JPWO2008001502A1 - 放射線治療増強剤 - Google Patents
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Abstract
Description
International Journal of Clinical Oncology,Vol.9,No.6,(2004):414−490 Calais et al.,J.Natl.Cancer Inst.91(1999):2081−2086 Jeremic B,et al.,J.Clin.Oncol.18(2000):1458−1464 Al−Sarraf M,et al.,J.Clin.Oncol.15(1997):277−284 Moertel CG,et al.,Cancer 48(1981):1705−1710 Sause W,et al.,Chest 117(2000):358−364 Tveit KM,et al.,Br.J.Cancer 84(1997):1130−1135
また本発明は、放射線治療増強剤製造のための、上記一般式(1)で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものである。
また本発明は、上記一般式(1)で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする放射線治療増強方法を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩の投与と、癌放射線療法とを併用することを特徴とする癌の治療方法を提供するものである。
ここで用いられるα,α,α−トリフルオロチミジン(以下、FTDと略す場合がある)は、下記式(2)で表される。当該FTDはHeidelbergerらによって合成されたチミジンの5位のメチル基をトリフルオロメチル基に置換した核酸誘導体である(J.Am.Chem.Soc.,84:3597−3598,1962;J.Med.Chem.,7:1−5,1964)。また、式(1)の化合物とα,α,α−トリフルオロチミジンの配合による抗腫瘍組成物も公知である(国際公開WO96/30346号パンフレット)。しかしながら、当該組成物が、放射線治療に対してどのような作用を示すかについては全く知られていない。
(a)被験液の調製:5−クロロ−6−[1−(2−イミノピロリジニル)メチル]ウラシル塩酸塩(以下TPIと略す)を2.5及び5.0mg/mLになるように0.5%(W/V)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下HPMCと略す)溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約10分攪拌した後、氷冷下で約5分間超音波処理し、25mg/kg/day及び50mg/kg/dayのTPI薬液を得た。
(b)放射線(X線)照射の方法:日立メディコ社製のMBR−1505R2型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が2Gy及び5Gyになるよう照射条件(照射位置)を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。
(c)試験:生後5〜6週齢のBALB/cA−nuマウスの右大腿部に、前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌株(LC−11)を摘出して生理食塩水中で約2mm角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少なくとも1〜2週間前飼育したのち、各群(1群6匹)の腫瘍体積、標準偏差(S.D.)ともできる限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は1日1回の割合で体重10gに対し上記のTPI投与薬液をそれぞれ0.1mLの割合で経口投与用ゾンデを用いて14日間連日経口投与した。放射線照射群は試験開始の1日目と8日目に、TPI薬液を投与した後の約1時間以内に、上記の方法によって2Gy及び5Gyを照射した。対照群(非放射線照射、非薬剤投与群)及び放射線照射単独群の担癌マウスには0.5%HPMC液のみを同じ方法に従って14日間経口投与した。
腫瘍体積(mm3)=(長径)×(短径)2×1/2
(数式2)
腫瘍増殖阻害率(IR,%)=[1−(治療群の平均腫瘍体積)/(対照群の平均腫瘍体積)]×100
(a)被験液の調製(1):TPIを1.5及び5.0mg/mLになるように0.5%(W/V)HPMC溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約10分攪拌した後、氷冷下で約5分間超音波処理し、15mg/kg/day及び50mg/kg/dayのTPI薬液を得た。
(b)被験液の調製(2):5−クロロ−6−アミノウラシル(以下TUPIと略す)を5.0mg/mLになるように0.5%(W/V)HPMC溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約10分間攪拌した後、氷冷下で約5分間超音波処理し、50mg/kg/dayのTUPI薬液を得た。
(c)放射線(X線)照射の方法:日立メディコ社製のMBR−1505R2型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が2Gy及び5Gyになるよう照射条件(照射位置)を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。
(d)試験:生後5〜6週齢のBALB/cA−nuマウスの右大腿部に、前もって同系統のマウス背部皮下に移植して増殖させていたヒト肺癌株(LC−11)を摘出して整理食塩液中で約2mm角にハサミで細片化したものを、移植針を使って皮下移植し、少なくとも1〜2週間前飼育したのち、各群(1群6匹)の腫瘍体積、標準偏差(S.D.)ともできる限り均等になるように対照群、放射線単独群、薬剤単独群及び薬剤と放射線併用群を設定した後、薬剤投与及び放射線照射を開始した。薬剤投与群は1日1回の割合で体重10gに対し上記のTPI投与薬液及びTUPI投与薬液をそれぞれ0.1mLの割合で14日間連日経口投与用ゾンデを用いて経口投与した。放射線照射群は試験開始の1日目と8日目に、TPI及びTUPI薬液を投与した後の約1時間以内に、上記の方法によって2Gy及び5Gyを照射した。対照群(非放射線照射、非薬剤投与群)及び放射線照射単独群の担癌マウスには0.5%HPMC液のみを同じ方法に従って14日間経口投与した。
(a)被験液の調製:TPIを10.0mg/mLになるように0.5%(W/V)HPMC溶液に懸濁させ、室温にてスターラーで約10分攪拌した後、氷冷下で約5分間超音波処理し、100mg/kg/dayのTPI薬液を得た。
(b)放射線(X線)照射の方法:日立メディコ社製のMBR−1505R2型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が20Gyになるよう照射条件(照射位置)を設定し、マウスの右大腿部に局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。
以上の結果より、TPIは腫瘍に対しては放射線照射による抗腫瘍効果を増強するとともに、正常組織(ここでは正常皮膚)に対しては放射線による傷害を増強せず、むしろ軽減する作用を有することが判明した。
(a)被験液の調製I:α,α,α−トリフルオロチミジン(以下FTDと略す)及びTPIをそれぞれ5.0mg/mL、2.65mg/mLになるように0.5%(W/V)HPMC溶液に懸濁し、室温で約10分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、50mg/kg/day(FTD換算量として)の配合(以下TAS−102と略す)薬液を得た。このTAS−102薬液の用量はマウスに14日間経口投与したときの最大無毒性用量である。
(b)被験液の調製II:FTDを5.0mg/mLになるように0.5%(W/V)HPMC溶液に懸濁し、室温で約10分間攪拌したのち氷冷下で超音波処理して、50mg/kg/dayのFTD薬液を得た。このFTDの用量はマウスに14日間経口投与したときの最大無毒性用量である。
(c)放射線(X線)照射の方法:日立メディコ社製のMBR−1505R2型放射線照射装置を用いて、マウス当たり一回の照射が2Gy及び5Gyになるよう照射条件(照射位置)を設定し、マウスの右大腿部に移植したヒト腫瘍株に対して局所照射を行った。照射の方法として全身照射を避けるため、鉛で作られた収納箱にマウスを入れて右足のみ放射線に暴露されるようにした。
Claims (18)
- R1が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、R2が1−ピロリジニル基、2−イミノピロリジン−1−イル基、アミジノチオ基、3−メチルグアニジノ基又は1−ピロリジニルメチル基である、請求項1記載の放射線治療増強剤。
- 有効成分が、5−クロロ−6−[1−(2−イミノピロリジニル)メチル]ウラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項2記載の放射線治療増強剤。
- 癌放射線療法と併用するためのものである請求項1〜3のいずれか1項記載の放射線治療増強剤。
- 更に、α,α,α−トリフルオロチミジンを併用するものである請求項1〜4のいずれか1項記載の放射線治療増強剤。
- R1が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、R2が1−ピロリジニル基、2−イミノピロリジン−1−イル基、アミジノチオ基、3−メチルグアニジノ基又は1−ピロリジニルメチル基である、請求項6記載の使用。
- 有効成分が、5−クロロ−6−[1−(2−イミノピロリジニル)メチル]ウラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項7記載の使用。
- 癌放射線療法と併用するためのものである請求項6〜8のいずれか1項記載の使用。
- 更に、α,α,α−トリフルオロチミジンを併用するものである請求項6〜9のいずれか1項記載の使用。
- R1が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、R2が1−ピロリジニル基、2−イミノピロリジン−1−イル基、アミジノチオ基、3−メチルグアニジノ基又は1−ピロリジニルメチル基である、請求項11記載の方法。
- 有効成分が、5−クロロ−6−[1−(2−イミノピロリジニル)メチル]ウラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項12記載の方法。
- 更に、α,α,α−トリフルオロチミジンを併用するものである請求項11〜13のいずれか1項記載の方法。
- R1が塩素原子、臭素原子又はシアノ基であり、R2が1−ピロリジニル基、2−イミノピロリジン−1−イル基、アミジノチオ基、3−メチルグアニジノ基又は1−ピロリジニルメチル基である、請求項15記載の方法。
- 有効成分が、5−クロロ−6−[1−(2−イミノピロリジニル)メチル]ウラシル又はその薬学的に許容される塩である請求項16記載の方法。
- 更に、α,α,α−トリフルオロチミジンを併用するものである請求項15〜17のいずれか1項記載の方法。
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