CN102083436A - 抗肿瘤组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于预防和/或治疗受治疗者体内的肿瘤的方法。该方法包括向受治疗者给予治疗有效量的包含抗肿瘤剂和治疗有效量的包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物的步骤。该方法中使用的抗肿瘤剂的实例是铂基药剂如顺铂、和单克隆抗体如西妥昔单抗。本发明还提供了包含抗肿瘤剂和包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物。
Description
技术领域
本发明提供了一种用于治疗肿瘤和癌症的组合物。本发明还提供了利用本发明的组合物来治疗、抑制和改善肿瘤并改善癌症治疗的方法。
背景技术
世界上每年有1900万人被诊断患有癌症并且有670万癌症患者死亡。很明显,现在迫切需要改善治疗癌症的策略。目前的治疗方法包括使用抗肿瘤剂来防止和/或减少肿瘤生长。
抗肿瘤剂可起到多种可能机制的作用。这些机制包括,但不限于,抑制血管形成、抑制DNA合成、调节DNA/RNA转录、酶的抑制、基因调节、抑制微管组装、嵌入DNA、减少细胞凋亡或诱导DNA交联。一些抗肿瘤剂涉及多于一种的作用机制。例如,在某些情况下,诱导DNA交联会引起细胞凋亡。可以使用单克隆抗体通过识别并结合于在癌细胞上发现的受体来破坏特定的靶癌细胞。
在一些情况下,抗肿瘤剂的使用由于该抗肿瘤剂的毒性而受到限制。这种毒性可能与所给予的抗肿瘤剂的剂量有关。因此,减少抗肿瘤剂的剂量而又不相应地丧失治疗功效是有利的。
顺铂(也被称为顺铂或顺-双氯双氨络铂(II)(CDDP))是商业化使用的抗肿瘤剂的一个实例。顺铂是一种铂基化疗药物。在细胞中形成铂络合物从而结合并引起导致细胞凋亡的DNA交联。顺铂可用于治疗各种类型的癌症,包括肉瘤、一些癌(例如小细胞肺癌、和卵巢癌)、淋巴瘤和生殖细胞肿瘤。相同种类的其他成员包括卡铂和奥沙利铂。顺铂有许多副作用,这会使得其在治疗癌症中的应用受到限制。主要的副作用包括中毒性肾损害、恶心和呕吐、耳毒性、脱发和电解质紊乱。
在某些情况下,可对由于副作用(原发性中毒性肾损害)而不再接受顺铂治疗的癌症患者给予西妥昔单抗(以商品名Erbitux(爱必妥)销售)。西妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体,其被认为是结合于表皮生长因子受体(EGFR)的胞外域,从而防止配体与EGFR的结合。EGFR的这种阻断作用反过来又会阻断下游信号并导致削弱了细胞生长和增殖。西妥昔单抗也被认为介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。对于转移的结直肠癌以及头颈癌的治疗,可通过静脉注射给予西妥昔单抗。可能的副作用包括过敏反应、皮肤改变、气喘、恶心和呕吐、腹泻、发热和结膜炎。
尽管用于治疗和抑制肿瘤的化疗药剂已经被广泛应用,但仍需要改进的抗肿瘤组合物,优选具有减少的副作用的组合物。
发明内容
本发明的发明人已确认,当与其他公知的抗肿瘤剂(例如铂基化疗药物,包括顺铂,或单克隆抗体包括西妥昔单抗)一起给予奥替普拉(5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮)时,观察到了改善的治疗效果,肿瘤生长的减少增加。这一发现有利地被用于提供用于治疗肿瘤和癌症的改进的组合物和方法。此外,这一发现还被用于减少抗肿瘤剂(例如顺铂或西妥昔单抗)的所需治疗剂量,如当抗肿瘤剂与奥替普拉组合给药时,利用低剂量的抗肿瘤剂就可获得与以高剂量单独给予抗肿瘤剂时所获得的治疗效果相同的治疗效果。这能够减少在抗肿瘤治疗中经常发生的副作用,例如中毒性肾损害。
根据本发明的第一方面,提供了一种包含抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物。
根据本发明的第二方面,提供给了一种包含抗肿瘤剂和或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐,以及至少一种药用载体、赋形剂和稀释剂的药物组合物。
根据本发明第三方面,提供了一种的包含抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的用作药物的组合物。
根据本发明第四方面,提供了一种包含抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的用于预防和/或治疗肿瘤的组合物。
根据本发明的第五方面,提供了包含抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
根据本发明的第六方面,提供了一种用于预防和/或治疗受治疗者体内肿瘤的方法,该方法包括以下步骤:
-向受治疗者给予治疗有效量的包含抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物。
根据本发明的另一方面,提供了一种用于预防和/或治疗受治疗者体内肿瘤的方法,该方法包括以下步骤:
-向受治疗者给予治疗有效量的包含抗肿瘤剂的组合物;和
-给予治疗有效量的包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物。
根据本发明的另一方面,提供了一种包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的用于减少抗肿瘤剂的毒性的组合物。
根据本发明的另一方面,提供了一种包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的用于减少利用抗肿瘤剂进行的治疗的副作用的组合物。
根据本发明的另一方面,提供了包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐在组合物在制备用于减少抗肿瘤剂的毒性的药物中的应用。
根据本发明的另一方面,提供了包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物在制备用于减少利用抗肿瘤剂进行的治疗的副作用的药物中的应用。
根据本发明的另一方面,提供了一种用于减少受治疗者体内抗肿瘤剂的毒性的方法,该方法包括以下步骤:
-向受治疗者给予治疗有效量的包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物;以及
-给予治疗有效量的包含所述抗肿瘤剂的组合物。
根据本发明的另一方面,提供了一种用于减少接受抗肿瘤剂治疗的受治疗者的副作用的方法,该方法包括以下步骤:
-向受治疗者给予治疗有效量的包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物;以及
-给予治疗有效量的包含所述抗肿瘤剂的组合物。
根据本发明的另一方面,提供了一种用于减少受治疗者体内的抗肿瘤剂毒性的方法,该方法包括以下步骤:
-向受治疗者给予治疗有效量的包含抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物。
根据本发明的另一方面,提供了一种用于减少受治疗者体内抗肿瘤剂的副作用的方法,该方法包括:
-向受治疗者给予治疗有效量的包含抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物。
根据本发明的另一方面,提供了一种包含至少一种抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合药物。
根据本发明的另一方面,提供了一种包含两种单独的药用制剂的联合疗法,第一种药用制剂包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐,第二种药用制剂包含抗肿瘤剂,其中该第一种和第二种药用制剂可以同时、半同时、连续、分别或空一段时间(例如隔日)给予有需要的受治疗者。
本发明还提供了采用本发明的治疗方案的试剂盒。这样的试剂盒包含一个或多个容器、治疗有效量的要学可接受形式的抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。这样的试剂盒还可以包括用于实施本发明方法的说明,或可以提供其他信息从肉体为医生提供适用于治疗肿瘤和/或癌症的信息。
下文中讨论了本发明这一方面的优选特征。本发明这一方面的优选特征与每一种实际情况的其他方面有关。
附图说明
图1示出了对照、单独给予顺铂、单独给予奥替普拉和给予顺铂加奥替普拉治疗组的平均每日重量变化百分比(用误差条表示SEM);
图2示出了由对照、单独给予顺铂、单独给予奥替普拉和给予顺铂加奥替普拉治疗组显示出的百分比重量变化的平均曲线下面积(AUC)数据;
图3示出了由对照、单独给予顺铂、单独给予奥替普拉和给予顺铂加奥替普拉治疗组显示出的平均肿瘤体积,其是通过测量肿瘤的长度和宽度而计算得出的(用误差条表示SEM);
图4示出了由对照、单独给予顺铂、单独给予奥替普拉和给予顺铂加奥替普拉治疗组显示出的肿瘤体积变化的平均曲线下面积(AUC)数据;
图5示出了对照、单独给予西妥昔单抗和给予西妥昔单抗加奥替普拉治疗组的平均每日重量变化百分比(用误差条表示SEM);
图6示出了由对照、单独给予西妥昔单抗和给予西妥昔单抗加奥替普拉治疗组显示出的百分比重量变化的曲线下面积(AUC)数据;
图7示出了由对照、单独给予西妥昔单抗和给予西妥昔单抗加奥替普拉治疗组显示出的平均肿瘤体积,其是通过测量肿瘤的长度和宽度而计算得出的(用误差条表示SEM);以及
图8示出了由对照、单独给予西妥昔单抗和给予西妥昔单抗加奥替普拉治疗组显示出的肿瘤体积变化的平均曲线下面积(AUC)数据。
具体实施方式
本发明提供了一种抗肿瘤组合物,例如用于治疗和/或一方癌症的化疗药物,其包含两种类型的活性成分,即5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐,和能够同时、半同时、单独或连续给予的抗肿瘤剂。本发明的抗肿瘤组合物可用于减小肿瘤体积和/或减慢肿瘤生长速率。本发明的抗肿瘤组合物还可用于减少组合物中的抗肿瘤剂的副作用和/或毒性。
本文中使用的术语“抗肿瘤剂”应被理解为是指除奥替普拉之外的能够哟关于治疗和/或预防肿瘤和/或癌症的任何药剂。优选地,该药剂对于治疗和/或预防肿瘤和/或癌症是有效的。该药剂可用于使肿瘤减小和/或防止肿瘤形成和/或阻止肿瘤生长,尤其是恶性肿瘤。可使肿瘤体积减小和/或使肿瘤生长速率减慢。本文中使用的术语“抗肿瘤剂”意在包括化疗药剂和用于免疫治疗的药剂,例如单克隆抗体。
本文中使用的术语“肿瘤”意在包括良性肿瘤和恶性肿瘤。本文中使用的术语“癌症”应被理解为是指所有类型的癌症并且包括恶性肿瘤。
术语“奥替普拉”和“5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮”在本文中可互换使用。5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮的结构(也被称为4-甲基-5(2-吡嗪基)-3H-1,2-二噻吩-3-硫酮或5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1,2-二硫醇-3-硫酮)如以下化学式1所示。
化学式1:
药用盐是那些保持母体化合物的生物学活性而不会带来不希望的毒理学效应的盐类。Berge等人,1977,″Pharmaceutically Acceptable Salts,″J.Pharm.ScL,Vol.66,pp.1-19中详述了药用盐的实例。
本文中使用的术语“溶剂化物”的通常含义是指溶质(例如活性化合物或活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水,则该溶剂化物通常被认为是水合物,例如半水化物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。
本文中使用的术语“前药”是指能够通过新陈代谢或水解而转化为生物活性化合物的化合物。前药可利用本领域技术人员已知的药理学技术来制备。
代谢产物可通过新陈代谢过程获得,例如通过将奥替普拉给予受治疗者之后发生分子重排、或水解而获得。
本发明还意在包括奥替普拉的衍生物和类似物的应用。在本文中衍生物或同源物是结构实质上类似于奥替普拉的分子,而类似物是实质上生物学类似的分子而不论其结构是否相似。优选地,该类似物或衍生物均保持奥替普拉的适当功能活性,尽管其活性不必与奥替普拉的活性程度相同。
如本文中所使用的,术语“受治疗者”或“患者”是指动物,优选哺乳动物,并且尤其是人。
如本文中所使用的,术语“治疗有效量”是指足以对受治疗者表现出治疗益处的组合物的量。尤其是,该益处可以是治疗、部分治疗或改善与癌症和/或肿瘤有关的至少一种症状的益处。在预防的情况下,该益处可以是防止或抑制癌症和/或肿瘤、或其至少一种症状的最初发作、进展和复发。该益处包括减慢肿瘤形成速率和/或减小肿瘤的大小,尤其是恶性肿瘤。该益处还包括减少与利用抗肿瘤剂进行的治疗有关的副作用和/或毒性。
本文中使用的术语“副作用”和“毒性”是指对接受抗肿瘤剂治疗的受治疗者造成的不利效应。这些效应是由于受治疗者接受抗肿瘤剂治疗而引起的,并且对于受治疗者而言是没有益处的。
本文中使用的术语“减少”或“减小”是指当将抗肿瘤剂与奥替普拉联合给药时所观察到的抗肿瘤剂的副作用和/或毒性减小倾向于包括防止和减轻副作用。其包括减轻副作用的严重程度、发展和副作用的发作。其还包括减少副作用的数量。
在本发明以上提及的方面的某些实施方式中,5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮的代谢产物是吡咯并吡嗪酰胺衍生物代谢产物3,其也被称为M3。
在某些实施方式中,5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮的代谢产物的类似物是1,2-二硫醇-3-硫酮类的化合物,例如,茴三硫((5-(p-甲氧基苯基)-3H-1,2-二噻吩-3-硫)(也被称为anetol tritiona或SONICURTM)。
在某些实施方式中,5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮类似物是1,2-二噻吩-3-硫酮(D3T)或其类似物。通常1,2-二噻吩-3-硫酮类似物具有以下化学式:
其中,
在5-取代的类似物的情况下:R1是H,R2是苯基且X是S,R1是H,R2是4-甲氧基苯基且X是S,R1是H,R2是2-吡嗪基且X是O或R1是H,R2是2-(5,6-二甲基)吡嗪基且X是S;
在5-取代的-4-甲基类似物的情况下:R1是CH3,R2是2-吡啶基且X是S,R1是CH3,R2是3-吡啶基且X是S,R1是CH3,R2是4-吡啶基且X是S;
R1是CH3,R2是3-哒嗪基且X是S,R1是CH3,R2是2-硫代呋喃基且X是S或R1是CH3,R2是2-(2-吡嗪基)乙烯且X是S;
在4-取代的-5-(2-吡嗪基)类似物的情况下:R1是CH3,R2是2-吡嗪基且X是S,R1是CH3,R2是2-吡嗪基且X是O,
R1是CH2OH,R2是2-吡嗪基且X是S,R1是CH2CH3,R2是2-吡嗪基且X是S或R1是(CH2)3CH3,R2是2-吡嗪基且X是S;
在混杂类似物的情况下:
R1是CO2C2H5,R2是2-吡啶基且X是S,
R1是CO2C2H5,R2是4-吡啶基且X是S,
R1是Cl,R2是[4-(2-丙基)苯基]氨基且X是S,
R1是Cl,R2是[4-(2-丙基)苯基]氨基且X是O,R1是CH2CO2C2H5,R2是5-嘧啶基且X是S,
R1是CH2CON[CH(CH3)2]2,R2是5-嘧啶基且X是S,
R1是苯乙基,R2是3-哒嗪基且X是S,
R1是H,R2是4-吡啶基且X是N-O-(CH2)3N(CH3)2或
R1是(CH2)3CH3,R2是3-(6-二甲氨基)哒嗪基且X是S。
在某些其他实施方式中,R1是氟或溴,且R2和X选自以下列出的取代基。
在某些实施方式中,本发明的组合物与羧甲基纤维素(CMC)一起给药或一起配制。在某些实施方式中,5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮,或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐在羧甲基纤维素(CMC)中配制。
本发明的发明人出人意料地发现,与羧甲基纤维素一起给予5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮会导致与给予5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮有关的毒性显著减小。羧甲基纤维素(CMC)是一种纤维素衍生物,其中的羧甲基基团连接于形成纤维素骨架的吡喃葡萄糖单体上的一些羟基。
具体地,本发明的发明人证实了,当与CMC一起配制时,向受治疗者以高达2000mg/kg的量给予5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮而不会引起明显的毒性结果。不希望受到理论的束缚,假设当与羧甲基纤维素一起配制时,5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮不被吸收到血流中而是变得与消化道外壁有关,则这会导致形成消化道的有效衬里(lining),其能够起到保护消化道免损伤(如消化道损伤)的作用。
在某些实施方式中,5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮化合物与含硫氨基酸一起给药或一起配制,该含硫氨基酸例如是半胱氨酸或其类似物、衍生物、盐或溶剂化物。
与半胱氨酸一起口服给予5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮已表现出会导致5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮生物利用度的程度和速率显著增加(Hassan M.Ali等人,1984;Chemotherapy 30:255-261)。
在本发明的某些实施方式中,抗肿瘤剂是铂基药剂。在其他实施方式中,该抗肿瘤剂是单克隆抗体。通常,单克隆抗体与表皮生长因子受体或EGFR具有结合特异性。在某些实施方式中,抗肿瘤剂介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。在某些实施方式中,抗肿瘤剂是顺铂。在其他实施方式中,该抗肿瘤剂是西妥昔单抗。
在某些实施方式中,抗肿瘤剂选自由以下物质组成的组,包括但不限于,血管生成抑制剂、DNA合成抑制剂、DNA/RNA转录抑制剂、酶抑制剂、基因调节剂、微管组装抑制剂、DNA嵌入剂、细胞凋亡诱导剂和DNA交联剂。
在其他的实施方式中,抗肿瘤剂选自由以下物质组成的组,包括但不限于,地塞米松;核分裂抑制剂,如长春碱;烷化剂,如卡铂和环磷酰胺;微管组装抑制剂,如紫杉醇或其他紫杉烷类;抗代谢药,如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷和羟基脲;嵌入抗生素类,如阿霉素(adhamycin)和博来霉素;免疫刺激剂,如曲妥珠单抗;DNA合成抑制剂,如吉西他滨;酶,如天冬酰胺酶;拓扑异构酶抑制剂,如依托泊甙;生物应答调节剂,如干扰素;以及抗激素,例如,抗雌激素药如他莫昔芬,或抗雄激素药如(4′-氰基-3-(4-氟代苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)-地恩丙胺和其他治疗剂并且总体上在DeVita,V.T.,Jr.,Hellmann,S.,Rosenberg,S.A.;in:Cancer:Principles & Practice of Oncology,第5版,Lippincott-Raven Publishers(1997)中描述。
在某些实施方式中,5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的使用使得能够使用较低剂量的抗肿瘤剂而不会相应地使所观察到的治疗效果下降。在某些实施方式中,使用5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐减少或限制了由抗肿瘤剂引起的副作用。不受到理论的束缚,这种减少可能是由于抗肿瘤剂的剂量减小。
在某些实施方式中,5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐与抗肿瘤剂的组合会导致协同效应。在某些实施方式中,该协同效应会导致肿瘤体积减小,这种肿瘤体积的减小大于以相同剂量单独给予5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐,或抗肿瘤剂时所观察到的肿瘤体积减小。在某些实施方式中,协同效应导致抗肿瘤剂的毒性和/或副作用减小,其中抗肿瘤剂的毒性和/或副作用小于以相同剂量单独给予抗肿瘤剂时的毒性和/或副作用。
在某些实施方式中,抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐是连续、同时或分别提供的。所述化合物可以具有相同或不同的形式,例如固体和液体,并且可以通过相同或不同的途径给予。在某些实施方式中,当连续给予这些化合物时,可以首先给予抗肿瘤剂。在某些其他的实施方式中,可以在给予5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐之后再给予抗肿瘤剂。在给予抗肿瘤剂之后,可以再5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。
所使用的5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐,以及抗肿瘤剂的浓度优选足以提供协同效应。在某些实施方式中,与抗肿瘤剂联用来抑制肿瘤生长的5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐可以为至少65%,更优选至少69%,更优选至少75%,更优选至少80%,更优选85%并且最优选至少89%。
在某些实施方式中,被减少的副作用和/或毒性选自以下组中在一种或多种,其中包括:中毒性肾损害、神经毒性、恶心、呕吐、耳毒性、脱发、电介质紊乱、过敏反应、皮肤改变、气喘、腹泻、发热和结膜炎以及它们的组合。
在某些实施方式中,也可以给予其他的抗肿瘤剂或采用其他的癌症治疗,例如放疗。
在某些实施方式中,抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐是同时给予的。同时给予意味着这些化合物可以作为单一组合物或作为同一单元剂量的部分一起给予或作为相同治疗方案或治疗计划的一部分分别给予。在某些实施方式中,该化合物被同时给予受治疗者。当分别给予该化合物时,同时给予该组分并不限制化合物给药的时间、频率、剂量或顺序。
适合的给药方式是肠胃外给药。肠胃外给药可以是静脉内给药或皮下给药。在其他的实施方式中,给药途径是直肠给药,例如通过栓剂、经皮或透粘膜(transmucosal)给药。
在某些实施方式中,给药可以是通过以下方式局部给予,包括但不限于,含服和舌下给药。用于局部给药的适合制剂包括乳膏剂、凝胶剂(gels)、胶凝剂(jellies)、粘胶剂(mucliages)、糊剂和软膏剂量。在某些实施方式中,该组合物可以被配制成经皮给药,例如以经皮贴剂的形式给药。对于抗肿瘤化合物的给药方式没有具体限制,并且当给予两种抗肿瘤化合物时,每一种化合物可以具有不同的给药形式。
本发明的抗肿瘤的抗肿瘤剂或它们的组合可以针对包括在动物,尤其是人中发生的所有肿瘤给药。在特定的实施方式中,本发明的抗肿瘤剂、它们的组合以及肿瘤或癌症的治疗包括新生肿瘤生长或肿瘤的治疗,例如肉瘤,包括骨肉瘤和软组织肉瘤;癌瘤(carcinomas)如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、子宫癌、宫颈癌和卵巢癌;淋巴瘤,包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、神经细胞瘤、黑素瘤、骨髓瘤、威尔曼瘤(Wilms tumour);以及白血球过多症,包括急性淋巴母细胞白血病、神经胶质瘤和视网膜母细胞瘤。在具体的实施方式中,肿瘤可以是肺部肿瘤。
本发明的组合物和方法尤其可用于治疗现有的癌症和预防初步治疗或手术后复发的癌症。
可以单剂量方案或多剂量方案提供有销量的用于治疗和/或预防肿瘤和/或癌症的组合物。可对剂量方案进行优化以提供组合的最大效力。在给药过程中可以在快速给药和持续灌注之间变化给药方式。
在某些实施方式中,可以使用口服给药,例如以口服灌洗剂的方式给药,或作为气雾剂经由口腔或鼻腔吸入而向肺部给药。对于经由口腔或鼻腔吸入途径给药,优选活性成分是是适合的药用制剂,并且可以利用机械方式进行递送,包括但不限于吸入器或喷雾装置(nebuliser device)。
对于静脉注射,活性成分可以是肠胃外可接受的水溶液形式,其是无热原的并且具有适合的pH,并且是等渗的和稳定的。利用例如等张赋形剂(如氯化钠注射液、林格注射液或乳酸林格注射液)来制备适合溶液的方法是本领域技术人员公知的。可以根据需要加入防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧剂和/或其他添加剂。
用于口服给药的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂或液体形式。片剂可以包含固体载体,如明胶或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体,如水、石油(petroleum)、动物油或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖类溶液或二醇类,如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。
各种递送系统是公知的并且可用于给予本发明的组合物。更具体地,可经由微球体、脂质体或其他微粒递送系统或位于某些组织(如血液)中的持续释放制剂来给予该组合物。持续释放载体的适合实例包括共用物(shared article)形式的半渗透性聚合物基质,例如栓剂或微胶囊。也可以提供可植入的或微囊形式的持续释放基质。
上文中提到的技术和实验方案以及根据本发明可以使用的其他技术和实验方案的实例可在Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18版,Gennaro,A.R.,Lippincott Williams & Wilkins;20th edition(2000年12月15日)ISBN 0-912734-04-3和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems;Ansel,H.C.et al.第7版ISBN 0-683305-72-7中找到,其全部披露内容结合于本文作为参考。
本发明的组合物优选以如下文中所定义的“治疗有效量”给予个体。为了达到给药的效果、以及速率和时程所给予的实际量取决于,并参照所治疗的疾病的性质和严重程度以及诸如所治疗的患者的年龄、性别、体重以及给药途径之类的因素来确定。组合物的毒性和效力可通过标准制药程序来确定。
除非另外定义,本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。
本文中披露的化合物延及所述化合物的其他形式,所述其他形式包括这些取代基(substituent)的公知的离子、盐、溶剂化物、和保护的形式。例如,当提到羧酸(-COOH)时也包括其阴离子(羧化物)形式(-COO)、盐或溶剂化物,以及常规的受保护形式。类似地,对于氨基酸,包括氨基酸的常规的受保护形式。类似地,对于羟基,也包括其阴离子形式、盐或溶剂化物,以及常规的受保护形式。
某些化合物可以一种或多种特定的几何结构、光学、对映异构、非对映异构、差向异构、阿托异构(atropic)、立体异构、互变异构、构象或异头形式存在,包括但不限于,顺式或反式,E形式和Z形式,c-、t-和r-形式,内和外形式,R-、S-和内消旋形式,D-和L-形式,d-和I-形式,(+)和(-)形式,酮、烯醇和烯醇化物的形式,合成(syn)和抗-形式,向斜和背斜形式,α和β形式,经式和面式(equatorial form),船式、椅式、twist式、信封式和半椅式,以及它们的组合,在本文中它们一律被称为“异构体”或“异构形式”。
除非另外定义,对于特定的化合物包括所有这样的异构形式,(完全或部分)包括外消旋混合物或它们的其他混合物。用于制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱方法)这样的异构形式的方法是本领域中公知的或容易获得的。除非另外定义,对与特定化合物还包括其离子、盐、溶剂化物和受保护的形式。
本文中使用的短语“取代的”或“可选取代的”意指未被取代的母体基团或者其可以被取代。除非另外限定,本文中使用的术语“取代的”是指具有一个或多个取代基的母体基团。本文中使用的术语“取代基”具有常规含义并且是指连接于或适当地融合于母体基团的化学基团。对于本领域技术人员来说,各种取代基是公知的,并且用于形成它们以及将它们引入到各种母体基团中的方法也是公知的。
在说明书全文中,除非文中需要,术语“包含”或“包括”霍它们的变型应被理解为意在包括所述整数或整数的组,但不排除任何其他整数或整数的组。
如本文中所使用的,除非本文中清楚指出,术语如“一个”、“一种”和“该”包括单数或复数对象。因此,例如对于“活性剂”或“药理学的活性剂”包括单一一种活性剂以及两种或多种不同的活性剂的组合,而对于“载体”则包括两种或多种载体的混合物以及单一一种载体等。对于“肿瘤”,除了包括两种或多种相同或不同类型的肿瘤之外,还包括单一一种肿瘤。
现在将参照以下的实施例并参照附图详细表述本发明,提供以下实施例是出于举例说明的目的而不应被理解为限制本发明的范围。
实施例
实施例1-奥替普拉与顺铂联用用于减少肿瘤生长的效力的评价
当奥替普拉与顺铂结合时,在小鼠A549肺癌模型中进行研究来评价奥替普拉对肿瘤生长的影响。使用A549是因为其能够反映顺铂的敏感性。
材料和方法
治疗组
将48只裸鼠(nu/nu)随机分为四个治疗组。在每只小鼠的左下肋部用0.05ml的基质胶灌注体积为0.05ml的1x106 A549肺癌细胞。用表1中所描述的载体(0.5%羧甲基纤维素(CMC))、单独用顺铂、单独用奥替普拉或顺铂加奥替普拉处理这些组。指定从第1天开始进行治疗。
表1:治疗组
体重和存活
为了评价不同治疗组之间可能存在的体重差异作为由治疗引起的可能毒性的指征,对所有的动物每天进行称重并记录它们的存活。对在研究期间表现出从初始体重>20%减重的任何动物实施安乐死。
组织培养
A549人肺癌细胞获自ATCC。这些细胞在补充有10%胎牛血清(FCS)、青霉素和链霉素,以及2mM L-谷氨酰胺的F-12中生长。通过除去培养基、用无菌的无钙无镁磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗两次并加入1至2ml的0.25%胰蛋白酶和0.03%EDTA溶液来对细胞进行次培养。将烧瓶于37℃静置直至细胞发生分离。然后以1∶3的比率对细胞实施次培养。
动物
使用nu基因纯合的(nu+/nu+)雌性裸鼠(Charles River Labs),其在肿瘤接种时的年龄为5至6周,平均预处理体重为27.9克。利用耳打孔并在每个笼子中饲养12只小鼠的组来对动物进行个别计数。在研究开始时使动物适应环境。在开始的至少2天内,为了淘汰表现出情况较差的动物而每天观察动物。
饲养
在提供有过滤空气的温度为70℉+/-5℉和相对湿度为50%+/-20%的动物住所中进行研究。将动物住所保持为每小时最少换气12至15次。该住所设置有自动计时器以提供12小时打开和12小时关闭(无光)的白天/黑夜循环。使用无菌Bed-O-Cobs垫层(bedding)。每周至少更换一次垫层。用商购的清洁剂清洗笼子、顶部、底部等并使空气保持干燥。在使用前,将这些物品包装好并进行灭菌。使用商购的清洁剂对引入到罩子(hood)中的表面和材料实施消毒。每天清扫地板并用商购清洁剂每周至少擦拭两次。每个月用稀释的漂白剂溶液润湿海绵至少擦拭一次笼子的壁和格栅。具有适当信息的笼子上的卡片和标签有助于确定所标记的所有笼子的研究、剂量、动物数以及治疗组。
在研究期间记录温度和相对湿度,并保留这些记录。
喂食
动物的随机化和分配
在开始处理之前将小鼠随机和预期地分为四个治疗组(表1)。对应于个别的编号对每只动物进行耳打孔以便于识别。笼子上的卡片用于识别每个笼子并标记有研究编号、治疗组编号和动物编号。
评价结果
以0.05的临界值为利用Student′s f-test检验、曼-惠特尼U检验和卡方分析来确定治疗组之间的统计学差异。
实验过程
每两天用测微计测量一次肿瘤,并且根据(长度x宽度)3π/3来计算肿瘤体积。利用公式100-(Vc*100/Vt)来计算肿瘤生长指数(TGI),其中Vc是对照组的肿瘤平均体积而Vt是测试组的肿瘤平均体积。
结果
存活
在本研究中未发生死亡。
动物体重(图1和图2)
图1示出了每一治疗组的平均每日体重变化百分比。到第21天时,载体对照组的小鼠的体重从初始体重平均改变了7.6%。到第21天时,在第2天用5mg/kg顺铂治疗的小鼠从其初始体重的体重变化平均为8.3%。到第21天时,在第1天、第3天、第8天和第10天用100mg/kg奥替普拉治疗的小鼠从其初始体重的体重变化平均为4.9%。到第21天时,在第2天用5mg/kg顺铂治疗并在第1天和第3天用100mg/kg奥替普拉治疗的小鼠从其初始体重的体重变化平均为3.7%。
通过计算每只动物的体重变化百分比的平均曲线下面积(AUC)并利用秩检验的ANOVA用Dunn′s后检验(Dunn′s post test)对各组进行比较来评价这些差异的显著性。由于这些数据对于正态检验是无效的,因此不对该数据进行单向ANOVA测试,这表明秩检验的ANOVA对于该数据集更为适合。在用顺铂加奥替普拉处理的组合载体对照组之间存在显著差异(P=0.025)。图2中示出了AUC数据。利用梯形法则转换(trapezoidal ruletransformation)来计算AUC。计算组平均值并用由SEM表示每一组的误差条示出。利用秩检验的ANOVA方法对组进行比较。在顺铂加奥替普拉治疗组和对照组之间观察到统计学显著差异(P=0.025)。
肿瘤体积(图3和图4)
通过隔日测量得到的长度和宽度并通过计算平均半径(r)来计算肿瘤体积,肿瘤体积是长度和宽度的和除以4,并利用公式4/3πr3来计算体积。图3中示出了平均肿瘤体积数据。载体对照组的平均肿瘤体积从第1天的95mm3增加到第21天的536mm3。在第2天用5mg/kg顺铂的处理的组的平均肿瘤体积从第1天的93mm3增加到底21天的275mm3。在第1天、第3天、第8天和第10天用100mg/kg奥替普拉处理的组的平均肿瘤体积从第1天的93mm3增加到第21天的200mm3。在第2天用5mg/kg顺铂并在第3天用100mg/kg奥替普拉处理的组的平均肿瘤体积从第1天的93mm3增加到第21天的163mm3。
通过计算每只动物的平均曲线下面积(AUC)(图4)并利用秩检验的ANOVA用Dunn′s后检验对各组进行比较来实施对数据的其他分析。利用梯形法则转换来计算曲线下面积(AUC)。计算组平均值并用由SEM表示每一组的误差条在图4中示出。利用秩检验的ANOVA方法对组进行比较。在载体对照组和治疗组之间观察到统计学显著差异(P=0.006)。利用Mann-Whitney秩和检验实施其他各组与对照组之间的比较,示出了全部三个治疗组具有明显减少的肿瘤生长,图4示出了其P值。
由于这些数据对于正态检验是无效的,因此不对该数据进行单向ANOVA测试,这表明秩检验的ANOVA对于该数据集更为适合。这种分析表明,治疗组和载体对照组之间存在显著差异(P=0.006),但对个体组(individual group)不产生P值。利用轶和检验获得的治疗组与载体对照组的个体比较示出了顺铂治疗组和载体对照组之间(P=0.040)、奥替普拉治疗组和载体对照组之间(P=0.006)以及顺铂和奥替普拉治疗组和载体对照组之间(P=0.001)的显著差异。计算顺铂、奥替普拉以及顺铂加奥替普拉治疗组的肿瘤生长抑制(TGI)。仅用顺铂治疗的组的TGI为48.8%,而用顺铂加奥替普拉处理的组的TGI为69.6%。仅用奥替普拉处理的TGI为62.3%。这些数据并不表示奥替普拉能够以任何方式保护A549肿瘤。相反,这些数据表明,奥替普拉具有明显的抗肿瘤效果,并且当奥替普拉与顺铂联用时这种效果增加。奥替普拉加顺铂治疗组所观察到的效果优于仅使用顺铂或仅使用顺铂的组所观察到的效果。
结论
在基于存活和体重变化的本研究中,没有证据表明仅使用奥替普拉治疗具有毒性。奥替普拉与顺铂联用导致体重增长的统计学显著下降(P=0.025)。用奥替普拉与顺铂联用治疗的动物中的肿瘤比用载体处理的动物中的肿瘤生长得更慢(P=0.001)且TGI为69.6%。用奥替普拉与顺铂联用治疗的动物中的肿瘤比单独用顺铂或单独用奥替普拉处理的动物中的肿瘤生长得更慢。在本研究中,没有证据表明奥替普拉会对顺铂的抗肿瘤作用构成负面影响。而且,在本研究中,没有证据表明奥替普拉能够保护肿瘤。
实施例2-奥替普拉与西妥昔单抗联用用于减少肿瘤生长的效力的评价
当奥替普拉与西妥昔单抗结合使用时,在小鼠A549肺癌模型中进行研究来评价奥替普拉对肿瘤生长的影响。使用A549是因为其能够反映西妥昔单抗的敏感性。
材料和方法
将365只雌性裸鼠(nu/nu)随机分为三个治疗组。在每只小鼠的左下肋部用0.05ml的基质胶灌注体积为0.05ml的1x106 A549肺癌细胞。用表2中所描述的载体(0.5%羧甲基纤维素(CMC))、西妥昔单抗以及西妥昔单抗加奥替普拉处理这些组。指定从第1天开始进行治疗。
表2:治疗组
体重和存活
为了评价不同治疗组之间可能存在的体重差异作为由治疗引起的可能毒性的指征,对所有的动物每天进行称重并记录它们的存活。对在研究期间表现出从初始体重>20%减重的任何动物实施安乐死。
组织培养
A549人肺癌细胞获自ATCC。这些细胞在补充有10%胎牛血清(FCS)、青霉素和链霉素,以及2mM L-谷氨酰胺的F-12中生长。通过除去培养基、用无菌的无钙无镁磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗两次并加入1至2ml的0.25%胰蛋白酶和0.03%EDTA溶液来对细胞进行次培养。将烧瓶于37℃静置直至细胞发生分离。然后以1∶3的比率对细胞实施次培养。
动物
使用nu基因纯合的(nu+/nu+)雌性裸鼠(Charles River Labs),其在肿瘤接种时的年龄为5至6周,平均预处理体重为24.6克。利用耳打孔并在每个笼子中饲养12只小鼠的组来对动物进行个别计数。在研究开始时使动物适应环境。在至少2天内,为了淘汰表现出情况较差的动物而每天观察动物。
饲养
在提供有过滤空气的温度为70℉+/-5℉和相对湿度为50%+/-20%的动物住所中进行研究。将动物住所保持为每小时最少换气12至15次。该住所设置有自动计时器以提供12小时打开和12小时关闭(无光)的白天/黑夜循环。使用无菌Bed-O-Cobs垫层(bedding)。每周至少更换一次垫层。用商购的清洁剂清洗笼子、顶部、底部等并使空气保持干燥。在使用前,将这些物品包装好并进行灭菌。使用商购的清洁剂对引入到罩子(hood)中的表面和材料实施消毒。每天清扫地板并用商购清洁剂每周至少擦拭两次。每个月用稀释的漂白剂溶液润湿海绵至少擦拭一次笼子的壁和格栅。具有适当信息的笼子上的卡片和标签有助于确定所标记的所有笼子的研究、剂量、动物数以及治疗组。在研究期间记录温度和相对湿度,并保留这些记录。
喂食
动物的随机化和分配
在开始处理之前将小鼠随机和预期地分为三个治疗组。对应于个别的编号对每只动物进行耳打孔以便于识别。笼子上的卡片用于识别每个笼子并标记有研究编号、治疗组编号和动物编号。
结果的评价
以0.05的临界值为利用Student′s f-test检验、曼-惠特尼U检验和卡方分析来确定治疗组之间的统计学差异。
实验过程
每两天用测微计测量一次肿瘤,并且根据(长度x宽度)3π/3来计算肿瘤体积。利用公式100-(Vc*100/Vt)来计算肿瘤生长指数(TGI),其中Vc是对照组的肿瘤平均体积而Vt是测试组的肿瘤平均体积。
结果
存活
在本研究中,单独用西妥昔单抗治疗组有一只动物在第21天死亡。这只动物死亡的原因不清楚。其肿瘤在和相对较高但没有证据表明其体重显著减少。
动物体重(图5和图6)
图5示出了每一治疗组的平均每日体重变化百分比。到第21天时,载体对照组的小鼠的体重从初始体重平均改变了6.5%。到第21天时,在第2天用1.7mg/kg西妥昔单抗治疗并在第9天用1.0mg/kg西妥昔单抗治疗的小鼠从其初始体重的体重变化平均为4.8%。到第21天时,在第2天用1.7mg/kg西妥昔单抗治疗并在第1天、第3天、第8天和第10天用100mg/kg奥替普拉治疗的小鼠从其初始体重的体重变化平均为4.9%。
通过计算每只动物的体重变化百分比的平均曲线下面积(AUC)并利用秩检验的ANOVA用Dunn′s后检验对各组进行比较来评价这些差异的显著性并利用单向ANOVA测试进行比较。在用奥替普拉治疗组和载体对照组之间不存在显著差异(P=0.828)。图6中示出了AUC数据。利用梯形法则转换(trapezoidal rule transformation)来计算AUC。计算组平均值并用由SEM表示每一组的误差条示出。利用单向ANOVA方法对组进行比较。在奥替普拉治疗组和对照组之间没有观察到统计学显著差异(P=0.828)。
肿瘤体积(图7和图8)
通过隔日测量得到的长度和宽度并通过计算平均半径(r)来计算肿瘤体积,肿瘤体积是长度和宽度的和除以4,并利用公式4/3πr3来计算体积。图7中示出了平均肿瘤体积数据。载体对照组的平均肿瘤体积从第1天的103mm3增加到第21天的1553mm3。在第2天用1.7mg/kg西妥昔单抗处理并在第9天用1.0mg/kg西妥昔单抗处理的组的平均肿瘤体积从第1天的112mm3增加到底21天的607mm3。在第2天用1.7mg/kg西妥昔单抗治疗并在在第9天用1.0mg/kg西妥昔单抗处理加上在第1天、第3天、第8天和第10天用100mg/kg奥替普拉处理的组的平均肿瘤体积从第1天的99mm3增加到第21天的164mm3。
通过计算每只动物的平均曲线下面积(AUC)(图8)来实施对数据的其他分析。利用梯形法则转换来进行计算。计算组平均值并用由SEM表示每一组的误差条示出。利用单向ANOVA方法对组进行比较。这种分析在治疗组合载体对照组之间并未显示出显著差异(P=0.176)。治疗组和载体对照组之间的个体比较并未显示出利用轶和检验在西妥昔单抗治疗组和载体对照组之(P=0.583)间或用西妥昔单抗和奥替普拉治疗的组与载体对照组之间(P=0.078)的显著差异。在西妥昔单抗治疗组和西妥昔单抗加奥替普拉治疗组之间没有统计学显著差异(P=0.214)。
载体治疗组合其他两个组之间的比较由对照组中通常发生的高度变化来表征。在本研究中,#2动物在第21天具有最小的肿瘤。如果排除来自该动物的数据,则用西妥昔单抗加奥替普拉治疗的组表现出肿瘤体积AUC的显著减小(P=0.025)。这暗示了西妥昔单抗和奥替普拉能够导致减小肿瘤体积的协同作用。
计算西妥昔单抗治疗组以及西妥昔单抗加奥替普拉治疗组的肿瘤生长抑制(TGI)。单独用西妥昔单抗治疗的组的TGI为61%,而用西妥昔单抗加奥替普拉治疗的组的TGI为89.4%。这些数据并不表示奥替普拉能够以任何方式保护A549肿瘤。
结论
在基于存活和体重变化的本研究中,没有证据表明仅使用奥替普拉治疗具有毒性。用西妥昔单抗治疗的动物中的肿瘤生长比用载体治疗的组的动物中的肿瘤生长得更慢,并且TGI为61%。用西妥昔单抗和奥替普拉治疗的动物中的肿瘤比用载体治疗的动物中的肿瘤生长得更慢且TGI为89.4%。在本研究中,没有证据表明奥替普拉会对西妥昔单抗的抗肿瘤作用构成负面影响。在本研究中,没有证据表明奥替普拉能够保护肿瘤。
对于本领域技术人员来说,在不超出本发明范围的情况下,本发明的实施方式中描述的各种改变和变化是显而易见的。尽管联系具体的优选实施方式描述了本发明,但应该理解,由权利要求限定的本发明不应限于这样的具体实施方式。事实上,本发明中实施的所描述的各种方式的各种改变对于本领域技术人员而言都是显而易见的,并且包括在本发明的范围内。本说明书中的任何现有技术的参考不应被认为是承认或以任何形式暗示该现有技术在任何国家形成公知常识的一部分。
Claims (30)
1.一种用于预防和/或治疗受治疗者体内的肿瘤的方法,所述方法包括以下步骤:
-向受治疗者给予治疗有效量的包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物;以及
-给予治疗有效量的包含所述抗肿瘤剂的组合物。
2.一种用于减少受治疗者体的抗肿瘤剂的毒性的方法,包括以下步骤:
-向受治疗者给予治疗有效量的包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物;以及
-给予治疗有效量的包含所述抗肿瘤剂的组合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述抗肿瘤剂是铂基药剂。
4.根据权利要求3所述的方法,其中,所述铂基药剂选自由顺铂、卡铂和奥沙利铂组成的组。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,所述铂基药剂是顺铂。
6.根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述抗肿瘤剂是单克隆抗体。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,所述单克隆抗体对于表皮生长因子受体具有结合特异性。
8.根据权利要求6或7所述的方法,其中,所述单克隆抗体是西妥昔单抗。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,连续给予所述组合物,所述组合物包含抗肿瘤剂的组合物和包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中,同时给予所述组合物,所述组合物包含抗肿瘤剂的组合物和包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中,分别给予所述组合物,所述组合物包含抗肿瘤剂的组合物和包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐的组合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中,5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐在羧甲基纤维素中配制。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法,进一步包括向受治疗者给予含硫氨基酸的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法,其中,所述含硫氨基酸是半胱氨酸或其类似物、衍生物、盐或溶剂化物。
15.一种组合物,包含抗肿瘤剂和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。
16.根据权利要求15所述的组合物,其中,所述抗肿瘤剂是铂基药剂。
17.根据权利要求16所述的组合物,其中,所述铂基药剂选自有顺铂、卡铂和奥沙利铂组成的组。
18.根据权利要求17所述的组合物,其中,所述铂基药剂是顺铂。
19.根据权利要求15所述的组合物,其中,所述抗肿瘤药剂是单克隆抗体。
20.根据权利要求19所述的组合物,其中,所述单克隆抗体对于表皮生长因子受体具有结合特异性。
21.根据权利要求19或20所述的组合物,其中,所述单克隆抗体是西妥昔单抗。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的组合物,进一步包含羧甲基纤维素。
23.根据权利要求15至22中任一项所述的组合物,进一步包含含硫氨基酸。
24.根据权利要求23所述的组合物,其中,所述含硫氨基酸是半胱氨酸或其类似物、衍生物、盐或溶剂化物。
25.一种药物组合物,包含如权利要求15至24中任一项所述的组合物和至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
26.根据权利要求15至25中任一项所述的组合物,其用作药物。
27.根据权利要求15至25中任一项所述的组合物,其用于预防和/或治疗肿瘤。
28.权利要求15至25中任一项所述的组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
29.根据权利要求15至25中任一项所述的组合物,其用于减少所述抗肿瘤剂的毒性。
30.权利要求15至25中任一项所述的组合物在制备用于减少所述抗肿瘤剂的毒性的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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