TWI324929B - Antitumor effect potentiator, antitumor preparation, and method for treating cancer - Google Patents
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Description
九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明相關於一種抗腫瘤效果增強劑;一種以新穎的 伴隨抗腫瘤製劑投藥方式而增強抗腫瘤效果之癌症治療.方 法;一種抗腫瘤製劑;以及一種癌症治療套組。 ί先前3 發明背景 抗腫瘤製劑之研究與發展正如火如荼地進行著。各種 有效的腫瘤製劑已於臨床上使用治療惡性腫瘤。例如,替 加礼(tegafur),為可在體内被活化之藥物,且可逐漸釋放活 性成分如5-氟脲嘧啶(此後稱之為“5_FU”),因而減少由於 5-FU所造成的毒性與副作用。 替加氟(tegafur)與脲嘧啶(uracil)之複合醫藥試劑(商品 名為UFT,莫耳比例為替加氟/脲嘧啶=1 : 4,由Taih〇藥廠 製造)為已知。此複合醫藥試劑具有顯著的抗腫瘤效果,這 歸功於脲嘧啶,雖然其本身不具有抗腫瘤效果,但可抑制 5-FU之去活化作用,當5_FU單獨使用時會立即在體内被代 謝與去活化。 一種二成份之醫藥試劑,包含替加氟(tegafur)'吉莫司 特(gimeracil)與氧嗪酸鉀(p〇tassium 〇teracil)(商品名: ts-1,莫耳比例為替加氟/吉莫司特/氧嗪酸鉀=1: 〇4 :卜 由Taiho藥廠製造)為已知。此複合醫藥試劑具有更強的抗腫 瘤效果,歸功於吉莫司特抑制5士1]分解作用之效果較脲嘧 咬高出200倍。就此複合醫藥試劑而言’氧嗓酸_可特別抑 制胃腸道毒性增加,而可幫助增強替加氟與吉莫司特此二 成份之抗腫瘤效果,因而增強治療效果。因此,UFT與TS-1 皆可治療各種惡性腫瘤。 目前仍需要具有更強療效之藥物與醫藥試劑來延長癌 症病患之生命。範例之一為使用已久的治療方法,係投以 數個藥物之組合’其各具有不同的抗腫瘤機制以及不同的 副作用,而可增進醫療效果(組合式治療)。某些組合療法可 增進醫療結果(請參照,專利文獻1、2、3 ' 4)。例如,奥沙 利翻(oxaliplatin)單獨使用時僅具有低抗腫瘤效果,因此與 其他醫藥試劑組合使用。使用5-氟脲鳴咬與亞葉酸約 (FOLFEX)組合為全世界普遍使用(請參照非專利文獻丨、2 與3)。但FOLFOX需要複雜的製備過程,因為一些物理性限 制,如需連續注入及高醫療費用等,對於病患之q〇L相當 不方便。因此,全世界都在發展較好的奥沙利鉑組合療法。 例如使用奥沙利鉑與卡倍他濱(capecitabine,XEL〇X),其 為含氟>化°密咬之抗癌試劑(商品名:Xeroda,截瘤達),組合 治療,已被報導幾乎與FOLFOX具有相同的抗癌效果。然 而’目前仍需要一種具有更強療效之组合治療。 專利文獻1:日本專利號2557303。 專利文獻2:日本專利號2614164。 專利文獻3 :日本尚未審查專利公開號1996-169825。 專利文獻4 :日本尚未審查專利公開號2002-205945。 非專利文獻 1 · Journal of Clinical Oncology, Vol. 22, 1324929 22-30, 2004。 非專利文獻2 : Journal of Clinical Oncology, Vol. 21, 2059-2069, 2004。 非專利文獻3 : Journal of Clinical Oncology, Vol· 18, 5 2938-2947, 2000。 非專利文獻4 : Journal of Clinical Oncology,Vol. 22, 2084-2091, 2004。 t發明内容 發明概要 10 本發明之主要目的在於提供一種用於增強替加氟 (tegafur)/吉莫司特(gimeracil)/氧0秦酸斜(potassium oteracil) 複合醫藥試劑抗腫瘤效果之增強劑;一種使用特定醫藥試 劑與複合醫藥試劑組合物,以得到良好療效之癌症治療方 法;一種含有特定醫藥試劑與複合醫藥試劑之抗腫瘤製 15 劑;以及一套組。 就上述目前技術觀點,發明人係研究一種新的組合治 療方法’以一種具三成分複合醫藥試劑,包含替加氟、吉 莫司特與氧嗪酸鉀,以及另一抗腫瘤製劑,以發展具有更 強效並可延長病患存活時間之癌症治療方法;結果發現, 20使用麵錯合物’即,順-草酸(1/?,2A二胺基環己烷)鉑(II)(非 正式名稱:奧沙利鉑,商標名玢⑽扣比與耵口丨以,此後稱之 為1-0HP),與前述三成分複合醫藥試劑,可顯著增強抗腫 瘤效果’而不會加強副作用。發明人確認了此新穎的組合 療法對於腫瘤生長抑制效果較大腸癌之標準化學療法更 7 好’此種組合係使用替加氟/脲嘧啶複合醫藥試劑以及忒/-亞葉酸(folinic acid)(請見日本專利2557303),以及使用替加氟 /脲嘧啶複合醫藥試劑’忒亞葉酸與1_〇11]?(見美國專利 6,602,870)之組合治療。本發明係基於這些新發現而完成。 尤其是’本發明提供抗腫瘤效果增強劑、癌症治療方 法、抗腫瘤製劑’以及含抗腫瘤製劑之套組,增強抗腫瘤 效果之方法等,如下所述。 1·一種抗腫瘤效果增強劑,用以增強抗腫瘤製劑之抗 腫瘤活性,該抗腫瘤製劑包含醫療有效量之替加氟 (tegafur) ’增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特(gimeracii), 以及抑制副作用有效量之氧。秦酸鉀(oteracil potassium), 該抗腫瘤效果增強劑包含增強抗腫瘤效果有效量之順 -草酸(1尺2/?-二胺基環己烷)鉑(π)。 2.如申請專利範圍第1項之抗腫瘤效果增強劑,其中該 抗腫瘤製劑包含莫耳比例為1 : 0.4 : 1之替加氟(tegafur)、 吉莫司特(gimeracil)與氧-秦酸鉀(potassium oteracil)。 3·—種癌症治療方法,包含投予哺乳動物醫療有效量 之替加氟(tegafur),增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特 (gimeracil),抑制副作用有效量之氧。秦酸鉀(oteracil potassium),以及增強抗腫瘤效果有效量之順-草酸(1/?,2/?-二胺基環己烷)鉑(II)組合之步驟。 4.如申請專利範圍第3項之癌症治療方法,其中每莫耳 之替加氟(tegafur)係搭配比例為〇· 1至5莫耳之吉莫司特 (gimeracil) ' 〇.1 至5莫耳之氧嗪酸钟(oteracil potassium),以 及0.1至5莫耳之順-草酸(1/?,2/?_二胺基環己烷)鉑(π)。 5·如申請專利範圍第4項之癌症治療方法,其中替加氟 (tegafur)'吉莫司特(gimeracil)、氧嗪酸鉀(p〇tassium沉打犯山 與順-草酸(1/?,2/?-二胺基環己烷)鉑(Π)之莫耳比例為i : 0.4 : 1 : 〇.1 至5。 6· —種包含數個醫藥試劑之藥學形式之抗腫瘤製劑, 每一醫藥試劑皆含有一活性成分,選自於由替加氟 (tegafur)、吉莫司特(gimeracil)、氧嗪酸鉀(p〇tassium 〇teradl) 與順-草酸(1/?,2/?-二胺基環己烷)鉑(II)構成之群組,或每一 W _ s式劑皆含有此活性成分之任一組合,或在一藥學形式 中包含一含有所有活性成分之單一醫藥試劑。 7. 如申請專利範圍第6項之抗腫瘤製劑,在一醫藥試劑 形式中包含一含有三種成分,即替加氟(tegafur)、吉莫司特 (gimeracil)'氧嗪酸鉀(potassiuni oteracil)作為活性成分之複 合醫藥試劑’以及一含有順-草酸(1/?,2A二胺基環己炫)鉑 (II)作為活性成分之醫藥試劑。 8. 如申請專利範圍第6項或第7項之抗腫瘤製劑,其中 δ玄活性成分之比例為每莫耳之替加氟(tegafur)搭配〇 1至5 莫耳之吉莫司特(gimeracil)、〇·ι至5莫耳之氧唤酸鉀 (oteracil potassium),以及〇. 1至5莫耳之順_草酸(〖尺二胺 基環己烷)鉑(II)。 9‘如申s青專利範圍第8項之抗腫瘤製劑,其中該活性成 分之莫耳比例為替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracil)、氧 嗪酸鉀(potassium oteracil)與順-草酸(1/?,2/?_二胺基環己炫) 1324929 鉑(II)之莫耳比例為1 : 0.4 : 1 : 0.1至5。 10. —種包含用於治療嘴乳類癌症之醫藥組成物組合 套組,包含(a)抗腫瘤組成物,包含醫療有效量之替加氟 (tegafur),增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特(gimeracil), 5 以及抑制副作用有效量之氧嗪酸鉀(oteracil potassium),以 及⑼增強抗腫瘤效果有效量之順-草酸(1/?,2/?-二胺基環己 烷)鉑(II)。 11. 一種增強腫瘤製劑之抗腫瘤效果之方法’包含投予 增強抗腫瘤效果有效量之順-草酸(1反2/?-二胺基環己烷)鉑 10 (II),以及抗腫瘤製劑,包含醫療有效量之替加氟(tegafur), 增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特(gimeracil),抑制副作用 有效量之氧嗪酸鉀(oteracil potassium) ’之步驟。 12. 如申請專利範圍第11項之方法’其中該順-草酸(17?, 27?-二胺基環己烷)鉑(II)係與抗腫瘤製劑,包含醫療有效量 15 之替加氟(tegafur),增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特 (gimeracil),抑制副作用有效量之氧嗪酸斜(oteracil potassium),一同或前後4小時内投藥0 13. —種順-草酸(1/?,2/?-二胺基環己烷)麵(Π)的用途, 其係供製備一抗腫瘤效果增強劑’以增強包含一醫療有效 20 量之替加氣(tegafur),一增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特 (gimeracil) ’與一抑制副作用有效量之氧嗪酸卸(oteracil potassium)之抗腫瘤製劍之抗腫瘤效果。 M.—種順-草酸(1/?,2/?-二胺基環己烷)鉑(II)的用途, 其係供製備一個包含一醫療有效里之替加既(tegafur),一增 10 強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特(gimeracil),與一抑制副作 用有效量之氧嗓酸鉀(oteracil potassium)之抗腫瘤製劑,以 產生具有增強抗腫瘤效果之抗腫瘤製劑。 本發明之抗腫瘤效果增強劑包含順-草酸(1反2/?-二# 基環己烷)鉑(II)為活性成分。由於該抗腫瘤效果增強劑,使 得含有三成份,即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸卸,之抗腫 瘤製劑效果可顯著地被增強。 本發明癌症治療方法之一特徵為相伴投予哺乳動物醫 療有效量之替加氟(tegafur)’增強抗腫瘤效果有效量之吉莫 司特(gimeracil) ’抑制副作用有效量之氧。秦酸針(〇teracu potassium),以及增強抗腫瘤效果有效量之順_草酸(1/?, 2/?_ 二胺基環己烷)鉑(II)。 本發明抗腫瘤製劑之一特徵為一種具包含數個醫藥試 劑之藥學形式之抗腫瘤製劑,每一試劑皆含有一活性成 分,選自於由替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracil)、氧嗪 酸鉀(potassium oteracil)與順草酸(1及,2/?_二胺基環己燒) 鉑(II)構成之群組,或每一試劑皆含有此種活性成分之組合 物,或在一醫藥試劑形式中包含一含有所有活性成分之單 一醫藥試劑。 本發明套組之-特徵為包含用於治療哺乳類癌症之醫 樂組成物組合物’其包含⑷—抗腫餘成物,包含醫療有 效量之替加氟(tegafur)’增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特 (gimeracil)以及抑制副作用有效量之氧嗪酸舒(〇teracii potassium),以及(b)增強抗腫瘤效果有效量之順草酸(π. 1324929 2/?-二胺基環己烷)鉑(II)。 本發明增強腫瘤製劑之抗腫瘤效果之方法之特徵為’ 投予增強抗腫瘤效果有效量之順-草酸(1/?,2/?-二胺基環己 烷)鉑(II),以及抗腫瘤製劑,包含醫療有效量之替加氟 5 (tegafur),增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特(gimeracil) ’ 抑制副作用有效量之氧嗪酸舒(oteracil potassium)。 用於作為抗腫瘤效果增強劑活性成分之1 - Ο Η P為鉑錯 合物,且為已知化合物。1-0ΗΡ會組合至癌細胞之DNA上 引發DNA股斷裂,造成DNA功能損毀,因此可發揮殲滅癌 10 細胞之功效。1-0ΗΡ可依據已知方法製備,例如,揭示於 曰本經審查專利公開號1985-4107之方法。 替加氟(tegafur)(俗名,化學名稱:5-氟-1-(2-四羥基呋 喃)-2,4-(1Η,3H)-嘧啶二酮,此後稱之為FT),抗腫瘤製劑 之活性成分之一,為已知化合物,可在體内被活化並釋放 15 出活性主成分,5-FU ’顯現抗腫瘤活性。替加氟可依據已 知方法製備’例如’揭示於曰本經審查專利公開號 1974-10510之方法。 吉莫司特(gimeracil)(俗名’化學名稱:2 4_二羥基_5_ 氣吡咬,此後稱之為CDHP),為已知化合物,雖然它本身 20不具任何抗腫瘤活性’但可藉由抑制5-FU在體内代謝性去 活化作用,而增強抗腫瘤效果。 氧嗪酸鉀(oteracil potassium)(俗名,化學名稱:單鉀 1,2,3,4_四羥基_2,4_二氧-1,3,5·三嗪-6-羧酸鹽,此後稱之為 0X0),為已知化合物。雖然它本身不具任何抗腫瘤活性, 12 但匕幾乎完全停留在胃腸道中,抑制此處5 FU之活化,而 可防止5-FU造成的胃腸道疾病。 具三活性成分’即替加氟' 吉莫司特與氧嘻酸卸,之 抗腫瘤製劑中,每-活性成分之比例係落於已知複合醫藥 5試劑相關之範圍中,如專利公開號2614164中所描述。通常 每莫耳之替加IL係搭配比例為(U至5莫耳,較佳為仏⑴5 莫耳之吉莫司特,與〇.1至5莫耳,較佳為〇 2至2莫耳之氧嗪 φ ㉟卸°特佳之比例為該三成份替加氟、吉莫司特與氧嗪酸 鉀之莫耳比例為1 . 0.4 : 1 (此後,含有此比例成分之複合 10醫藥試劑稱之為TS-1)。 泫包含替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀三活性成分之抗 腫瘤製劑係以包含二或多種醫藥試劑之形式製備每一試 劑皆含有上箱性成分之―,或每―醫藥試㈣含有此活 15 20 性成分之任—組合,或在—藥學形式中包含—含有所有活 =分之單-醫藥試劑。在任—情況下,此抗腫瘤製劑係 田準方法,使用適當之醫藥載體製備醫藥組成物。適 於此之載體包括使用於—般藥物中者,如_劑、黏著 劑、分解劑、潤化劑、增色劑、增味劑、香味增強劑、界 面活性劑等。 .當使用上述包含二或多種醫藥試劑之藥學形式時,每-=^劑可同時投予,或在其他醫藥試劑投予前或後投予某 :樂·^卜寵的情況為’所有㈣試劑—同或前後*小時 &樂’更佳為在投予其他醫藥試劑前後2小時内投藥。 X月3有1-QHP活性成分之抗腫瘤效果增強劑可單 13 1324929 獨製備為單一劑量形式。在此情況下,該抗腫瘤效果增強 劑係依據標準方法,使用適當之醫藥載體製備。適用於此 之載體包括使用於一般藥物中者,如賦形劑、黏著劑、分 解劑、潤化劑、增色劑、增味劑、香味增強劑、界面活性 5 劑等。以任何單位劑量形式所製備之抗腫瘤效果增強劑, 可與具三活性成分,即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸斜,之 抗腫瘤製劑,其亦製備為任何單位劑量形式,一同或前後 投藥。意即,本發明抗腫瘤效果增強劑,可與具三活性成 分,即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀,之抗腫瘤製劑,一 10 同或前後任何時間投藥。較佳的情況為,所有醫藥試劑一 同或前後4小時内投藥;更佳為在投予其他醫藥試劑前後2 小時内投藥。 當本發明抗腫瘤效果增強劑與前述具三活性成分,即 替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀,之抗腫瘤製劑一同或前後 15 投藥時,該抗腫瘤效果增強劑之投藥量為,每莫耳替加氟 搭配約0.1至約5莫耳之1-OHP,較佳為0.3至約3莫耳之 1-OHP,更佳為0.4至約1莫耳之1-OHP。 適用於本發明抗腫瘤效果增強劑投藥之單位劑量形式 係用以治療哺乳動物之惡性腫瘤,包括人類,但不侷限, 20 可依據治療目的而選擇。特定範例為注射液、栓劑、眼藥 溶液、藥膏、噴霧與類非口服形式;藥錠、外衣藥錠、粉 末、顆粒、膠囊、流體、藥丸、懸浮液、乳劑與類口服形 式;較佳之投藥形式為注射液。該抗腫瘤效果增強劑可依 據此技術領域中習知技藝製造此投藥形式。
14 1324929 依據本發明,該含有抗腫瘤效果增強劑之抗腫瘤製劑 中,1-0HP,為前述抗腫瘤效果增強劑之活性成分,可在 製備該具三活性成分,即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀, 之抗腫瘤製劑時一同加入。此種抗腫瘤製劑可製備為一種 5 抗腫瘤製劑,具包含數個醫藥試劑之藥學形式,每一醫藥 試劑皆含有前述四種活性成分之一,或每一醫藥試劑皆含 有此活性成分之任一組合,或在一藥學形式中包Ί —含有 所有活性成分之單一醫藥試劑。換句話說,此種抗Μ瘤製 劑可為包含由前述四種活性成分所組成之醫藥試劑單一部 10 分之藥物,或是包含由前述一至三種活性成分所組成之複 合醫藥試劑多部分之藥物。尤其是,2-部分製劑,其中具 有包含3種活性成分,即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀之複 合醫藥製劑,以及包含1-ΟΗΡ活性成分之醫藥試劑,較佳 為獨立分開。 15 就抗腫瘤製劑觀點而言,各成份之比例無限制,不論 是單一醫藥試劑或多醫藥試劑。通常每莫耳之替加氟係搭 配比例為約0.1至約5莫耳,較佳為約0.2至約1.5莫耳之吉莫 司特、約0.1至約5莫耳,較佳為約0.2至約2莫耳之氧嗪酸 鉀,以及約0·1至約5莫耳,較佳為約0.3至約3莫耳,更佳為 20 約0.4至約1莫耳之1-ΟΗΡ。尤其是,替加氟、吉莫司特、氧 嗪酸鉀與1-ΟΗΡ之莫耳比例為約1 : 0.4 : 1 : 0.1至5,較佳 為約1 : 0.4 : 1 : 0.3至3,尤佳為約1 : 0.4 : 1 : 0.4至1。當 抗腫瘤製劑為2-部分藥物時,具有包含3種活性成分,即替 加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀之複合醫藥製劑,以及包含 15 1324929 l-OHP活性成分之醫藥試劑之比例係如上所述’該抗腫瘤 製劑較佳含有替加氟、吉莫司特與氧唤酸鉀比例為1 : 〇 4 : 1之複合醫藥製劑,以及醫藥試劑,含有搭配每莫耳替加氟 之約0.1至約5莫耳’較佳為約〇 3至約3莫耳,更佳為約0.4 5 至約1莫耳之1-OHP。 該活性成分可依據標準方法,使用適當之醫藥載體製 備成醫藥組成物。適用於此之載體包括使用於一般藥物 者,如賦形劑、黏著劑、分解劑、潤化劑、增色劑、增味 劑、香味增強劑、界面活性劑等。 10 S使用上述包含一或多種醫藥試劑之多部分抗腫瘤製 劑時,每一醫藥試劑可同時投予,或在其他醫藥試劑投予 前或後投予某一醫藥試劑。較佳的情況為,所有醫藥試劑 一同或前後4小時内投藥;更佳為在投予其他醫藥試劑前後 2小時内投藥。 15 依據本發明,含有上述1-OHP之醫藥試劑,以及含有 替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀之複合醫藥製劑可應用於一 套組,包含用於治療哺乳類之醫藥組成物,包含: (a) —抗腫瘤組成物,包含醫療有效量之替加氟,增強 抗腫瘤效果有效量之吉莫司特,以及抑制副作用有效量之 2〇 氧嗪酸鉀,以及 (b) 增強抗腫瘤效果有效量之順-草酸(1反2/?二胺美環 己烧)扉)。包含於此套組中之組成物可為任何已知之藥^ 形式。各組成物係依據其藥學形式存放於常用之容哭中。 此套組可用於’例如,治療喷乳動物癌症之套紅中, 16 該套組含有: (i)醫療有效量之替加氣, (11)増強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特, (iii) 抑制副作用有效量之氧嗪酸奸,以及 (iv) 增強抗腫瘤效果有效量之1 OHP,以及 至>、兩個置放這些成分之谷器,其中替加氟與 係分開置放。前述⑴至(iv)之成分較佳為與醫藥可接收載體 結合製備。就前述套組而言,成分⑴與(iv)置於不同容器 中,成分(ii)與(iii)可再單獨置放於另一容器中,或成分⑴) 與(ni)可分別與成分⑴或(iv)混合置於同一容器中。較佳為 成分⑴至(iii)置於一容器中,而含有成分(iv)之醫藥試劑, 則單獨置放於另一容器中。 適用於本發明抗腫瘤效果增強劑投藥之單位劑量形式 係用以治療哺乳動物之惡性腫瘤,包括人類,但不侷限, 可依據治療目的而選擇。特定範例為注射液、栓劑、眼藥 溶液、藥膏、噴霧與類非口服形式;藥錠、外衣藥錠、粉 末、顆粒、膠囊、流體、藥九、懸浮液、乳劑與類口服形 式’較佳之投藥形式為注射液。該抗腫瘤效果增強劑可依 據此技術領域中習知技藝製造此投藥形式。 與本發明抗腫瘤效果增強劑以及抗腫瘤製劑相關,在 製備固體口服試劑’如藥紋、粉末與顆粒時,可使用下列 載體:乳糖、蔗糖、氣化納、葡萄糖、尿素、殿粉、碳酸 雀弓、南領土、結晶纖維素、石夕酸、甲基纖維素、甘油、海 藻酸鈉、阿拉伯膠,以及類似賦形劑;簡單糖漿、液體葡 1324929 萄糖、液體澱粉、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙 烯吼咯酮、羧基甲基纖維素、蟲膠、曱基纖維素、乙基纖 維素、水、乙醇、磷酸鉀、及其類似黏著劑;乾燥澱粉、 海藻酸鈉、粉末瓊膠、粉末海帶澱粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、 5 聚氧乙基山梨醣脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油 酯、澱粉、乳糖及其類似分解劑;蔗糖、硬脂酸、可可亞 油、氫化油,及其類似分解抑制劑;月桂基硫酸鈉及其類 似吸收增強劑;甘油、澱粉及其類似濕潤劑;澱粉、乳糖、 高嶺土、火山灰、矽酸、膠狀矽酸及其類似吸收劑;經純 10 化之滑石、硬脂酸鹽、粉末硼酸、聚乙二醇及其類似潤滑 劑等。此外,藥錠上可包覆適當之外衣,如糖衣藥錠、明 膠外衣藥錠、腸衣藥錠、膜衣藥錠、雙層藥錠、多層藥錠 及其類似物。 在製備藥丸方面,葡萄糖、乳糖、澱粉、可可亞油、 15 氫化植物油、高嶺土、滑石及其類似賦形劑;粉末狀阿拉 伯膠、粉末狀樹膠、明膠及其類似黏著劑;海帶澱粉、瓊 膠及其類似分解劑等,皆可作為載體。 膠囊係由前述活性成分與各式載體混合,並與混合物 填充至硬明膠膠囊、軟膠囊或其類似物中。 20 在製備栓劑時,聚乙二醇、可可亞油、綿羊油、較高 醇、較高醇之酯類、明膠、半合成甘油酯、Witepsol (註冊 商標名,Dynamite Nobel公司)等,可作為載體。 在製備注射液時,水、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、 乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖脂 18 1324929 肪酸酯,及其類似稀釋劑;檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉及 其類似pH調整劑;磷酸二鉀、磷酸三鈉、磷酸氫鈉、檸檬 酸鈉及其類似緩衝液;焦亞硫酸鈉、EDTA、巯基乙酸、硫 基乳酸、及其類似穩定劑;以及甘露醇、肌醇、麥穿糖、 5 蔗糖、乳糖及其類似作為冷凍乾燥黏著劑之醣類等,皆可 作為載體。在此情況下,葡萄糖與甘油為可作為醫藥製劑 等張溶液之量。此外,標準的輔助溶解劑、鎮靜劑、局部 麻醉劑等,皆可使用。皮下、肌肉内與靜脈内注射液皆可 依據標準方法與此類載體一同製備。 10 液體製劑可為含水或含油懸浮液、溶液、糖漿或丹藥, 且可使用一般常用添加物,依據標準方法製備。 在製備藥膏形式之醫藥製劑,如糊、乳霜與凝膠時, 白凡士林、石堪、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、石夕膠、 火山灰等,皆可作為稀釋劑。 15 替加氟、吉莫司特、氧嗪酸鉀與1-OHP,其為本發明 抗腫瘤製劑之活性成分,其量係依據藥學形式、投藥途徑、 投藥計畫等而不同,並不受限制,可依目的適當選擇。較 佳為活性成分之比例為醫藥製劑之約1至約7 0 \v t %。 本發明醫藥製劑之投藥方法並不受限制,且可依據藥 20 學形式、年齡、性別以及病患狀況或其他因素而決定,因 此可經腸、口服、直腸、口内、動脈内、靜脈内、經皮或 類似方式投藥。例如,藥錠、藥丸、溶液、懸浮液、乳劑、 顆粒、膠囊及類似口服投藥;注射液為動脈内或靜脈内投 藥;栓劑為直腸内投藥;藥膏係塗於皮膚上或嘴内黏膜等。 19 1324929 就本發明醫藥製劑而言,該包含替加氟、吉莫司特、氧°秦 酸鉀之複合醫藥試劑可為口服投藥,而包含1-0HP之複合 醫藥試劑為靜脈内投藥。 本發明活性成分之投藥劑量可依據應用性、病患年齡 5 與性別、疾病程度以及其他因素而經適當選擇。抗腫瘤效 果增強劑與抗腫瘤製劑可每日投以1至4劑。 就口服投藥而言,本發明之醫藥製劑較佳為下列劑量 範圍:替加氟之劑量為約0.1至約100毫克/公斤/日,較佳為 約0.2至約40毫克/公斤/曰,更佳為約0.5至約20毫克/公斤/ 10 曰;吉莫司特之劑量為約0.02至約30毫克/公斤/曰,較佳為 約0.05至約12毫克/公斤/日,更佳為約0.1至約6毫克/公斤/ 曰;氧嗪酸鉀之劑量為約0.1至約100毫克/公斤/日,較佳為 約0.2至約40毫克/公斤/曰,更佳為約0.5至約20毫克/公斤/ 曰;1-ΟΗΡ之劑量為約0.08至約200毫克/公斤/曰,較佳為約 15 0.15至約80毫克/公斤/曰,更佳為約0.4至約40毫克/公斤/曰。 若為注射液形式,該醫藥製劑,若有需要,以葡萄糖 水溶液稀釋,可逐漸投藥於主體上,超過五分鐘或更久, 通常相對應之劑量為約0.1至約100毫克/公斤/日之替加氟 與約0.08至約200毫克/公斤/日之1-ΟΗΡ。 20 若為栓劑形式,本發明醫藥製劑係每日投藥一至二 次,間隔6至12小時,通常相對應之劑量為約0.1至約100毫 克/公斤/曰之替加氟與約0.08至約200毫克/公斤/曰之 1-ΟΗΡ,塞入直腸中。 投以本發明醫藥製劑而可治療之惡性腫瘤不受限制, 20 1324929 5
只要是該活性成分5‘FU可作用者,例如,頭頸癌、胃癌、 大腸癌、直腸癌、肝癌 '膽囊/膽道癌 '騰臟癌、肺癌、乳 癌' 膀胱癌、前列腺癌' 子宮癌、食道癌、腎臟癌、卵巢 癌等。特別是’可預期本發明醫藥製劑對於大腸癌、直腸 癌、乳癌、膀胱癌、胃癌與頭頸癌有顯著功效。此外,對 於具抗藥性之腫瘤或開始有抗藥性之_亦有顯著功效。 由於有抗腫瘤效果增強劑,本發明之癌症治療方法、 抗腫瘤㈣以及套組等,其抗_效果皆比單獨使用含有3 10
種活性成分’即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀之複合醫藥 製劑高出許多,且含打⑽之醫藥試劑並不會有嚴重副 作用(特別是胃腸道毒.〖生與骨髓毒性)。此外,此種組合療法 之抗腫瘤效果較優於替加氟/脲嘧啶、<;_亞葉酸與丨 複合醫藥試劑。此外’本發明之醫藥製劑可預期對於疒$之 或其他藥物之腫瘤具有顯著的抗腫瘤效果增強作用f5'FU t實施方式1 較佳實施例之詳細說明 係以下列範例詳細說明本發明, 下列範例限制。 但本發明範疇並不受 -藥物測試蓺例1 20 _醫藥製劑配方 替加氟/吉莫司特/氧嗪酸鉀複合醫藥試劑(替加氣/士 莫司特/氧嗪酸鉀莫耳比例為1 : 0.4 : 1,以下稱之為° 替加氟/腺嘴咬複合醫藥試劑(替加氟/腺。密咬=1 : 之為UFT)’以及忒/-亞葉酸係分別溶於〇 5%之羥基丙義甲 21 纖維素〉谷液(HPMC)中,醫藥製劑係配製為最終投藥劑量為 1〇毫升/公斤。例如,若替加氟之投藥劑量為8 3毫克/公 斤,含有相對應8_3毫克之替加氟係溶於1〇毫升HpMc中, 口服醫藥製劑便被配製為投藥劑量為1〇毫升/公斤。 1-OHP係溶於5%葡萄糖水溶液中(〇tsuka葡萄糖,由 Otsuka藥廠製造),而得i_〇hp製劑。 璽藥製备丨之 將約2立方公厘大小之人類大腸癌移植物KM2〇c株碎 片皮下植入於公裸大鼠F344/NJcl-rnw背上。當平均腔瘤體 積(0.5 X主軸(mm) x副軸(mm)2)到達2〇〇mm3,便將老鼠分 組(第0日)。 上述製備之TS-1製劑與UFT+LV製劑係口服投藥,一曰 一次,劑量列於表1 ’自分組日開始連續投藥14天。1-OHP 自第1日開始’由尾靜脈投藥,劑量為10 mg/kg,在上述製 劑投藥前立即投藥。 分組日(第0日)之腫瘤體積與第15日之腫瘤體積比例為 相對腫瘤體積:第15日之腫瘤體積/第〇日之腫瘤體積。 腫瘤生長抑制比例(%)係使用投藥組相對腫瘤體積與 控制組相對投藥體積計算:[1-(投藥組相對腫瘤體積)/(控制 組相對投藥體積)]X 100 (%)。 此外,組合使用之影響係使用第15日相對腫瘤體積分 析’依據IUT(Intersection-Union test,橫截面合併測試)流 程(請見Science 1996, Vol. 11,No. 4, 283-319)。 以比例表示之第0曰與第15曰的大鼠體重差異(體重 1324929 比例改變),係用以作為醫藥製劑之系統毒性指數: [(第15日大鼠體重-第0日大鼠體重)/第0日大鼠體重]X 100 (%)。 因此而得之結果列於表1。雖然實驗中使用亞葉酸鈣, 5 但藥錠中所提供之劑量係依據等量之亞葉酸計算。 藥物 含替加氟之化 合物試劑劑量 (mg/kg/ 曰) 奥沙利钻 劑量 (mg/kg/ 曰) 相對腫瘤 體積 (平均值) 腫瘤生長 抑制量 (%) 體重改 變量 (%) 無 - - 5.81 - 1.3 奥沙利鉑(1-OHP) - 10 4.64 20.1 0.9 替加氟+吉莫司特+ 氧嗪酸鉀(TS-1) 12+3.5+11.7 - 2.83 51.4 -3.4 替加氟+吉莫司特+ 氧嗪酸钟+奧沙利# (TS-1+1-OHP) 12+3.5+11.7 10 2.13*, ## 63.3 -6.4 替加1+腺响咬+亞 葉酸(UFT+LV) 24+53.8+20.0 - 3.73 35.8 -3.1 替加氣+腺喷咬+亞 葉酸+奥沙利鉑 (UFT+LV+1-OHP) 24+53.8+20.0 10 2.79* 51.9 -4.5 * :具顯著影響之組別,依據IUT流程定義(P < 0.05)。 ## :與投以UFT+LV並組合1-OHP之組別相較,具顯著影響之組別。 __
10 上述結果顯示投以TS-1與1-OHP組合為相當有效之療 法,因為可提供統計上顯著之效果,與單獨投以TS-1相較, 以及與UFT+LV與1-OHP組合相較,皆提供統計上較優秀之 結果,且不會增加毒性。 藥物測試範例2 (封於抗5-FU株之作用) 15 將約2立方公厘大小之人類抗-5-FU大腸癌移植物 KM12C株碎片皮下植入於公裸小鼠BALB/c-nw/«M背上。當 平均腫瘤體積(0.5 X主軸(mm) X副軸(mm)2)到達200 mm3,便將小鼠分組(第0日)。藥物測試範例1所製備之TS-1 製劑係口服投藥於小鼠上,劑量列於表2,自第1曰連續至 20 第9曰。1-OHP自第1曰開始,由尾靜脈投藥,劑量為8.3
23 g kg在上述TS-i製劑投藥前立即投藥。計算第ο日與第 15日 之腫瘤體積比例得相對腫瘤體積。如藥物測試範例1, 腫瘤生長抑制之比量與重量改變之量係使用投藥與與控制 5組之平均相對腫瘤體積計算。 --- 藥物 含替加氟之化 合物試劑劑量 (mg/kg/ 曰) 表2 哭沙利 劑量 (mg/ke/ 曰) 相對腫瘤 體積 (平均值) 腫瘤生長 抑制量 (%) 體重改 變量 (%) • 尋 9.5 -6.2 —奧'沙利鉑(1-OHP) 誓加氣+ 士曾JT) , 士- - 8.3 7.97 16.1 -8.0 鉀 rrs-” 8+2.4+8.1 - 6.39 32.7 -9.2 吉莫司特+ 氧J酸鉀+奥沙利鉑 (TS] + ι·〇ΗΡ、 本· β “ .… 8.3+2.4+8.1 8.3 4.89* 48.5 -18.6 '具顯著影響之組別,依據IUT流程定義(Ρ<0.05)。 上述結果顯示投以TS-1與1-ΟΗΡ組合為相當有效治 療抗-5-FU株之療法,當單獨投以tsj時,僅有少許治療 抗-5-FU株之效果;組合投以TS-1與ι_〇ΗΡ可強化腫瘤生 10長抑制效果至等量(約50%),對於抗-5-FU株而言 ,而不會 有明顯的體重改變。 樂物測試耗例3 (對於抗多重藥物株之作用 將約2立方公厘大小之人類大腸癌移植物HCT15株碎 片,其會表達大量P-醣蛋白並抗多重藥物,皮下植入於公 15裸小鼠BALB/c-n“/nM背上。當平均腫瘤體積(〇 5 χ主軸(mm) X副轴(mm)2)到達200 mm3,便將老氣分組(第〇日)。藥物測 試範例1所製備之TS-1製劑係口服投藥於小鼠上,劑量列於 表3,自第1曰連續至第14曰。lohp自第J曰開始,由尾靜 脈投藥,劑望為1〇·〇 mg/kg,在上述製劑投藥前立即投 2〇藥。腫瘤生長抑制係依據藥物測試範例1計算》利用第15天
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的相對腫瘤體積,控制組與投藥組相對腫瘤體積之差係依 據Dunnett’s測試決定,投以TS-1或1-OHP或TS-1與1-0HP 組合組之差異係依據Student’s ί-源試決定。 表3 藥物 含替加氟之化 合物試劑劑量 (mg/kg/ 日) 奥沙利16劑 量(mg/kg/ a) 相對腫瘤 體積 (平均值) 腫瘤生長 抑制量(%) 無 4.53 - 奥沙利鉑(1-OHP) - 10 4.53 4.3 朁加氟+吉莫司特+氧嗪 酸鉀(TS-1) 10+2.9+9.8 - 2.56· 43.4 替加氟+吉莫司特+氧嗪 酸鉀+奥沙利鉑(TS-1 + 1-OHP) 10+2.9+9.8 10 66.0 .气對,腫瘤耐受控制組具顯著影響之組別(ρ<005)。 #. 耐受控制組具顯著影響之組別(ρ<0.01)。 ί: 22511^以Is·1組具顯著影響之組別(p<0 025)。 $.相對於单獨投以奧沙利始組具顯著影響之組別(p<001)
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如上所述’投以巧—丨與丨七册組合可強化ts]之抗腫 瘤效果,而單獨投以1-OHP則僅有些許抗腫瘤效果。因此 可得知該抗腫瘤效果之強化係由於1-OHP對於TS-1具抗腫 瘤效果強化作用。結果顯示使用7^_1與10111)之組合療法 可有效對抗對大部分抗癌製劑不敏感之腫瘤,因為此試驗 中所使用之腫料抗多重藥物之腫瘤。 兔物測試薪ϋίΧΙ-ΟΗΡ之劑吾仿紹、 將約2立方公厘大小之人類大腸癌移植物C Ο L -1株碎 片皮下植入於公裸小鼠BALB/c_nM/Alw背上。當平均腫瘤體 積(〇·5 X主轴(mm) χ㉞轴(mm)2)到達⑵瓜〆,便將老鼠 刀、.且(第〇日)°藥物測試範例1所製備之TS-1製劑係每日一次 口服投藥於小鼠上,劑量為等量於6.9 mg/kg替加氟,自分 ’’且曰起連’14日。溶於5%葡萄糖溶液之ι〇Ηρ自第丄日開始 投藥至第8日’由尾靜脈投藥,劑量為2.8、3,5、4,2或5·〇 25 20 mg/kg/曰,在TS_;i製劑投藥前立即投藥。 為了決定抗Μ瘤效果’係計算分組日(第〇曰)之腫瘤體 積與第15日之腫瘤體積比例,得相對腫瘤體積。腫瘤生長 抑制之I係使用投藥與控制組之平均相對腫瘤體積計算。 5利用評估日之相對腫瘤體積,·控制組與單獨投以TS-1製劑 組之相對腫瘤體積差異之統計上顯著性係以Student,s ?游 試決定;1-0HP抗腫瘤效果與劑量之關聯性係依據 William s測έ式分析,控制組與單獨投以丨_〇Hp製劑組之相 對腫瘤體積差異之統計上顯著性係以Dunnett,s測試決定; 10投以TS-1與1-0HP組合者相對於投以丁5-1或1_〇111>者之效 果係依據IUT流程分析。 第〇天與第15天小鼠體重之差異係使用作為1〇Hp系 統毒性之指數。 表4 藥物 含替加氟之化合 物試劑劑量 (mg/kg/ 日) 奧沙利鉑 劑量 (mg/ke/ 日) 相對腫 瘤體積 (平均值1 腫瘤生 長抑制 眚 體重改 變量(%) 動物 死亡 無 - - 5.75 -16.1 替加氟+吉莫司 特+氧唤酸斜 _ (TS-1) 6.9+2.0+6.8 - 3.80·* 33.9 -20.5 0 奥沙利46 (1-ΟΗΡΊ - 2.9 5.06s 11.9 •18.0 0 1-OHP - 3.5 4.54s,* 21.0 -20.6 0 1-OHP - 4.2 4.43s,·· 23.0 -19.0 0 1-OHP - 5.0 4.41s’** 23.3 -16.8 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 2.9 3.70* 35.7 -20.1 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 3.5 2.55# 55.6 -19.3 0 TS-1 + 1-OHP 6.9+2.0+6.8 4.2 2.65* 53.9 -22.0 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 5.0 2.34* 59.3 -23.4 1 * :相對於控制組具顯著影響之組別(p<0.05)。 :相對於控制組具顯著影響之組別(p<〇.〇1)。 § :與劑量有顯著關聯之組別(p<0.025)。 # :組合使用而具顯著影響之组別,依據IUT流程定義(<〇〇5)。 26 上述結果顯示替加氟/吉莫司特/氧嗪酸鉀複合醫藥試 劑之效果正比於1-0HP之劑量。 蓋渔J則試簸例5 (藥钕比軔測話Λ 前測(研究卡倍他濱之最大耐卺香丨晉) 將約2立方公厘大小之人類大腸癌移植物col-ι株碎片 皮下植入於公裸小鼠BALB/c-nw/nw背上。當平均腫瘤體積 (0.5 X主軸(mm) x副軸(mm)2)到達19〇 mm3,便將老鼠分組 (第〇日)。溶於5%HPMC溶液之卡倍他濱係每日一次口服投 藥於小鼠上’劑量為240、360或540 mg/kg,自分組曰起連 續14曰。溶於5%葡萄糖溶液之^ohp自第la開始投藥至第 8曰’由尾靜脈投藥,劑量為4.2 mg/kg/曰,在卡倍他濱投藥 前立即投藥。第0天與第15天小鼠體重之差異係以比例表 示,死亡率則為卡倍他濱系統性毒性指數。結果顯示最大耐 受劑量’即未觀察到由於毒性引起之死亡,為36〇 mg/kg/曰。 主要測試(藥效比敕測試Λ 將約2立方公厘大小之人類大腸癌移植物c 〇 L _丨株碎 片皮下植入於公裸小鼠BALB/c-wm/w«背上。當平均腔瘤體 積(〇·5χ主軸(mm)x副軸(_)2)到達17〇mm3,便將老鼠分 組(第0日 > 藥物測試範例1所製備之TS1製劑係每日一次口 服投藥於小鼠上,自分組日起連續14日,劑量為替加氟最 大耐受劑量,如6.9 mg/kg。溶於5%葡萄糖溶液之^οηρ自 第1曰開始投藥至第8曰,由尾靜脈投藥,劑量為最大耐受 劑量如4.2 mg/kg/日,在TS-1製劑投藥前立即投藥。懸浮於 0.5% HPMC溶液之卡倍他濱係每日一次口服投藥於小鼠 上劑里為前測中決定之最大耐受劑量,即,360 mg/kg, 自刀、且日起連續14日。溶於5%葡萄糖溶液之1-OHP由尾靜 脈杈藥,自第丄曰開始投藥至第8曰,劑量為4 日, 在卡倍他濱投藥前立即投藥。 為了決义抗腫瘤效果,遂計算分組日(第〇曰)之腫瘤體 積與第15曰之腫瘤體積比例’得相對腫瘤體積。腫瘤生長 抑制之里係使用投藥與控制組之平均相對腫瘤體積計算。 使用測°式日之相對腫瘤體積,控制組與投以醫藥試劑組之 統计上顯著性係以Dunnett,s測試分析;投以TS-1與1-〇办 組合者相對於投以卡倍他濱與1-OHP組合者之相對腫瘤體 積差異統計上顯著性係以Student,s ί-源弑分析。 第〇天與第15天小鼠體重之差異係使用作為1〇1{1>系 統毒性之指數。 ' 表5 藥物 S- 氟化0^咬 劑量 (mg/kg/ 曰) 舆沙利 鉑劑量 奥沙利链 投藥時間 _(天)_ 相對腫瘤 體積 _(平均值) 5.42 腫瘤生長 抑制量 —(%) 變量 -2《〇 **26.4 J 〇1) 〇 替加氟+吉冥司特+ 氧嗪酸鉀+真沙利鉑 (TS-1+l-OHP^ 6.9+2.0+6.8 4.2 1,8 1.87 …,### 65.5 卞借他濱+吳沙利鉑 (1-ΟΗΡ) 360 4.2 1,8 2.94*** 45.7 ;'J (p < 0.0 上述在最大耐受劑量時之效用測試比較顯示,替加氟/ 吉莫司特/氧嗪酸鉀複合醫藥試劑與卜ΟΗρ組合治療呈現明 顯較佳之抗腫瘤效果,與使用卡倍他濱與1〇Ηρ組合相 較。系統毒性(體重流失)幾乎相當。 上述測試例結果顯示使用替加氟/吉莫司特/氧嗪酸鉀 1324929 複合醫藥試劑與l-ΟΗΡ組合療法可顯著增強抗腫瘤活性, 而不會有顯著惡化副作用’與單獨使用替加氟/吉莫司特/ 氧嗪酸鉀複合醫藥試劑相較。此結果亦顯示,就抗腫瘤效 果而言,組合療法為較有效之療法,與使用替加氟/脲嘧啶 複合醫藥試劑、式/·亞葉酸鈣以及卡倍他濱組合之標準療法 相較。就主要使用氟化嘧啶治療後之癌症復發而言,若重
複此種療法,氟化嘧啶便會失去效果;但由藥物試驗範例2 顯示’替加氟/吉莫司特/氧嗪酸鉀複合醫藥試劑若與10ΗΡ 組合使用較具優勢,且可連續使用於此種療法中,不會有 10 15
惡化的副作用。此外,於此亦指出當10ΗΡ使用於組合中 時可得到k腫瘤效果增強作用,這是由於10ΗΡ對於替加 氣/吉莫51特/氧°秦_複合醫賴劑之抗Μ效果有增強 作用因為§替加吉莫司特/氧。秦_複合醫藥試劑與 ΙΟΗΡ組合使料可得到顯著的抗_效果即使 本身財具任何抗_翻。_抗多㈣物Μ試驗之 結果顯示’替加敗/吉莫司特/氧嗪酸斜複合醫藥試劑與 1 ΟΗΡ』σ使用’會使對大部分抗錢物無反 作用)之腫瘤有效。 樂 配方節.你丨 20 抗腫瘤放果増強劑與抗腫瘤製劑之配方範例係 列於下 配方範例1:注射溶液 1-ΟΗΡ __5%葡萄糖水溶液 每安瓿量 100毫克 50毫升 50毫升
29 1324929 注射溶液係使用上述配方,依據標準方法製備。
配方範例2 :顆粒 替加氟 50毫克 吉莫司特 14.5毫克 氧嗪酸鉀 49毫克 1-OHP 55毫克 乳糖 280毫克 玉米澱粉 298毫克 羥基丙基曱基纖維素 10毫克 每包裝量 756.5毫克 顆粒係使用上述配方 ,依據標準方法製備。 配方範例3 :膠囊 替加氟 25毫克 吉莫司特 7.25毫克 氧嗪酸钟 24.5毫克 1-OHP 40毫克 乳糖 51毫克 結晶狀纖維素 28毫克 硬脂酸鎂 5毫克 每膠囊量 180.75毫克 膠囊係使用上述配方 ,依據標準方法製備。 配方範例4 :藥銳 替加氟 20毫克 吉莫司特 5.8毫克 氧嗪酸钟 19.6毫克 1-OHP 39.6毫克 乳糖 51毫克 結晶狀纖維素 15毫克 硬脂酸鎂 3毫克 玉米澱粉 14毫克 羥基丙基甲基纖維素 10毫克 每藥鍵量 178.0毫克 藥錠係使用上述配方,依據標準方法製備。 30 1324929 配方範例5 :栓劑 替加氟 200毫克 吉莫司特 58毫克 氧嗪酸鉀 196毫克 1-0HP 396毫克 Witepsol W-35 1150毫克 每栓劑量 2000毫克 藥錠係使用上述配方,依據標準方法製備。 【圖式簡單說明】 (無) φ 5 【主要元件符號說明】 (無)
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Claims (1)
1324929
第94118875號齊_祉宇_請襄宙麓專邪範圍修正本98.01,
一種用以增強抗腫瘤製劑之抗腫瘤^性的抗-廬*癌_兹果 增強劑,該抗腫瘤製劑包含一醫療有效量之替加氟 (tegafur)、一增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特 (gimeracil),以及一抑制副作用有效量之氧嗪酸卸 (oteracil potassium), 該抗腫瘤效果增強劑包含一增強抗腫瘤效果有效 量之順-草酸(1足2/?-二胺基環己烷)鉑(π)。 2. 如申請專利範圍第1項之抗腫瘤效果增強劑,其中該抗 腫瘤製劑包含莫耳比例為1 : 0.4 : ;!之替加氟(tegafur)、 吉莫司特(gimeracil)與氧嗪酸鉀(〇teracil potassium)。 3. —種包含替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracii)、氧嗓酸 鉀(oteracil potassium)與順-草酸(1尺2及-二胺基環己烷) 銘(II)四種成分作為活性成分的抗腫瘤製劑,該抗腫瘤 製劑係呈包含有數個醫藥試劑的藥學形式,各醫藥試劑 含有該四種活性成分中之一者,抑或是各醫藥試劑含有 此等活性成分之任一組合;或是該抗腫瘤製劑係呈一個 包含有一含所有活性成分之單一醫藥試劑的藥學形式。 4. 如申請專利範圍第3項之抗腫瘤製劑,其係呈一個藥學 形式,該藥學形式包含有一含三種成分(即,替加氟 (tegafur)、吉莫司特(gimeracil)、氧嗪酸卸(〇temcil potassium))作為活性成分的複合醫藥試劑,以及一含有 順-草酸(1足2A二胺基環己烷)鉑(Π)作為活性成分之醫 藥試劑。 32 1324929 5. 如申請專利範圍第3或4項之抗腫瘤製劑,其中該等活性 成分之比例為每莫耳之替加氟(tegafur)搭配0.1至5莫耳 之比例的吉莫司特(gimeracil)、0.1至5莫耳之比例的氧 唤酸鉀(oteracil potassium),以及0.1至5莫耳之比例的順 5 -草酸(1足2Λ-二胺基環己烷)鉑(II)。 6. 如申請專利範圍第5項之抗腫瘤製劑,其中該等活性成 分之莫耳比例為替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracil)、 氧0秦酸鉀(oteracil potassium)與順·草酸(1足2Λ-二胺基 環己烷)鉑(II)之莫耳比例為1 : 0.4 : 1 : 0.1至5。 10 7. —種包含數個醫藥組成物所構成之組合且用於治療哺 乳動物之癌症的套組,其包含(a) —抗腫瘤組成物,包含 一醫療有效量之替加氟(tegafur),一增強抗腫瘤效果有 效量之吉莫司特(gimeracil),以及一抑制副作用有效量 之氧°秦酸lf(oteracil potassium),以及(b)—增強抗腫瘤 15 效果有效量之順-草酸(1尺二胺基環己烷)鉑(π)。 8· —種順-草酸(1/?, 2Λ-二胺基環己烷)始(II)的用途,其係 供製備一抗腫瘤效果增強劑,以增強一包含有一醫療有 效量之替加氟(tegafur)、一增強抗腫瘤效果有效量之吉 莫司特(gimeracil),以及一抑制副作用有效量之氧嗓酸 20 鉀(oteracil potassium)之抗腫瘤製劑之抗腫瘤效果。 9. 一種順-草酸(1兄2/?-二胺基環己烷)始(Π)的用途,其係 供製備一抗腫瘤製劑,該抗腫瘤製劑包含一醫療有效量 之替加氟(tegafur)、一增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司 特(gimeracil),以及一抑制副作用有效量之氧嗪酸鉀 33 1324929 (oteracil potassium),以產生一具增強抗腫瘤效果之抗腫 瘤製劑。 10. —種順·草酸(1Λ,2A二胺基環己烷)鉑(II)供製造一藥物 的用途,該藥物在增強一組成物之抗腫瘤活性上是有效 5 的,該組成物包含: 一醫療有效量之替加氟(tegafur), 一抗腫瘤效果增強量之吉莫司特(gimeracil),以及 一副作用抑制有效量之氧嗓酸奸(oteracil potassium)。 11. 如申請專利範圍第10項之用途,其中具有抗腫瘤活性之 10 該組成物包含莫耳比例為1 : 0.4 : 1之替加氟(tegafur)、 吉莫司特(gimeracil)與氧。秦酸舒(oteracil potassium)。 12. —種順-草酸(1足二胺基環己烷)鉑(II)的用途,其係 與以下物質結合以供於一用於治療癌症之藥物的製造, 一醫療有效量之替加氟(tegafur), 15 一抗腫瘤效果增強量之吉莫司特(gimeracil),以及 一副作用抑制有效量之氧唤酸鉀(oteracil potassium)。 13. 如申請專利範圍第12項之用途,其中順-草酸(1及,2/?-二 胺基環己烧)始(II)、替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracil) 20 與氧嗪酸钟(oteracil potassium)所使用之相對莫耳比例 為(0.1-5) : 1 : (0.1-5) : (0J-5)。 14. 如申請專利範圍第13項之用途,其中該相對莫耳比例為 (0.1-5) : 1 : 0.4 : 1。 15. 如申請專利範圍第10-14項中任一項之用途,其中該藥 34 1324929
物係要被投藥以使得順-草酸(1尺2!二胺基環己烷)鉑 (II)係與替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracil)及氧嗪酸 鉀(oteracil potassium)同時投藥,或者是在替加氟 (tegafur)、吉莫司特(gimeracil)及氧嘻酸钟(oteracil 5 potassium)投藥之前或之後4小時内被投藥。 35
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