TWI324929B - Antitumor effect potentiator, antitumor preparation, and method for treating cancer - Google Patents

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九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明相關於一種抗腫瘤效果增強劑；一種以新穎的 伴隨抗腫瘤製劑投藥方式而增強抗腫瘤效果之癌症治療.方 法；一種抗腫瘤製劑；以及一種癌症治療套組。 ί先前3 發明背景 抗腫瘤製劑之研究與發展正如火如荼地進行著。各種 有效的腫瘤製劑已於臨床上使用治療惡性腫瘤。例如，替 加礼(tegafur)，為可在體内被活化之藥物，且可逐漸釋放活 性成分如5-氟脲嘧啶（此後稱之為“5_FU”），因而減少由於 5-FU所造成的毒性與副作用。 替加氟(tegafur)與脲嘧啶(uracil)之複合醫藥試劑（商品 名為UFT，莫耳比例為替加氟/脲嘧啶=1 : 4，由Taih〇藥廠 製造）為已知。此複合醫藥試劑具有顯著的抗腫瘤效果，這 歸功於脲嘧啶，雖然其本身不具有抗腫瘤效果，但可抑制 5-FU之去活化作用，當5_FU單獨使用時會立即在體内被代 謝與去活化。 一種二成份之醫藥試劑，包含替加氟(tegafur)'吉莫司 特（gimeracil)與氧嗪酸鉀（p〇tassium 〇teracil)(商品名： ts-1，莫耳比例為替加氟/吉莫司特/氧嗪酸鉀=1: 〇4 :卜 由Taiho藥廠製造）為已知。此複合醫藥試劑具有更強的抗腫 瘤效果，歸功於吉莫司特抑制5士1]分解作用之效果較脲嘧 咬高出200倍。就此複合醫藥試劑而言’氧嗓酸_可特別抑 制胃腸道毒性增加，而可幫助增強替加氟與吉莫司特此二 成份之抗腫瘤效果，因而增強治療效果。因此，UFT與TS-1 皆可治療各種惡性腫瘤。 目前仍需要具有更強療效之藥物與醫藥試劑來延長癌 症病患之生命。範例之一為使用已久的治療方法，係投以 數個藥物之組合’其各具有不同的抗腫瘤機制以及不同的 副作用，而可增進醫療效果（組合式治療）。某些組合療法可 增進醫療結果(請參照，專利文獻1、2、3 ' 4)。例如，奥沙 利翻（oxaliplatin)單獨使用時僅具有低抗腫瘤效果，因此與 其他醫藥試劑組合使用。使用5-氟脲鳴咬與亞葉酸約 (FOLFEX)組合為全世界普遍使用（請參照非專利文獻丨、2 與3)。但FOLFOX需要複雜的製備過程，因為一些物理性限 制，如需連續注入及高醫療費用等，對於病患之q〇L相當 不方便。因此，全世界都在發展較好的奥沙利鉑組合療法。 例如使用奥沙利鉑與卡倍他濱（capecitabine，XEL〇X)，其 為含氟>化°密咬之抗癌試劑（商品名：Xeroda，截瘤達），組合 治療，已被報導幾乎與FOLFOX具有相同的抗癌效果。然 而’目前仍需要一種具有更強療效之组合治療。 專利文獻1:日本專利號2557303。 專利文獻2:日本專利號2614164。 專利文獻3 :日本尚未審查專利公開號1996-169825。 專利文獻4 :日本尚未審查專利公開號2002-205945。 非專利文獻 1 · Journal of Clinical Oncology, Vol. 22, 1324929 22-30, 2004。 非專利文獻2 : Journal of Clinical Oncology, Vol. 21， 2059-2069, 2004。 非專利文獻3 : Journal of Clinical Oncology, Vol· 18, 5 2938-2947, 2000。 非專利文獻4 : Journal of Clinical Oncology，Vol. 22, 2084-2091, 2004。 t發明内容 發明概要 10 本發明之主要目的在於提供一種用於增強替加氟 (tegafur)/吉莫司特（gimeracil)/氧0秦酸斜(potassium oteracil) 複合醫藥試劑抗腫瘤效果之增強劑；一種使用特定醫藥試 劑與複合醫藥試劑組合物，以得到良好療效之癌症治療方 法；一種含有特定醫藥試劑與複合醫藥試劑之抗腫瘤製 15 劑；以及一套組。 就上述目前技術觀點，發明人係研究一種新的組合治 療方法’以一種具三成分複合醫藥試劑，包含替加氟、吉 莫司特與氧嗪酸鉀，以及另一抗腫瘤製劑，以發展具有更 強效並可延長病患存活時間之癌症治療方法；結果發現， 20使用麵錯合物’即，順-草酸（1/?，2A二胺基環己烷)鉑（II)(非 正式名稱：奧沙利鉑，商標名玢⑽扣比與耵口丨以，此後稱之 為1-0HP)，與前述三成分複合醫藥試劑，可顯著增強抗腫 瘤效果’而不會加強副作用。發明人確認了此新穎的組合 療法對於腫瘤生長抑制效果較大腸癌之標準化學療法更 7 好’此種組合係使用替加氟/脲嘧啶複合醫藥試劑以及忒/-亞葉酸(folinic acid)(請見日本專利2557303)，以及使用替加氟 /脲嘧啶複合醫藥試劑’忒亞葉酸與1_〇11]?(見美國專利 6,602,870)之組合治療。本發明係基於這些新發現而完成。 尤其是’本發明提供抗腫瘤效果增強劑、癌症治療方 法、抗腫瘤製劑’以及含抗腫瘤製劑之套組，增強抗腫瘤 效果之方法等，如下所述。 1·一種抗腫瘤效果增強劑，用以增強抗腫瘤製劑之抗 腫瘤活性，該抗腫瘤製劑包含醫療有效量之替加氟 (tegafur) ’增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特(gimeracii)， 以及抑制副作用有效量之氧。秦酸鉀(oteracil potassium)， 該抗腫瘤效果增強劑包含增強抗腫瘤效果有效量之順 -草酸（1尺2/?-二胺基環己烷)鉑（π)。 2.如申請專利範圍第1項之抗腫瘤效果增強劑，其中該 抗腫瘤製劑包含莫耳比例為1 : 0.4 : 1之替加氟(tegafur)、 吉莫司特(gimeracil)與氧-秦酸鉀(potassium oteracil)。 3·—種癌症治療方法，包含投予哺乳動物醫療有效量 之替加氟（tegafur)，增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特 (gimeracil)，抑制副作用有效量之氧。秦酸鉀（oteracil potassium)，以及增強抗腫瘤效果有效量之順-草酸（1/?，2/?-二胺基環己烷)鉑(II)組合之步驟。 4.如申請專利範圍第3項之癌症治療方法，其中每莫耳 之替加氟（tegafur)係搭配比例為〇· 1至5莫耳之吉莫司特 (gimeracil) ' 〇.1 至5莫耳之氧嗪酸钟（oteracil potassium)，以 及0.1至5莫耳之順-草酸（1/?，2/?_二胺基環己烷)鉑(π)。 5·如申請專利範圍第4項之癌症治療方法，其中替加氟 (tegafur)'吉莫司特（gimeracil)、氧嗪酸鉀（p〇tassium沉打犯山 與順-草酸（1/?，2/?-二胺基環己烷）鉑（Π)之莫耳比例為i : 0.4 : 1 : 〇.1 至5。 6· —種包含數個醫藥試劑之藥學形式之抗腫瘤製劑， 每一醫藥試劑皆含有一活性成分，選自於由替加氟 (tegafur)、吉莫司特（gimeracil)、氧嗪酸鉀(p〇tassium 〇teradl) 與順-草酸（1/?，2/?-二胺基環己烷)鉑(II)構成之群組，或每一 W _ s式劑皆含有此活性成分之任一組合，或在一藥學形式 中包含一含有所有活性成分之單一醫藥試劑。 7. 如申請專利範圍第6項之抗腫瘤製劑，在一醫藥試劑 形式中包含一含有三種成分，即替加氟(tegafur)、吉莫司特 (gimeracil)'氧嗪酸鉀（potassiuni oteracil)作為活性成分之複 合醫藥試劑’以及一含有順-草酸(1/?，2A二胺基環己炫)鉑 (II)作為活性成分之醫藥試劑。 8. 如申請專利範圍第6項或第7項之抗腫瘤製劑，其中 δ玄活性成分之比例為每莫耳之替加氟(tegafur)搭配〇 1至5 莫耳之吉莫司特（gimeracil)、〇·ι至5莫耳之氧唤酸鉀 (oteracil potassium)，以及〇. 1至5莫耳之順_草酸（〖尺二胺 基環己烷)鉑（II)。 9‘如申s青專利範圍第8項之抗腫瘤製劑，其中該活性成 分之莫耳比例為替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracil)、氧 嗪酸鉀(potassium oteracil)與順-草酸（1/?，2/?_二胺基環己炫) 1324929 鉑(II)之莫耳比例為1 : 0.4 : 1 : 0.1至5。 10. —種包含用於治療嘴乳類癌症之醫藥組成物組合 套組，包含(a)抗腫瘤組成物，包含醫療有效量之替加氟 (tegafur)，增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特(gimeracil)， 5 以及抑制副作用有效量之氧嗪酸鉀（oteracil potassium)，以 及⑼增強抗腫瘤效果有效量之順-草酸（1/?，2/?-二胺基環己 烷)鉑（II)。 11. 一種增強腫瘤製劑之抗腫瘤效果之方法’包含投予 增強抗腫瘤效果有效量之順-草酸（1反2/?-二胺基環己烷)鉑 10 (II)，以及抗腫瘤製劑，包含醫療有效量之替加氟(tegafur)， 增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特(gimeracil)，抑制副作用 有效量之氧嗪酸鉀(oteracil potassium) ’之步驟。 12. 如申請專利範圍第11項之方法’其中該順-草酸(17?， 27?-二胺基環己烷)鉑（II)係與抗腫瘤製劑，包含醫療有效量 15 之替加氟（tegafur)，增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特 (gimeracil)，抑制副作用有效量之氧嗪酸斜（oteracil potassium)，一同或前後4小時内投藥0 13. —種順-草酸（1/?，2/?-二胺基環己烷)麵（Π)的用途， 其係供製備一抗腫瘤效果增強劑’以增強包含一醫療有效 20 量之替加氣(tegafur)，一增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特 (gimeracil) ’與一抑制副作用有效量之氧嗪酸卸（oteracil potassium)之抗腫瘤製劍之抗腫瘤效果。 M.—種順-草酸（1/?，2/?-二胺基環己烷)鉑（II)的用途， 其係供製備一個包含一醫療有效里之替加既(tegafur)，一增 10 強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特(gimeracil)，與一抑制副作 用有效量之氧嗓酸鉀(oteracil potassium)之抗腫瘤製劑，以 產生具有增強抗腫瘤效果之抗腫瘤製劑。 本發明之抗腫瘤效果增強劑包含順-草酸（1反2/?-二# 基環己烷)鉑（II)為活性成分。由於該抗腫瘤效果增強劑，使 得含有三成份，即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸卸，之抗腫 瘤製劑效果可顯著地被增強。 本發明癌症治療方法之一特徵為相伴投予哺乳動物醫 療有效量之替加氟(tegafur)’增強抗腫瘤效果有效量之吉莫 司特（gimeracil) ’抑制副作用有效量之氧。秦酸針（〇teracu potassium)，以及增強抗腫瘤效果有效量之順_草酸（1/?, 2/?_ 二胺基環己烷)鉑（II)。 本發明抗腫瘤製劑之一特徵為一種具包含數個醫藥試 劑之藥學形式之抗腫瘤製劑，每一試劑皆含有一活性成 分，選自於由替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracil)、氧嗪 酸鉀（potassium oteracil)與順草酸（1及，2/?_二胺基環己燒） 鉑(II)構成之群組，或每一試劑皆含有此種活性成分之組合 物，或在一醫藥試劑形式中包含一含有所有活性成分之單 一醫藥試劑。 本發明套組之-特徵為包含用於治療哺乳類癌症之醫 樂組成物組合物’其包含⑷—抗腫餘成物，包含醫療有 效量之替加氟(tegafur)’增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特 (gimeracil)以及抑制副作用有效量之氧嗪酸舒（〇teracii potassium)，以及(b)增強抗腫瘤效果有效量之順草酸（π. 1324929 2/?-二胺基環己烷)鉑(II)。 本發明增強腫瘤製劑之抗腫瘤效果之方法之特徵為’ 投予增強抗腫瘤效果有效量之順-草酸（1/?，2/?-二胺基環己 烷）鉑（II)，以及抗腫瘤製劑，包含醫療有效量之替加氟 5 (tegafur)，增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特（gimeracil) ’ 抑制副作用有效量之氧嗪酸舒(oteracil potassium)。 用於作為抗腫瘤效果增強劑活性成分之1 - Ο Η P為鉑錯 合物，且為已知化合物。1-0ΗΡ會組合至癌細胞之DNA上 引發DNA股斷裂，造成DNA功能損毀，因此可發揮殲滅癌 10 細胞之功效。1-0ΗΡ可依據已知方法製備，例如，揭示於 曰本經審查專利公開號1985-4107之方法。 替加氟(tegafur)(俗名，化學名稱：5-氟-1-(2-四羥基呋 喃）-2,4-(1Η，3H)-嘧啶二酮，此後稱之為FT)，抗腫瘤製劑 之活性成分之一，為已知化合物，可在體内被活化並釋放 15 出活性主成分，5-FU ’顯現抗腫瘤活性。替加氟可依據已 知方法製備’例如’揭示於曰本經審查專利公開號 1974-10510之方法。 吉莫司特(gimeracil)(俗名’化學名稱：2 4_二羥基_5_ 氣吡咬，此後稱之為CDHP)，為已知化合物，雖然它本身 20不具任何抗腫瘤活性’但可藉由抑制5-FU在體内代謝性去 活化作用，而增強抗腫瘤效果。 氧嗪酸鉀(oteracil potassium)(俗名，化學名稱：單鉀 1，2,3,4_四羥基_2,4_二氧-1，3,5·三嗪-6-羧酸鹽，此後稱之為 0X0)，為已知化合物。雖然它本身不具任何抗腫瘤活性， 12 但匕幾乎完全停留在胃腸道中，抑制此處5 FU之活化，而 可防止5-FU造成的胃腸道疾病。 具三活性成分’即替加氟' 吉莫司特與氧嘻酸卸，之 抗腫瘤製劑中，每-活性成分之比例係落於已知複合醫藥 5試劑相關之範圍中，如專利公開號2614164中所描述。通常 每莫耳之替加IL係搭配比例為(U至5莫耳，較佳為仏⑴5 莫耳之吉莫司特，與〇.1至5莫耳，較佳為〇 2至2莫耳之氧嗪 φ ㉟卸°特佳之比例為該三成份替加氟、吉莫司特與氧嗪酸 鉀之莫耳比例為1 . 0.4 : 1 (此後，含有此比例成分之複合 10醫藥試劑稱之為TS-1)。 泫包含替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀三活性成分之抗 腫瘤製劑係以包含二或多種醫藥試劑之形式製備每一試 劑皆含有上箱性成分之―，或每―醫藥試㈣含有此活 15 20 性成分之任—組合，或在—藥學形式中包含—含有所有活 =分之單-醫藥試劑。在任—情況下，此抗腫瘤製劑係 田準方法，使用適當之醫藥載體製備醫藥組成物。適 於此之載體包括使用於—般藥物中者，如_劑、黏著 劑、分解劑、潤化劑、增色劑、增味劑、香味增強劑、界 面活性劑等。 .當使用上述包含二或多種醫藥試劑之藥學形式時，每-=^劑可同時投予，或在其他醫藥試劑投予前或後投予某 :樂·^卜寵的情況為’所有㈣試劑—同或前後*小時 &樂’更佳為在投予其他醫藥試劑前後2小時内投藥。 X月3有1-QHP活性成分之抗腫瘤效果增強劑可單 13 1324929 獨製備為單一劑量形式。在此情況下，該抗腫瘤效果增強 劑係依據標準方法，使用適當之醫藥載體製備。適用於此 之載體包括使用於一般藥物中者，如賦形劑、黏著劑、分 解劑、潤化劑、增色劑、增味劑、香味增強劑、界面活性 5 劑等。以任何單位劑量形式所製備之抗腫瘤效果增強劑， 可與具三活性成分，即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸斜，之 抗腫瘤製劑，其亦製備為任何單位劑量形式，一同或前後 投藥。意即，本發明抗腫瘤效果增強劑，可與具三活性成 分，即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀，之抗腫瘤製劑，一 10 同或前後任何時間投藥。較佳的情況為，所有醫藥試劑一 同或前後4小時内投藥；更佳為在投予其他醫藥試劑前後2 小時内投藥。 當本發明抗腫瘤效果增強劑與前述具三活性成分，即 替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀，之抗腫瘤製劑一同或前後 15 投藥時，該抗腫瘤效果增強劑之投藥量為，每莫耳替加氟 搭配約0.1至約5莫耳之1-OHP，較佳為0.3至約3莫耳之 1-OHP，更佳為0.4至約1莫耳之1-OHP。 適用於本發明抗腫瘤效果增強劑投藥之單位劑量形式 係用以治療哺乳動物之惡性腫瘤，包括人類，但不侷限， 20 可依據治療目的而選擇。特定範例為注射液、栓劑、眼藥 溶液、藥膏、噴霧與類非口服形式；藥錠、外衣藥錠、粉 末、顆粒、膠囊、流體、藥丸、懸浮液、乳劑與類口服形 式；較佳之投藥形式為注射液。該抗腫瘤效果增強劑可依 據此技術領域中習知技藝製造此投藥形式。

14 1324929 依據本發明，該含有抗腫瘤效果增強劑之抗腫瘤製劑 中，1-0HP，為前述抗腫瘤效果增強劑之活性成分，可在 製備該具三活性成分，即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀， 之抗腫瘤製劑時一同加入。此種抗腫瘤製劑可製備為一種 5 抗腫瘤製劑，具包含數個醫藥試劑之藥學形式，每一醫藥 試劑皆含有前述四種活性成分之一，或每一醫藥試劑皆含 有此活性成分之任一組合，或在一藥學形式中包Ί —含有 所有活性成分之單一醫藥試劑。換句話說，此種抗Μ瘤製 劑可為包含由前述四種活性成分所組成之醫藥試劑單一部 10 分之藥物，或是包含由前述一至三種活性成分所組成之複 合醫藥試劑多部分之藥物。尤其是，2-部分製劑，其中具 有包含3種活性成分，即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀之複 合醫藥製劑，以及包含1-ΟΗΡ活性成分之醫藥試劑，較佳 為獨立分開。 15 就抗腫瘤製劑觀點而言，各成份之比例無限制，不論 是單一醫藥試劑或多醫藥試劑。通常每莫耳之替加氟係搭 配比例為約0.1至約5莫耳，較佳為約0.2至約1.5莫耳之吉莫 司特、約0.1至約5莫耳，較佳為約0.2至約2莫耳之氧嗪酸 鉀，以及約0·1至約5莫耳，較佳為約0.3至約3莫耳，更佳為 20 約0.4至約1莫耳之1-ΟΗΡ。尤其是，替加氟、吉莫司特、氧 嗪酸鉀與1-ΟΗΡ之莫耳比例為約1 : 0.4 : 1 : 0.1至5，較佳 為約1 : 0.4 : 1 : 0.3至3，尤佳為約1 : 0.4 : 1 : 0.4至1。當 抗腫瘤製劑為2-部分藥物時，具有包含3種活性成分，即替 加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀之複合醫藥製劑，以及包含 15 1324929 l-OHP活性成分之醫藥試劑之比例係如上所述’該抗腫瘤 製劑較佳含有替加氟、吉莫司特與氧唤酸鉀比例為1 : 〇 4 : 1之複合醫藥製劑，以及醫藥試劑，含有搭配每莫耳替加氟 之約0.1至約5莫耳’較佳為約〇 3至約3莫耳，更佳為約0.4 5 至約1莫耳之1-OHP。 該活性成分可依據標準方法，使用適當之醫藥載體製 備成醫藥組成物。適用於此之載體包括使用於一般藥物 者，如賦形劑、黏著劑、分解劑、潤化劑、增色劑、增味 劑、香味增強劑、界面活性劑等。 10 S使用上述包含一或多種醫藥試劑之多部分抗腫瘤製 劑時，每一醫藥試劑可同時投予，或在其他醫藥試劑投予 前或後投予某一醫藥試劑。較佳的情況為，所有醫藥試劑 一同或前後4小時内投藥；更佳為在投予其他醫藥試劑前後 2小時内投藥。 15 依據本發明，含有上述1-OHP之醫藥試劑，以及含有 替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀之複合醫藥製劑可應用於一 套組，包含用於治療哺乳類之醫藥組成物，包含： (a) —抗腫瘤組成物，包含醫療有效量之替加氟，增強 抗腫瘤效果有效量之吉莫司特，以及抑制副作用有效量之 2〇 氧嗪酸鉀，以及 (b) 增強抗腫瘤效果有效量之順-草酸(1反2/?二胺美環 己烧)扉)。包含於此套組中之組成物可為任何已知之藥^ 形式。各組成物係依據其藥學形式存放於常用之容哭中。 此套組可用於’例如，治療喷乳動物癌症之套紅中， 16 該套組含有： (i)醫療有效量之替加氣， (11)増強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特， (iii) 抑制副作用有效量之氧嗪酸奸，以及 (iv) 增強抗腫瘤效果有效量之1 OHP，以及 至>、兩個置放這些成分之谷器，其中替加氟與 係分開置放。前述⑴至(iv)之成分較佳為與醫藥可接收載體 結合製備。就前述套組而言，成分⑴與(iv)置於不同容器 中，成分(ii)與(iii)可再單獨置放於另一容器中，或成分⑴) 與(ni)可分別與成分⑴或(iv)混合置於同一容器中。較佳為 成分⑴至(iii)置於一容器中，而含有成分(iv)之醫藥試劑， 則單獨置放於另一容器中。 適用於本發明抗腫瘤效果增強劑投藥之單位劑量形式 係用以治療哺乳動物之惡性腫瘤，包括人類，但不侷限， 可依據治療目的而選擇。特定範例為注射液、栓劑、眼藥 溶液、藥膏、噴霧與類非口服形式；藥錠、外衣藥錠、粉 末、顆粒、膠囊、流體、藥九、懸浮液、乳劑與類口服形 式’較佳之投藥形式為注射液。該抗腫瘤效果增強劑可依 據此技術領域中習知技藝製造此投藥形式。 與本發明抗腫瘤效果增強劑以及抗腫瘤製劑相關，在 製備固體口服試劑’如藥紋、粉末與顆粒時，可使用下列 載體：乳糖、蔗糖、氣化納、葡萄糖、尿素、殿粉、碳酸 雀弓、南領土、結晶纖維素、石夕酸、甲基纖維素、甘油、海 藻酸鈉、阿拉伯膠，以及類似賦形劑；簡單糖漿、液體葡 1324929 萄糖、液體澱粉、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙 烯吼咯酮、羧基甲基纖維素、蟲膠、曱基纖維素、乙基纖 維素、水、乙醇、磷酸鉀、及其類似黏著劑；乾燥澱粉、 海藻酸鈉、粉末瓊膠、粉末海帶澱粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、 5 聚氧乙基山梨醣脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油 酯、澱粉、乳糖及其類似分解劑；蔗糖、硬脂酸、可可亞 油、氫化油，及其類似分解抑制劑；月桂基硫酸鈉及其類 似吸收增強劑；甘油、澱粉及其類似濕潤劑；澱粉、乳糖、 高嶺土、火山灰、矽酸、膠狀矽酸及其類似吸收劑；經純 10 化之滑石、硬脂酸鹽、粉末硼酸、聚乙二醇及其類似潤滑 劑等。此外，藥錠上可包覆適當之外衣，如糖衣藥錠、明 膠外衣藥錠、腸衣藥錠、膜衣藥錠、雙層藥錠、多層藥錠 及其類似物。 在製備藥丸方面，葡萄糖、乳糖、澱粉、可可亞油、 15 氫化植物油、高嶺土、滑石及其類似賦形劑；粉末狀阿拉 伯膠、粉末狀樹膠、明膠及其類似黏著劑；海帶澱粉、瓊 膠及其類似分解劑等，皆可作為載體。 膠囊係由前述活性成分與各式載體混合，並與混合物 填充至硬明膠膠囊、軟膠囊或其類似物中。 20 在製備栓劑時，聚乙二醇、可可亞油、綿羊油、較高 醇、較高醇之酯類、明膠、半合成甘油酯、Witepsol (註冊 商標名，Dynamite Nobel公司）等，可作為載體。 在製備注射液時，水、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、 乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖脂 18 1324929 肪酸酯，及其類似稀釋劑；檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉及 其類似pH調整劑；磷酸二鉀、磷酸三鈉、磷酸氫鈉、檸檬 酸鈉及其類似緩衝液；焦亞硫酸鈉、EDTA、巯基乙酸、硫 基乳酸、及其類似穩定劑；以及甘露醇、肌醇、麥穿糖、 5 蔗糖、乳糖及其類似作為冷凍乾燥黏著劑之醣類等，皆可 作為載體。在此情況下，葡萄糖與甘油為可作為醫藥製劑 等張溶液之量。此外，標準的輔助溶解劑、鎮靜劑、局部 麻醉劑等，皆可使用。皮下、肌肉内與靜脈内注射液皆可 依據標準方法與此類載體一同製備。 10 液體製劑可為含水或含油懸浮液、溶液、糖漿或丹藥， 且可使用一般常用添加物，依據標準方法製備。 在製備藥膏形式之醫藥製劑，如糊、乳霜與凝膠時， 白凡士林、石堪、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、石夕膠、 火山灰等，皆可作為稀釋劑。 15 替加氟、吉莫司特、氧嗪酸鉀與1-OHP，其為本發明 抗腫瘤製劑之活性成分，其量係依據藥學形式、投藥途徑、 投藥計畫等而不同，並不受限制，可依目的適當選擇。較 佳為活性成分之比例為醫藥製劑之約1至約7 0 \v t %。 本發明醫藥製劑之投藥方法並不受限制，且可依據藥 20 學形式、年齡、性別以及病患狀況或其他因素而決定，因 此可經腸、口服、直腸、口内、動脈内、靜脈内、經皮或 類似方式投藥。例如，藥錠、藥丸、溶液、懸浮液、乳劑、 顆粒、膠囊及類似口服投藥；注射液為動脈内或靜脈内投 藥；栓劑為直腸内投藥；藥膏係塗於皮膚上或嘴内黏膜等。 19 1324929 就本發明醫藥製劑而言，該包含替加氟、吉莫司特、氧°秦 酸鉀之複合醫藥試劑可為口服投藥，而包含1-0HP之複合 醫藥試劑為靜脈内投藥。 本發明活性成分之投藥劑量可依據應用性、病患年齡 5 與性別、疾病程度以及其他因素而經適當選擇。抗腫瘤效 果增強劑與抗腫瘤製劑可每日投以1至4劑。 就口服投藥而言，本發明之醫藥製劑較佳為下列劑量 範圍：替加氟之劑量為約0.1至約100毫克/公斤/日，較佳為 約0.2至約40毫克/公斤/曰，更佳為約0.5至約20毫克/公斤/ 10 曰；吉莫司特之劑量為約0.02至約30毫克/公斤/曰，較佳為 約0.05至約12毫克/公斤/日，更佳為約0.1至約6毫克/公斤/ 曰；氧嗪酸鉀之劑量為約0.1至約100毫克/公斤/日，較佳為 約0.2至約40毫克/公斤/曰，更佳為約0.5至約20毫克/公斤/ 曰；1-ΟΗΡ之劑量為約0.08至約200毫克/公斤/曰，較佳為約 15 0.15至約80毫克/公斤/曰，更佳為約0.4至約40毫克/公斤/曰。 若為注射液形式，該醫藥製劑，若有需要，以葡萄糖 水溶液稀釋，可逐漸投藥於主體上，超過五分鐘或更久， 通常相對應之劑量為約0.1至約100毫克/公斤/日之替加氟 與約0.08至約200毫克/公斤/日之1-ΟΗΡ。 20 若為栓劑形式，本發明醫藥製劑係每日投藥一至二 次，間隔6至12小時，通常相對應之劑量為約0.1至約100毫 克/公斤/曰之替加氟與約0.08至約200毫克/公斤/曰之 1-ΟΗΡ，塞入直腸中。 投以本發明醫藥製劑而可治療之惡性腫瘤不受限制， 20 1324929 5

只要是該活性成分5‘FU可作用者，例如，頭頸癌、胃癌、 大腸癌、直腸癌、肝癌 '膽囊/膽道癌 '騰臟癌、肺癌、乳 癌' 膀胱癌、前列腺癌' 子宮癌、食道癌、腎臟癌、卵巢 癌等。特別是’可預期本發明醫藥製劑對於大腸癌、直腸 癌、乳癌、膀胱癌、胃癌與頭頸癌有顯著功效。此外，對 於具抗藥性之腫瘤或開始有抗藥性之_亦有顯著功效。 由於有抗腫瘤效果增強劑，本發明之癌症治療方法、 抗腫瘤㈣以及套組等，其抗_效果皆比單獨使用含有3 10

種活性成分’即替加氟、吉莫司特與氧嗪酸鉀之複合醫藥 製劑高出許多，且含打⑽之醫藥試劑並不會有嚴重副 作用（特別是胃腸道毒.〖生與骨髓毒性）。此外，此種組合療法 之抗腫瘤效果較優於替加氟/脲嘧啶、<;_亞葉酸與丨 複合醫藥試劑。此外’本發明之醫藥製劑可預期對於疒$之 或其他藥物之腫瘤具有顯著的抗腫瘤效果增強作用f5'FU t實施方式1 較佳實施例之詳細說明 係以下列範例詳細說明本發明， 下列範例限制。 但本發明範疇並不受 -藥物測試蓺例1 20 _醫藥製劑配方 替加氟/吉莫司特/氧嗪酸鉀複合醫藥試劑（替加氣/士 莫司特/氧嗪酸鉀莫耳比例為1 : 0.4 : 1，以下稱之為° 替加氟/腺嘴咬複合醫藥試劑（替加氟/腺。密咬=1 : 之為UFT)’以及忒/-亞葉酸係分別溶於〇 5%之羥基丙義甲 21 纖維素〉谷液(HPMC)中，醫藥製劑係配製為最終投藥劑量為 1〇毫升/公斤。例如，若替加氟之投藥劑量為8 3毫克/公 斤，含有相對應8_3毫克之替加氟係溶於1〇毫升HpMc中， 口服醫藥製劑便被配製為投藥劑量為1〇毫升/公斤。 1-OHP係溶於5%葡萄糖水溶液中（〇tsuka葡萄糖，由 Otsuka藥廠製造），而得i_〇hp製劑。 璽藥製备丨之 將約2立方公厘大小之人類大腸癌移植物KM2〇c株碎 片皮下植入於公裸大鼠F344/NJcl-rnw背上。當平均腔瘤體 積(0.5 X主軸(mm) x副軸(mm)2)到達2〇〇mm3，便將老鼠分 組(第0日）。 上述製備之TS-1製劑與UFT+LV製劑係口服投藥，一曰 一次，劑量列於表1 ’自分組日開始連續投藥14天。1-OHP 自第1日開始’由尾靜脈投藥，劑量為10 mg/kg，在上述製 劑投藥前立即投藥。 分組日（第0日）之腫瘤體積與第15日之腫瘤體積比例為 相對腫瘤體積：第15日之腫瘤體積/第〇日之腫瘤體積。 腫瘤生長抑制比例（％)係使用投藥組相對腫瘤體積與 控制組相對投藥體積計算：[1-(投藥組相對腫瘤體積)/(控制 組相對投藥體積)]X 100 (%)。 此外，組合使用之影響係使用第15日相對腫瘤體積分 析’依據IUT(Intersection-Union test，橫截面合併測試）流 程（請見Science 1996, Vol. 11，No. 4, 283-319)。 以比例表示之第0曰與第15曰的大鼠體重差異（體重 1324929 比例改變），係用以作為醫藥製劑之系統毒性指數： [(第15日大鼠體重-第0日大鼠體重)/第0日大鼠體重]X 100 (%)。 因此而得之結果列於表1。雖然實驗中使用亞葉酸鈣， 5 但藥錠中所提供之劑量係依據等量之亞葉酸計算。 藥物 含替加氟之化 合物試劑劑量 (mg/kg/ 曰） 奥沙利钻 劑量 (mg/kg/ 曰） 相對腫瘤 體積 (平均值） 腫瘤生長 抑制量 (%) 體重改 變量 (%) 無 - - 5.81 - 1.3 奥沙利鉑(1-OHP) - 10 4.64 20.1 0.9 替加氟+吉莫司特+ 氧嗪酸鉀(TS-1) 12+3.5+11.7 - 2.83 51.4 -3.4 替加氟+吉莫司特+ 氧嗪酸钟+奧沙利# (TS-1+1-OHP) 12+3.5+11.7 10 2.13*, ## 63.3 -6.4 替加1+腺响咬+亞 葉酸(UFT+LV) 24+53.8+20.0 - 3.73 35.8 -3.1 替加氣+腺喷咬+亞 葉酸+奥沙利鉑 (UFT+LV+1-OHP) 24+53.8+20.0 10 2.79* 51.9 -4.5 * :具顯著影響之組別，依據IUT流程定義（P < 0.05)。 ## :與投以UFT+LV並組合1-OHP之組別相較，具顯著影響之組別。 __

10 上述結果顯示投以TS-1與1-OHP組合為相當有效之療 法，因為可提供統計上顯著之效果，與單獨投以TS-1相較， 以及與UFT+LV與1-OHP組合相較，皆提供統計上較優秀之 結果，且不會增加毒性。 藥物測試範例2 (封於抗5-FU株之作用） 15 將約2立方公厘大小之人類抗-5-FU大腸癌移植物 KM12C株碎片皮下植入於公裸小鼠BALB/c-nw/«M背上。當 平均腫瘤體積（0.5 X主軸（mm) X副軸（mm)2)到達200 mm3，便將小鼠分組（第0日）。藥物測試範例1所製備之TS-1 製劑係口服投藥於小鼠上，劑量列於表2，自第1曰連續至 20 第9曰。1-OHP自第1曰開始，由尾靜脈投藥，劑量為8.3

23 g kg在上述TS-i製劑投藥前立即投藥。計算第ο日與第 15日 之腫瘤體積比例得相對腫瘤體積。如藥物測試範例1， 腫瘤生長抑制之比量與重量改變之量係使用投藥與與控制 5組之平均相對腫瘤體積計算。 --- 藥物 含替加氟之化 合物試劑劑量 (mg/kg/ 曰） 表2 哭沙利 劑量 (mg/ke/ 曰） 相對腫瘤 體積 (平均值） 腫瘤生長 抑制量 (%) 體重改 變量 (%) • 尋 9.5 -6.2 —奧'沙利鉑(1-OHP) 誓加氣+ 士曾JT) , 士- - 8.3 7.97 16.1 -8.0 鉀 rrs-” 8+2.4+8.1 - 6.39 32.7 -9.2 吉莫司特+ 氧J酸鉀+奥沙利鉑 (TS] + ι·〇ΗΡ、 本· β “ .… 8.3+2.4+8.1 8.3 4.89* 48.5 -18.6 '具顯著影響之組別，依據IUT流程定義(Ρ<0.05)。 上述結果顯示投以TS-1與1-ΟΗΡ組合為相當有效治 療抗-5-FU株之療法，當單獨投以tsj時，僅有少許治療 抗-5-FU株之效果；組合投以TS-1與ι_〇ΗΡ可強化腫瘤生 10長抑制效果至等量（約50%)，對於抗-5-FU株而言 ，而不會 有明顯的體重改變。 樂物測試耗例3 (對於抗多重藥物株之作用 將約2立方公厘大小之人類大腸癌移植物HCT15株碎 片，其會表達大量P-醣蛋白並抗多重藥物，皮下植入於公 15裸小鼠BALB/c-n“/nM背上。當平均腫瘤體積(〇 5 χ主軸(mm) X副轴(mm)2)到達200 mm3,便將老氣分組（第〇日）。藥物測 試範例1所製備之TS-1製劑係口服投藥於小鼠上，劑量列於 表3，自第1曰連續至第14曰。lohp自第J曰開始，由尾靜 脈投藥，劑望為1〇·〇 mg/kg，在上述製劑投藥前立即投 2〇藥。腫瘤生長抑制係依據藥物測試範例1計算》利用第15天

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的相對腫瘤體積，控制組與投藥組相對腫瘤體積之差係依 據Dunnett’s測試決定，投以TS-1或1-OHP或TS-1與1-0HP 組合組之差異係依據Student’s ί-源試決定。 表3 藥物 含替加氟之化 合物試劑劑量 (mg/kg/ 日） 奥沙利16劑 量(mg/kg/ a) 相對腫瘤 體積 (平均值） 腫瘤生長 抑制量(％) 無 4.53 - 奥沙利鉑（1-OHP) - 10 4.53 4.3 朁加氟+吉莫司特+氧嗪 酸鉀（TS-1) 10+2.9+9.8 - 2.56· 43.4 替加氟+吉莫司特+氧嗪 酸鉀+奥沙利鉑(TS-1 + 1-OHP) 10+2.9+9.8 10 66.0 .气對，腫瘤耐受控制組具顯著影響之組別（ρ<005)。 #. 耐受控制組具顯著影響之組別（ρ<0.01)。 ί: 22511^以Is·1組具顯著影響之組別（p<0 025)。 $.相對於单獨投以奧沙利始組具顯著影響之組別（p<001)

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如上所述’投以巧—丨與丨七册組合可強化ts]之抗腫 瘤效果，而單獨投以1-OHP則僅有些許抗腫瘤效果。因此 可得知該抗腫瘤效果之強化係由於1-OHP對於TS-1具抗腫 瘤效果強化作用。結果顯示使用7^_1與10111)之組合療法 可有效對抗對大部分抗癌製劑不敏感之腫瘤，因為此試驗 中所使用之腫料抗多重藥物之腫瘤。 兔物測試薪ϋίΧΙ-ΟΗΡ之劑吾仿紹、 將約2立方公厘大小之人類大腸癌移植物C Ο L -1株碎 片皮下植入於公裸小鼠BALB/c_nM/Alw背上。當平均腫瘤體 積(〇·5 X主轴(mm) χ㉞轴(mm)2)到達⑵瓜〆，便將老鼠 刀、.且(第〇日）°藥物測試範例1所製備之TS-1製劑係每日一次 口服投藥於小鼠上，劑量為等量於6.9 mg/kg替加氟，自分 ’’且曰起連’14日。溶於5%葡萄糖溶液之ι〇Ηρ自第丄日開始 投藥至第8日’由尾靜脈投藥，劑量為2.8、3,5、4,2或5·〇 25 20 mg/kg/曰，在TS_;i製劑投藥前立即投藥。 為了決定抗Μ瘤效果’係計算分組日（第〇曰）之腫瘤體 積與第15日之腫瘤體積比例，得相對腫瘤體積。腫瘤生長 抑制之I係使用投藥與控制組之平均相對腫瘤體積計算。 5利用評估日之相對腫瘤體積，·控制組與單獨投以TS-1製劑 組之相對腫瘤體積差異之統計上顯著性係以Student，s ?游 試決定；1-0HP抗腫瘤效果與劑量之關聯性係依據 William s測έ式分析，控制組與單獨投以丨_〇Hp製劑組之相 對腫瘤體積差異之統計上顯著性係以Dunnett，s測試決定； 10投以TS-1與1-0HP組合者相對於投以丁5-1或1_〇111>者之效 果係依據IUT流程分析。 第〇天與第15天小鼠體重之差異係使用作為1〇Hp系 統毒性之指數。 表4 藥物 含替加氟之化合 物試劑劑量 (mg/kg/ 日） 奧沙利鉑 劑量 (mg/ke/ 日） 相對腫 瘤體積 (平均值1 腫瘤生 長抑制 眚 體重改 變量(％) 動物 死亡 無 - - 5.75 -16.1 替加氟+吉莫司 特+氧唤酸斜 _ (TS-1) 6.9+2.0+6.8 - 3.80·* 33.9 -20.5 0 奥沙利46 (1-ΟΗΡΊ - 2.9 5.06s 11.9 •18.0 0 1-OHP - 3.5 4.54s，* 21.0 -20.6 0 1-OHP - 4.2 4.43s，·· 23.0 -19.0 0 1-OHP - 5.0 4.41s’** 23.3 -16.8 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 2.9 3.70* 35.7 -20.1 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 3.5 2.55# 55.6 -19.3 0 TS-1 + 1-OHP 6.9+2.0+6.8 4.2 2.65* 53.9 -22.0 0 TS-1+1-OHP 6.9+2.0+6.8 5.0 2.34* 59.3 -23.4 1 * :相對於控制組具顯著影響之組別（p<0.05)。 :相對於控制組具顯著影響之組別（p<〇.〇1)。 § :與劑量有顯著關聯之組別（p<0.025)。 # :組合使用而具顯著影響之组別，依據IUT流程定義(<〇〇5)。 26 上述結果顯示替加氟/吉莫司特/氧嗪酸鉀複合醫藥試 劑之效果正比於1-0HP之劑量。 蓋渔J則試簸例5 (藥钕比軔測話Λ 前測（研究卡倍他濱之最大耐卺香丨晉） 將約2立方公厘大小之人類大腸癌移植物col-ι株碎片 皮下植入於公裸小鼠BALB/c-nw/nw背上。當平均腫瘤體積 (0.5 X主軸(mm) x副軸(mm)2)到達19〇 mm3，便將老鼠分組 (第〇日）。溶於5%HPMC溶液之卡倍他濱係每日一次口服投 藥於小鼠上’劑量為240、360或540 mg/kg，自分組曰起連 續14曰。溶於5%葡萄糖溶液之^ohp自第la開始投藥至第 8曰’由尾靜脈投藥，劑量為4.2 mg/kg/曰，在卡倍他濱投藥 前立即投藥。第0天與第15天小鼠體重之差異係以比例表 示，死亡率則為卡倍他濱系統性毒性指數。結果顯示最大耐 受劑量’即未觀察到由於毒性引起之死亡，為36〇 mg/kg/曰。 主要測試（藥效比敕測試Λ 將約2立方公厘大小之人類大腸癌移植物c 〇 L _丨株碎 片皮下植入於公裸小鼠BALB/c-wm/w«背上。當平均腔瘤體 積(〇·5χ主軸(mm)x副軸(_)2)到達17〇mm3,便將老鼠分 組（第0日 > 藥物測試範例1所製備之TS1製劑係每日一次口 服投藥於小鼠上，自分組日起連續14日，劑量為替加氟最 大耐受劑量，如6.9 mg/kg。溶於5%葡萄糖溶液之^οηρ自 第1曰開始投藥至第8曰，由尾靜脈投藥，劑量為最大耐受 劑量如4.2 mg/kg/日，在TS-1製劑投藥前立即投藥。懸浮於 0.5% HPMC溶液之卡倍他濱係每日一次口服投藥於小鼠 上劑里為前測中決定之最大耐受劑量，即，360 mg/kg， 自刀、且日起連續14日。溶於5%葡萄糖溶液之1-OHP由尾靜 脈杈藥，自第丄曰開始投藥至第8曰，劑量為4 日， 在卡倍他濱投藥前立即投藥。 為了決义抗腫瘤效果，遂計算分組日（第〇曰）之腫瘤體 積與第15曰之腫瘤體積比例’得相對腫瘤體積。腫瘤生長 抑制之里係使用投藥與控制組之平均相對腫瘤體積計算。 使用測°式日之相對腫瘤體積，控制組與投以醫藥試劑組之 統计上顯著性係以Dunnett，s測試分析；投以TS-1與1-〇办 組合者相對於投以卡倍他濱與1-OHP組合者之相對腫瘤體 積差異統計上顯著性係以Student，s ί-源弑分析。 第〇天與第15天小鼠體重之差異係使用作為1〇1{1>系 統毒性之指數。 ' 表5 藥物 S- 氟化0^咬 劑量 (mg/kg/ 曰) 舆沙利 鉑劑量 奥沙利链 投藥時間 _(天)_ 相對腫瘤 體積 _(平均值） 5.42 腫瘤生長 抑制量 —(%) 變量 -2《〇 **26.4 J 〇1) 〇 替加氟+吉冥司特+ 氧嗪酸鉀+真沙利鉑 (TS-1+l-OHP^ 6.9+2.0+6.8 4.2 1,8 1.87 …，### 65.5 卞借他濱+吳沙利鉑 (1-ΟΗΡ) 360 4.2 1,8 2.94*** 45.7 ;'J (p < 0.0 上述在最大耐受劑量時之效用測試比較顯示，替加氟/ 吉莫司特/氧嗪酸鉀複合醫藥試劑與卜ΟΗρ組合治療呈現明 顯較佳之抗腫瘤效果，與使用卡倍他濱與1〇Ηρ組合相 較。系統毒性(體重流失）幾乎相當。 上述測試例結果顯示使用替加氟/吉莫司特/氧嗪酸鉀 1324929 複合醫藥試劑與l-ΟΗΡ組合療法可顯著增強抗腫瘤活性， 而不會有顯著惡化副作用’與單獨使用替加氟/吉莫司特/ 氧嗪酸鉀複合醫藥試劑相較。此結果亦顯示，就抗腫瘤效 果而言，組合療法為較有效之療法，與使用替加氟/脲嘧啶 複合醫藥試劑、式/·亞葉酸鈣以及卡倍他濱組合之標準療法 相較。就主要使用氟化嘧啶治療後之癌症復發而言，若重

複此種療法，氟化嘧啶便會失去效果；但由藥物試驗範例2 顯示’替加氟/吉莫司特/氧嗪酸鉀複合醫藥試劑若與10ΗΡ 組合使用較具優勢，且可連續使用於此種療法中，不會有 10 15

惡化的副作用。此外，於此亦指出當10ΗΡ使用於組合中 時可得到k腫瘤效果增強作用，這是由於10ΗΡ對於替加 氣/吉莫51特/氧°秦_複合醫賴劑之抗Μ效果有增強 作用因為§替加吉莫司特/氧。秦_複合醫藥試劑與 ΙΟΗΡ組合使料可得到顯著的抗_效果即使 本身財具任何抗_翻。_抗多㈣物Μ試驗之 結果顯示’替加敗/吉莫司特/氧嗪酸斜複合醫藥試劑與 1 ΟΗΡ』σ使用’會使對大部分抗錢物無反 作用）之腫瘤有效。 樂 配方節.你丨 20 抗腫瘤放果増強劑與抗腫瘤製劑之配方範例係 列於下 配方範例1:注射溶液 1-ΟΗΡ __5%葡萄糖水溶液 每安瓿量 100毫克 50毫升 50毫升

29 1324929 注射溶液係使用上述配方，依據標準方法製備。

配方範例2 :顆粒 替加氟 50毫克 吉莫司特 14.5毫克 氧嗪酸鉀 49毫克 1-OHP 55毫克 乳糖 280毫克 玉米澱粉 298毫克 羥基丙基曱基纖維素 10毫克 每包裝量 756.5毫克 顆粒係使用上述配方 ，依據標準方法製備。 配方範例3 :膠囊 替加氟 25毫克 吉莫司特 7.25毫克 氧嗪酸钟 24.5毫克 1-OHP 40毫克 乳糖 51毫克 結晶狀纖維素 28毫克 硬脂酸鎂 5毫克 每膠囊量 180.75毫克 膠囊係使用上述配方 ，依據標準方法製備。 配方範例4 :藥銳 替加氟 20毫克 吉莫司特 5.8毫克 氧嗪酸钟 19.6毫克 1-OHP 39.6毫克 乳糖 51毫克 結晶狀纖維素 15毫克 硬脂酸鎂 3毫克 玉米澱粉 14毫克 羥基丙基甲基纖維素 10毫克 每藥鍵量 178.0毫克 藥錠係使用上述配方，依據標準方法製備。 30 1324929 配方範例5 :栓劑 替加氟 200毫克 吉莫司特 58毫克 氧嗪酸鉀 196毫克 1-0HP 396毫克 Witepsol W-35 1150毫克 每栓劑量 2000毫克 藥錠係使用上述配方，依據標準方法製備。 【圖式簡單說明】 (無） φ 5 【主要元件符號說明】 (無）

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Claims (1)

1324929

第94118875號齊_祉宇_請襄宙麓專邪範圍修正本98.01,

一種用以增強抗腫瘤製劑之抗腫瘤^性的抗-廬*癌_兹果 增強劑，該抗腫瘤製劑包含一醫療有效量之替加氟 (tegafur)、一增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司特 (gimeracil)，以及一抑制副作用有效量之氧嗪酸卸 (oteracil potassium)， 該抗腫瘤效果增強劑包含一增強抗腫瘤效果有效 量之順-草酸（1足2/?-二胺基環己烷)鉑（π)。 2. 如申請專利範圍第1項之抗腫瘤效果增強劑，其中該抗 腫瘤製劑包含莫耳比例為1 : 0.4 : ；!之替加氟(tegafur)、 吉莫司特(gimeracil)與氧嗪酸鉀(〇teracil potassium)。 3. —種包含替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracii)、氧嗓酸 鉀（oteracil potassium)與順-草酸（1尺2及-二胺基環己烷） 銘（II)四種成分作為活性成分的抗腫瘤製劑，該抗腫瘤 製劑係呈包含有數個醫藥試劑的藥學形式，各醫藥試劑 含有該四種活性成分中之一者，抑或是各醫藥試劑含有 此等活性成分之任一組合；或是該抗腫瘤製劑係呈一個 包含有一含所有活性成分之單一醫藥試劑的藥學形式。 4. 如申請專利範圍第3項之抗腫瘤製劑，其係呈一個藥學 形式，該藥學形式包含有一含三種成分（即，替加氟 (tegafur)、吉莫司特（gimeracil)、氧嗪酸卸（〇temcil potassium))作為活性成分的複合醫藥試劑，以及一含有 順-草酸（1足2A二胺基環己烷)鉑（Π)作為活性成分之醫 藥試劑。 32 1324929 5. 如申請專利範圍第3或4項之抗腫瘤製劑，其中該等活性 成分之比例為每莫耳之替加氟(tegafur)搭配0.1至5莫耳 之比例的吉莫司特（gimeracil)、0.1至5莫耳之比例的氧 唤酸鉀（oteracil potassium)，以及0.1至5莫耳之比例的順 5 -草酸（1足2Λ-二胺基環己烷)鉑（II)。 6. 如申請專利範圍第5項之抗腫瘤製劑，其中該等活性成 分之莫耳比例為替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracil)、 氧0秦酸鉀(oteracil potassium)與順·草酸（1足2Λ-二胺基 環己烷)鉑（II)之莫耳比例為1 : 0.4 : 1 : 0.1至5。 10 7. —種包含數個醫藥組成物所構成之組合且用於治療哺 乳動物之癌症的套組，其包含(a) —抗腫瘤組成物，包含 一醫療有效量之替加氟(tegafur)，一增強抗腫瘤效果有 效量之吉莫司特(gimeracil)，以及一抑制副作用有效量 之氧°秦酸lf(oteracil potassium)，以及(b)—增強抗腫瘤 15 效果有效量之順-草酸（1尺二胺基環己烷)鉑（π)。 8· —種順-草酸（1/?, 2Λ-二胺基環己烷)始(II)的用途，其係 供製備一抗腫瘤效果增強劑，以增強一包含有一醫療有 效量之替加氟(tegafur)、一增強抗腫瘤效果有效量之吉 莫司特（gimeracil)，以及一抑制副作用有效量之氧嗓酸 20 鉀(oteracil potassium)之抗腫瘤製劑之抗腫瘤效果。 9. 一種順-草酸（1兄2/?-二胺基環己烷)始（Π)的用途，其係 供製備一抗腫瘤製劑，該抗腫瘤製劑包含一醫療有效量 之替加氟(tegafur)、一增強抗腫瘤效果有效量之吉莫司 特（gimeracil)，以及一抑制副作用有效量之氧嗪酸鉀 33 1324929 (oteracil potassium)，以產生一具增強抗腫瘤效果之抗腫 瘤製劑。 10. —種順·草酸(1Λ，2A二胺基環己烷)鉑(II)供製造一藥物 的用途，該藥物在增強一組成物之抗腫瘤活性上是有效 5 的，該組成物包含： 一醫療有效量之替加氟(tegafur)， 一抗腫瘤效果增強量之吉莫司特(gimeracil)，以及 一副作用抑制有效量之氧嗓酸奸(oteracil potassium)。 11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中具有抗腫瘤活性之 10 該組成物包含莫耳比例為1 : 0.4 : 1之替加氟(tegafur)、 吉莫司特(gimeracil)與氧。秦酸舒(oteracil potassium)。 12. —種順-草酸（1足二胺基環己烷)鉑（II)的用途，其係 與以下物質結合以供於一用於治療癌症之藥物的製造， 一醫療有效量之替加氟(tegafur)， 15 一抗腫瘤效果增強量之吉莫司特（gimeracil)，以及 一副作用抑制有效量之氧唤酸鉀（oteracil potassium)。 13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中順-草酸(1及，2/?-二 胺基環己烧)始（II)、替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracil) 20 與氧嗪酸钟(oteracil potassium)所使用之相對莫耳比例 為(0.1-5) : 1 : (0.1-5) : (0J-5)。 14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該相對莫耳比例為 (0.1-5) : 1 : 0.4 : 1。 15. 如申請專利範圍第10-14項中任一項之用途，其中該藥 34 1324929

物係要被投藥以使得順-草酸（1尺2!二胺基環己烷）鉑 (II)係與替加氟(tegafur)、吉莫司特(gimeracil)及氧嗪酸 鉀（oteracil potassium)同時投藥，或者是在替加氟 (tegafur)、吉莫司特（gimeracil)及氧嘻酸钟（oteracil 5 potassium)投藥之前或之後4小時内被投藥。 35