CN104114182A - 罗米地辛和5-阿扎胞苷在治疗淋巴瘤中的应用 - Google Patents

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Abstract

本文公开了治疗、预防或控制淋巴瘤的方法。所述方法包括HDAC抑制剂罗米地辛和DNA去甲基化剂5-阿扎胞苷(也称为)的给药。还公开了适合在本文所提供的方法中使用的药物组合物和单一单位剂量形式。

Description

罗米地辛和5-阿扎胞苷在治疗淋巴瘤中的应用
相关申请的引用
本专利申请主张2011年9月23日提交的美国临时专利申请序列号No.61/538,734和2012年9月7日提交的美国临时专利申请序列号No.61/698,441的优先权，以上专利申请的公开内容以它们的全部内容作为参考并入本文。
技术领域
提供了利用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和DNA去甲基化剂的组合来治疗淋巴瘤的方法。在一种实施方式中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。在另一种实施方式中，所述DNA去甲基化剂为5-阿扎胞苷。在另一种实施方式中，所述淋巴瘤为皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
发明背景
淋巴瘤是免疫系统淋巴细胞中的癌。通常，淋巴瘤作为淋巴样细胞的实体瘤存在。这些恶性细胞通常起源于淋巴结，作为淋巴结的肿大(即肿瘤)存在。它还会影响其他器官，在此情况下，其被称为结外淋巴瘤。结外位点包括皮肤、脑、肠和骨。淋巴瘤与淋巴细胞性白血病密切相关，淋巴细胞性白血病也发生于淋巴细胞，但通常仅涉及循环血液和骨髓而通常不形成静态肿瘤(Parham,P.The immune system.New York:Garland Science.p.414,2005)。治疗包括化疗并且在一些情况下包括放射疗法和/或骨髓移植，并且取决于疾病的组织学、类型和阶段，是可以可治愈的(Parham,P.,如上)。
淋巴瘤的分类是复杂的。技术人员最能接受的分类是将淋巴瘤定义为成熟B细胞淋巴瘤、成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关性淋巴组织增生病症。
皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是成熟T细胞的癌并且是由这些细胞的突变引起的。体内的恶性T细胞起初迁移至皮肤，导致出现多种病变。这些病变随疾病发展而改变形状，通常开始出现时是非常痒的皮疹并且在转移至身体其他部分前最终形成斑块和肿瘤。
CTCL中的肿瘤细胞经常显示出染色体异常(多至50％的情况)，并且一般存在以PCR可检测的TCR基因重排为特征的克隆群体(Dummer等人，Arch Dermatol Res291(6):307-311,1999；Schwab等人，Br J Haematol118(4):1019-1026,2002)。已进行了几项研究来鉴定染色体畸变；然而，所显示的异常具有中等程度的复发(Caprini等人，Cancer Res69(21):8438-8446,2009；Pham-Ledard等人，J Invest Dermatol130(3):816-825,2010；Van Doom等人，Blood113(1):127-136,2009；Vermeer等人，Cancer Res68(8):2689-2698,2008)。对CTCL肿瘤细胞的高通量基因表达谱的研究为哪些分子可在疾病发展中起作用提供有用的目标(Van Doom等人，Cancer Res64(16):5578-5586,2004；Booken等人，Leukemia22(2):393-399,2008；Mao等人，Blood101(4):1513-1519,2003；Mao等人，J Invest Dermatol126(6):1388-1395,2006)。这种观察结果导致产生了CTCL病理发生中表观控制作用的概念。
最近，甲基化的方式已经成为重要的研究主题。研究发现在正常组织中基因的甲基化主要定位在编码区，其缺乏胞嘧啶-磷酸酯-鸟嘌呤(CpG)的。相对而言，基因的启动子区是未甲基化的，但在该区域中具有高密度的CpG岛。
癌症的特征在于“甲基化不平衡”，其中基因组范围的低甲基化伴随着局部高甲基化和DNA甲基转移酶的表达增加(Chen等人，Nature395(6697):89-93,1998)。由于有证据表明基因组范围的低甲基化能够导致染色体不稳定性和突变率提高，因此细胞中整体的甲基化状态也可能是致癌作用的诱发因素(Baylin等人，Adv.Cancer Res.72:141–96,1998)。
染色质结构通过DNA甲基化和组蛋白修饰(如组蛋白乙酰化)来维持和调节(Eden等人，Nature394(6696):842,1998)。甲基化的DNA延伸吸引组蛋白去乙酰化酶，这反过来又导致染色质重塑和基因表达改变(Jones等人，Nat Genet19(2):187-191,1998；Cameron等人，Nat Genet21(1):103-107,999；Witt等人，Cancer Lett277(1):8-21,2009；Marks等人，Adv Cancer Res91:137-168,2004)。就基因表达的调控(释放/抑制)而言，体外实验显示了HDAC抑制剂和去甲基化剂协同作用。另外，对于两种试剂类型作为造血组织肿瘤中的单一疗法均已观察到临床上有前景的效果(Wu等人，ArchDermatol147(4):443-449,2011)。
当前在临床实践中HDAC对CTCL治疗的成功促使采取组合疗法以提高响应率。在存在较少治疗替代方法的癌症类型中，有效并且安全的组合疗法将是很有价值的。
发明概述
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或控制患者中淋巴瘤的方法，包括向所述患者给予有效量的HDAC抑制剂以及DNA去甲基化剂。
在本文所提供的方法中有用的HDAC抑制剂包括，但不限于，曲古抑菌素A(TSA)、伏立诺他(SAHA)、丙戊酸(VPA)、罗米地辛和MS-275。在一种实施方式中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。
在本文所提供的方法中有用的DNA去甲基化剂包括，但不限于，5-氮杂胞苷(氮杂胞苷)、5-脱氧氮杂胞苷(地西他滨)、折布拉林(zebularine)和普鲁卡因。在一种实施方式中，所述DNA去甲基化剂为5-氮杂胞苷。
通过本文所提供的方法治疗的血液恶性肿瘤包括，但不限于，淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞源性癌、复发性血液恶性肿瘤和难治性血液恶性肿瘤。在一种实施方式中，可以通过本文所提供的方法治疗的淋巴瘤包括，但不限于，成熟B细胞淋巴瘤、成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关性淋巴组织增生病症。在另一种实施方式中，可以通过本文所提供的方法治疗的淋巴瘤包括，但不限于，小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴母细胞性淋巴瘤、小裂细胞性B细胞淋巴瘤(smallcleaved B-cell lymphoma)、无裂B细胞淋巴瘤(non-cleaved B-celllymphoma)、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在一种实施方式中，淋巴瘤为T细胞淋巴瘤。在另一种实施方式中，T细胞淋巴瘤为皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗、预防或控制患者中淋巴瘤的药物组合物，所述药物组合物包含HDAC抑制剂和DNA去甲基化剂。在一种实施方式中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。在另一种实施方式中，所述DNA去甲基化剂为5-氮杂胞苷。
在另一种实施方式中，本文提供了包含HDAC抑制剂和DNA去甲基化剂的单一单位剂量形式、剂量方案和试剂盒。在一种实施方式中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。在另一种实施方式中，所述DNA去甲基化剂为5-氮杂胞苷。
附图说明
图1示出了利用不同浓度的罗米地辛和5-阿扎胞苷的CTCL细胞系的单独和组合治疗对细胞凋亡的影响(通过膜联蛋白V+/PI-)。用提高浓度的5-阿扎胞苷预处理CTCL细胞系SeAx48小时，然后加入罗米地辛24小时。
图2A和图2B示出了在用罗米地辛和5-阿扎胞苷组合处理CTCL细胞系SeAx后的p21和DNMT1的表达水平。
图3A和图3B示出了用罗米地辛和5-阿扎胞苷组合处理CTCL细胞系SeAx后的p21、p15的诱导水平和H3的乙酰化水平。
图4A和图4B示出了罗米地辛和5-阿扎胞苷单独和组合治疗对MyLa(4A)和SeAx(4B)细胞系中细胞存活力的影响。
图5A-图5D示出了DMSO(5A)、5-阿扎胞苷(5B)、罗米地辛(5C)以及罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合(5D)对细胞凋亡的影响(基于通过流式细胞术测量的膜联蛋白V测定)。
图6示出了基于使用罗米地辛和氮杂胞苷的单独和组合治疗，β-肌动蛋白和DNMT1的诱导水平以及H3的乙酰化水平。
图7示出了使用罗米地辛和5-氮杂胞苷的单独和组合治疗对负责细胞周期调控的基因(p21、p15和β-肌动蛋白)表达的影响。
图8A-图8D示出了基于免疫组织化学测定，使用DMSO(8A)、5-阿扎胞苷(8B)、罗米地辛(8C)以及罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合(8D)的治疗对细胞周期调控基因p16的表达的影响。
图9示出了使用5-阿扎胞苷、罗米地辛和它们的组合的治疗对半胱天冬氨酸酶-级联细胞凋亡调控途径的影响。
具体实施方式
定义
应理解，上述一般性说明以及下文中的详细说明仅是示例性和说明性的，而不是对所主张的任何主题的限制。在本发明申请中，除非另外具体说明，否则单数的使用包括复数。应注意除非上下文中明确规定，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式的“一种”和“所述”包括复数对象。还应注意除非另外说明，否则“或”的使用表示“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式的使用不是限制性的。
如本文所使用的术语“治疗”表示与病症或疾病(例如，癌症或肿瘤综合征)有关的症状完全或部分减轻，或者那些症状的进一步发展或恶化的减缓或停止。
如本文所使用的术语“预防”表示完全或部分地预防疾病或病症(例如，癌症)或其症状的发生、复发或扩散。
与HDAC抑制剂有关的术语“有效量”表示能够在具有癌症风险的受试者中完全或部分减轻与病症(例如癌症)有关的症状，或者减缓或停止那些症状的进一步发展或恶化，或者预防或提供癌症的预防的量。例如，药物组合物中HDAC抑制剂的有效量可以是将实现所期望效果的水平；例如，对于口服给药和肠胃外给药，为单位剂量中约0.005mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重。如对本领域技术人员将是显而易见的，预期本文所公开的HDAC抑制剂的有效量可以根据要治疗的指征的严重性而变化。
如本文所使用的，术语“可药用载体”表示参与将主题化合物从一个器官或身体部分的给药位点携带或递送至另一器官或身体部分或者参与体外测定系统的可药用材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与制剂的另一种成分相容的意义上，每种载体必须是“可接受的”并且对被给药的受试者是无害的。可接受的载体也不应改变主题化合物的特定活性。
术语“可药用的”是指当向人给药时，是生理学耐受的并且通常不产生过敏症或类似不良反应(如胃不适、眩晕等)的分子实体和组合物。
术语“可药用盐”涵盖了该术语所提及的化合物的无毒的酸和碱加成盐。可用的无毒酸加成盐包括来源于本领域中已知的有机和无机酸或碱的那些，包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扑酸、庚酸等。
性质为酸性的化合物能够与多种可药用的碱形成盐。可用于制备这些酸性化合物的可药用的碱加成盐的碱是形成无毒的碱加成盐的那些，即含有药理学可接受的阳离子的盐，例如但不限于碱金属盐或碱土金属盐，并且具体地，钙、镁、钠或钾盐。适合的有机碱包括但不限于N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
术语“前药”是指可以在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或发生反应以提供所述化合物的化合物的衍生物。前药的实例包括，但不限于，包含可生物水解部分(如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸酯类似物)的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其他实例包括本发明的免疫调节化合物的衍生物，其含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。通常可以使用公知方法制备前药，如1Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff主编，第5版，1995)，和Design of Prodrugs(H.Bundgaard主编，Elselvier,New York1985)中所述的那些。
当用于表示治疗性组合物时，术语“单位剂量”是指适合作为单一剂量用于人的物理上分离的单元，每个单元含有与所需稀释剂(即载体(carrier)或运载体(vehicle))结合的计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料。
术语“单位剂量形式”是指如本领域中已知的，适合向人和动物受试者给药并且单独包装的物理上分离的单元。每个单位剂量含有与所需的药物载体或赋形剂相结合足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分。可以部分或多次给药单位剂量形式。单位剂量形式的实例包括安瓿瓶、注射器和单独包装的片剂和胶囊。
术语“多剂量形式”是包装在单个容器中以分离的单位剂量形式给药的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实施包括片剂或胶囊的小瓶、瓶，或者品脱瓶或加仑瓶。
术语“肿瘤”是指所有新生细胞的生长和增殖，无论是恶性或良性的，并且是指所有的癌前和癌细胞及组织。如本文所使用的，术语“新生的”是指任何形式的失调或无限制的细胞生长，无论是恶性或良性的，从而造成异常组织生长。因此，“新生细胞”包括具有失调或不受控的细胞生长的恶性和良性细胞。
术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液和脉管的疾病，包括但不限于，膀胱癌、骨癌或血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌和子宫癌。
术语“增殖性”病症或疾病是指多细胞生物中一种或多种细胞亚型的不希望的细胞增殖，这种细胞增殖导致了所述多细胞生物的损害(即，不适或期望寿命缩短)。例如，如本文所使用的，增殖性病症或疾病包括肿瘤性病症及其他增殖性病症。
术语“复发”是指在治疗后具有癌症症状缓解的受试者中癌细胞恢复的情况。
术语“难治性”或“耐受性”是指即使在强化治疗后，受试者体内仍具有残留癌细胞的情况。
术语“淋巴瘤”是指在免疫系统的淋巴细胞中发生的一类癌，包括但不限于成熟B细胞淋巴瘤、成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关性淋巴组织增生病症。
术语“皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)”是指皮肤的淋巴瘤。它由T细胞引起，不是单一一种疾病，而是主要影响皮肤的一组不同的淋巴瘤。这些疾病包括阿利贝尔氏病、赛谢综合征、皮肤网状细胞肉瘤等。
术语“活性成分”和“活性物质”是指单独或与一种或多种可药用的赋形剂结合给药至受试者以用于治疗、预防或改善病况、病症或疾病的一种或多种症状的化合物。如本文所使用的，“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述的化合物的旋光异构体或同位素变体。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”表示给药于受试者以用于治疗、预防或改善病况、病症或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
除非另外说明，否则术语“共给药”和“与……组合”包括在无具体期限内，同时、并行或顺序给药两种或更多种治疗剂。在一种实施方式中，所述试剂同时存在于细胞中或受试者体内并且同时发挥它们的生物学或治疗效果。在一种实施方式中，所述治疗剂在相同组合物或单位剂量形式中。在其他实施方式中，所述治疗剂在单独的组合物或单位剂量形式中。在某些实施方式中，可以在第二治疗剂的给药之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)，与第二治疗剂的给药基本同时，或者在第二治疗剂的给药之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)给予第一试剂。
如本文所使用的，并且除非另外说明，否则术语“组合物”、“制剂”和“剂量形式”旨在涵盖包含指定成分(指定的量，如果指明)的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合所产生的任何产品。
在本文中所提及的胞苷类似物旨在涵盖胞苷类似物的游离碱，或其盐、溶剂化物、水合物、共晶体、复合物、前药、前体、代谢产物和/或衍生物。在某些实施方式中，在本文中所提及的胞苷类似物涵盖了胞苷类似物的游离碱，或其盐、溶剂化物、水合物、共晶体或复合物。在某些实施方式中，在本文中所提及的胞苷类似物涵盖了胞苷类似物的游离碱，或其可药用的盐、溶剂化物或水合物。
术语“水合物”是指本文所提供的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量的或非化学计量的量的水。
术语“溶剂化物”表示由一种或多种溶剂分子与本文所提供的化合物结合所形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
如本文所使用的并且除非另外说明，否则本文所述的化合物旨在涵盖所有可能的立体异构体，除非指定了具体的立体化学。当化合物的结构异构体通过低能垒可互换时，所述化合物可以作为单个互变异构体或者作为互变异构体的混合物存在。在(例如)含有芳香部分的化合物中，这可以采取质子互变异构的形式；或者所谓的价互变异构的形式。
在一种实施方式中，本文所述的化合物旨在涵盖同位素富集的类似物。例如，化合物中的一个或多个氢位置可以富含氘和/或氚。可以在化合物特定位置富集的其他适合的同位素包括，但不限于，C-13、C-14、N-15、O-17和/或O-18。在一种实施方式中，本文所述的化合物可以在不止一个位置富集相同或不同的同位素。
术语“约”或“大约”表示如本领域的技术人员所确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示给定值或范围的50％，20％、15％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％或0.05％之内。
罗米地辛
罗米地辛是日本藤泽制药(Fujisawa Pharmaceuticals)从青紫色素杆菌(Chromobacterium violaceum)分离的天然产物(公开的日本专利申请No.64872，1990年12月11日授权的美国专利4,977,138，Ueda等人，J.Antibiot(Tokyo)47:301-310,1994；Nakajima等人，Exp Cell Res241:126-133,1998；和WO02/20817；每篇文献作为参考并入本文)。它是由四个氨基酸残基(D-缬氨酸、D-半胱氨酸、脱氢酪氨酸(dehydrobutyrine)和L-缴氨酸)和一种含有酰胺键和酯键的新型酸(3-羟基-7-巯基-4-庚烯酸)组成的双环肽。除了利用发酵由青紫色素杆菌(C.violaceum)制备之外，罗米地辛也可以通过合成或半合成方法来制备。Kahn等人报道的罗米地辛的全合成涉及14个步骤，并且以18％的总收率获得罗米地辛(Kahn等人，J.Am.Chem.Soc.118:7237-7238,1996)。
罗米地辛的化学名为(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亚乙基-4,21-双(1-甲基乙基)-2-氧杂-12,13-二硫-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-五酮。经验式为C24H36N4O6S2。分子量为540.71。在室温下，罗米地辛wei白色粉末。
其结构如下所示(式I)：
罗米地辛已显示出具有抗微生物、免疫抑制和抗肿瘤活性。它测试用于(例如)治疗患有血液恶性肿瘤(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、多发性骨髓瘤等)和实体瘤(例如，前列腺癌、胰腺癌等)的患者，并且认为它是通过选择性抑制去乙酰化酶(例如，组蛋白去乙酰化酶、微管蛋白去乙酰化酶)而起作用，因此为开发一类新的抗癌疗法提供了新的靶标(Nakajima等人，Exp Cell Res241:126-133,1998)。罗米地辛的一种作用方式涉及抑制一类或多类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。例如，在美国专利4,977,138和国际PCT专利申请公开WO02/20817中描述了罗米地辛的制备和纯化，每篇专利作为参考并入本文。
罗米地辛的示例性形式包括,但不限于,具有所需活性(例如，去乙酰化酶抑制活性、侵袭性抑制、细胞毒性)的盐、酯、前药、异构体、立体异构体(例如，对映异构体、非对应异构体)、互变异构体、保护形式、还原形式、氧化形式、衍生物和它们的组合。在某些实施方式中，罗米地辛是药品级材料并且满足美国药典、日本药典或欧洲药典的标准。在某些实施方式中，罗米地辛的纯度为至少95％、至少98％、至少99％、至少99.9％或至少99.95％。在某些实施方式中，罗米地辛是至少95％、至少98％、至少99％、至少99.9％或至少99.95％单体的。在某些实施方式中，在罗米地辛材料(例如，氧化材料、还原材料、二聚或寡聚材料、副产物等)中检测不到杂质。罗米地辛通常包含总计小于1.0％、小于0.5％、小于0.2％或小于0.1％的其他未知物。可以通过外观、HPLC、比旋度、核磁共振光谱、红外光谱、紫外/可见光谱、粉末X射线衍射(XRPD)分析、元素分析、LC-质谱法或者质谱法评价罗米地辛的纯度。
罗米地辛以商品名出售，并且被批准用于治疗接受了至少一种先前全身疗法的患者中的皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)和用于治疗接受了至少一种先前疗法的患者中的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。
DNA去甲基化剂
在一种实施方式中，本文所提供的方法包括一种或多种DNA去甲基化剂的给药或共给药。在一种实施方式中，所述DNA去甲基化剂为胞苷类似物。在某些实施方式中，所述胞苷类似物为5-氮杂胞苷(5-阿扎胞苷)。在某些实施方式中，所述胞苷类似物为5-氮杂-2'-脱氧胞苷(地西他滨)。在某些实施方式中，所述胞苷类似物为5-氮杂胞苷(5-阿扎胞苷)或5-氮杂-2'-脱氧胞苷(地西他滨)。在某些实施方式中，所述胞苷类似物为(例如)：l-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)；伪异胞苷(psi ICR)；5-氟-2'-脱氧胞苷(FCdR)；2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(吉西他滨)；5-氮杂-2'-脱氧2',2'-二氟胞苷；5-氮杂-2'-脱氧-2'-氟胞苷；l-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(折布拉林(Zebularine))；2',3'-双脱氧-5-氟-3'-硫代胞苷(Emtriva)；2'-环胞苷(安西他滨)；l-β-D-阿糖呋喃-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-AC)；6-氮杂胞苷(6-aza-CR)；5,6-二氢-5-氮杂胞苷(dH-aza-CR)；N4-戊氧基-羰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)；N4-十八基-阿糖胞苷；或反油酸阿糖胞苷。在某些实施方式中，本文所提供的胞苷类似物包括在结构上与胞苷或脱氧胞苷有关并且在功能上模拟和/或拮抗胞苷或脱氧胞苷作用的任何化合物。
在某些实施方式中，示例性胞苷类似物具有以下所提供的结构：
本文的某些实施方式提供了本文所提供的胞苷类似物的盐、共晶体、溶剂化物(例如，水合物)、复合物、前药、前体、代谢产物和/或其他衍生物。例如，具体的实施方式提供了5-氮杂胞苷的盐、共晶体、溶剂化物(例如，水合物)、复合物、前体、代谢产物和/或其他衍生物。本文的某些实施方式提供了本文所提供的胞苷类似物的盐、共晶体和/或溶剂化物(例如，水合物)。本文的某些实施方式提供了本文所提供的胞苷类似物的盐和/或溶剂化物(例如，水合物)。某些实施方式提供了胞苷类似物，所述胞苷类似物不是本文所提供的胞苷类似物的盐、共晶体、溶剂化物(例如，水合物)或复合物。例如，具体的实施方式提供了非电离、非溶剂化(例如，无水的)、非复合形式的5-氮杂胞苷。本文的某些实施方式提供了本文所提供的两种或更多种胞苷类似物的混合物。
可以使用本文所参考的或者在文献中可见的合成方法和程序制备本文所提供的胞苷类似物。例如，在(例如)美国专利No.7,038,038以及其中所讨论的参考文献中公开了合成5-氮杂胞苷的具体方法，每篇文献作为参考并入本文。可以(例如)使用本领域中已知的程序制备或者可以从商品化来源购买本文所提供的其他胞苷类似物。在一种实施方式中，可以将本文所提供的胞苷类似物以具体的固体形式(例如，无定形或结晶形式)制备。参见，例如，2003年3月17日提交的美国专利申请No.10/390,578和2003年3月17日提交的美国专利申请No.10/390,530，两篇专利均以它们的全部内容作为参考并入本文。
在一种实施方式中，在本文所提供的方法中使用的化合物是游离碱或其可药用盐或溶剂化物。在一种实施方式中，所述游离碱或所述可药用盐或溶剂化物是固体。在另一种实施方式中，所述游离碱或所述可药用盐或溶剂化物是无定形形式的固体。在另一种实施方式中，所述游离碱或所述可药用盐或溶剂化物是结晶形式的固体。例如，具体的实施方式提供了固体形式的5-氮杂胞苷，它可以根据(例如)美国专利No.6,943,249、6,887,855和7,078,518以及美国专利申请公开No.2005/027675和2006/247189中所述的方法制备，以上每篇专利以它们的全部内容作为参考并入本文。在其他实施方式中，可以使用本领域中已知的其他方法制备固体形式的5-氮杂胞苷。
在一种实施方式中，在本文所提供的方法中使用的化合物是胞苷类似物的可药用盐，包括但不限于，乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐或十一烷酸盐。
可以通过本领域中已知的方法合成胞苷类似物。在一种实施方式中，合成方法包括美国专利第7,038,038号；美国专利第6,887,855号；美国专利第7,078,518号；美国专利第6,943,249号；和美国序列号10/823,394中公开的方法，以上所有专利均以它们全部内容作为参考并入本文。
5-阿扎胞苷是4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-s-三嗪-2(1H)-酮，也称为它的经验式为C8H12N4O5，分子量为244。5-阿扎胞苷是白色至黄白色固体，不溶于丙酮、乙醇和甲基酮；微溶于乙醇/水(50/50)、丙二醇和聚乙二醇；略溶于水、水饱和的辛醇、5％葡萄糖水溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮、生理盐水和5％吐温80的水溶液，并且可溶于二甲亚砜(DMSO)。
被批准用于治疗具有较高风险MDS的患者。它以无菌形式提供，作为混悬液复原以用于皮下注射或者通过进一步稀释作为溶液复原以用于静脉内输注。小瓶含有作为无菌冷冻干燥粉末的100mg5-阿扎胞苷和100mg甘露醇。
使用方法
在一种实施方式中，提供了用于治疗、预防或控制患者中淋巴瘤的方法，包括向所述患者给予有效量的HDAC抑制剂以及DNA去甲基化剂或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在本文所提供的方法中使用的HDAC抑制剂包括，但不限于，曲古抑菌素A(TSA)、伏立诺他(SAHA)、丙戊酸(VPA)、罗米地辛和MS-275。在一种实施方式中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。
在本文所提供的方法中有用的DNA去甲基化剂包括，但不限于，5-氮杂胞苷(氮杂胞苷)、5-脱氧氮杂胞苷(地西他滨)、折布拉林(zebularine)和普鲁卡因。在一种实施方式中，所述DNA去甲基化剂为5-氮杂胞苷。
在一种实施方式中，可以通过本文所提供的方法治疗的血液恶性肿瘤包括，但不限于，淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞源性癌、复发性血液恶性肿瘤和难治性血液恶性肿瘤。在一种实施方式中，可以通过本文所提供的方法治疗的淋巴瘤包括，但不限于，成熟B细胞淋巴瘤、成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关性淋巴组织增生病症。在另一种实施方式中，可以通过本文所提供的方法治疗的淋巴瘤包括，但不限于，小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴母细胞性淋巴瘤、小裂细胞性B细胞淋巴瘤、无裂B细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在一种实施方式中，淋巴瘤为T细胞淋巴瘤。在另一种实施方式中，T细胞淋巴瘤为皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
罗米地辛和5-氮杂胞苷的给药可以通过相同或不同的给药途径同时或顺序进行。用于特定活性剂的特定给药途径的适合性将取决于活性剂本身(例如，它是否可以口服给药而不会在进入血流之前分解)和待治疗的疾病。
适合的给药途径包括，但不限于，口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如，皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内)、局部(例如，滴眼剂或其他眼科制剂)、透皮或经皮方式给药至患者。
在一种实施方式中，所使用的罗米地辛或5-阿扎胞苷的有效量是治疗有效量。在一种实施方式中，在本文所提供的方法中使用的罗米地辛或5-阿扎胞苷的量包括足以在至少患者亚组中使得症状、整体病程或本领域中已知的其他参数改善的量。药物组合物中罗米地辛或5-阿扎胞苷的治疗有效量的精确的量将根据患者的年龄、体重、疾病和状况而变化。
在一种实施方式中，罗米地辛是静脉内给药的。在一种实施方式中，在1-6小时的一段时间内静脉内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在3-4小时的一段时间内静脉内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在5-6小时的一段时间内静脉内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在4小时的一段时间内静脉内给予罗米地辛。
在一种实施方式中，在0.5mg/m2至28mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在0.5mg/m2至5mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在1mg/m2至25mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在1mg/m2至20mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在1mg/m2至15mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在2mg/m2至15mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在2mg/m2至12mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在4mg/m2至12mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在6mg/m2至12mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在8mg/m2至12mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在8mg/m2至10mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，以约8mg/m2的剂量给予罗米地辛。在一种实施方式中，以约9mg/m2的剂量给予罗米地辛。在一种实施方式中，以约10mg/m2的剂量给予罗米地辛。在一种实施方式中，以约11mg/m2的剂量给予罗米地辛。在一种实施方式中，以约12mg/m2的剂量给予罗米地辛。在一种实施方式中，以约13mg/m2的剂量给予罗米地辛。在一种实施方式中，以约14mg/m2的剂量给予罗米地辛。在一种实施方式中，以约15mg/m2的剂量给予罗米地辛。
在一种实施方式中，在28天循环的第1、8和15天，在4小时内通过静脉内输注给予14mg/m2剂量的罗米地辛。在一种实施方式中，每28天重复该循环。
在一种实施方式中，在循环过程中，给予增加的罗米地辛剂量。在一种实施方式中，在循环中，给予约8mg/m2的剂量，然后给予约10mg/m2的剂量，然后给予约12mg/m2的剂量。
在一种实施方式中，口服给予罗米地辛。在一种实施方式中，在10mg/m2至300mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在15mg/m2至250mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在20mg/m2至200mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在25mg/m2至150mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在25mg/m2至100mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。在一种实施方式中，在25mg/m2至75mg/m2的剂量范围内给予罗米地辛。
在一种实施方式中，每天口服给药罗米地辛。在一种实施方式中，每隔一天口服给药罗米地辛。在一种实施方式中，每3、4、5或6天口服给药罗米地辛。在一种实施方式中，每周口服给药罗米地辛。在一种实施方式中，每隔一周口服给药罗米地辛。
在一种实施方式中，通过(例如)静脉内(IV)、皮下(SC)或口服途径给药5-阿扎胞苷。本文的某些实施方式提供了5-氮杂胞苷与一种或多种其他活性剂的共给药，从而在对其有需要的受试者中提供协同治疗效果。如本文所述，共给药试剂可以是癌症治疗剂。在某些实施方式中，共给药试剂可以通过(例如)口服或通过注射(例如，IV或SC)来剂量给药。
本文的某些实施方式提供了治疗淋巴瘤的方法，包括使用(例如)IV、SC和/或口服给药方法来给予5-氮杂胞苷。在某些实施方式中，治疗循环包括在多天(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或14天以上)内向对其有需要的受试者给予多个剂量，任选地随后是治疗剂量休息期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28天或28天以上)。用于本文所提供的方法的适合的剂量包括，例如，治疗有效量和预防有效量。例如，在某些实施方式中，在本文所提供的方法中给予的5-氮杂胞苷的量可以在(例如)约50mg/m2/天至约2000mg/m2/天的范围内，约100mg/m2/天至约1000mg/m2/天的范围内，约100mg/m2/天至约500mg/m2/天的范围内，约50mg/m2/天至约500mg/m2/天的范围内，约50mg/m2/天至约200mg/m2/天的范围内，约50mg/m2/天至约100mg/m2/天的范围内，约50mg/m2/天至约75mg/m2/天的范围内，或约120mg/m2/天至约250mg/m2/天的范围内。在某些实施方式中，具体的剂量为(例如)约50mg/m2/天，约60mg/m2/天，约75mg/m2/天，约80mg/m2/天，约100mg/m2/天，约120mg/m2/天，约140mg/m2/天，约150mg/m2/天，约180mg/m2/天，约200mg/m2/天，约220mg/m2/天，约240mg/m2/天，约250mg/m2/天，约260mg/m2/天，约280mg/m2/天，约300mg/m2/天，约320mg/m2/天，约350mg/m2/天，约380mg/m2/天，约400mg/m2/天，约450mg/m2/天或约500mg/m2/天。在某些实施方式中，具体的剂量为(例如)多至约100mg/m2/天，多至约120mg/m2/天，多至约140mg/m2/天，多至约150mg/m2/天，多至约180mg/m2/天，多至约200mg/m2/天，多至约220mg/m2/天，多至约240mg/m2/天，多至约250mg/m2/天，多至约260mg/m2/天，多至约280mg/m2/天，多至约300mg/m2/天，多至约320mg/m2/天，多至约350mg/m2/天，多至约380mg/m2/天，多至约400mg/m2/天，多至约450mg/m2/天，多至约500mg/m2/天，多至约750mg/m2/天，或多至1000mg/m2/天。
在一种实施方式中，在本文所提供的方法中给药的5-氮杂胞苷的量可以在(例如)约5mg/天至约2000mg/天的范围内，约10mg/天至约2000mg/天的范围内，约20mg/天至约2000mg/天的范围内，约50mg/天至约1000mg/天的范围内，约100mg/天至约1000mg/天的范围内，约100mg/天至约500mg/天的范围内，约150mg/天至约500mg/天的范围内，或约150mg/天至约250mg/天的范围内。在某些实施方式中，具体的剂量为(例如)约10mg/天，约20mg/天，约50mg/天，约75mg/天，约100mg/天，约120mg/天，约150mg/天，约200mg/天，约250mg/天，约300mg/天，约350mg/天，约400mg/天，约450mg/天，约500mg/天，约600mg/天，约700mg/天，约800mg/天，约900mg/天，约1000mg/天，约1200mg/天，或约1500mg/天。在某些实施方式中，具体的剂量为(例如)多至约10mg/天，多至约20mg/天，多至约50mg/天，多至约75mg/天，多至约100mg/天，多至约120mg/天，多至约150mg/天，多至约200mg/天，多至约250mg/天，多至约300mg/天，多至约350mg/天，多至约400mg/天，多至约450mg/天，多至约500mg/天，多至约600mg/天，多至约700mg/天，多至约800mg/天，多至约900mg/天，多至约1000mg/天，多至约1200mg/天，或多至约1500mg/天。
在一种实施方式中，本文所提供的药物组合物或剂量形式中5-氮杂胞苷的量可以在(例如)约5mg至约2,000mg的范围内，约10mg至约2000mg的范围内，约20mg至约2000mg的范围内，约50mg至约1000mg的范围内，约50mg至约500mg的范围内，约50mg至约250mg的范围内，约100mg至约500mg的范围内，约150mg至约500mg的范围内，或约150mg至约250mg的范围内。在某些实施方式中，具体的量为(例如)约10mg，约20mg，约50mg，约75mg，约100mg，约120mg，约150mg，约200mg，约250mg，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约600mg，约700mg，约800mg，约900mg，约1,000mg，约1,200mg，或约1,500mg。在某些实施方式中，具体的量为(例如)多至约10mg，多至约20mg，多至约50mg，多至约75mg，多至约100mg，多至约120mg，多至约150mg，多至约200mg，多至约250mg，多至约300mg，多至约350mg，多至约400mg，多至约450mg，多至约500mg，多至约600mg，多至约700mg，多至约800mg，多至约900mg，多至约1,000mg，多至约1200mg，或多至约1,500mg。
在一种实施方式中，基于待治疗的疾病和受试者的情况，可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻部、阴道、直肠、舌下或局部(例如，透皮或局部)给药途径给药5-氮杂胞苷。可以单独或与一种或多种活性剂结合，以适合的剂量单位与适合于每种给药途径的可药用的赋形剂、载体、佐剂和运载体一起配制5-氮杂胞苷。在一种实施方式中，口服给药5-氮杂胞苷。在另一种实施方式中，肠胃外给药5-氮杂胞苷。在另一种实施方式中，静脉内给药5-氮杂胞苷。
在一种实施方式中，5-氮杂胞苷可以作为单一剂量递送，如(例如)单一推注剂或口服片剂或丸剂；或随时间递送，如(例如)随时间连续输注或随时间分为推注剂量。在一种实施方式中，如有必要，可以重复给予5-氮杂胞苷，例如，直至患者病情稳定或疾病消退，或直至患者疾病发展或经受不可接受的毒性。例如，实体瘤稳定的病情一般是指与上次测量相比，可测量病变的垂直直径未增加25％或以上。参见，例如，Response EvaluationCriteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National CancerInstitute92(3):205-216(2000)。通过本领域中已知的方法确定稳定的疾病或不稳定的疾病，所述方法如患者症状评价、身体检查、已使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤显象以及其他通常接受的评价方式。
在一种实施方式中，5-氮杂胞苷可以每天给药一次，或者分为多个每日剂量，如每天两次、每天三次和每天四次。在一种实施方式中，给药可以是连续的(即，连续每日给药或者每日给药)、间歇的，例如，循环给药(即包括不给药药物时，停止数天、数周或数月)。在一种实施方式中，每天给予5-氮杂胞苷，例如，每天一次或一次以上，给药一段时间。在一种实施方式中，每天给予5-氮杂胞苷，给药至少7天的连续的一段时间，在一些实施方式中，多至52周。在一种实施方式中，间歇给予5-氮杂胞苷，即，以规律或不规律的间隔停止和开始。在一种实施方式中，每周给予5-氮杂胞苷1至6天。在一种实施方式中，循环给予5-氮杂胞苷(例如，每天给药，连续给药2至8周，然后是多至1周的不给药的停止期；或者，例如，每天给药，给药1周，然后是多至3周的不给药的停止期)。在一种实施方式中，每隔一天给药5-氮杂胞苷。在一种实施方式中，循环给药5-氮杂胞苷(例如，每天或连续给药特定的一段时间，这段时间被停止期中断)。
在一种实施方式中，给药频率在约每天至约每月的范围内。在某些实施方式中，5-氮杂胞苷的给药为每天一次，每天两次，每天三次，每天四次，每隔一天一次，每周两次，每周一次，每两周一次，每三周一次或每四周一次。在一种实施方式中，每天给药一次5-氮杂胞苷。在另一种实施方式中，每天给药两次5-氮杂胞苷。在另一种实施方式中，每天给药三次5-氮杂胞苷。在另一种实施方式中，每天给药四次5-氮杂胞苷。
在一种实施方式中，每天给药一次5-氮杂胞苷，给药1天至6个月，1周至3个月，1周至4周，1周至3周或1周至2周。在某些实施方式中，每天给药一次5-氮杂胞苷，给药1周、2周、3周或4周。在一种实施方式中，每天给药一次5-氮杂胞苷，给药1周。在另一种实施方式中，每天给药一次5-氮杂胞苷，给药2周。在另一种实施方式中，每天给药一次5-氮杂胞苷，给药3周。在另一种实施方式中，每天给药一次5-氮杂胞苷，给药4周。
在一种实施方式中，每天给药一次5-氮杂胞苷，给药约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约9周、约12周、约15周、约18周、约21周或约26周。在某些实施方式中，间歇给予5-氮杂胞苷。在某些实施方式中，以约50mg/m2/天至约2000mg/m2/天的量间歇给予5-氮杂胞苷。在某些实施方式中，连续给予药5-氮杂胞苷。在某些实施方式中，以约50mg/m2/天至约1000mg/m2/天的量连续给予5-氮杂胞苷。
在某些实施方式中，向患者循环给予5-氮杂胞苷(例如，每天给药，给药1周，然后是停止给药多至3周的停止期)。循环疗法涉及在一段时间内给药活性剂，然后停止一段时间，然后重复此给药顺序。循环疗法可以降低耐药性的发展、避免或减少副作用和/或改善治疗效力。
在一种实施方式中，向患者循环给予5-氮杂胞苷。在一种实施方式中，本文所提供的方法包括以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或大于40次循环给药5-氮杂胞苷。在一种实施方式中，一组患者中所给药的中值循环次数为约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30或大于约30次循环。
在一种实施方式中，在28天的循环中以本文所提供的剂量向患者给予5-氮杂胞苷，所述循环包括7天的治疗期和21天的停止期。在一种实施方式中，从第1天至第7天每天以本文所提供的剂量向患者给予5-氮杂胞苷，然后从第8天至第28天是不给予5-氮杂胞苷的停止期。在一种实施方式中，向患者循环给予5-氮杂胞苷，每个循环包括7天的治疗期，然后是21天的停止期。在特定的实施方式中，以约50、约60、约70、约75、约80、约90或约100mg/m2/天的剂量向患者给予5-氮杂胞苷，给药7天，然后是21天的停止期。在一种实施方式中，静脉内给药5-氮杂胞苷。在一种实施方式中，皮下给药5-氮杂胞苷。
在其他实施方式中，循环口服给药5-氮杂胞苷。
因此，在一种实施方式中，以单一或分开的剂量每天给予5-氮杂胞苷，给药约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约10周、约15周或约20周，然后是约1天至约10周的停止期。在一种实施方式中，本文所提供的方法考虑了约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、约10周、约15周或约20周的循环治疗。在一些实施方式中，以单一或分开的剂量每天给予5-氮杂胞苷，给药约1周、约2周、约3周、约4周、约5周或约6周，停止期为约1、3、5、7、9、12、14、16、18、20、22、24、26、28、29或30天。在一些实施方式中，停止期为1天。在一些实施方式中，停止期为3天。在一些实施方式中，停止期为7天。在一些实施方式中，停止期为14天。在一些实施方式中，停止期为28天。剂量循环的频率、次数和长度可以增加或减少。
在一种实施方式中，本文所提供的方法包括：i)向受试者给予第一每日剂量的5-氮杂胞苷；ii)任选地停止至少1天的一段时间，在此期间不向所述受试者给予5-氮杂胞苷；iii)向所述受试者给予第二剂量的5-氮杂胞苷；和iv)重复步骤ii)至iii)多次。在某些实施方式中，所述第一每日剂量在约50mg/m2/天至约2000mg/m2/天之间。在某些实施方式中，所述第二每日剂量在约50mg/m2/天至约2000mg/m2/天之间。在某些实施方式中，所述第一每日剂量大于所述第二每日剂量。在某些实施方式中，所述第二每日剂量大于所述第一每日剂量。在一种实施方式中，停止期为2天、3天、5天、7天、10天、12天、13天、14天、15天、17天、21天或28天。在一种实施方式中，停止期为至少2天并且步骤ii)至iii)重复至少3次。在一种实施方式中，停止期为至少2天并且步骤ii)至iii)重复至少5次。在一种实施方式中，停止期为至少3天并且步骤ii)至iii)重复至少3次。在一种实施方式中，停止期为至少3天并且步骤ii)至iii)重复至少5次。在一种实施方式中，停止期为至少7天并且步骤ii)至iii)重复至少3次。在一种实施方式中，停止期为至少7天并且步骤ii)至iii)重复至少5次。在一种实施方式中，停止期为至少14天并且步骤ii)至iii)重复至少3次。在一种实施方式中，停止期为至少14天并且步骤ii)至iii)重复至少5次。在一种实施方式中，停止期为至少21天并且步骤ii)至iii)重复至少3次。在一种实施方式中，停止期为至少21天并且步骤ii)至iii)重复至少5次。在一种实施方式中，停止期为至少28天并且步骤ii)至iii)重复至少3次。在一种实施方式中，停止期为至少28天并且步骤ii)至iii)重复至少5次。在一种实施方式中，本文所提供的方法包括：i)向受试者给予第一每日剂量的5-氮杂胞苷，给药1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天；ii)停止1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天的一段时间；iii)向所述受试者给予第二每日剂量的5-氮杂胞苷，给药1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天；和iv)重复步骤ii)至iii)多次。在一种实施方式中，本文所提供的方法包括：i)向受试者给予每日剂量的5-氮杂胞苷，给药1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天；ii)停止1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天的一段时间；和iii)重复步骤i)至ii)多次。在一种实施方式中，本文所提供的方法包括：i)向受试者给予每日剂量的5-氮杂胞苷，给药7天；ii)停止21天的一段时间；和iii)重复步骤i)至ii)多次。在一种实施方式中，每日剂量在约50mg/m2/天至约2000mg/m2/天之间。在一种实施方式中，每日剂量在约50mg/m2/天至约1000mg/m2/天之间。在一种实施方式中，每日剂量在约50mg/m2/天至约500mg/m2/天之间。在一种实施方式中，每日剂量在约50mg/m2/天至约200mg/m2/天之间。在一种实施方式中，每日剂量在约50mg/m2/天至约100mg/m2/天之间。
在某些实施方式中，连续给予5-氮杂胞苷约1至约52周。在某些实施方式中，连续给予5-氮杂胞苷约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在某些实施方式中，连续给予5-氮杂胞苷约14、约28、约42、约84或约112天。应理解，治疗持续时间可以随着要治疗的受试者的年龄、体重和状况而改变，并且可以使用已知的测试规程或根据提供或指导治疗的人的专业判断经验性地确定。对于治疗患有特定类型癌症的个体受试者，有经验的临床医师将能够容易地确定有效的药物剂量和治疗持续时间而无需过度实验。
在一种实施方式中，药物组合物可以含有足够量的5-氮杂胞苷，从而作为单一或分开的(2-3)每日剂量提供约10至150mg/m2(基于患者体表面积)或约0.1至4mg/kg(基于患者体重)的每日剂量。在一种实施方式中，通过7天皮下给药75mg/m2，每28天一次来提供剂量，提供临床所需的时间长度。在一种实施方式中，通过7天皮下给药100mg/m2，每28天一次来提供剂量，提供临床所需的时间长度。在一种实施方式中，给药多至4次、多至5次、多至6次、多至7次、多至8次、多至9次或更多次28天循环。提供有效量5-氮杂胞苷的其他方法公开于，例如，“Colon-TargetedOral Formulations of Cytidine Analogs”，美国序列号No.11/849,958和“OralFormulations of Cytidine Analogs and Methods of Use Thereof”，美国序列号No.12/466,213，以上两篇专利以它们的全部内容作为参考并入本文。
在特定的实施方式中，所给药的循环次数为(例如)至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少22、至少24、至少26、至少28、至少30、至少32、至少34、至少36、至少38、至少40、至少42、至少44、至少46、至少48或至少50次5-阿扎胞苷治疗循环。在特定的实施方式中，在28天的周期内，治疗给药(例如)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。在特定的实施方式中，5-氮杂胞苷的剂量为(例如)至少10mg/天，至少20mg/天，至少30mg/天，至少40mg/天，至少50mg/天，至少55mg/天，至少60mg/天，至少65mg/天，至少70mg/天，至少75mg/天，至少80mg/天，至少85mg/天，至少90mg/天，至少95mg/天，或至少100mg/天。
在特定的实施方式中，例如，皮下或静脉内进行剂量给药。在特定的实施方式中，所考虑的具体的5-氮杂胞苷剂量为，例如，至少50mg/m2/天，至少60mg/m2/天，至少70mg/m2/天，至少75mg/m2/天，至少80mg/m2/天，至少90mg/m2/天，或至少100mg/m2/天。本文的一种特定实施方式提供了在每28天的周期中，给药7天的治疗。本文的一种特定实施方式提供了每天皮下或静脉内75mg/m2，给药7天的剂量给药方案。本文的一种特定实施方式提供了每天皮下或静脉内100mg/m2，给药7天的剂量给药方案。
在一种实施方式中，静脉内给予罗米地辛和5-阿扎胞苷。在一种实施方式中，在1-6小时的一段时间内静脉内给药所述组合。在一种实施方式中，在3-4小时的一段时间内静脉内给药所述组合。在一种实施方式中，在5-6小时的一段时间内静脉内给药所述组合。在一种实施方式中，在4小时的一段时间内静脉内给药所述组合。
在一种实施方式中，在循环过程中，给予罗米地辛剂量增加的所述组合。在一种实施方式中，在循环中，给予约8mg/m2剂量的罗米地辛，然后给予约10mg/m2剂量的罗米地辛，然后给予约12mg/m2剂量的罗米地辛。
在一种实施方式中，静脉内给药罗米地辛，并且皮下给予5-阿扎胞苷。在一种实施方式中，静脉内给予罗米地辛，并且口服给予5-阿扎胞苷。在一种实施方式中，口服给予罗米地辛和5-阿扎胞苷。
在一种实施方式中，基于每28天循环7至14天给药，以单一或分开的剂量，在4至48周的周期(有约1周或2周的停止期)内每天给予5-阿扎胞苷。
在一种实施方式中，以约10至约150mg/m2的剂量，每天给予5-阿扎胞苷并连续给药4至40周，然后停止1或2周。在具体的实施方式中，以约0.1至约4.0mg/天的量给予5-阿扎胞苷4至40周，其中在4或6周的循环中有1周或2周的停止。
在一种实施方式中，在28天的循环中，以约0.1至约4.0mg每天的量将5-阿扎胞苷静脉内给药至患有淋巴瘤的患者，给药约7至约14天，然后是约14至约21天的停止，并结合在28天循环的第1、8和15天静脉内给药约0.5mg/m2至约28mg/m2剂量的罗米地辛。
在一种实施方式中，在28天的循环中，以约0.10至约4.0mg每天的量将5-阿扎胞苷静脉内给药至患有淋巴瘤的患者，给药约7至约14天，然后是约14至约21天的停止，并结合在28天循环的第1、8和15天口服给予10mg/m2至约300mg/m2剂量的罗米地辛。
在一种实施方式中，在28天的循环中，以约0.10至约4.0mg每天的量将5-阿扎胞苷皮下给药至患有淋巴瘤的患者，给药约7至约14天，然后是约14至约21天的停止，并结合在28天循环的第1、8和15天静脉内给药约10mg/m2至约300mg/m2剂量的罗米地辛。
在一种实施方式中，在28天的循环中，以约0.10至约4.0mg每天的量将5-阿扎胞苷皮下给药至患有淋巴瘤的患者，给药约7至约14天，然后是约14至约21天的停止，并结合在28天循环的第1、8和15天口服给药约10mg/m2至约300mg/m2剂量的罗米地辛。
在一种实施方式中，在28天的循环中，以约0.10至约4.0mg每天的量将5-阿扎胞苷口服给药至患有淋巴瘤的患者，给药约7至约14天，然后是约14至约21天的停止，并结合在28天循环的第1、8和15天口服给药约10mg/m2至约300mg/m2剂量的罗米地辛。
在一种实施方式中，在4周至40周的循环期间，静脉内给药5-阿扎胞苷和罗米地辛，其中罗米地辛的给药发生在5-阿扎胞苷之前30至60分钟。在另一种实施方式中，皮下给药5-阿扎胞苷，并且通过静脉内输注给药罗米地辛。在另一种实施方式中，皮下给药5-阿扎胞苷，并且口服给药罗米地辛。在另一种实施方式中，口服给药5-阿扎胞苷和罗米地辛。
在一种实施方式中，在4周至40周的循环期间，静脉内给药5-阿扎胞苷和罗米地辛，其中5-阿扎胞苷的给药发生在罗米地辛给药之前30至60分钟。在另一种实施方式中，皮下给药5-阿扎胞苷，并且通过静脉内输注给药罗米地辛。在另一种实施方式中，皮下给药5-阿扎胞苷，并且口服给药罗米地辛。在另一种实施方式中，口服给药5-阿扎胞苷和罗米地辛。
在一种实施方式中，在4周至40周的循环期间，同时静脉内给药5-阿扎胞苷和罗米地辛。在另一种实施方式中，皮下给药5-阿扎胞苷，并且通过静脉内输注给药罗米地辛。在另一种实施方式中，皮下给药5-阿扎胞苷，并且口服给药罗米地辛。在另一种实施方式中，口服给药5-阿扎胞苷和罗米地辛。
在一种实施方式中，一个循环包括每天给药约0.1至约4.0mg/天的5-阿扎胞苷和约25至约150mg/m2的罗米地辛，给药3至4周，然后停止1或2周。在一种实施方式中，期间向患者给予组合治疗的循环的次数将为约1至约40次循环，或约1至约24次循环，或约2至约16次循环，或约4至约3次循环。
组合物
当与可用的载体或赋形剂混合时，罗米地辛和5-阿扎胞苷可以用作组合物。这些组合物在本文所提供的方法中是有用的。
本文提供了药物组合物，其包含作为活性成分的罗米地辛，包括它的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对应异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；或者与可药用的载体、运载体、稀释剂或赋形剂或者它们的混合物结合的可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
本文提供了药物组合物，其包含作为活性成分的5-阿扎胞苷，或者与可药用的载体、运载体、稀释剂或赋形剂或者它们的混合物结合的可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
适合的赋形剂对于本领域技术人员来说是熟知的，并且本文提供了适合的赋形剂的非限制性实例。特定赋形剂是否适合掺入到药物组合物或剂量形式中取决于本领域中公知的多种因素，其包括但不限于给药方法。例如，口服剂量形式(如片剂)可能含有不适合于在肠胃外剂量形式中使用的赋形剂。特定赋形剂的适合性还可以取决于所述剂量形式中具体的活性成分。例如，通过一些赋形剂(如乳糖)，或者当暴露于水时，可以加快一些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解是特别敏感的。因此，本文提供了药物组合物和剂量形式，其含有少量(如果有的话)乳糖、其他的单糖或二糖。如本文所使用的，术语“不含乳糖的”是指所存在的乳糖的量(如果有的话)不足以显著提高活性成分的降解速率。在一种实施方式中，不含乳糖的组合物包含本文所提供的活性成分、粘结剂/填充剂和润滑剂。在另一种实施方式中，不含乳糖的剂量形式包含活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
像赋形剂的量和类型一样，剂量形式中活性成分的量和特定类型可以根据因素而不同，例如(但不限于)其向患者给药的途径。在一种实施方式中，本文所提供的剂量形式包含约0.5mg/m2至28mg/m2的量的罗米地辛或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在另一种实施方式中，本文所提供的剂量形式包含约8mg/m2、10mg/m2、12mg/m2或14mg/m2的量的罗米地辛或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在一种实施方式中，本文所提供的剂量形式包含约10至约150mg/m2的量的5-阿扎胞苷或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在另一种实施方式中，本文所提供的剂量形式包含约10、25、50、75、100、125或150mg/m2的量的5-阿扎胞苷或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在具体的实施方式中，剂量形式包含约50、75或100mg/m2的量的5-阿扎胞苷。
本文所提供的药物组合物可以在单个单一单位剂量形式的制剂中使用。单一单位剂量形式适合于口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如，皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内)、局部(例如，滴眼剂或其他眼科制剂)、透皮或经皮方式给药患者。剂量形式的实例包括，但不限于，片剂；囊片剂；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；糖锭剂；分散剂；栓剂；粉末；气溶剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于口腔或粘膜给药患者的液体剂量形式，包括混悬液(例如，水性或非水性液体混悬液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液剂和酏剂；适于向患者肠胃外给药的液体剂量形式；适于局部给药的滴眼剂或其他眼科制剂；以及可重新配制以提供适于患者肠胃外给药的无菌固体(例如，结晶或无定形固体)。
在一种实施方式中，本文所提供的药物组合物配制成用于口服的多种剂量形式。
在一种实施方式中，本文所提供的药物组合物配制成用于肠胃外给药的多种剂量形式。在具体的实施方式中，本文所提供的药物组合物配制成用于静脉内给药的多种剂量形式。在具体的实施方式中，本文所提供的药物组合物配制成用于皮下给药的多种剂量形式。
在一种实施方式中，以用于口服的剂量形式提供药物组合物，其包含罗米地辛或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂或载体。在一种实施方式中，剂量形式为包含约10mg/m2、25mg/m2、50mg/m2、100mg/m2、200mg/m2或300mg/m2的量的罗米地辛的胶囊或片剂。在另一种实施方式中，胶囊或片剂剂量形式包含约50mg/m2或75mg/m2的量的罗米地辛。
在一种实施方式中，以用于肠胃外给药的剂量形式提供药物组合物，其包含罗米地辛或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂或载体。在一种实施方式中，剂量形式为包含约0.5mg/m2、2.5mg/m2、7.5mg/m2、15mg/m2、20mg/m2或28mg/m2的量的罗米地辛的注射器或小瓶。在另一种实施方式中，注射器或小瓶剂量形式包含约8mg/m2、10mg/m2、12mg/m2或14mg/m2的量的罗米地辛。
在一种实施方式中，以用于肠胃外给药的剂量形式提供药物组合物，其包含5-阿扎胞苷或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；和一种或多种可药用赋形剂或载体。在一种实施方式中，剂量形式为包含10、25、50、75、100、125或150mg/m2的量的5-阿扎胞苷的注射器或小瓶。在另一种实施方式中，注射器或小瓶剂量形式包含约50、75或100mg/m2的量的5-阿扎胞苷。
本文所提供的药物组合物可以以单位剂量形式或多剂量形式提供。单位剂量形式的实例包括安瓿瓶、注射器和单独包装的片剂和胶囊。例如，100mg单位剂量在包装的片剂或胶囊中含有约100mg的活性成分。可以部分或多次给药单位剂量形式。多剂量形式是包装在单个容器中以分离的单位剂量形式给药的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实施包括片剂或胶囊的小瓶、瓶，或者品脱或加仑瓶。
本文所提供的药物组合物可以给药一次，或者以一定时间间隔给药多次。应理解治疗的精确剂量和持续时间可以随要治疗的患者的年龄、体重和状况而改变，并且可以使用已知的测试规程或通过体内或体外测试或诊断数据外推来经验性地确定。还应理解对于任何特定个体，应根据个人需要和给药或指导制剂给药的人的专业判断来随时间调整具体的剂量方案。
A.口服给药
本文所提供的用于口服给药的药物组合物可以以用于口服给药的固体、半固体或液体剂量形式提供。如本文所使用的，口服给药还包括口腔、舌部和舌下给药。适合的口服剂量形式包括但不限于片剂、口腔速崩片(fastmelts)、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、药条(strip)、糖锭剂、锭剂、软锭剂、扁囊剂、颗粒剂、药用口胶、散装粉剂、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服雾剂(oralmists)、溶液、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂、喷剂、酏剂和糖浆剂。除了活性成分之外，药物组合物可以包含一种或多种可药用载体或赋形剂，其包括但不限于粘结剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸和二氧化碳源。
粘结剂或造粒剂赋予片剂粘结性以确保片剂在压制之后保持完整。适合的粘结剂或造粒剂包括，但不限于，淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉(例如，STARCH1500)；明胶；糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔提取物、潘瓦尔胶、盖提胶、依莎贝果外皮(isabgol husks)的胶液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄芪胶和瓜尔胶；纤维素类，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；和它们的混合物。适合的填充剂包括但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉和它们的混合物。本文所提供的药物组合物中粘结剂或填充剂的量根据制剂类型而变化，并且易于由本领域技术人员辩别。粘结剂或填充剂可以在本文所提供的药物组合物中以按重量计约50至约99％存在。
适合的稀释剂包括，但不限于，磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够的量存在时，可以赋予一些压制片剂使其通过咀嚼在口中崩解的性能。这些压制片剂可以用作咀嚼片。本文所提供的药物组合物中稀释剂的量根据制剂类型而变化，并且易于由本领域技术人员辩别。
适合的崩解剂包括，但不限于，琼脂；膨润土；纤维素类，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶类，如瓜尔豆胶和Veegum HV；柑橘渣(citrus pulp)；交联纤维素类，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾；淀粉类，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶凝淀粉；粘土；藻胶(aligns)；和它们的混合物。本文所提供的药物组合物中崩解剂的量根据制剂类型而变化，并且易于由本领域技术人员辩别。本文所提供的药物组合物中崩解剂的量根据制剂类型而变化，并且易于由本领域技术人员辩别。本文所提供的药物组合物可以含有按重量计约0.5至约15％或者约1至约5％的崩解剂。
适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松(lycopodium)；二氧化硅或硅胶，如200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和(Cabot Co.of Boston,MA)；和它们的混合物。本文所提供的药物组合物可以包含按重量计约0.1至约5％的润滑剂。
适合的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、(Cabot Co.ofBoston,MA)和无石棉滑石粉。适合的着色剂包括，但不限于，任何经批准认证的水溶性FD&C染料，和在氧化铝水合物上悬浮的水不溶性FD&C染料，以及色淀和它们的混合物。色淀是由水溶性染料吸附至重金属水合氧化物上的组合，其导致产生了染料的不溶性形式。适合的调味剂包括但不限于从植物(例如水果)中提取的天然香料，和产生愉快味觉的化合物的合成混合物，如薄荷油和水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工甜味剂，如糖精和阿斯巴甜。适合的乳化剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯单油酸脱水山梨醇酯(20)、聚氧乙烯单油酸脱水山梨醇酯80(80)和油酸三乙醇胺酯。适合的助悬剂和分散剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
适合的防腐剂包括，但不限于，甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。适合的润湿剂包括但不限于单硬脂酸丙二醇酯、单油酸脱水山梨醇酯、单月桂酸二甘醇酯和月桂醇聚氧乙烯醚。适合的溶剂包括但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳剂中使用的适合的非水性液体包括，但不限于矿物油和棉籽油。适合的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。适合的二氧化碳源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
应理解多种载体和赋形剂可以发挥多种功能，即使是在相同的制剂中。
本文所提供的用于口服给药的药物组合物可以作为压制片剂、研制片剂、可咀嚼锭剂、速溶片剂、多压制片剂或肠衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠衣片剂是用抵抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解的物质包衣，从而在胃部酸性环境中保护活性成分的压制片剂。肠衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片剂是用糖衣包裹的压制片剂，糖衣可以有利地掩盖不良味道或气味并保护片剂不被氧化。膜衣片剂是用水溶性材料的薄层或膜覆盖的压制片剂。膜衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜衣赋予与糖衣相同的一般特性。多压制片剂是由不止一个压制循环形成的压制片剂，包括分层片剂和压制包衣片剂或干压包衣片剂。
片剂剂量形式可以由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独制备或与一种或多种本文所述的载体或赋形剂(包括粘结剂、崩解剂、缓释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)结合来制备。调味剂和甜味剂在形成咀嚼片剂和锭剂方面是特别有用的。
本文所提供的用于口服给药的药物组合物可以作为软胶囊或硬胶囊提供，所述胶囊可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分盖住另一部分，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的球状壳，如明胶壳，通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇将其塑化。软明胶壳可以包含防腐剂，以防止微生物生长。适合的防腐剂是如本文所述的那些，其包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及山梨酸。本文所提供的液体、半固体和固体剂量形式可以包封在胶囊中。适合的液体和半固体剂量形式包括碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含这些溶液的胶囊可以如美国专利No.4,328,245；4,409,239；和4,410,545中所述制备。如本领域技术人员已知的，胶囊也可以被包衣，从而改变或维持活性成分的溶解。
本文所提供的用于口服给药的药物组合物可以以液体和半固体剂量形式提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括可药用的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括可药用的助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括可药用缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水可混溶溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、有甜味的水醇溶液。糖浆剂是糖的浓缩水溶液，例如蔗糖，也可以包含防腐剂。对于液体剂量形式，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足够量的可药用的液体载体(例如，水)稀释，以便于测量给药。
其他有用的液体和半固体剂量形式包括，但不限于，包含本文所提供的活性成分和二烷基化的单烷撑二醇或聚烷撑二醇的那些，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包含一种或多种抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
本文所提供的用于口服给药的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂量形式可以如美国专利No.6,350,458中描述的制备。
本文所提供的用于口服给药的药物组合物可以作为非泡腾或泡腾颗粒和粉末提供，以复原成液体剂量形式。在非泡腾颗粒或粉末中使用的可药用的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒或粉末中使用的可药用的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
可以在所有上述剂量形式中使用着色剂和调味剂。
本文所提供的用于口服给药的药物组合物可以配制成立即释放或调节释放的剂量形式，包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放形式。
B.肠胃外给药
本文所提供的药物组合物可以通过注射、输注或移植来肠胃外给药以用于局部或全身给药。如本文所使用的，肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内和皮下给药。
本文所提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成适合于肠胃外给药的任何剂量形式，其包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统以及在注射之前适合于在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式。这些剂量形式可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，如上)。
设计用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种可药用的载体和赋形剂，其包括但不限于水性载体、水可混溶的载体、非水性载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
适合的水性载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏注射液。适合的非水性载体包括但不限于植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、和椰子油的中链甘油三酯以及棕榈籽油。适合的水可混溶性载体包括(但不限于)乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
适合的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及山梨酸。适合的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。适合的助悬剂和分散剂为如本文所述的那些，其包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂为本文所述的那些，其包括聚氧乙烯单月桂酸脱水山梨醇酯、聚氧乙烯单油酸脱水山梨醇酯80和油酸三乙醇胺酯。适合的多价螯合剂或螯合剂包括但不限于EDTA。适合的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限于环糊精，其包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
当本文所提供的药物组合物配制用于多剂量给药时，多剂量胃肠外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。如本领域中已知并实践的，所有肠胃外制剂必须是无菌的。
在一种实施方式中，用于肠胃外给药的药物组合物作为即用无菌溶液提供。在另一种实施方式中，所述药物组合物作为无菌干燥可溶性产品提供，其包括冷冻干燥的粉末和皮下注射用片剂(hypodermic tablet)，所述产品在使用前用载体复原。在另一种实施方式中，所述药物组合物作为即用无菌混悬剂提供。在另一种实施方式中，所述药物组合物作为无菌干燥不溶性产品提供，所述产品在使用前用载体复原。在另一种实施方式中，所述药物组合物作为即用无菌乳剂提供。
本文所提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成立即释放或调节释放的剂量形式，包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放形式。
本文所提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成悬浮液、固体、半固体或触变性液体，以作为植入式贮库(implanted depot)给药。在一种实施方式中，本文所提供的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。
适合的内部基质包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物，如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的外部聚合膜包括，但不限于，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.延迟释放剂量形式
包含罗米地辛和3-(4-氨基-1-氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的药物组合物可以通过控释方式或通过本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于美国专利第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；和第4,008,719号，第5,674,533号，第5,059,595号，第5,591,767号，第5,120,548号，第5,073,543号，第5,639,476号，第5,354,556号和第5,733,566号中所述的那些，以上每篇专利作为参考并入本文。通过以不同的比例使用(例如)羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球或它们的组合以提供所需的释放分布图，这些剂量形式可以用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放。可以容易地选择包括本文所述的那些在内的本领域技术人员已知的适合的控释制剂以用于和本发明所述的活性成分一起使用。因此，本发明涵盖了适合于口服给药的单一单位剂量形式，如但不限于适合于控释的片剂、胶囊、胶丸(gelcaps)和囊片剂。
所有控释药物产品具有共同的目标：改善药物疗法以优于其不控释的对应物。理想地，在医学治疗中优化设计的控释制剂的使用的特征在于在最短的时间内使用最少的药物物质来治愈或控制病况。控释制剂的优势包括延长的药物活性、降低的剂量频率和提高的患者顺应性。另外，控释制剂可以用于影响作用或其他特征的发生时间，如药物的血液水平，并因此可以影响副作用(例如，不良作用)的发生。
大部分控释制剂设计在开始时释放快速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐渐和不断地释放其他量的药物以在延长的一段时间内维持这种治疗或预防效果的水平。为了在体内维持药物的这种恒定水平，必须以将替代代谢掉和从体内排出的药物量的速率从所述剂量形式中释放药物。可以通过多种条件刺激活性成分的控释，其包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
罗米地辛制剂
在一种实施方式中，罗米地辛作为无菌的冷冻干燥的白色粉末配制用于注射，并且它以含有10mg罗米地辛和20mg聚维酮(USP)的一次性小瓶提供。稀释剂是无菌透明溶液，并且以含有2ml可递送体积的一次性小瓶提供。罗米地辛的稀释剂含有80％(v/v)的丙二醇(USP)和20％(v/v)的无水酒精(USP)。罗米地辛以含有两个小瓶的试剂盒提供。
用于注射的罗米地辛设计在用所提供的稀释剂复原并用0.9％的氯化钠(USP)进一步稀释后用于静脉内输注。
5-阿扎胞苷制剂
在一种实施方式中，5-阿扎胞苷作为无菌的冷冻干燥的粉末配制用于注射，并且它以含有100mg5-阿扎胞苷和100mg甘露醇的一次性小瓶提供。
用于注射的5-阿扎胞苷设计在作为进一步稀释的溶液复原后用于静脉注射。用于注射的5-阿扎胞苷设计在作为混悬液复原后用于皮下注射。
试剂盒
在一种实施方式中，本文提供了试剂盒，其包含装有罗米地辛或其药物组合物的一个或多个容器，和装有5-阿扎胞苷或其药物组合物的一个或多个容器。
实施例
实施例1.罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合对CTCL细胞系中细胞凋亡和细胞存活力的影响
将人CTCL细胞系(Hut78、SeAx和MyLa)在补充有10％热失活的胎牛血清(FBS)、谷氨酰胺(2mM)和链霉素(100μg/ml)的RPMI1640培养基中在37℃，5％CO2和95％湿度下生长。
用以下药物组合处理CTCL原代细胞系培养物：每个试剂单独处理；两种药物顺序处理，两者之间的清除期为48小时；和用两种药物同时处理。罗米地辛以0.25nM至10μm的浓度范围使用。5-阿扎胞苷以500nM至10μm的浓度范围使用。在组合药物治疗24至72小时后，用膜联蛋白V-FITC检测试剂盒通过流式细胞术测量细胞凋亡和坏死的水平。结果如图1、图4A、图4B和图5A-图5D所示。
CTCL原代细胞培养用罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合处理表明，由于坏死和细胞凋亡以时间和剂量依赖性方式的增加，细胞存活力变化显著。在用罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合处理48小时后，与单个试剂的处理相比，细胞存活力的降低显著更多。在用组合试剂处理72小时后，观察到MyLaCTCL细胞系(图4A)和SeAx CTCL细胞系(图4B)几乎完全细胞死亡。还显示罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合对CTCL细胞中的细胞凋亡具有协同作用。组合处理导致了48％的细胞凋亡，而单独处理对罗米地辛来说导致了18.8％的细胞凋亡，对5-阿扎胞苷来说导致了21.4％的细胞凋亡(图5A-图5D)。
实施例2.罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合对细胞周期调控基因的蛋白质表达的影响
通过RT-PCR和免疫组织化学法检验了细胞周期调控基因(p15、p16、p21和p27)、HDAC(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6)以及DNA甲基转移酶(DNMT1、DNMT3a和DNMT3b)的基因表达水平。图2、图3和图6-8示出了结果。
罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合使用使得细胞周期调控基因的表达水平显著更高，如p21(图2)、p15(图3和图7)和p16(图8A-图8D)，并且使得H3的乙酰化增加(图6)。这些发现表明，罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合引起细胞周期阻滞并且能够以比单一试剂更显著的方式终止细胞周期控制的丧失。
实施例3.罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合对凋亡半胱天冬氨酸酶途径的影响
通过免疫印迹法确定了参与细胞凋亡调控级联的多种半胱天冬氨酸酶的表达水平。图9中示出了结果。
罗米地辛和5-阿扎胞苷的组合表明了半胱天冬氨酸酶3、7和9的切割性的提高。这些发现显示，通过所述组合所表明的协同作用是基于常见(切割的半胱天冬氨酸酶3和7)和固有(切割的半胱天冬氨酸酶9)凋亡途径的参与的。
因此，用罗米地辛和5-阿扎胞苷对CTCL原代细胞培养的组合处理表明了在CTCL患者中该组合使用的满意效果。
在本说明书中提及的所有专利公开、专利和专利申请如具体并且单独指明每个专利公开，专利或专利申请作为参考并入的相同的程度作为参考并入本文。
以上已参考示例性实施方式描述了本发明。然而，通过阅读本发明公开内容，本领域技术人员将认识到在不背离本发明的范围的情况下，可以对示例性实施方式做出变化和改变。这些变化或改变旨在包含在如所附权利要求所限定的本发明的范围内。

Claims (20)

1.一种治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的HDAC抑制剂和治疗有效量的DNA去甲基化剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述淋巴瘤为T细胞淋巴瘤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述T细胞淋巴瘤为复发性、难治性或对常规治疗耐受的。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述T细胞淋巴瘤为皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，CTCL为难治性或复发性CTCL。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述DNA去甲基化剂为5-阿扎胞苷。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，罗米地辛的量为约0.5至约28mg/m2/天，5-阿扎胞苷的量为约10至150mg/m2/天。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，静脉内给药5-阿扎胞苷和罗米地辛。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中，5-阿扎胞苷的量为约50、75或100mg/m2/天。
11.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中，罗米地辛的量为约8、10、12或14mg/m2/天。
12.根据权利要求7所述的方法，其中，罗米地辛的量为约10至约300mg/m2/天，5-阿扎胞苷的量为约10至150mg/m2/天。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，静脉内给药5-阿扎胞苷，口服给药罗米地辛。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，皮下给药5-阿扎胞苷，口服给药罗米地辛。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，口服给药5-阿扎胞苷，静脉内给药罗米地辛。
16.根据权利要求12所述的方法，其中，口服给药5-阿扎胞苷和罗米地辛。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中，罗米地辛的量为约25至约200mg/m2/天。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其中，所给予的罗米地辛的量为约50、75或100mg/m2/天。
19.根据权利要求12-18中任一项所述的方法，其中，5-阿扎胞苷的量为约50、75或100mg/m2/天。
20.根据权利要求7-18中任一项所述的方法，其中，在28天的循环中以约50、75或100mg/m2/天的量给予5-阿扎胞苷，给药约7至约14天，然后是约21至约14天的停止，并且其中在所述28天循环的第1、8和15天以约10或12mg/m2/天的量给予罗米地辛。
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