MXPA06014477A - Agente antitumor, fortificador de efecto antitumor y metodo de terapia para cancer. - Google Patents

Abstract

Un fortificador de efecto antitumoral que comprende como un ingrediente activo una cantidad efectiva de platino (II) cis-oxalato(1R,2R-diaminociclohexano) para mejorar la actividad antitumoral del agente antitumoral que contiene una cantidad terapeuticamente efectiva de tegafur, una cantidad, efectiva para el mejoramiento del efecto antitumoral, de gimeracilo y una cantidad, efectiva para la supresion de los efectos secundarios de oteracilo de potasio, y un agente antitumoral relevante; adicionalmente, se provee un metodo terapeutico para cancer, caracterizado porque una cantidad efectiva para el mejoramiento del efecto antitumoral, de cis-oxalato(1R,2R-diaminocicloexano)platino(ll) es administrado en forma simultanea a un mamifero; todavia adicionalmente, se provee un agente antitumoral que consiste de una forma de preparacion farmaceutica compuesta de por lo menos dos preparaciones separadas que contienen ingredientes eficaces que consisten de tegafur, gimeracilo, oteracilo de potasio y cis-oxalato(1R,2R-diaminociclohexano)platino(Il), cada uno solo o en una combinacion arbitraria, o una forma de preparacion farmaceutica constituida de una preparacion unica que contiene todos los ingredientes eficaces; todavia adicionalmente, se provee un equipo relevante.

Description

AGENTE ANTITUMOR, FORTIFICADOR DE EFECTO ANTITUMOR Y MÉTODO DE TERAPIA PARA CÁNCER CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un potenciador de efecto antitumoral; un método para tratar cáncer potenciando un efecto antitumoral de acuerdo con una administración simultánea novedosa de una preparación antitumoral; una preparación antitumoral; y un equipo para tratar el cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La investigación y desarrollo de preparaciones antitumorales han sido realizadas en forma activa. Una variedad de preparaciones antitumorales efectivas son utilizadas clínicamente en el tratamiento de tumores malignos. Por ejemplo, el tegafur es un fármaco que es activado in vivo y libera gradualmente el principio activo, es decir, 5-fluorouracilo (en lo sucesivo denominado como "5-FU"), disminuyendo de esta manera la toxicidad y los efectos secundarios presentados por 5-FU. Se conoce un agente de compuesto farmacéutico de este tegafur y uracllo (nombre comercial: UFT, proporción molar de tegafur/uracilo = 1 : 4 fabricado por Talho Pharmaceutical Co., Ltd.). Este agente de compuesto farmacéutico exhibe un efecto antitumoral significativo debido al hecho de que el uracilo, el cual no tiene efecto antitumoral alguno por sí mismo, inhibe la inactivación de 5-FU, el cual, cuando es utilizado solo es metabolizado rápidamente y es inactivado in vivo. Un compuesto de agente farmacéutico de 3 miembros que contiene tegafur, gimeracilo y oteracllo de potasio (nombre comercial: TS-1 , proporción molar de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio = 1 : 0.4 : 1 , fabricado por Taiho Pharmaceutícal Co., Ltd.) también es conocido. Este agente de compuesto farmacéutico tiene un efecto antltumoral más fuerte debido al hecho de que el gimeracilo exhibe una acción inhibidora de descomposición del 5-FU de aproximadamente 200 veces mayor que aquel del uracilo. Con respecto a este agente de compuesto farmacéutico, el oteracllo de potasio específicamente inhibe el incremento en la toxicidad gastrointestinal que probablemente estará acompañada por la potenciación en el efecto antitumoral obtenido por los dos ingredientes, es decir, tegafur y gimeracilo, potenciando de esta manera el efecto terapéutico. El UFT y TS-1 por consiguiente contribuyen al tratamiento de diversos tumores malignos. Los fármacos y métodos terapéuticos que proporcionan un efecto terapéutico más fuerte todavía son requeridos, de manera que la supervivencia de los pacientes con cáncer es prolongada en forma adicional. Un ejemplo de un método terapéutico que ha sido utilizado durante mucho tiempo para lograr dicho objeto es administrar en combinación una pluralidad de fármacos que tienen mecanismos diferentes de efectos antitumorales de expresión y diferentes efectos secundarios de tal manera que mejoran el resultado terapéutico (una terapia de combinación). Algunas terapias de combinación contribuyen a mejorar los resultados terapéuticos (véase, por ejemplo, las publicaciones de Patente 1 , 2, 3 y 4). Por ejemplo, la oxaliplatina cuando se utiliza sola exhibe un efecto antitumoral bajo, y por consiguiente, es utilizada en terapias de combinación con otros agentes farmacéuticos. Las terapias de combinación que utilizan 5-fluorouracilo y folinato de calcio (FOLFOX) son utilizadas comúnmente a nivel mundial (véase por ejemplo, las publicaciones que no son de Patente 1 , 2 y 3). El FOLFOX requiere procedimientos complicados y por lo tanto es problemático siendo perjudicial para el QOl de pacientes debido al impedimento físico acompañado por la infusión continua, costos médicos altos, etc. Por consiguiente, el desarrollo de terapias de combinación mejores que utilizan la oxallplatina han sido intentadas en todo el mundo. Como un ejemplo, una terapia de combinación que utiliza oxalíplatina y capecitabina (XELOX), el cual es un agente antitumoral basado de pirimidina fluorinada (nombre comercial: Xeroda), es reportado para proporcionar un efecto antitumoral casi idéntico al FOLFOX (véase, por ejemplo, la publicación que no es de Patente 4). Sin embargo, todavía se requieren terapias de combinación que provean un efecto terapéutico más fuerte. Publicación de Patente 1 : Publicación de Patente Japonesa No. 2557303 Publicación de Patente 2: Publicación de Patente Japonesa No. 2614164 Publicación de Patente 3: Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 1996-169825 Publicación de Patente 4: Publicación de Patente Japonesa no examinada No. 2002-205945 Publicación que no es de Patente 1 : Journal of Clinical oncology, Vol. 22, páginas 22 a 30, 2004 Publicación que no es de Patente 2: Journal of Clinlcal oncology, Vol. 21 , páginas 2059 a 2069, 2004 Publicación que no es de Patente 3: Journal of Clinical oncology, Vol. 18, páginas 2938 a 2947, 2000 Publicación que no es de Patente 4: Journal of Clinical oncology, Vol. 22, páginas 2084 a 2091 , 2004 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un objeto primario de la presente invención es proveer un potenciador de efecto antitumoral para un agente de compuesto farmacéutico de tegafur/gimeracilo/oteracilo; un método para el tratamiento del cáncer que proporciona un efecto terapéutico excelente debido al uso de un agente farmacéutico específico en combinación con el agente de compuesto farmacéutico; una preparación antitumoral que contiene el agente farmacéutico específico y el agente de compuesto farmacéutico; y un equipo.

En vista del estado actual de la materia descrito anteriormente, los inventores estudiaron una terapia de combinación novedosa con un agente de compuesto farmacéutico de 3 miembros que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio en combinación con otra preparación antitumoral para desarrollar un método para el tratamiento de cáncer que contribuye fuertemente a prolongar la supervivencia de los pacientes, y como resultado, descubrieron que el uso de un complejo de platino, es decir, cis-oxalato(1 R-2R-diamínociclohexano)platino(ll) (nombre genérico: oxaliplatino, nombres comerciales: Eloxatin y Elplat, en lo sucesivo denominados como 1-OHP) en combinación con el agente de compuesto farmacéutico de 3 miembros mencionado anteriormente potencia de manera significativa el efecto antitumoral sin agravar los efectos secundarios. Los inventores confirmaron que el efecto inhibidor de crecimiento del tumor logrado por esta terapia de combinación novedosa es superior a aquella de las quimioterapias estándar para cáncer del intestino grueso, utilizando dicha terapia de combinación un agente de compuesto terapéutico de tegafur/uracilo y una sal de ácido d,1-folínico (véase la publicación de Patente Japonesa No. 2557303) y una terapia de combinación que utiliza un agente de compuesto terapéutico de tegafur/uracilo, una sal de ácido d,1-folínico y 1 -OHP (véase la USP 6,602,870). La presente invención ha sido lograda con base en estos descubrimientos novedosos. En particular, la presente invención provee potenciadores de efecto antitumoral, métodos para el tratamiento del cáncer, preparaciones antitumorales, y un equipo que contiene la preparación antitumoral, métodos para potenciar un efecto antitumoral, etc., como se describe a continuación. 1.- Un potenciador de efecto antitumoral para potenciar la actividad antitumoral de una preparación antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario El potenciador de efecto antitumoral que comprende cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral. 2.- El potenciador de efecto antitumoral de acuerdo con el Artículo 1 , en donde la preparación antitumoral comprende tegafur, gimeracilo, y oteracilo de potasio en una proporción molar de 1 :0.4:1. 3.- Un método para el tratamiento de cáncer que comprende el paso de administrar a un mamífero la combinación de tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, y cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral. 4.- El método para el tratamiento del cáncer de acuerdo con el Artículo 3, en donde, por mol de tegafur, se utiliza gimeracilo en una proporción de 0.1 a 5 mol, se utiliza oteracilo de potasio en una proporción de 0.1 a 5 mol, y se utilizó cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una proporción de 0.1 a 5 mol. 5.- El método para el tratamiento de cáncer de acuerdo con el Artículo 4, en donde el tegafur, gimeracilo, oteracilo de potasio y cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) se utilizan en una proporción molar de 1 : 0.4 : 1 : 0.1 a 5. 6.- Una preparación antitumoral en una forma farmacéutica que comprende una pluralidad de agentes farmacéuticos cada uno de los cuales contiene un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de tegafur, gimeracilo, oteracilo de potasio y cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll), o cada uno de los cuales contiene dichos ingredientes activos en cualquier combinación, o en una forma farmacéutica que comprende un agente farmacéutico único que contiene todos los ingredientes activos. 7.- La preparación antitumoral de acuerdo con el Artículo 6, en una forma farmacéutica comprende un agente de compuesto farmacéutico que comprende 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio, como ingredientes activos y una agente farmacéutico que comprende cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) como un ingrediente activo. 8.- La preparación antitumoral de acuerdo con el Artículo 6 ó 7, en donde la proporción de los ingredientes activos es tal que, por mol de tegafur, se utilizó gimeracilo en una proporción de 0.1 a 5 mol, se utilizó oteracilo de potasio en una proporción de 0.1 a 5 mol, y se utilizó cis- oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una proporción de 0.1 a 5 mol. 9.- La preparación antitumoral de acuerdo con el Artículo 8, en donde las proporciones molares de los ingredientes activos son tales que el tegafur, gimeracilo, oteracilo de potasio y cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) son utilizados en una proporción molar de 1 : 0.4 : 1 : 0.1 a 5. 10.- Un equipo que comprende una combinación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer en un mamífero que comprende: (a) una composición antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, y (b) cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral. 11.- Un método para potenciar un efecto antitumoral de una preparación antitumoral, el método comprende el paso de administrar cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral en combinación con una preparación antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario. 12.- El método de conformidad con el artículo 11 , en donde el cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) es administrado en forma simultánea con, o dentro de 4 horas antes o después, la administración de la preparación antitumoral comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario. 13.- El uso de cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en la producción de un potenciador de efecto antitumoral para potenciar un efecto antitumoral de una preparación antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo enana cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario. 14.- El uso de cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en la producción de una preparación antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, para producir una preparación antitumoral que tiene un efecto antitumoral potenciado. El potenciador de efecto antitumoral de la presente invención contiene cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) como un ingrediente activo. Debido al potenciador de efecto antitumoral, el efecto antitumoral de una preparación antitumoral que contiene 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio, como ingredientes activos pueden ser potenciados de manera significativa. Una característica del método para el tratamiento del cáncer de la presente invención es administrar en forma simultánea a un mamífero tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, y cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral. Una característica de la preparación antitumoral de la presente invención está siendo en una forma farmacéutica que comprende una pluralidad de agentes farmacéuticos, cada uno de los cuales contiene un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de tegafur, gimeracilo, oteracilo de potasio y cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll), o cada uno de los cuales contiene dichos ingredientes activos en cualquier combinación, o en una forma farmacéutica que comprende un agente farmacéutico único que contiene todos estos ingredientes activos. Una característica del equipo de la presente invención es que comprende una combinación de composiciones farmacéuticas para tratar el cáncer en un mamífero comprendido de (a) una composición antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo enana cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, y (b) cis- oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral. Una característica del método para potenciar un efecto antitumoral de la presente invención es administrar cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral en combinación con una preparación antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario. El 1 -OHP que es utilizado como un ingrediente activo del potenciador de efecto antitumoral es un complejo que contiene platino, y es un compuesto conocido. El 1-OHP induce el desorden funcional de ADN y ruptura de ramificación de ADN enlazando al ADN de células cancerígenas, ejerciendo de esta manera una acción de aniquilación de células cancerígenas. El 1 -OHP puede ser producido de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo, el método descrito de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo, el método descrito en la Publicación de Patente Japonesa examinada No. 1985-41077. El tegafur (nombre genérico, nombre químico: 5-fluoro-1-(2-tetrahidrofuril)-2,4-(1 H-3H)-pirimidinodiona, en lo sucesivo denominado en algunas ocasiones como FT), un ingrediente activo de la preparación antitumoral, es un compuesto conocido, y es un fármaco activado in vivo y libera un principio activo, es decir, 5-FU, revelando de esta manera la actividad antitumoral. El tegafur puede ser producido de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo, el método descrito en la Publicación de Patente Japonesa examinada No. 1974-10510. El gimeracilo (nombre genérico, nombre químico: 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina, en lo sucesivo denominado en algunas ocasiones como CDHP) también es un compuesto conocido, y aunque no exhibe actividad antitumoral alguna por sí mismo, éste puede potenciar un efecto antitumoral inhibiendo la inactivación metabólica in vivo de 5-FU. El oteracilo de potasio (nombre genérico, nombre químico: monopotasio 1 ,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-1 ,3,5-triazina-6-carboxilato, en lo sucesivo denominado en algunas ocasiones como OXO) es también un compuesto conocido. Aunque no exhibe actividad antitumoral alguna por sí mismo, en su gran mayoría permanece en el tracto gastrointestinal e inhibe la activación de 5-FU en esa ubicación, evitando de esta manera los desordenes del tracto gastrointestinal producidos por 5-FU. Con respecto a la preparación antitumoral que contiene 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio, como ingredientes activos, la proporción de cada ingrediente activo puede estar dentro de los intervalos descritos en conexión con un agente de compuesto farmacéutico conocido, por ejemplo, aquel descrito en la Publicación de Patente No. 2614164. Normalmente éste es de tal manera que, por mol de tegafur, se utiliza gimeracilo en una proporción desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mol y preferentemente desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 1.5 mol, y se utiliza oteracilo de potasio en una proporción desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mol y preferentemente aproximadamente desde 0.2 hasta aproximadamente 2 mol. Una proporción particularmente preferida de los 3 ingredientes es tegafur : gimeracilo : oteracilo de potasio = proporción molar de 1 : 0.4 : 1 (en lo sucesivo, un agente de compuesto farmacéutico que contiene los ingredientes en esta proporción en algunas ocasiones es denominado como TS-1 ). La preparación antitumoral que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio como los ingredientes activos puede ser preparada en una forma farmacéutica que comprende dos o más agentes farmacéuticos, cada uno de los cuales contiene uno de los ingredientes activos, o cada uno de los cuales contiene dichos ingredientes activos en cualquier combinación, o en una forma farmacéutica que comprende un agente farmacéutico único que contiene todos los ingredientes activos. En cualquier caso, dichas preparaciones antitumorales son preparadas como composiciones farmacéuticas de acuerdo con los métodos estándar utilizando vehículos farmacéuticos adecuados. Los vehículos útiles en la presente son aquellos que se utilizan comúnmente en los fármacos convencionales, por ejemplo, excipientes, aglutinadores, desintegradores, lubricantes, colorantes, mejoradores de sabor, mejoradores de gusto, agentes tensioactivos, etc. Cuando una preparación antitumoral en una forma farmacéutica comprende dos o más agentes farmacéuticos se utilizan como se describió anteriormente, cada agente farmacéutico puede ser administrado en forma simultánea, o un agente farmacéutico puede ser administrado en cualquier momento antes o después de la administración del otro agente(s) farmacéutico. Preferentemente, todos los agentes farmacéuticos son administrados en forma simultánea, o un agente farmacéutico es administrado dentro de un período de 4 horas, y más preferentemente dentro de un período de 2 horas, antes o después de la administración del otro(s) agente(s) farmacéutico(s). El potenciador de efecto antitumoral comprende 1-OHP como un ingrediente activo de la presente invención puede ser preparado en forma única en una forma de unidad de dosificación. En este caso, el potenciador de agente antitumoral es preparado como una composición farmacéutica de acuerdo con los métodos estándar que utilizan vehículos farmacéuticos adecuados. Los vehículos útiles en la presente, son aquellos que se utilizan comúnmente en los fármacos convencionales, por ejemplo, excipientes, aglutinadores, desintegradores, lubricantes, colorantes, mejoradores de sabor, mejoradores de gusto, agentes tensioactivos, etc. El potenciador de efecto antitumoral preparado en cualquier forma de unidad de dosificación puede ser administrada en forma simultánea con, o antes o después, la preparación antitumoral que contiene 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio, como ingredientes activos que pueden ser preparados también en cualquier forma de unidad de dosificación. Es decir, el potenciador de efecto antitumoral de la presente invención puede ser administrado en cualquier momento antes o después o en forma simultánea con la administración de la preparación antitumoral que contiene 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracilo, y oteracilo de potasio, como ingredientes activos. Preferentemente, el potenciador de efecto antitumoral es administrado en forma simultánea con o dentro de un período de 4 horas antes o después de la administración de la preparación antitumoral, y preferentemente dentro de un período de 2 horas, antes o después de la administración de la preparación antitumoral. Cuando el potenciador de efecto antitumoral de la presente invención es administrado en forma simultánea con, o antes o después, la preparación antitumoral mencionada anteriormente que contiene 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio, como ingredientes activos, el potenciador de efecto antitumoral es administrado preferentemente en una cantidad de tal manera que la cantidad de 1-OHP, por mol de tegafur, está dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mol, preferentemente desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 3 mol, y más preferentemente desde aproximadamente 0.4 hasta aproximadamente 1 mol. Las formas de unidad de dosificación útiles para administrar el potenciador de efecto antitumoral de la presente invención para tratar tumores malignos en mamíferos, incluyendo humanos, no están limitados, y pueden ser seleccionados de forma adecuada de acuerdo con el propósito del tratamiento. Los ejemplos específicos son inyecciones, supositorios, soluciones oftálmicas, ungüentos, aerosoles y formas parenterales similares; tabletas, tabletas recubiertas, polvos, granulos, cápsulas, fluidos, pildoras, suspensiones, emulsiones, y las formas orales similares, siendo preferidas las inyecciones como la forma de administración. El potenciador de efecto antitumoral puede ser producido en dichas formas de dosificación de acuerdo con los métodos conocidos comúnmente en este campo técnico. De acuerdo con la presente invención, una preparación antitumoral que contiene un potenciador de efecto antitumoral puede ser preparada, en la cual 1-OHP, la cual es el ingrediente activo del potenciador de efecto antitumoral mencionado anteriormente, está presente en forma simultánea con una preparación antitumoral que contiene tres ingredientes, es decir, tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio, como los ingredientes activos. Dicha preparación antitumoral puede estar en una forma farmacéutica que comprende una pluralidad de agentes farmacéuticos, cada uno de los cuales contiene uno de los 4 ingredientes mencionados anteriormente, o cada uno de los cales contiene dichos ingredientes en cualquier combinación, o en una forma farmacéutica que comprende un agente farmacéutico único que contiene todos los ingredientes. En otras palabras, dicha preparación antitumoral puede ser un fármaco que comprende una porción única que consiste de un agente farmacéutico que contiene todos los 4 ingredientes mencionados anteriormente, o puede ser un fármaco que comprende porciones múltiples que consisten de un agente farmacéutico que contiene de 1 a 3 ingredientes y un agente farmacéutico que contiene el otro ingrediente. En particular se prefiere una preparación de 2 partes en la cual, un agente de compuesto farmacéutico que contiene 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio como los ingredientes activos y un agente farmacéutico que contiene 1 -OHP como un ingrediente activo están presentes como porciones separadas. Con respecto a la preparación antitumoral, la porción de los ingredientes no está limitada, independientemente de ser compuesta de un agente farmacéutico único o agentes farmacéuticos múltiples. Normalmente, por mol de tegafur, se utiliza gimeracilo en una proporción desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mol y preferentemente de aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 1.5 mol, se utiliza oteracilo de potasio en una proporción desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mol y preferentemente desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 2 mol, y 1-OHP se utiliza en una proporción desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mol, preferentemente desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 3 mol y más preferentemente desde aproximadamente 0.4 hasta aproximadamente 1 mol. En particular, una proporción molar preferida de los ingredientes es tegafur : gimeracilo : oteracilo de potasio : 1-OHP = aproximadamente 1 : 0.4 : 1 : 0.1 a 5, más preferentemente de aproximadamente 1 : 0.4 :1 : 0.3 a 3, y particularmente preferido de aproximadamente 1 : 0.4 : 1 : 0.4 a 1. Cuando la preparación antitumoral es un fármaco de dos partes en el cual un agente de compuesto farmacéutico que contiene 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracilo, y oteracilo de potasio, como los ingredientes activos y un agente farmacéutico que contiene 1-OHP como un ingrediente activo están presentes como porciones separada como se describió anteriormente, la preparación antitumoral preferentemente contiene el agente de compuesto farmacéutico que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio en una proporción molar de 1 : 0.4 : 1 , y la preparación farmacéutica que contiene, por mol de tegafur, 1-OHP en una proporción desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mol, preferentemente desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 3 mol, y más preferentemente desde aproximadamente 0.4 hasta aproximadamente 1 mol. Los ingredientes activos pueden ser preparados como las composiciones farmacéuticas de acuerdo con los métodos estándar que utilizan los vehículos farmacéuticos adecuados. Los vehículos útiles en la presente son aquellos que comúnmente se utilizan en fármacos convencionales, por ejemplo, excipientes, aglutinadores, desintegradores, lubricantes, colorantes, mejoradores de sabor, mejoradores de gusto, agentes tensioactivos, etc. Cuando se utiliza una preparación antitumoral de partes múltiples comprende dos o más agentes farmacéuticos como los que se describieron anteriormente, cada agente farmacéutico puede ser administrado en forma simultánea, o cada agente farmacéutico puede ser administrado en cualquier momento antes o después de la administración del otro agente(s) farmacéutico. preferentemente, todos los agentes farmacéuticos son administrados en forma simultánea, o un agente farmacéutico es administrado dentro de un período de 4 horas, y más preferentemente dentro de un período de 2 horas, antes o después de la administración de los otros agentes farmacéuticos. De acuerdo con la presente invención, el agente farmacéutico que contiene 1-OHP y el agente de compuesto farmacéutico que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio descrito anteriormente se pueden aplicar a un equipo que comprende una combinación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de cáncer en mamíferos, comprende: (a) una composición antitumoral que contiene tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, y (b) una composición que contiene 1-OHP en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral. Las composiciones contenidas en dicho equipo pueden tener cualquier forma farmacéutico conocida. Las composiciones normalmente son alojadas en cualesquiera contenedores utilizados de manera común de acuerdo con su forma farmacéutica. Dicho equipo se puede aplicar a, por ejemplo, un equipo para el tratamiento de cáncer en un mamífero que contiene por lo menos 4 ingredientes que consiste de: (i) tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva (ii) gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, (iii) oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, todos estos siendo parte de una composición antitumoral, y (iv) 1 -OHP en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, y por lo menos 2 contenedores para alojar estos ingredientes, en los cuales el tegafur y 1-OHP son alojados en contenedores separados. Los ingredientes mencionados anteriormente (i) a (iv) preferentemente están en una forma farmacéutica preparada en combinación con vehículos farmacéutico aceptables. Con respecto al equipo mencionado anteriormente, cuando los ingredientes (i) y (iv) son alojados en contenedores separados, los ingredientes (ii) y (iii) pueden ser alojados de manera independiente en contenedores que son separados de aquellos en los cuales están alojados los dos ingredientes mencionados anteriormente, o los ingredientes (ii) y (iii) pueden ser mezclados en forma independientemente con el ingrediente (i) ó (iv) alojarse en el mismo contenedor. Un equipo preferido es aquel en que un agente farmacéutico que contiene los ingredientes (i) a (iii) está alojado en un contenedor y un agente farmacéutico que contiene el ingrediente (iv) está alojado en otro contenedor. Las formas de unidad de dosificación útiles en la administración de la preparación antitumoral de la presente invención para tratar tumores malignos en mamíferos, incluyendo humanos que padecen de tumores malignos, no están limitadas y pueden ser seleccionadas de acuerdo con el propósito del tratamiento. Los ejemplos específicos son inyecciones, supositorios, soluciones oftálmicas, ungüentos, aerosoles y las formas parenterales similares; y tabletas, tabletas recubiertas, polvos, granulos, cápsulas, fluidos, pildoras, suspensiones, emulsiones y las formas orales similares. La preparación antitumoral puede ser producida en dichas formas de dosificación de acuerdo con los métodos conocidos comúnmente en este campo técnico. En conexión con el potenciador de efecto antitumoral y la preparación antitumoral de la presente invención, durante la preparación de agentes orales sólidos, tales como tabletas, polvos y granulos, pro ejemplo, se pueden utilizar los siguientes como vehículos: lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolina, celulosa cristalina, ácido silícico, metilcelulosa, glicerol, alginato de sodio, goma arábica y los excipientes similares; jarabes simples, glucosa líquida, almidón líquido, soluciones de gelatina, alcohol polivinílico, éter polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, etilcelulosa, agua, etanol, fosfato de potasio, y aglutinadores similares; almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, laminaran en polvo, sodio hidrogencarbonato, carbonato de calcio, esteres de ácido graso de polioxietileno sorbitán, lauril sulfato de sodio, monoglicéridos de ácido esteárico, almidón, lactosa, y desintegradores similares; sacarosa, ácido esteárico, mantequilla de cacao, aceites hidrogenados y las inhibidores de desintegración similares; lauril sulfato de sodio, y los mejoradores de absorción similares; glicerol, almidón y los humectantes similares; almidón, lactosa, caolina, bentonita, ácido silícico coloidal y los absorbentes similares; talco purificado, sales de ácido esteárico, ácido bórico en polvo, polietilénglicol, y los lubricantes similares; etc. Adicionalmente, las tabletas pueden ser provistas con un recubrimiento estándar según sea necesario, tal como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas recubiertas con gelatina, tabletas con recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con película, tabletas de doble capa, tabletas de capas múltiples y los similares. Durante la preparación de las pildoras, se pueden utilizar como vehículos, glucosa, lactosa, almidón, mantequilla de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolina, talco y excipientes similares; goma arábica en polvo, tragacanto en polvo, gelatina y aglutinadores similares; laminaran, agar y desintegradores similares. Las cápsulas pueden ser preparadas mezclado los ingredientes activos con los diversos vehículos mencionados anteriormente y llenar las cápsulas de gelatina dura, cápsulas suaves o los similares con la mezcla. Durante la preparación de los supositorios, se pueden utilizar como vehículos el polietilénglicol, la mantequilla de cacao, lanolina, alcoholes superiores, esteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos, Witepsol (marca comercial registrada, Dynamite Nobel Inc.), etc. En la preparación de las inyecciones, agua, alcohol etílico, macrogol, propilénglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, esteres de ácido graso de polioxietileno sorbitan, y diluyentes similares; citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio, y los ajustadores de pH similares; fosfato de dipotasio, fosfato de trisodio, fosfato de hidrógeno de sodio, citrato de sodio, y los reguladores similares; pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico, ácido tioláctico y estabilizadores similares; y manitil, inositol, maltosa, sacarosa, lactosa y sacáridos similares para aglutinadores en congelación-secado; etc., se pueden utilizar como vehículos. En dichos casos, la glucosa y glicerol pueden ser utilizados en la preparación farmacéutica en cantidades suficientes para preparar una solución isotónica. Además, los disolventes auxiliares estándar, agentes calmantes, anestésicos tópicos, etc., pueden ser utilizados. Se pueden preparar las inyecciones subcutáneas, intramusculares e intravenosas de acuerdo con los métodos estándar en conjunto con dichos vehículos. Las preparaciones líquidas pueden tomar una forma de suspensiones basadas en agua o basadas en aceite, soluciones, jarabes o elíxires y pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos estándar utilizando los aditivos utilizados de manera común. Durante la preparación de la preparación farmacéutica en una forma de ungüentos, se pueden utilizar diluyentes tales como pastas, cremas y geles, por ejemplo, petrolato blanco, parafina, glicerol, derivados de celulosa polietilénglicol, silicón, bentonita, etc. Las cantidades de tegafur, gimeracilo, oteracilo de potasio y 1-OHP, los cuales son los ingredientes activos de la preparación antitumoral de la presente invención, varían de acuerdo con la forma de dosificación, la ruta de administración, la programación de dosificación, etc., y no están limitados, y por lo tanto pueden ser seleccionados de manera adecuada. Normalmente, es preferible que la proporción de los ingredientes activos sume desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 70% por peso de la preparación farmacéutica. Los métodos para la administración de la preparación farmacéutica de la presente invención no están limitados y pueden ser determinados de acuerdo con la forma de la misma, la edad, el sexo y la condición del paciente y otros factores, y por lo tanto, ésta puede ser administrada en forma enteral, oral, rectal, intraoral, intra-arterial, intravenosa, transdérmica o en una forma similar. Por ejemplo, tabletas, pildoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos, cápsulas y los similares que son administrados en forma oral; las inyecciones son administradas en forma intra-arterial o intravenosa; los supositorios son administrados en forma intrarectal; y los ungüentos son aplicados a la piel, la membrana mucosa en la boca, etc. Con respecto a la preparación farmacéutica de la presente invención, es posible que el agente de compuesto farmacéutico que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio sea administrado en forma oral mientras que el 1-OHP que contiene el agente farmacéutico sea administrado en forma intravenosa. La dosificación de cada ingrediente activo en la presente invención puede ser seleccionada en forma adecuada de acuerdo con la aplicación, la edad y el sexo del paciente, el grado de la enfermedad y otros factores. El potenclador de efecto antitumoral y la preparación antitumoral de la presente Invención pueden ser administrados de 1 a 4 dosis al día. En la administración oral, la preparación farmacéutica de la presente invención preferentemente se administra en una cantidad que utiliza los siguientes intervalos como un estándar: la cantidad de tegafur es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 40 mg/kg/día, y más preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 20 mg/kg/día; la cantidad de gimeracilo es desde aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 30 mg/kg/día, preferentemente desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 12 mg/kg/día, y más preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 6 mg/kg/día; la cantidad de oteracilo de potasio es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 40 mg/kg/día, y más preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 20 mg/kg/día; y la cantidad de 1 -OHP es desde aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 200 mg/kg/día, preferentemente desde aproximadamente 0.15 hasta aproximadamente 80 mg/kg/día y más preferentemente desde aproximadamente 0.4 hasta aproximadamente 40 mg/kg/día. Cuando está en la forma de una inyección, la preparación farmacéutico, la cual puede ser diluida con la solución de glucosa acuosa si es necesario, puede ser administrada en forma gradual a un adulto durante 5 minutos o más tiempo, normalmente en una cantidad que corresponde desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día de tegafur y aproximadamente desde 0.08 hasta aproximadamente 200 mg/kg/día de 1-OHP. Cuando está en la forma de un supositorio, la preparación farmacéutica de la presente invención es administrada una o dos veces al día a un intervalo de 6 a 12 horas normalmente en una cantidad en un adulto que corresponde desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día de tegafur y desde aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 200 mg/kg/día de 1-OHP insertando éste en el recto. Los tipos de tumores malignos que se pueden tratar mediante la administración de la preparación farmacéutica de la presente invención no está limitado, hasta donde el principio activo, es decir, 5-FU, sea reactivo al mismo; por ejemplo, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de la vesícula biliar/biliar, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de vesícula, cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer del esófago, cáncer renal, cáncer de ovario, etc. En particular, un efecto notable puede ser esperado a partir de la preparación farmacéutica de la presente invención para el cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de estómago, y cáncer de cabeza y cuello. Adicionalmente, un efecto notable puede esperarse para los tumores resistentes a fármaco típicos y tumores que empiezan a ser resistentes. Debido al potenciador de efecto antitumoral, el método para el tratamiento del cáncer, la preparación antitumoral, el equipo, etc., de la presente invención, se puede obtener un efecto antitumoral que excede el efecto obtenido mediante un uso único de un agente de compuesto farmacéutico de tres miembros que contiene los fármacos antitumoral conocidos, por ejemplo, tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio, y el efecto obtenido mediante un agente farmacéutico que contiene 1-OHP solo, sin agravar la toxicidad (toxicidad gastrointestinal y toxicidad de médula ósea, en particular). Adicionalmente, este efecto antitumoral es supepor al efecto antitumoral obtenido por una terapia de combinación que utiliza un agente de compuesto terapéutico de tegafur/uracilo y un sal de ácido d,1-folínico, la cual es una terapia estándar para el cáncer del intestino grueso, y que obtenida mediante la terapia de combinación que utiliza un agente de compuesto terapéuticamente de tegafur/uracilo, una sal de ácido d,1 -folínico, y 1-OHP. Adicionalmente, una acción potenciadota del efecto antitumoral notable y el efecto antitumoral pueden ser esperados de la preparación farmacéutico de la presente invención para tumores que son resistentes a 5-FU u otros fármacos diversos.

MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN A continuación se proporcionan ejemplos para ilustrar la presente invención con mayor detalle, aunque el alcance de la presente invención no está limitado por los ejemplos.

EJEMPLO DE PRUEBA FARMACOLÓGICO 1 Formulación de las preparaciones farmacéuticas Un agente de compuesto farmacéutico de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio (proporción molar de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio = 1 : 0.4 : 1 , en lo sucesivo denominado en algunas ocasiones como TS-1 ), un agente de compuesto farmacéutico de tegafur/uracilo (proporción molar tegafur/uracilo = 1 : 4, en lo sucesivo será denominado en algunas ocasiones como UFT), y d,1-folinato de calcio se disolvieron o suspendieron en forma independiente en soluciones al 0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y las preparaciones farmacéuticas fueron formuladas de tal manera que permiten la administración de las mismas en una dosis final de 10 mL/kg. Por ejemplo, si el tegafur era para ser administrado en una cantidad de 8.3 mg/kg, un agente farmacéutico correspondiente a 8.3 mg de tegafur fue disuelto o suspendido en 10 mL de HPMC, y se formuló entonces una preparación farmacéutica oral, de tal manera que el fármaco puede ser administrado en una cantidad de 10 mL/kg.

Se disolvió el 1 -OHP en una solución de glucosa acuosa al 5% (Otsuka Glucosa, fabricada por Otsuka Pharmaceutical Factory Inc.), produciendo por este medio una preparación 1-OHP.

Administración de preparaciones farmacéuticas Un fragmento que mide aproximadamente 2 mm cúbicos de fragmento de la cepa KM20C de xenotransplante de cáncer de colon humano se implantó en forma subcutánea sobre las espaldas de ratas macho sin piel F344/NJcl-rn . Cuando el volumen de tumor promedio (= 0.5 x el eje mayor (mm) x el eje menor (mm)2) alcanzó aproximadamente 200 mm3, las ratas fueron divididas en grupos (día 0). La preparación TS-1 ó la preparación UFT+LV preparada anteriormente fue administrada en forma oral una vez al día en las cantidades que se presentan en el Cuadro 1 desde el día después de la agrupación (día 1 ) durante 14 días consecutivos. La preparación de 1 -OHP fue administrada en la vena de la cola el día 1 a 10 mg/kg inmediatamente antes de la administración de las preparaciones mencionadas anteriormente. La proporción del volumen del tumor a partir del agrupamiento (día 0) hasta el volumen del tumor el día 15 fue considerado como el volumen de tumor relativo: volumen del tumor en el día 15/volumen del tumor en el día 0.

El alcance de inhibición de crecimiento del tumor (%) se calculó utilizando el volumen de tumor relativo promedio de los grupos administrados con fármaco y el volumen de tumor relativo promedio del grupo de control: [1 - (volumen de tumor relativo del grupo al que se le administró el fármaco) / (volumen de tumor relativo del grupo de control de soporte de tumor] x 100 (%) Adicionalmente, el efecto debido al uso combinado se analizó utilizando los volúmenes de tumor relativos el día 15 de acuerdo con el procedimiento IUT (prueba de intersección-unión) (véase statistical science 1996, Vol. 11 , No. 4 283-319). La diferencia en el peso corporal entre las ratas el día 0 y las ratas el día 15 presentadas como una proporción (alcance del cambio del peso corporal) se utilizó como un índice de toxicidad sistémica de la preparación farmacéutica: [(Peso corporal de ratas el día 15 - peso corporal de ratas el día 0) / peso corporal de las ratas el día 0] x 100 (%) Los resultados obtenidos de esta forma se presentan en el Cuadro 1. Aunque el folinato de calcio se utilizó en el experimento, la dosificación que se propone en el cuadro es aquella calculada como la cantidad equivalente de ácido folínico.

CUADRO 1 *: Grupo con un efecto significativo determinado de acuerdo con el procedimiento IUT (p<0.05) ##: Grupo con un efecto significativo en comparación con un grupo determinado UFT + LV en combinación con la misma cantidad de 1-OHP (p<0.01 ) Los resultados presentados anteriormente establecen que la administración de TS-1 en combinación con 1-OHP es un método terapéutico extremadamente efectivo debido a que provee efectos estadísticamente significativos cuando se comparan con la administración de TS-1 solo, y cuando se comparan con la administración de UFT+LV en combinación con 1 -OHP, produce efectos estadísticamente superiores sin incrementar substancialmente la toxicidad.

EJEMPLO DE PRUEBA FARMACOLÓGICO 2 (ACCIÓN PARA UNA CEPA RESISTENTE A 5-FU) Un fragmento que mide aproximadamente 2 mm cúbicos de fragmento de una cepa resistente a 5-FU del xenoinjerto de cepa KM12C de cáncer de colon humano establecido por el solicitante fue implantado en forma subcutánea sobre las espalda de los ratones macho sin piel BALB/c-un/un. Cuando el volumen de tumor promedio (0.5 x eje mayor (mm) x eje menor (mm)2) alcanzó aproximadamente 200 mm3, los ratones fueron divididos en grupos (día 0). La preparación TS1 formulada en el Ejemplo de prueba farmacológico 1 , se administró en forma oral al ratón una vez al día en una cantidad como se muestra en el Cuadro 2 desde el día 1 durante 9 días consecutivos. La preparación 1-OHP se administró en la vena de la cola el día 1 a 8.3 mg/kg inmediatamente antes de la administración de la preparación TS-1. La proporción del volumen del tumor en el día 0 para el volumen del tumor en el día 10 se calculó para obtener un volumen de tumor relativo. Como en el Ejemplo de prueba farmacológico 1 , el alcance de la inhibición de crecimiento del tumor y el alcance del cambio de peso corporal fueron calculados utilizando los volúmenes de tumor relativos promedio de los grupos a los que se les administró el fármaco y el grupo de control.

CUADRO 2 *: Grupo con un efecto significativo determinado de acuerdo con el procedimiento IUT (p<0.05), Los resultados presentados anteriormente establecen que la administración de TS-1 en combinación con 1-OHP es un método terapéutico efectivo para las cepas resistentes a 5-FU debido a que, mientras que el TS-1 apenas exhibe efecto alguno sobre la cepa resistente a 5-FU, la administración de TS-1 en combinación con el 1-OHP potenciado el alcance de inhibición de crecimiento del tumor hasta esencialmente el mismo alcance (aproximadamente el 50%) como con las cepas sensibles a 5-FU, sin ser acompañado por un cambio de peso corporal significativo.

EJEMPLO DE PRUEBA FARMACOLÓGICO 3 (ACCIÓN PARA UNA CEPA RESISTENTE A FÁRMACOS MÚLTIPLES) Un fragmento que mide aproximadamente 2 mm cúbicos de la cepa HCT-15 del xenoinjerto de cáncer de colon humano, el cual expresa la P-glucoproteína en cantidades grandes y es resistente a fármacos múltiples, se implantaron en forma subcutánea sobre las espalda de ratones macho sin piel BALB/c-nu/nu. Cuando el volumen de tumor promedio (0.5 x eje mayor (mm) x eje menor (mm)2) alcanzó aproximadamente 200 mm3, los ratones fueron divididos en grupos (día 0). Una preparación TS-1 que se preparó en el Ejemplo de prueba farmacológico 1 , se administró en forma oral a los ratones una vez al día en una cantidad como se muestra en el Cuadro 3 desde el día 1 durante 14 días consecutivos. La preparación 1 -OHP se administró únicamente una vez en la vena de la cola el día 1 a 10.0 mg/kg inmediatamente antes de la administración de la preparación de TS-1. El alcance de la inhibición de crecimiento del tumor se calculó como en el Ejemplo de prueba farmacológico 1. Utilizando los volúmenes de tumor relativos el día 15, la diferencia en el volumen de tumor relativa entre el grupo de control y los grupos a los que se les administró el fármaco se determinó de acuerdo con una prueba de Dunnett, y la diferencia entre aquel al que se le administro ya sea TS-1 ó 1-OHP y aquel al que se le administró TS-1 y 1 -OHP en combinación se evaluó de acuerdo con la prueba-t de Student.

CUADRO 3 *: Grupo con un efecto significativo determinado de acuerdo con el procedimiento IUT (p<0.05), **: Grupo con un efecto significativo relativo al grupo de control de soporte de tumor (p<0.01 ) #: Grupo con un efecto significativo relativo a aquel que se proporcionó con TS-1 solo (p<0.025) $: Grupo con un efecto significativo relativo a aquel que proporcionó la oxaliplatina sola (p<0.01 ) Como se demostró anteriormente, la administración de TS-1 en combinación con 1-OHP potenció de manera significativa el efecto antitumoral de TS-1 sobre un tumor en el cual el 1-OHP solo muestra casi ningún efecto antitumoral. Los resultados, por lo tanto, establecen que la potenciación del efecto antitumoral se debe a la actividad de potenciación del efecto antitumoral de 1-OHP para TS-1. Los resultados sugieren que una terapia de combinación que utiliza TS-1 y 1-OHP es efectiva contra los tumores que son insensibles a un gran número de preparaciones anticancerígenos debido a que el tumor utilizado en la presente es un tumor resistente a fármacos múltiples.

EJEMPLO DE PRUEBA FARMACOLÓGICO 4 (DEPENDENCIA DE LA DOSIS DE 1-OHP) Un fragmento que mide aproximadamente 2 mm cúbicos de fragmento de la cepa COL-1 del xenoinjerto de cáncer de colon humano, se implantó en forma subcutánea sobre la espalda de ratones macho sin piel BALB/c-nu/nu. Cuando el volumen de tumor promedio (0.5 x eje mayor (mm) x eje menor (mm)2) alcanzó aproximadamente 125 mm3, los ratones fueron divididos en grupos (día 0). La preparación TS-1 formulada en el Ejemplo de prueba farmacológico 1 , se administró en forma oral a los ratones una vez al día en una cantidad equivalente a 6.9 mg/kg de tegafur desde el día después del agrupamiento durante 14 días consecutivos. El 1-OHP disuelto en solución de glucosa acuosa se administró en la vena de la cola en los días 1 y 8 a 2..8, 3.5, 4.2 ó 5.0 mg/kg/día inmediatamente antes de la administración de la preparación de TS-1. Para la determinación del efecto antitumoral, se calculó la proporción del volumen del tumor desde el agrupamiento (día 0) hasta el volumen del tumor el día 15 para obtener un volumen de tumor relativo. El alcance de la inhibición de crecimiento del tumor se determinó utilizando el promedio de volúmenes de tumor relativos de los grupos a los que se les administró el fármaco y el grupo de control. Utilizando los volúmenes de tumor relativos el día de evaluación, el significado estadístico de la diferencia en el volumen de tumor relativo entre el grupo de control y aquel al que se le administró la preparación TS-1 sola se analizó de acuerdo con la prueba t de Student; la correlación entre el efecto antitumoral por 1-OHP y la dosificación del mismo se analizó de acuerdo con una prueba de Williams; el significado estadístico de la diferencia en el volumen de tumor relativa entre el grupo de control y aquel al que se le administró 1-OHP solo se analizó de acuerdo con la prueba de Dunnett; y el efecto observado en aquel al que se le administró TS-1 y 1-OHP en combinación relativa con aquel al que se le administró ya sea TS-1 ó 1-OHP se analizó de acuerdo con el procedimiento IUT.

El alcance del cambio en el beso corporal entre los ratones el día 0 y los ratones el día 15 se utilizó como un índice de la toxicidad sistémica de 1 -OHP.

CUADRO 4 *• Grupo con un efecto significativo relativo al grupo de control (p<0.05) **: Grupo con un efecto significativo relativo al grupo de control de soporte de tumor (p<0.01 ) §• Grupo con efecto significativo correlacionado con la dosificación (p<0.05) #: Grupo con un efecto significativo relativo mediante un uso combinado determinado de acuerdo con el procedimiento IUT Los resultados presentados anteriormente establecen que el efecto del agente de compuesto farmacéutico de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio es proporcional a la dosificación de 1 -OHP.

EJEMPLO DE PRUEBA FARMACOLÓGICO 5 (PRUEBA PARA COMPARACIÓN DE EFICACIA) PRUEBA PREELIMINAR (INVESTIGACIÓN DE LA DOSIS MÁXIMA QUE SE PUEDE TOLERAR DE CAPECITABINA) Un fragmento que mide aproximadamente 2 mm cúbicos de fragmento de la cepa COL-1 del xenoinjerto de cáncer de colon humano, se implantó en forma subcutánea sobre la espalda de ratones macho sin piel BALB/c-nu/nu. Cuando el volumen de tumor promedio (0.5 x eje mayor (mm) x eje menor (mm)2) alcanzó aproximadamente 190 mm3, los ratones fueron divididos en grupos (día 0). La capecitabina suspendida en solución de HPMC al 0.5% se administró en forma oral a los ratones una vez al día a 240, 360 ó 540 mg/kg desde el día después del agrupamiento durante 14 días consecutivos. El 1 -OHP disuelto en solución de glucosa acuosa se administró en la vena de la cola en los días 1 y 8 a 4.2 mg/kg/día inmediatamente antes de la administración de la capecitabina. La diferencia en el peso corporal entre los ratones el día 0 y los ratones el día 15 se presentó como una proporción y la ocurrencia de muerte se utilizó como un índice de la toxicidad sistémica de la capecitabina. Los resultados mostraron que la dosis que se puede tolerar máxima a la cual la muerte debida a la toxicidad no observada de capecitabina es 360 mg/kg/día.

Prueba principal (prueba para comparación de eficacia) Un fragmento que mide aproximadamente 2 mm cúbicos de fragmento de la cepa COL-1 del xenoinjerto de cáncer de colon humano, se implantó en forma subcutánea sobre la espalda de ratones macho sin piel BALB/c-nu/nu. Cuando el volumen de tumor promedio (0.5 x eje mayor (mm) x eje menor (mm)2) alcanzó aproximadamente 170 mm3, los ratones fueron divididos en grupos (día 0). La preparación TS-1 formulada en el Ejemplo de prueba farmacológico 1 se administró en forma oral un grupo de ratones una vez al día desde el día después de la agrupación durante 14 días consecutivos en una cantidad equivalente a la dosis de tegafur que se puede tolerar máxima, es decir, 6.9 mg/kg. El 1-OHP disuelto en solución de glucosa acuosa al 5% se administró en la vena de la cola en los días 1 y 8 en la dosis que se puede tolerar máxima, es decir, 4.2 mg/kg/día inmediatamente antes de la administración de la preparación de TS-1. La capecitabina suspendida en una solución de HPMC al 0.5% se administró en forma oral a otro grupo de ratones una vez al día desde el día después de la agrupación durante 14 días consecutivos en la cantidad que se puede tolerar máxima determinada en la prueba preliminar, es decir, 360 mg/kg. La 1-OHP disuelta en la solución de glucosa acuosa al 5% se administró en la vena de la cola los días 1 y 8 a 4.2 mg/kg/día inmediatamente antes de la administración de la capecitabina. Para la determinación del efecto antitumoral, la proporción del volumen del tumor a partir de la agrupación (día 0) hasta el volumen del tumor el día 15 se calculó para obtener un volumen de tumor relativo. El alcance de la inhibición de crecimiento del tumor se determino utilizando los volúmenes de tumor relativos de los grupos a los que se les administró el fármaco y el grupo de control. Utilizando los volúmenes de tumor relativos el día de prueba, el significado estadístico de la diferencia en el volumen de tumor relativo entre el grupo de control y aquel al que se le administraron los agentes farmacéuticos se analizó de acuerdo con la prueba de Dunnett; y el significado estadístico de la diferencia en el volumen de tumor relativo entre aquel al que se le administro TS-1 y 1 -OHP en combinación con aquel al que se administró capecitabina y 1-OHP en combinación se analizaron de acuerdo con la prueba t de Student. El alcance del cambio de peso corporal entre los ratones el día 0 y los ratones el día 15 se utilizó como un índice de la toxicidad sistémica de las preparaciones farmacéuticas.

CUADRO 5 Grupo con un efecto significativo relativo al grupo de control (p<0 001 ) m#: Grupo con un efecto significativo relativo a aquel al que se administró capecitabina + oxaliplatina (p<0.001 ) La prueba para la comparación de eficacia en las dosis máximas que se pueden tolerar descritas anteriormente demostró que una terapia de combinación que utiliza un agente de compuesto farmacéutico de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio y -OHP muestra un efecto antitumoral claramente mejorado que una terapia de combinación que utiliza la capecitabina y 1 -OHP. Las toxicidades sistémicas (pérdidas de peso corporal) fueron casi idénticas. Los resultados de los ejemplos de prueba que se presentaron anteriormente revelan que una terapia de combinación que utiliza un agente de compuesto farmacéutico de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio y 1 - OHP potencia de manera significativa la actividad antitumoral sin agravar de manera sustancial los efectos secundarios en comparación con el uso de un agente de compuesto farmacéutico de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio solo. Los resultado también demostraron que, en términos del efecto antitumoral, la terapia de combinación es un método terapéutico significativamente más efectivo en comparación con una terapia estándar en la cual un agente de compuesto farmacéutico de tegafur/uracilo y d,1 -folinato de calcio así como también capecitabina, se utilizaron en combinación. Aunque se ha considerado que, en el caso de cánceres recurrentes después de terapias que utilizan principalmente pirimidinas fluorinadas, la repetición de dichas terapias en las cuales las pirimidinas fluorinadas son utilizadas principalmente probablemente serán infructíferas, los resultados del Ejemplo de prueba farmacéutico 2 establece que un agente farmacéutico de compuesto de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio puede ser ventajoso y ser utilizado en forma continua en dichos tratamientos sin agravar de manera substancial los efectos secundarios si se utiliza en combinación con 1-OHP. Adicionalmente, en este punto se indica que la potenciación en el efecto antitumoral logrado cuando se utiliza el 1 -OHP en combinación se debe a que la acción potenciadota del efecto antitumoral de 1 -OHP para el agente de compuesto farmacéutico de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio debido a que el efecto antitumoral significativo se obtuvo cuando un agente de compuesto farmacéutico de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio se utilizó en combinación con 1-OHP, aún en un tumor para el cual el 1-OHP por sí mismo no muestra efecto antitumoral alguno. Los resultados de la prueba que utiliza un tumor resistente a fármacos múltiples, establecen que una terapia de combinación con un agente de compuesto farmacéutico de tegafur/gimeracilo/oteracilo de potasio y 1 -OHP es efectivo para los tumores que no son sensibles (es decir, que son resistentes) a una gran cantidad de agentes anticancerígenos.

EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Los ejemplos de formulación del potenciador de efecto antitumoral y la preparación antitumoral de la presente invención se presentan a continuación.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 solución inyectable 1 -OHP 100 mg Solución de glucosa acuosa al 5% 50 mL Cantidad por ampolleta 50 mL Las soluciones inyectables se prepararon de acuerdo con un método estándar utilizando la formulación que se presentó anteriormente.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Granulos Tegafur 50 mg Gimeracilo 14.5 mg Oteracilo de potasio 49 mg 1-OHP 55 mg Lactosa 280 mg Fécula de maíz 298 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 10 mg Cantidad por envoltura 765.5 mg Los granulos se prepararon de acuerdo con un método estándar utilizando la formulación que se presentó anteriormente.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Cápsula Tegafur 25 mg Gimeracilo 7.25 mg Oteracilo de potasio 24.5 mg 1-OHP 40 mg Lactosa 51 mg Celulosa cristalina 28 mg Estearato de magnesio 5 mg Cantidad por cápsula 108.75 mg Las cápsulas se prepararon de acuerdo con un método estándar utilizando la formulación que se presentó anteriormente.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Tableta Tegafur 20 mg Gimeracilo 5.8 mg Oteracilo de potasio 19.6 mg 1-OHP 39.6 mg Lactosa 51 mg Celulosa cristalina 15 mg Estearato de magnesio 3 mg Fécula de maíz 14 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 10 mg Cantidad por tableta 178.0 mg Las tabletas se prepararon de acuerdo con un método estándar utilizando la formulación que se presentó anteriormente.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 SL ipositorio Tegafur 200 mg Gimeracilo 58 mg Oteracilo de potasio 196 mg 1 -OHP 396 mg Witepsol W-35 1150 mg Cantidad por supositorio 2000 mg Los supositorios fueron preparados de acuerdo con un método estándar utilizando la formulación que se presentó anteriormente.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un potenciador de efecto antitumoral para potenciar la actividad antitumoral de una preparación antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, caracterizado porque el potenciador de efecto antitumoral comprende cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral. 2 - El potenciador de efecto antitumoral de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque la preparación antitumoral comprende tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio en una proporción molar de l : 0.4 : 1. 3.- El uso de una combinación de tegafur, gimeracilo para potenciar un efecto antitumoral, oteracilo de potasio para inhibir un efecto secundario, y cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) para potenciar un efecto antitumoral, en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer. 4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho medicamento comprende, por mol de tegafur, de 0.1 a 5 mol de gimeracilo, de 0.1 a 5 mol de oteracilo de potasio, y de 0.1 a 5 mol de cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll). 5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde la proporción molar de tegafur, gimeracilo, oteracilo de potasio y cis-oxalato (1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) es 1 : 0.4 : 1 : 0.1 a 5. 6.- Una preparación antitumoral en una forma farmacéutica caracterizada porque comprende una pluralidad de agentes farmacéuticos, cada uno de los cuales contiene un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de tegafur, gimeracilo, oteracilo de potasio y cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll), o cada uno de los cuales contiene dichos ingredientes activos en cualquier combinación, o en una forma farmacéutica que comprende un agente farmacéutico único que contiene todos los ingredientes activos. 7.- La preparación antitumoral de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizada además porque es una forma farmacéutica que comprende un agente de compuesto farmacéutico que comprende 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracilo y oteracilo de potasio, como ingredientes activos y una agente farmacéutico que comprende cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) como un ingrediente activo. 8.- La preparación antitumoral de conformidad con la Reivindicación 6 ó 7, caracterizada además porque la proporción de los ingredientes activos es tal que, por mol de tegafur, se utilizó gimeracilo en una proporción de 0.1 a 5 mol, se utilizó oteracilo de potasio en una proporción de 0.1 a 5 mol, y se utilizó cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una proporción de 0.1 a 5 mol. 9.- La preparación antitumoral de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada además porque las proporciones molares de los ingredientes activos son tales que el tegafur, gimeracilo, oteracilo de potasio y cis-oxalato(1 R,2R-díaminociclohexano)platino(ll) son utilizados en una proporción molar de 1 : 0.4 : 1 : 0.1 a 5. 10.- Un equipo caracterizado porque comprende una combinación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer en un mamífero que comprende: (a) una composición antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracilo en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, y (b) cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en una cantidad efectiva para potenciar un efecto antitumoral. 11.- El uso de cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en la fabricación de un potenciador de efecto antitumoral para potenciar un efecto antitumoral de una preparación antitumoral que comprende tegafur, gimeracilo para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio para inhibir un efecto secundario. 12.- El uso como el que se reclama en reivindicación 11 , en donde dicho potenciador de efecto antitumoral se adapta para ser administrable en forma simultánea con, o dentro de 4 horas antes o después, la administración de la preparación antitumoral comprende tegafur, gimeracilo para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio para inhibir un efecto secundario. 13.- El uso de cis-oxalato(1 R,2R-diaminociclohexano)platino(ll) en la fabricación de una preparación antitumoral que comprende tegafur, gimeracilo para potenciar un efecto antitumoral, y oteracilo de potasio para inhibir un efecto secundario, para producir una preparación antitumoral que tiene un efecto antitumoral potenciador.