥラシル塩酸塩である。
[0022] [化 2]
Figure imgf000009_0001
[0023] 式 （1 ) の化合物は、 例えば国際公開 WO 96 30346号パンフレツ ト記載の方法によって製造できる。 本発明の有効成分である一般式 （1 ) で 表される化合物は公知であり、 その薬理作用についてはチミジンフォスフォ リラーゼ活性阻害作用及び抗腫瘍効果の増強作用 （国際公開 WO 96 30 346号パンフレツト） 、 癌転移抑制作用 （国際公開 WO 98 1 3045 号パンフレッ ト） 、 抗腫瘍剤の消化管障害の軽減作用 （国際公開 WOO 0 56337号パンフレツト） 、 抗 H I V作用 （国際公開 WO 01 /341 6 2号パンフレッ ト） が知られている。 しかしながら、 当該化合物が、 放射線 治療に対してどのような作用を示すかについては全く知られていない。
[0024] 式 （1 ) の化合物の投与と放射線治療とを併用すれば、 放射線治療単独の 場合に比べて放射線による癌治療効果が顕著に増強される。 従って、 式 （1 ) の化合物は、 放射線治療増強剤として有用である。 また、 放射線治療効果 が増強される結果、 より少ない放射線量で十分な癌治療効果が得られるので
、 式 （1 ) の化合物は癌治療における放射線量低減剤としても作用する。 更 に、 従来は、 高用量の放射線治療を継続すると、 血液毒性、 消化器毒性、 食 欲不振、 倦怠感、 体重減少などの副作用が生じるため長期治療ができないケ ースがあったが、 式 （1 ) の化合物と放射線療法とを併用すれば、 放射線量 が低減でき、 副作用も軽減できるため、 より長期の放射線治療が可能となり 、 結果として癌治療効果が向上する。
[0025] また、 本発明の放射線治療増強剤には、 （A) 上記一般式 （1 ) で表され るゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩に加えて、 （B) a, a, 一 トリフルォロチミジンを配合してもよい。
ここで用いられる ， ， 一トリフルォロチミジン （以下、 F T Dと略 す場合がある） は、 下記式 （2) で表される。 当該 F T Dは H e i d e I b e r g e rらによって合成されたチミジンの 5位のメチル基をトリフルォロ メチル基に置換した核酸誘導体である （J. Am. C h em. S o c. ， 8 4 ： 3597 -3598, 1 962 ; 丄 M e d. C h em. ， 7 : 1 —5 ， 1 964) 。 また、 式 （ 1 ) の化合物とひ， Οί , ひ一トリフルォロチミジ ンの配合による抗腫瘍組成物も公知である （国際公開 W096/30346 号パンフレット） 。 しかしながら、 当該組成物が、 放射線治療に対してどの ような作用を示すかについては全く知られていない。
[0026] [化 3]
Figure imgf000010_0001
[0027] 成分 （Α) と成分 （Β) を配合する場合、 その使用割合は特に限定されな いが、 成分 （Β) 1モルに対して成分 （Α) を 0. 1〜500モル程度、 よ り好ましくは 0 . 2 ~ 1 0モル程度、 特に好ましくは 0 . 5モル程度使用す る。
[0028] 成分 （A ) のうち、 好ましいゥラシル誘導体としては、 5 _クロロ_ 6 _
[ 1 - ( 2—ィミノピロリジニル） メチル] ゥラシル又はその薬学的に許容 される塩である。
[0029] 成分 （A ) 及び （B ) を含有する組成物と放射線治療とを併用すれば、 放 射線治療単独の場合に比べて放射線による癌治療効果が顕著に増強される。 従って、 当該組成物は、 放射線治療増強剤として有用である。 また、 放射線 治療効果が増強される結果、 より少ない放射線量で十分な癌治療効果が得ら れるので、 この組成物は癌治療における放射線量低減剤としても作用する。 更に、 従来は、 高用量の放射線治療を継続すると、 血液毒性、 消化器毒性、 食欲不振、 倦怠感、 体重減少などの副作用が生じるため長期治療ができない ケースがあつたが、 この組成物と放射線療法とを併用すれば、 放射線量が低 減でき、 副作用も軽減できるため、 より長期の放射線治療が可能となり、 結 果として癌治療効果が向上する。
[0030] なお、 本明細書で用いる 「放射線治療増強剤」 とは、 作用機序のいかんに 拘わらず、 放射線感受性を増強 （向上） する薬剤 （放射線增感剤又は放射線 感作剤ともいう） を指す。
[0031 ] また、 本発明で企図される放射線療法は、 当該技術分野で一般に用いられ ており、 当業者に知られているプロトコルに従って実施することができる。 例えば、 セシウム、 イリジウム、 ョード、 又はコバルト照射が前記放射線療 法に含まれる。 放射線療法は、 全身照射 （急性白血病、 悪性リンパ腫、 一部 の固形癌に対して） であってもよいが、 腫瘍のある箇所、 組織 （固形癌に対 して腹部、 肺、 肝臓、 リンパ節、 頭部等） に局所的に照射するのが好ましい 。 典型的には、 放射線療法は、 一日 2〜3分で、 2 5〜 3 0回 （約 5〜6週 間） に分けて行われる。
[0032] 本発明の放射線治療増強剤は、 元来放射線感受性の高くない悪性腫瘍、 或 いは放射線治療の結果として放射線耐性を獲得した悪性腫瘍の放射線療法に おいて、 補助剤として併用できる。 また、 本発明の放射線治療増強剤は、 腫 瘍細胞の放射線感受性を増強することによって、 治療に適用される放射線量 を下げることができ、 治療期間 （暴露時間） を通常のプロトコルで定められ た期間よりも延長できる。 更に、 放射線療法に必然的に伴う、 放射線障害に よる副作用 （例えば、 口内炎、 骨髄障害、 放射線潰瘍、 放射線肺炎） を軽減 できる。
[0033] 本発明の放射線治療増強剤は、 放射線治療時に投与されるものであり、 放 射線治療の前又は後に投与される。 また、 本発明の放射線治療増強剤は、 前 記のように放射線治療効果を増強するので、 他の抗腫瘍剤と併用してもよい 。 かかる抗腫瘍剤としては、 プラチナ系薬剤、 タキサン系薬剤、 ビン力アル カロイ ド系薬剤、 トポイソメラーゼ阻害剤、 代謝拮抗剤、 アルキル化剤等が 挙げられる。 より具体的には、 シスブラチン、 カルポプラチン、 ォキサリブ ラチン、 パクリタキセル、 ドセタキセル、 ビンクリスチン、 ビンブラスチン 、 ビノレルビン、 ビンデシン、 塩酸イリノテカン、 トポテカン、 エトポシド 、 テニポシド、 ドキソルビシン、 フルォロウラシル、 テガフール、 ドキシフ ルリジン、 力ぺシタビン、 ゲムシタビン、 シタラビン、 メ トトレキサート、 ぺメ トレキセド、 シクロホスフアミ ド、 アドリアマイシン、 マイ トマイシン 等の 1種又は 2種以上が挙げられる。 なお、 当該抗腫瘍剤を併用するときは 、 患者の年齢、 性別、 症状■副作用の程度、 配合禁忌等を考慮して併用され る。
[0034] 本発明の放射線治療増強剤は、 薬学的に許容される担体、 例えば充填剤、 増量剤、 結合剤、 保湿剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 賦形剤等を用いて 通常の医薬製剤の形態とすることができる。 この医薬製剤をヒトを含む哺乳 動物に投与する際には、 治療目的に応じて各種の薬学的投与形態とすること ができ、 具体的には、 錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 力 プセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 、 軟膏剤等が挙げられる。 錠剤 の形態に成形するに際しては、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ 糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケィ酸 等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デ ンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセルロース、 セラック、 メチル セルロース、 リン酸カリゥ厶、 ポリビニルピロリ ドン等の結合剤、 乾燥デン プン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 デンプン、 乳糖等 の崩壊剤、 白糖、 ス亍アリン、 カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩基、 ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、 グリセ リン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 コ ロイ ド状ケィ酸等の吸着剤、 精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリ エチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常 の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルム コーティング錠あるいは二重錠、 多層錠とすることができる。 丸剤の形態に 成形するに際しては、 例えばブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植 物油、 カオリン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラ チン、 エタノール等の結合剤、 ラミナラン末、 カンテン末等の崩壊剤等を使 用できる。 カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各 種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、 軟質カプセル等に充填して調製 される。 坐剤の形態に成形するに際しては、 例えばポリエチレングリコール 、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半 合成グリセライ ド等を使用できる。 注射剤として調製する場合、 液剤、 乳剤 及び懸濁剤は殺菌され、 かっ血液と等張であるのが好ましく、 これらの形態 に成形するに際しては、 希釈剤として公知のものを広く使用でき、 例えば水 、 エチルアルコール、 マクロゴール、 プロピレングリコール、 ポリエトキシ 化イソステアリルアルコール、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ ル類等を使用できる。 なお、 この場合、 等張性の溶液を調製するに充分な量 の食塩、 ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加してもよい。 軟膏剤、 例 えばペースト、 クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、 希釈剤とし て例えば白色ワセリン、 パラフィン、 グリセリン、 セルロース誘導体、 ポリ エチレングリコール、 シリコン、 ベントナイ ト等を使用できる。 更に上記各 製剤には必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬 品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。
[0035] 上記の医薬製剤中に含有されるべき有効成分 （A) の量、 又は成分 （A) 及び成分 （B) の合計量は、 特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、 通 常医薬製剤中 1〜70質量％とするのがよい。
[0036] 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、 各種製剤形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等に応じて適宜決定される。 例えば錠剤、 丸 剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。 注射剤は単独で又はブドウ糖、 アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投 与され、 更に必要に応じて単独で動脈内、 筋肉内、 皮内、 皮下もしくは腹腔 内投与される。 坐剤は直腸内投与される。 軟膏剤は、 皮膚、 経口内粘膜等に 塗布される。 中でも経口投与するのが特に好ましい。
[0037] 本発明の製剤の各有効成分の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別その他の 条件、 疾患の程度等により適宜選択できる。 通常ゥラシル誘導体 （1 ) 又は その薬学的に許容される塩の量は 0. 01 ~ 1 00 OmgZk 日程度、 好ましくは 0. 5~1 0 OmgZk g 日程度の範囲となる量を目安とする のがよい。 また、 ひ， ひ， ひ一トリフルォロチミジンを配合する場合は、 そ の量は 0. 1 ~ 1 0 OmgZk g 日程度、 好ましくは 0. 5~50mgZ k 曰程度の範囲となる量を目安とするのがよい。 なお、 これら本発明の 製剤は 1日 1回又は 2〜4回程度に分けて投与することができる。
[0038] 本発明の放射線治療増強剤と放射線療法を併用することにより、 優れた癌 治療方法が提供できる。 当該治療方法が可能な腫瘍としては、 特に制限はな し、。 特に、 放射線感受性の高いとされる癌に適しているが、 感受性の低いと される癌でも本発明の増強剤は、 放射線感受性を高めうるので放射線治療効 果の向上が期待できる。 例えば、 頭頸部癌、 食道癌、 胃癌、 結腸■直腸癌、 肝臓癌、 胆のう "胆管癌、 塍癌、 肺癌、 乳癌、 膀胱癌、 前立腺癌、 子宮頸癌 、 脳腫瘍、 悪性リンパ腫、 急性白血病、 慢性白血病、 髄芽細胞腫、 網膜芽細 胞腫、 神経芽細胞腫、 ウィルムス （W i I ms) 腫、 H o d g k i n s病、 多発性骨髄腫、 形質細胞腫、 胸腺腫、 基底細胞癌、 偏平上皮癌、 ユーィング (Ew i n g) 腫、 甲状腺癌、 卵巣癌、 唾液腺癌、 奇形腫、 悪性黒色腫、 神 経膠腫、 腎細胞癌、 骨肉腫等が挙げられ、 好ましくは頭頸部癌、 食道癌、 胃 癌、 結腸■直腸癌、 肝臓癌、 肺癌、 塍癌、 乳癌であり、 より好ましくは頭頸 部癌、 食道癌、 肝臓癌、 肺癌、 塍癌等の治癒切除が困難な癌種であり、 特に 好ましくは肺癌、 頭頸部癌である。
[0039] 以下、 試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限 定されるものではない。
[0040] (試験例 1 )
( a ) 被験液の調製： 5_クロ口一 6_ [1 - (2—ィミノピロリジニル） メチル] ゥラシル塩酸塩 （以下 T P I と略す） を 2. 5及び 5. Omg/m Lになるように 0. 5% (W/V) ヒドロキシプロピルメチルセルロース （ 以下 H PMCと略す） 溶液に懸濁させ、 室温にてスターラーで約 1 0分攪拌 した後、 氷冷下で約 5分間超音波処理し、 25mgZk gZd a y及び 50 mgZ k g d a yの T P I薬液を得た。
(b) 放射線 （X線） 照射の方法： 日立メディコ社製の MBR— 1 505 R 2型放射線照射装置を用いて、 マウス当たり一回の照射が 2 G y及び 5 G y になるよう照射条件 （照射位置） を設定し、 マウスの右大腿部に移植したヒ ト腫瘍株に対して局所照射を行った。 照射の方法として全身照射を避けるた め、 鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるよう にした。
(c) 試験：生後 5~6週齢の BA L B/c A- n uマウスの右大腿部に、 前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌株 （L C- 1 1 ) を摘出して生理食塩水中で約 2 mm角にハサミで細片化したもの を、 移植針を使って皮下移植し、 少なくとも 1 ~2週間前飼育したのち、 各 群 （1群 6匹） の腫瘍体積、 標準偏差 （S. D. ) ともできる限り均等にな るように対照群、 放射線単独群、 薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定 した後、 薬剤投与及び放射線照射を開始した。 薬剤投与群は 1 日 1回の割合 で体重 1 0 gに対し上記の T P I投与薬液をそれぞれ 0. 1 mLの割合で経 口投与用ゾンデを用いて 1 4日間連日経口投与した。 放射線照射群は試験開 始の 1 日目と 8日目に、 T P I薬液を投与した後の約 1時間以内に、 上記の 方法によって 2 G y及び 5 G yを照射した。 対照群 （非放射線照射、 非薬剤 投与群） 及び放射線照射単独群の担癌マウスには 0. 5%H PMC液のみを 同じ方法に従って 1 4日間経口投与した。
[0041] 各群の各マウスの腫瘍体積は下記の数式 1で求め、 治療実験開始前、 3曰 目、 5日目、 8日目 （1週後） 、 1 1 日目、 投与終了後の 1 5日目 （ 2週後 ) 、 1 8日目、 21 日目 （3週後） 、 25日目、 29日目 （4週後） にそれ ぞれ腫瘍体積を算出し、 開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 （Re I a t i v e T umo r Vo I ume ； RTV) を求め、 各群の平均 R T Vと 標準偏差値 （S. D. ) を表 1に示した。 また治療期間終了後の 1 5曰目及 び 22日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖阻害率 （ I R ； %) を数式 2で求め表 1に示した。
[0042] (数式 1 )
腫瘍体積 （mm3) = (長径） X (短径） 2X 1 Z2
(数式 2)
腫瘍増殖阻害率 （ I R, %) = [1— （治療群の平均腫瘍体積） Z (対照 群の平均腫瘍体積） ] X 1 00
[0043] [表 1]
群番号 薬剤 用量 X線 Da 15 Day 22
(mg/kgi (Gy) 腫瘍体積比 (RTV) IR は） 腫瘍体積比 (RTV1 I (%)
1 一 ― ― 6.5±2.6 一 13.0±46 ―
2 ― 一 2 3.9±1.1 40.1 6.6±1.9 49.1
3 一 ― 5 2.8±1.1 56.2 5.0±1.7 61.3
4 TPI 50 ― 6.6±4. Z 10.8±5.8 16.7
5 TPI 25 2 2.5±0.6 61.3 4.1±0.9 68.7
6 TPI 50 2 2.4±0.6 61.6 4.7±1.3 64.1 [0044] ( d ) 試験の結果： L C _ 1 1腫瘍モデルに対して 2 G yの X線照射では 1 5日目で 40%、 22日目では 49%の抗腫瘍効果を示した。 T P Iは 50 mgZk gの用量でも殆ど抗腫瘍効果を示さなかったが、 T P Iの 25mg k g及び 5 OmgZk gを各々 2 G yの X線照射と併用することによって 1 5日目では各々 61. 3%、 61. 6%、 22日目では各々 68. 7 %、 64. 1 %の抗腫瘍効果を示し、 2 G yの X線照射による抗腫瘍効果を有意 に増加させた。 この効果は 5 G yの X線照射単独の抗腫瘍効果、 56%及び 61 %に匹敵することから、 T P Iを併用することにより低用量の X線照射 で高用量の X線照射の効果をもたらすことが判明した。
[0045] (試験例 2)
(a) 被験液の調製 （1 ) ： T P Iを 1. 5及び 5. OmgZmLになるよ うに 0. 5% (W/V) H PMC溶液に懸濁させ、 室温にてスターラーで約 1 0分攪拌した後、 氷冷下で約 5分間超音波処理し、 1 5mgZk gZd a y及び 5 OmgZk d a yの T P I薬液を得た。
(b) 被験液の調製 （2) ： 5_クロ口一 6_アミノウラシル （以下 TU P I と略す） を 5. OmgZmLになるように 0. 5% (W/V) H PMC溶 液に懸濁させ、 室温にてスターラーで約 1 0分間攪拌した後、 氷冷下で約 5 分間超音波処理し、 50mgZk gZd a yの TU P I薬液を得た。
(c) 放射線 （X線） 照射の方法： 日立メディコ社製の MBR— 1 505 R 2型放射線照射装置を用いて、 マウス当たり一回の照射が 2 G y及び 5 G y になるよう照射条件 （照射位置） を設定し、 マウスの右大腿部に移植したヒ ト腫瘍株に対して局所照射を行った。 照射の方法として全身照射を避けるた め、 鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるよう にした。
(d) 試験：生後 5〜6週齢の BA L Β/Ό A- n uマウスの右大腿部に、 前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌株 （L C- 1 1 ) を摘出して整理食塩液中で約 2 mm角にハサミで細片化したもの を、 移植針を使って皮下移植し、 少なくとも 1〜2週間前飼育したのち、 各 群 （1群 6匹） の腫瘍体積、 標準偏差 （S. D. ) ともできる限り均等にな るように対照群、 放射線単独群、 薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定 した後、 薬剤投与及び放射線照射を開始した。 薬剤投与群は 1 日 1回の割合 で体重 1 0 gに対し上記の T P I投与薬液及び T U P I投与薬液をそれぞれ 0. 1 m Lの割合で 1 4日間連日経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。 放射線照射群は試験開始の 1 日目と 8日目に、 T P I及び T U P I薬液を投 与した後の約 1時間以内に、 上記の方法によって 2 G y及び 5 G yを照射し た。 対照群 （非放射線照射、 非薬剤投与群） 及び放射線照射単独群の担癌マ ウスには 0. 5%H PMC液のみを同じ方法に従って 1 4日間経口投与した
[0046] 各群の各マウスの腫瘍体積は試験例 1の数式 1で求め、 治療実験開始前、
3日目、 5日目、 8日目 （1週後） 、 1 1 日目、 投与終了後の 1 5日目 （2 週後） 、 1 8日目、 2 1 日目 （3週後） 、 25日目、 29日目 （4週後） に それぞれ腫瘍体積を算出し、 開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 （R e I a t i v e T u mo r V o I u m e ； R T V) を求め、 各群の平均 R T Vと標準偏差値 （S. D. ) を表 2に示した。 また治療期間終了後の 1 5日 目、 2 2日目及び 29日目における対照群に対する各治療群の平均腫瘍増殖 阻害率 （ I R ； o/o) を試験例 1 と同様に求め、 表 2に示した。
[0047] [表 2]
群番号 薬剤 用量 X線 Day 15 Day 22 Day 29
(mg/kg) (Gy) 腫瘍体積比 (RTV) [R [%) 腫瘍体積比 (RTV) IR (%) 腫瘍体積比 (RTV) IR (¾)
1 ― ― ― 5.0±1.5 ― 8.9±1.8 ― 17.8±3.8 ―
2 一 ― 2 3.1 ±0.9 38.3 4.9±1.8 45.4 9.7 + 3.0 45.4
3 ― ― 5 2.3±0.7 54.9 3· 3 ±0.6 63.5 4.9±1.0 72.6
4 TUPI 50 ― 4.4±1.8 12.7 7.4±3.3 17.5 1 .0±6.3 21.4
5 TUP1 50 2 3.2±0.8 35.6 5.3±1.7 41.2 8.8±2.5 50.2
6 TPI 50 ― 4.7±1.3 5.6 8.は 2.0 9.8 1 .5±4.1 18.6
7 TPI 15 Z 2.9±0.8 42.1 4.2 + 1.8 52. B 7.4±3.2 58.4
8 TPI 50 2 2.5±1.2 50.6 3.8±2.1 56.9 5.4±W 69.7
( e) 試験の結果： L C— 1 1腫瘍モデルに対して、 2〇乂の乂線単独では 1 5日目で 3 8%、 2 2日目で 45%、 29日目で 45 %の抗腫瘍効果を示 した。 また 5 G yでは各々 55%、 63. 5%、 7 2. 6%の I Rを示した 。 50m gZk gの T U P Iは単独投与ではこの腫瘍モデルに対して殆ど抗 腫瘍効果を示さなかったが、 2 G yの X線と併用しても抗腫瘍効果の増強は 観察されなかった。 これに対し、 T P Iも単独では殆ど抗腫瘍効果を示さな かったが、 2 G yの X線と併用することにより、 抗腫瘍効果は用量依存的に 上昇し、 50mgZk gの T P Iを 2 G yの X線と併用することにより 1 5 日目で 50. 6%、 22日目で 57%、 29日目で 70%の I Rが得られ、 その効果は 5G yの X線単独照射のそれに匹敵した。
[0049] (試験例 3 )
(a) 被験液の調製： T P Iを 1 0. OmgZmLになるように 0. 5% ( W/V) H PMC溶液に懸濁させ、 室温にてスターラーで約 1 0分攪拌した 後、 氷冷下で約 5分間超音波処理し、 1 00mg k g d a yのT P I薬 液を得た。
(b) 放射線 （X線） 照射の方法： 日立メディコ社製の MBR— 1 505 R 2型放射線照射装置を用いて、 マウス当たり一回の照射が 2 OG yになるよ う照射条件 （照射位置） を設定し、 マウスの右大腿部に局所照射を行った。 照射の方法として全身照射を避けるため、 鉛で作られた収納箱にマウスを入 れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。
[0050] (c) 試験：生後 6~8週齢の BA L BZc A_ n uマウスを一群 6匹にな るように対照群、 放射線単独群、 及び薬剤と放射線併用群に分け、 薬剤投与 及び放射線照射を開始した。 薬剤 （T P I ) はそれ自身連日経口投与しても 抗腫瘍作用又は副作用を示さないため薬剤単独群は省略した。 放射線照射群 は 1 0 G y マウスを試験開始の 1 日目、 2日目及び 3日目に照射し、 薬剤 と放射線併用群は放射線を前述のように 3日間照射するとともに、 T P I薬 液をマウスの体重 1 0 gに対し 0. 1 m Lの用量で 1 日 1回ずつ 7日間連続 で経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。 併用群においては T P I薬液を 投与した後の約 1時間以内に、 X線 1 OG yを照射した。 対照群 （非放射線 照射及び非薬剤投与） の正常マウスには 0. 5%H PMC液のみを同じ方法 に従って 7日間経口投与した。
[0051] (d) 皮膚傷害度の判定：試験開始 7曰以降より、 放射線照射による大腿部 の皮膚傷害の程度を D o u g I a sらの方法 （D o u g I a s BG, e t a I . ： T h e e f f e c t o f mu l t i p l e sma l l d o s e s o f X— r a y s o n s k i n r e a c t i o n s i n t h e m i c e a n d a b a s i c i n t e r p r e t n a t i o n. Ra d i a t i o n Re s, 66 ： 401—426, 1 97 6. ) に従って評価した。
[0052] ( e ) 試験の結果：放射線照射のみの群では 1 0曰目より 6例全例に皮膚の 水分損失と角質化 （グレード 1. 0〜1. 5) 、 皮膚表面の欠落 （グレード 2. 5〜3. 0) が起こり始め、 1 3日目にそれらの症状が最大に達した （ 図 1 ) 。 これに対し、 薬剤 （T P I ) と放射線併用群では軽度の傷害 （発赤
■腫れ■皮膚表面の角質化） が見られたが、 重度の症状は観察されなかった
(図 2) 。 対照群は何の皮膚傷害も見られなかった。
以上の結果より、 T P Iは腫瘍に対しては放射線照射による抗腫瘍効果を 増強するとともに、 正常組織 （ここでは正常皮膚） に対しては放射線による 傷害を増強せず、 むしろ軽減する作用を有することが判明した。
[0053] (試験例 4)
(a) 被験液の調製 I ： ひ， ひ， ひ一トリフルォロチミジン （以下 FT Dと 略す） 及び T P Iをそれぞれ 5. OmgZmL、 2. 65mgZmLになる ように 0. 5 % (WZ V ) H PMC溶液に懸濁し、 室温で約 1 0分間攪拌し たのち氷冷下で超音波処理して、 50mgZk gZd a y (FTD換算量と して） の配合 （以下 TAS— 1 02と略す） 薬液を得た。 この TAS— 1 0 2薬液の用量はマウスに 1 4日間経口投与したときの最大無毒性用量である
(b) 被験液の調製 I I ： FTDを 5. OmgZmLになるように 0. 5% (W/V) H PMC溶液に懸濁し、 室温で約 1 0分間攪拌したのち氷冷下で 超音波処理して、 5 OmgZk g d a yの F T D薬液を得た。 この FTD の用量はマウスに 1 4日間経口投与したときの最大無毒性用量である。
(c) 放射線 （X線） 照射の方法： 日立メディコ社製の MBR— 1 505 R 2型放射線照射装置を用いて、 マウス当たり一回の照射が 2 G y及び 5 G y になるよう照射条件 （照射位置） を設定し、 マウスの右大腿部に移植したヒ ト腫瘍株に対して局所照射を行った。 照射の方法として全身照射を避けるた め、 鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるよう にした。
[0054] (d) 試験：生後 5〜6週齢の BA L BZc A_ n uマウスの右大腿部に、 前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌株 （L C- 1 1 ) を摘出して整理食塩液中で約 2 mm角にハサミで細片化したもの を、 移植針を使って皮下移植し、 少なくとも 1〜2週間前飼育したのち、 各 群 （1群 6匹） の腫瘍体積、 標準偏差 （S. D. ) ともできる限り均等にな るように対照群、 放射線単独群、 薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定 した後、 薬剤投与及び放射線照射を開始した。 薬剤投与群は 1 日 1回の割合 で体重 1 0 gに対し上記の T AS— 1 02及び F T D投与薬液をそれぞれ 0 . 1 mLの割合で 1 4日間連日経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。 放 射線照射群は試験開始の 1 日目と 8日目に、 TAS— 1 02及び FTD薬液 を投与した後の約 1時間以内に、 上記の方法によって 2 G y及び 5 G yを照 射した。 対照群 （非放射線照射、 非薬剤投与群） 及び放射線照射単独群の担 癌マウスには 0. 5%H PMC液のみを同じ方法に従って 1 4日間経口投与 した。
[0055] 各群の各マウスの腫瘍体積は試験例 1の数式 1で求め、 治療実験開始前、
3日目、 5日目、 8日目 （1週後） 、 1 1 日目、 投与終了後の 1 5日目 （2 週後） 、 1 8日目、 21 日目 （3週後） 、 25日目、 29日目 （4週後） に それぞれ腫瘍体積を算出し、 開始時の腫瘍体積に対する腫瘍体積比 （Re I a t i v e T umo r Vo I u m e ； RTV) を求め、 治療期間終了後 の 1 5日目、 22日目及び 4週経過後の 29日目における対照群に対する各 治療群の平均腫瘍増殖阻害率 （ I R ； %) を試験例 1 と同様に求め、 表 3に 示した。
[0056] [表 3] 薬剤 用量 X線
(mg/kg) (Gy) ayi
一 - 2
一 一 5 48 68
TAS-102 50 ― 22 48
TAS-102 50 2 48
FTD 50 一
FTD 50 2 58 ( e ) 試験の結果： L C_ 1 1腫瘍モデルにおいて、 2 G yの X線照射は 1 5日目で 21 %、 22日目で 1 6%、 29日目で 25. 7%の抗腫瘍効果を 示し、 また T AS— 1 02は単独で各々 23%、 32%、 49%の効果を示 したが、 両者を併用することにより、 有意に抗腫瘍効果が上昇し、 その効果 は 1 5曰目で 49%、 22曰目で 55. 5%、 29曰目で 61 %であった。 この併用効果は 5 G yの X線単独のそれに匹敵した。 一方、 FTDは単独投 与では各々 52%、 57%、 59%の効果を示したが、 2G yの X線を併用 してもその抗腫瘍効果は上昇しなかった。 以上の結果から T P Iを含む TA S- 1 02製剤は放射線による抗腫瘍効果の増強作用を有することが判明し た。

Claims

請求の範囲 [1] —般式 （1 ) [化 1]
(1)
[式中、 R1はハロゲン原子又はシァノ基を示し； R2は置換基として低級ァ ルキル基、 イミノ基、 水酸基、 ヒドロキシメチル基、 メタンスルホ二ルォキ シ基若しくはアミノ基を有してもよい、 窒素原子を 1 ~3個含有する 4~8 員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても よいアミジノチォ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシァ ノ基で置換されていてもよいグァニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は 1—ピロリジニルメチル基を示す] で表されるゥラシル誘導体又はその薬学 的に許容される塩を有効成分とする放射線治療増強剤。
[2] R1が塩素原子、 臭素原子又はシァノ基であり、 R2が 1 _ピロリジニル基
、 2—ィミノピロリジン一 1—ィル基、 アミジノチォ基、 3 _メチルグァニ ジノ基又は 1一ピロリジニルメチル基である、 請求項 1記載の放射線治療增 強剤。
[3] 有効成分が、 5_クロ口一 6_ [1 - (2—ィミノピロリジニル） メチル ] ゥラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項 2記載の放射線治療 増強剤。
[4] 癌放射線療法と併用するためのものである請求項 1 ~ 3のいずれか 1項記 載の放射線治療増強剤。
[5] 更に、 ひ， οι, ひ一トリフルォロチミジンを併用するものである請求項 1
~ 4のいずれか 1項記載の放射線治療増強剤。
[6] 放射線治療増強剤製造のための、 一般式 （1 ) [化 2]
Figure imgf000024_0001
(i)
[式中、 R1はハロゲン原子又はシァノ基を示し； R2は置換基として低級ァ ルキル基、 イミノ基、 水酸基、 ヒドロキシメチル基、 メタンスルホ二ルォキ シ基若しくはアミノ基を有してもよい、 窒素原子を 1〜3個含有する 4〜8 員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても よぃァミジノチォ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシァ ノ基で置換されていてもよいグァニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は 1—ピロリジニルメチル基を示す] で表されるゥラシル誘導体又はその薬学 的に許容される塩の使用。
[7] R1が塩素原子、 臭素原子又はシァノ基であり、 R2が 1 _ピロリジニル基
、 2—ィミノピロリジン一 1—ィル基、 アミジノチォ基、 3 _メチルグァニ ジノ基又は 1—ピロリジニルメチル基である、 請求項 6記載の使用。
[8] 有効成分が、 5_クロ口一 6_ [ 1 - (2—ィミノピロリジニル） メチル ] ゥラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項 7記載の使用。
[9] 癌放射線療法と併用するためのものである請求項 6 ~ 8のいずれか 1項記 載の使用。
[10] 更に、 ， , 一トリフルォロチミジンを併用するものである請求項 6
〜 9のいずれか 1項記載の使用。
[11] —般式 （1 )
[化 3]
Figure imgf000024_0002
(1) [式中、 R 1はハロゲン原子又はシァノ基を示し； R 2は置換基として低級ァ ルキル基、 イミノ基、 水酸基、 ヒドロキシメチル基、 メタンスルホ二ルォキ シ基若しくはアミノ基を有してもよい、 窒素原子を 1 ~ 3個含有する 4 ~ 8 員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても よぃァミジノチォ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシァ ノ基で置換されていてもよいグァニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は 1—ピロリジニルメチル基を示す] で表されるゥラシル誘導体又はその薬学 的に許容される塩を投与することを特徴とする放射線治療増強方法。
[12] R 1が塩素原子、 臭素原子又はシァノ基であり、 R 2が 1 _ピロリジニル基 、 2—ィミノピロリジン一 1—ィル基、 アミジノチォ基、 3 _メチルグァニ ジノ基又は 1 _ピロリジニルメチル基である、 請求項 1 1記載の方法。
[13] 有効成分が、 5 _クロ口一 6 _ [ 1 - ( 2—ィミノピロリジニル） メチル ] ゥラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項 1 2記載の方法。
[14] 更に、 ひ， οι , ひ一トリフルォロチミジンを併用するものである請求項 1
1 ~ 1 3のいずれか 1項記載の方法。
[15] —般式 （1 )
[化 4]
Figure imgf000025_0001
[式中、 R 1はハロゲン原子又はシァノ基を示し； R 2は置換基として低級ァ ルキル基、 イミノ基、 水酸基、 ヒドロキシメチル基、 メタンスルホ二ルォキ シ基若しくはアミノ基を有してもよい、 窒素原子を 1 〜 3個含有する 4〜 8 員の複素環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても よぃァミジノチォ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシァ ノ基で置換されていてもよいグァニジノ基；低級アルキルアミジノ基；又は 1—ピロリジニルメチル基を示す] で表されるゥラシル誘導体又はその薬学 的に許容される塩の投与と、 癌放射線療法とを併用することを特徴とする癌 の治療方法。
[16] R1が塩素原子、 臭素原子又はシァノ基であり、 R2が 1 _ピロリジニル基 、 2—ィミノピロリジン一 1—ィル基、 アミジノチォ基、 3 _メチルグァニ ジノ基又は 1 _ピロリジニルメチル基である、 請求項 1 5記載の方法。
[17] 有効成分が、 5_クロ口一 6_ [1 - (2—ィミノピロリジニル） メチル ] ゥラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項 1 6記載の方法。
[18] 更に、 ， a, 一トリフルォロチミジンを併用するものである請求項 1 5〜 1 7のいずれか 1項記載の方法。
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