MX2014003467A - Romidepsina y 5-azacitidina para el tratamiento de linfoma. - Google Patents

Abstract

Se describen los métodos de tratamiento, prevención o manejo de linfomas. Los métodos comprenden la administración de un inhibidor de HDAC Romidepsina y un agente desmetilador del DNA 5-azacitidina, también conocido como VIDAZA(r). También se describen las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria individuales apropiadas para su uso en los métodos que se proporcionan en la presente.

Description

ROMIDEPSINA Y 5-AZACITIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE LINFOMA REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad ante la Solicitud de Patente Provisional U.S. No. de serie 61/538,734 presentada el 23 de septiembre de 2011 y la Solicitud de Patente Provisional U.S. No. de serie 61/698,441 presentada el 7 de septiembre de 2012, las descripciones de las cuales se incorporan para referencia en la presente en su totalidad.

CAMPO Se proporcionan los métodos para tratar linfomas utilizando una combinación de un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) y un agente desmetilador del DNA. En una modalidad, el inhibidor de HDAC es Romidepsina. En otra modalidad, el agente desmetilador del DNA es 5-azacitidina. En todavía otra modalidad, el linfoma es linfoma de células t cutáneas (CTCL) .

ANTECEDENTE El linfoma es un cáncer de las células linfáticas del sistema inmunológico . Por lo regular, los linfomas se presentan como un tumor sólido de células linfoides.

Estas células malignas muchas veces se originan en los ganglios linfáticos, presentándose como un agrandamiento del ganglio, es decir, un tumor. También puede afectar otros órganos en cuyo caso se conoce como linfoma extranodal . Los sitios extranodales pueden ser la piel, cerebro, intestino y hueso. Los linfornas están estrechamente relacionados con las leucemias linfoides, las cuales también se originan en los linfocitos pero por lo regular implican solo la sangre circulante y la médula ósea y normalmente no forman tumores estáticos (Parham, P. The immune system. New York: Garland Science, p. 414, 2005) . El tratamiento consiste en quimioterapia y en algunos casos radioterapia y/o trasplante de médula ósea, y pueden ser curables, dependiendo de la histología, tipo y estadio de la enfermedad (Parham, P., supra) .

La clasificación de los linfornas es complicada. La clasificación más aceptada por los expertos define a los linfornas como linfornas de células B maduras, linfornas de células T maduras y de células asesinas naturales, linfomas de Hodgkin y trastornos linfoproliferativos asociados con inmunodeficiencia .

El linfoma de células T cutáneas (CTCL) es un cáncer de las células T maduras y es causado por mutación de estas células. Las células T malignas en el cuerpo inicialmente migran a la piel haciendo que aparezcan diversas lesiones. Estas lesiones cambian de forma a medida que progresa la enfermedad, por lo regular comenzando como lo que parece ser un rash que puede causar mucha comezón y finalmente formando plaquetas y tumores antes de producir metástasis distantes a otras partes del cuerpo .

Las células tumorales en CTCL con frecuencia presentan anormalidades cromosómicas (hasta 50% de los casos) y comúnmente presentan una población clonal que se caracteriza por reordenamiento del gen de PCR detectable por TCR (reacción en cadena de la polimerasa) (Dummer et al, Arch Dermatol Res 291 (6) :307-311, 1999; Schwab et al, Br J Haematol 1 18(4) : 1019- 1026, 2002) . Algunos estudios se han llevado a cabo para caracterizar las aberraciones cromosómicas; sin embargo, las anormalidades reveladas fueron de reincidencia moderada (Caprini, et al., Cáncer Res 69 (21) : 8438-8446 , 2009; Pham-Ledard et al., J Invest Dermatol 130 (3) :816-825, 2010; Van Doom et al, Blood 1 13(1) : 127- 136, 2009; Vermeer et al., Cáncer Res 68 (8) :2689-2698, 2008) . Estudios sobre el perfilaje de alto rendimiento de la expresión génica de las células de tumores CTCL proporcionaron indicios útiles en los cuales las moléculas pueden desempeñar una función en el desarrollo de la enfermedad (Van Doom et al . , Cáncer Res 64 (16) :5578-5586, 2004; Booken et al, Leukemia 22(2) :393-399, 2008; Mao et al, Blood 101(4) : 1513-1519, 2003; Mao et al, J Invest Dermatol 126(6) : 1388-1395, 2006) . Esta observación dio origen a la idea de la función del control epigenético en la patogénesis de CTCL.

El patrón de metilación recientemente se ha convertido en un tema importante para la investigación. Estudios han encontrado que en tejido normal la metilación de un gen se localiza principalmente en la región codificadora, la cual es pobre en citosina-fosfato-guanina (CpG) . Por el contrario, la región promotora del gen está no metilada a pesar de una alta densidad de islas de CpG en la región.

El cáncer se caracteriza por "desequilibrio de la metilación" donde la hipometilacion en todo el genoma se acompaña por hipermetilación localizada y un aumento en la expresión de la DNA metiltransferasa (Chen et al, Nature 395 ( 6697 ) : 89-93 , 1998) . El estado general de la metilación en una célula podría también ser un factor desencadenante de la carcinogenesis ya que la evidencia sugiere que la hipometilacion en todo el genoma puede dar lugar a inestabilidad de los cromosomas y tasas de mutación aumentadas (Baylin et al, Adv. Cáncer Res. 72: 141-96, 1998) .

La estructura de la cromatina es mantenida y regulada a través de la metilacion del DNA y modificación de histonas, como puede ser la histona acetilación (Edén et al, Nature 394 ( 6696 ) : 842 , 1998) . Los tramos de DNA metilado atraen a la histona desacetilasa, la cual a su vez conduce al remodelado de cromatina y expresión génica alterada (Jones et al, Nat Genet 19(2) : 187-191, 1998; Cameron et al, Nat Genet 21 (1) : 103-107, 999; Witt et al, Cáncer Lett 277(1) :8-21, 2009; Marks et al, Adv Cáncer Res 91: 137-168, 2004) . Experimentos in vitro mostraron que los inhibidores de HDAC y los agentes desmetiladores funcionan en forma sinérgica en términos de la regulación (liberación/supresión) de la expresión génica. Además, para ambos tipos de agentes como monoterapia en neoplasmas hematopoyéticos se han observado resultados clínicos prometedores (Wu et al, Arch Dermatol 147 (4) :443-449, 2011) .

Los buenos resultados actuales de HDAC en la práctica clínica para el tratamiento de CTCL alientan la prosecución del tratamiento combinado con el fin de aumentar la tasa de respuesta. Una terapia combinada eficaz y segura sería muy valiosa en un tipo de cáncer donde existen pocas alternativas de tratamiento.

COMPENDIO En una modalidad, en la presente se proporcionan los métodos para el tratamiento, prevención o manejo de linfoma en un paciente, que consisten en administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un inhibidor de HDAC en combinación con un agente desmetilador del DNA.

Los inhibidores de HDAC útiles en los métodos que se proporcionan en la presente incluyen, más no se limitan a, trichostatina A (TSA) , Vorinostat (SAHA) , ácido valproico (VPA) , Romidepsina y MS-275. En una modalidad, el inhibidor de HDAC es Romidepsina.

Los agentes desmetiladores del DNA útiles en los métodos que se proporcionan en la presente incluyen, más no se limitan a, 5-azacitidina (azacitidina) , 5-azadesoxicitidina (decitabina) , zebularina y procaina. En una modalidad, el agente desmetilador del DNA es 5-azacitidina .

Las malignidades hematológicas tratadas por los métodos que se proporcionan en la presente pueden ser, más no se limitan a, linfornas, leucemias, mieloma múltiple, cánceres derivados de células plasmáticas, malignidades hematológicas recidivantes y malignidades hematológicas refractarias. En una modalidad, los linfornas que pueden ser tratados por los métodos que se proporcionan en la presente incluyen, más no se limitan a, linfomas de células B maduras, linfomas de células asesinas naturales y células T maduras, Linforna de Hodgkin y trastornos linfoproliferativos asociados con inmunodeficiencia. En otra modalidad, los linfomas que pueden ser tratados por los métodos que se proporcionan en la presente incluyen, más no se limitan a, linforna linfocítico pequeño, linforna folicular, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico de células B, linfoma de células B disociadas, pequeñas, linfoma de células B no disociadas, linfoma de células T cutáneas (CTCL) , y linfoma de células T periféricas (PTCL) . En una modalidad, el linfoma es Linfoma de células T. En otra modalidad, el linfoma de células T es linfoma de células T cutáneas (CTCL) .

En otra modalidad, en la presente se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o manejo de linfoma en un paciente, que contiene un inhibidor de HDAC y un agente desmetilador del DNA. En una modalidad, el inhibidor de HDAC es Romidepsina. En otra modalidad, el agente desmetilador del DNA es 5-azacitidina.

En todavía otra modalidad, en la presente se proporcionan formas farmacéuticas unitarias individuales, regímenes de dosificación y los kits que contienen un inhibidor de HDAC y un agente desmetilador del DNA. En una modalidad, el inhibidor de HDAC es Romidepsina. En otra modalidad, el agente desmetilador del DNA es 5-azacitidina .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa los efectos del tratamiento individual y combinado de la línea de células CTCL con diversas concentraciones de Romidepsina y 5-azacitidina sobre apoptosis (por Annexina V+/PI-) . La línea de células CTCL SeAx fue previamente tratada con concentraciones crecientes de 5-azacitidin durante 48 horas, luego se adicionó Romidepsina durante 24 horas.

Las Figuras 2A y 2B representan los niveles de expresión de p21 y DN T1 después del tratamiento de la línea de células de CTCL SeAx con la combinación de Romidepsina y 5-azacitidina .

Las Figuras 3A y 3B representan los niveles de inducción de p21, pl5 y el nivel de acetilacion de H3 después del tratamiento de la linea de células CTCL SeAx con la combinación de Romidepsina y 5-azacitidina .

Las Figuras 4A y 4B representan los efectos del tratamiento individual y combinado de Romidepsina y 5-azacitidina sobre la viabilidad celular en las líneas de células yLa (4A) y SeAx (4B) .

Las Figuras 5A-5D representan el efecto de DMSO (5A) , 5-azacitidina (5B) , Romidepsina (5C) , y una combinación de Romidepsina y 5-azacitidina (5D) sobre la apoptosis celular (con base en el ensayo de Annexina V medida por citometría de flujo) .

La Figura 6 representa los niveles de inducción de ß-actina y DNMTl y el nivel de acetilacion de H3 con base en el tratamiento individual y combinado con Romidepsina y azacitidina.

La Figura 7 muestra el efecto del tratamiento individual y combinado con Romidepsina y 5-azacitidina sobre la expresión de los genes responsables de la regulación del ciclo celular (p21, pl5, y ß-actina) .

Las Figuras 8A-8D muestran el efecto del tratamiento con DMSO (8A), 5-azacitidina (8B) , Romidepsina (8C) , y una combinación de Romidepsina y 5-azacitidina (8D) sobre la expresión del gen regulador del ciclo celular pl6 con base en el ensayo inmunohistoquímico .

La Figura 9 representa el efecto del tratamiento con 5-azacitidina, Romidepsina, y su combinación sobre la vía reguladora de la apoptosis por la cascada de las caspasas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Definiciones Debe entenderse que la descripción general antes mencionada y la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas solamente y no son limitativas de ningún tema reclamado. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural, a menos que se establezca específicamente algo diferente. Debe señalarse que, cuando se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa. También debe señalarse que el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique otra cosa. Además, el uso del término "que incluye" así como otras formas, como puede ser "incluso", "incluye" e "incluido" no son limitativas.

El término "tratamiento" cuando se utiliza en la presente significa un alivio, en todo o en parte, de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad (p. ej . , cáncer o un síndrome de tumor) , o desaceleración, o interrupción de la progresión o empeoramiento de estos síntomas .

El término "prevención" cuando se utiliza en la presente, significa la prevención del inicio, recurrencia o propagación, en todo o en parte, de la enfermedad o trastorno (p. e . , cáncer), o un síntoma de este.

El término "cantidad eficaz" en relación con el inhibidor de HDAC significa un cantidad capaz de aliviar, en todo o en parte, los síntomas asociados con un trastorno, por ejemplo, cáncer, o la desaceleración o detención de la progresión o empeoramiento de estos síntomas, o la prevención o disposición de profilaxis para cáncer, en un individuo en riesgo de cáncer. La cantidad eficaz del inhibidor de HDAC, por ejemplo en una composición farmacéutica, puede ser a un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0.005 mg/kg del peso corporal de un individuo hasta aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal de un individuo en dosificación unitaria para administración oral y parenteral . Como lo apreciarán los expertos en la técnica, debe esperarse que la cantidad eficaz de un inhibidor de HDAC descrito en la presente pueda variar dependiendo de la gravedad de la indicación que se esté tratando .

El término "portador aceptado para uso farmacéutico" cuando se utiliza en la presente significa un material, composición o vehículo aceptado para uso farmacéutico, como puede ser un material de carga, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante, líquido o sólido, involucrado en el transporte o acarreo de los compuestos en cuestión desde el lugar de la administración de un órgano, o una parte del cuerpo, a otro órgano u otra parte del cuerpo, o en un sistema de ensayos in vitro. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con otros ingredientes de la formulación y no lesionen a un individuo a quien se le administra. Un portador aceptable no debe alterar la actividad específica de los compuestos en cuestión.

El término "aceptado para uso farmacéutico" se refiere a las entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y por lo regular no producen una reacción alérgica o no deseada similar, como puede ser un malestar gástrico, mareo y similares, cuando se administra a un humano.

El término "sal aceptada para uso farmacéutico" comprende sales de adición acida y básica no tóxicas del compuesto al cual se refiere el término. Las sales de adición ácida no tóxicas aceptables incluyen aquellas obtenidas a partir de los ácidos o bases orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica, los cuales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico , ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico y similares.

Los compuestos que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales con diversas bases aceptadas para uso farmacéutico. Las bases que pueden utilizarse para preparar las sales de adición básica aceptadas para uso farmacéutico de tales compuestos ácidos son aquellas que forman sales de adición básica no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes aceptados para uso farmacológico como pueden ser, más no se limitan a, sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Las bases orgánicas apropiadas incluyen, más no se limitan a, N, -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina) , lisina y procaína.

El término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o de otro modo reaccionar en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de los profármacos pueden ser, más no se limitan a, derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprenden porciones biohidrolizables, como pueden ser aminas biohidrolizable, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizable, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables . Otros ejemplos de profármacos pueden ser derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprenden porciones -NO, -N02, -0N0, o -ONO2. Los profármacos comúnmente pueden ser preparados utilizando los métodos bien conocidos, como pueden ser los descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5a ed. 1995), and Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elselvier, New York 1985) .

El término "dosis unitaria" cuando se utiliza con referencia a una composición terapéutica se refiere a las unidades físicamente pequeñas apropiadas como dosificaciones unitarias para humanos, cada unidad conteniendo una cantidad previamente determinada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el diluyente requerido; es decir, portador o vehículo.

El término "forma farmacéutica unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta apropiada para la administración a un individuo humano y animal, y envasado en forma individual como es conocido en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de ingrediente (s) activo (s) suficiente para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con los portadores o excipientes f rmacéuticos requeridos . Una forma farmacéutica unitaria puede ser administrada en fracciones o múltiplos de estas. Los ejemplos de una forma farmacéutica unitaria incluyen una ampolleta, jeringa y tableta y cápsula envasada en forma individual.

El término "forma farmacéutica de dosificación múltiple" es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas envasadas en un solo envase para que sean administradas en forma farmacéutica unitaria segregada. Los ejemplos de una forma farmacéutica para dosificación múltiple incluyen un vial, botella de tabletas o cápsulas o botella de pintas o galones.

El término "tumor" se refiere a un crecimiento y proliferación de células neoplásicas, sean malignas o benignas, y todas las células y tejidos pre-cancerosos y cancerosos. Cuando se utiliza en la presente, el término "neoplásico" se refiere a cualquier forma de crecimiento celular disregulado o no regulado, sea maligno o benigno, dando lugar a crecimiento anormal del tejido. Así pues, el término "células neoplásicas" incluye células malignas y benignas que tengan crecimiento celular disregulado o no regulado .

El término "cáncer" incluye, más no se limita a, tumores sólidos y tumores portados por la sangre. El término "cáncer" se refiere a una enfermedad de los tejidos de la piel, órganos, sangre y vasos, que incluyen más no se limita a, canceres de la vejiga, hueso o sangre, cerebro, mama, cuello del útero, tórax, colon, endometrio, esófago, ojos, cabeza, riñon, hígado, ganglios linfáticos, pulmón, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, recto, estómago, testículos, garganta y útero.

El término trastorno o enfermedad "proliferativa" se refiere a la proliferación celular no deseada de una o más subseries de células en un organismo multicelular dando lugar a daño (es decir, incomodidad o expectativa de vida disminuida) para el organismo multicelular. Por ejemplo, cuando se utiliza en la presente, trastorno o enfermedad proliferativa incluye trastornos neoplásicos y otros trastornos proliferativos .

El término "recidivante" se refiere a una situación donde un individuo, que ha tenido una remisión de cáncer después de una terapia, tiene un retorno de células cancerosas .

El término "refractario" o "resistente" se refiere a una circunstancia donde un individuo, aún después de un tratamiento intensivo, tiene células cancerosas residuales en el cuerpo.

El término "linfoma" significa un tipo de cáncer ocurrido en las células linfáticas del sistema inmunitario e incluye, más no se limitan a, linfomas de células B maduras, linfomas de células T maduras y de células asesinas naturales, linfoma de Hodgkin y trastornos linfoproliferativos asociados con inmunodeficiencia .

El término "linfoma de células T cutáneas (CTCL) " se refiere a linfoma de la piel, el cual surge de células T, no es una sola enfermedad sino un grupo de diferentes linfornas que afectan principalmente la piel . Estos incluyen micosis fungoides, síndrome de Sezary, sarcoma de células del retículo de la piel, entre otros.

Los términos "ingrediente activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto, el cual se administra solo o combinado con uno o más excipientes aceptados para uso farmacéutico, a un individuo para el tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de un estado, trastorno o enfermedad. Cuando se utiliza en la presente, "ingrediente activo" y "sustancia activa" puede ser un isómero con actividad óptica o una variante isotópica de un compuesto descrito en la presente.

Los términos "fármaco", "agente terapéutico" y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto, o una composición farmacéutica de éste, el cual se administra a un individuo para el tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de un estado, trastorno o enfermedad.

Los términos " co-administración" y "en combinación con" incluyen la administración de dos o más agentes terapéuticos al mismo tiempo, en forma concurrente o en secuencia dentro de límites de tiempo no específicos a menos que se indique de otro modo. En una modalidad, los agentes están presentes en la célula o en el cuerpo del individuo al mismo tiempo o ejercen su efecto terapéutico o biológico al mismo tiempo. En una modalidad, los agentes terapéuticos están en la misma composición o forma farmacéutica unitaria. En otras modalidades, los agentes terapéuticos están en composiciones o formas farmacéuticas unitarias diferentes. En ciertas modalidades, un primer agente puede ser administrado antes de (p. ej . , 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes) , prácticamente en forma concomitante con o después de (p. ej . , 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de un segundo agente terapéutico.

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "composición, " "formulación," y "forma farmacéutica" se proponen para comprender productos que contengan el (los) ingrediente (s ) especificado (s ) (en las cantidades especificadas, si está indicado), así como cualquier producto(s) que resulte, directa o indirectamente, de la combinación del (los) ingrediente (s) especificado ( s ) en la(s) cantidad (es) especificada (s ) .

Un análogo de citidina al que se hace referencia en la presente está propuesto para comprender la base libre del análogo de citidina, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, complejo, profármaco, precursor, metabolito y/o derivado de éste. En ciertas modalidades, un análogo de citidina al que se hace referencia en la presente comprende la base libre de un análogo de citidina, o una sal, solvato, hidrato, cocristal o complejo de éste. En ciertas modalidades, un análogo de citidina al que se hace referencia en la presente comprende la base libre del análogo de citidina, o una sal, solvato, o hidrato aceptado para uso farmacéutico de éste.

El término "hidrato" significa un compuesto previsto en la presente o una sal de éste, el cual además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.

El término "solvato" significa un solvato que se forma a partir de la asociación de una o más moléculas del solvente a un compuesto previsto en la presente. El término "solvato" incluyes hidratos (p. ej . , semihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares) .

Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, un compuesto descrito en la presente está previsto para comprender todos los estereoisómeros posibles, a menos que se especifique una esteroquímica particular. Donde los isómeros estructurales de un compuesto son interconvertibles por una barrera de poca energía, el compuesto puede existir como un tautómero individual o una mezcla de tautómeros . Lo anterior puede tomar la forma de tautomerismo de protones; o el denominado tautomerismo de valencia en el compuesto, p. ej . , que contiene una porción aromática.

En una modalidad, un compuesto descrito en la presente está previsto para comprender los análogos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, una o más posición (es) del hidrógeno en un compuesto puede ser enriquecida con deuterio y/o tritio. Otros isótopos apropiados que pueden estar enriquecidos en posiciones particulares de un compuesto incluyen, más no se limitan a, C-13, C-14, N-15, 0-17 y/o 0-18. En una modalidad, un compuesto descrito en la presente puede estar enriquecido en más de una posición con isótopos, que sean el mismo o diferente.

El término "alrededor" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor específico determinado por un experto en la técnica, el cual depende en parte del valor que se mide o determina. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, o 0.05% de un determinado valor o intervalo .

ROMIDEPSINA Romidepsina es un producto natural que se aisló de Chromobacterium violaceum por Fujisawa Pharmaceuticals (Solicitud de Patente Japonesa Publicada No. 64872, Patente de EUA 4,977,138, publicada el 11 de diciembre de 1990, Ueda et al., J. Antibiot (Tokio) 47:301-310, 1994; Nakajima et al, Exp Cell Res 241 : 126-133, 1998; y WO 02/20817; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Este es un péptido bicíclico consistente en cuatro residuos de aminoácidos (D-valina, D-cisteína, dehidrobutirina, y L-valina) y un ácido novedoso (el ácido 3-hidroxi-7-mercapto-4-heptenoico) que contiene enlaces amida y éster. Además de la producción a partir de C. violaceum utilizando fermentación, Romidepsina también se puede preparar por medios sintéticos o semi-sintéticos . La síntesis total de Romidepsina reportada por Kahn et al . , implica 14 pasos y produce Romidepsina en 18% de rendimiento total (Kahn et al. J. Am. Chem. Soc. 118:7237-7238, 1996).

El nombre químico de Romidepsina es (1S, 4S, 7Z, IOS, 16E, 2IR) -7-etiliden-4, 21-bis ( 1-metiletil ) -2-oxa-12 , 13-ditia-5 , 8,20, 23-tetrazabiciclo [8.7.6] tricos-16-en-3 , 6, 9 , 19, 22-pentona. La fórmula empírica es C24H36 4O6S2 . El peso molecular es 540.71. A temperatura ambiente, Romidepsina es un polvo blanco.

Su estructura se presenta a continuación (fórmula I) : O).

Romidepsina ha demostrado tener actividades anti-microbianas, inmunosupresoras y anti-tumorales . Se probó, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de pacientes con malignidades hematológicas (p. e . , linfoma de células T cutáneas (CTCL) , linfoma de células T periféricas (PTCL) , mieloma múltiple, etc.) y tumores sólidos (p. ej . , cáncer de próstata, cáncer pancreático, etc.) y se piensa que actúa inhibiendo en forma selectiva las desacetilasas (p. ej . , la histona desacetilasa, tubulina desacetilasa) , prometiendo de este modo nuevas dianas para el desarrollo de una nueva clase de terapias anti-cáncer {Nakajima et al., Exp Cell Res 241: 126-133, 1998) . Un modo de acción de Romidepsina implica la inhibición de una o más clases de histona desacetilasas (HDAC) . Las preparaciones y purificación de Romidepsina están descritos, por ejemplo, en la Patente U.S. 4,977,138 y la Publicación de la Solicitud Internacional del PCT WO 02/20817, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia.

Las formas ejemplares de Romidepsina pueden ser, más no se limitan a, sales, éteres, pro-fármacos, isómeros, estereoisomeros {p. ej . , enantiómeros , diasteromeros), tautómeros, formas protegidas, formas reducidas, formas oxidadas, derivados y combinaciones de estos, con la actividad deseada (p. ej . , actividad inhibidora de las desacetilasas, inhibición agresiva, citotoxicidad) . En ciertas modalidades, Romidepsina es un material grado farmacéutico y cumple con las normas de la Farmacopea de Estados Unidos, la Farmacopea Japonesa o la Farmacopea Europea. En ciertas modalidades, la Romidepsina es al menos 95%, al menos 98%, al menos 99%, al menos 99.9%, o al menos 99.95%) pura. En ciertas modalidades, Romidepsina es al menos 95%, al menos 98%, al menos 99%, al menos 99.9%, o al menos 99.95% monomérica. En ciertas modalidades, ninguna impureza es detectable en los materiales Romidepsina (p. ej . , el material oxidado, el material reducido, el material dimerizado u oligomerizado, productos secundarios, etc.). Romidepsina comúnmente contiene menos de 1.0%, menos de 0.5%, menos de 0.2%, o menos de 0.1% del total de otras sustancias desconocidas . La pureza de Romidepsina puede ser valorada por el aspecto, HPLC, rotación especifica, espectroscopia de NMR, espectroscopia de IR, espectroscopia de UV/Visible, análisis por difracción de rayos X del material en polvo (XRPD) , análisis elemental, espectroscopia de LC-masa, espectroscopia de masa .

Romidepsina se comercializa con la marca Istodax® y está aprobada para el tratamiento de linfoma de células T cutáneas (CTCL) en pacientes que han recibido al menos una terapia sistémica previa, y para el tratamiento de linfoma de células T periféricas (PTCL) en pacientes que han recibido al menos una terapia previa.

AGE TEES DESMETILADORES DEL DNA En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en la administración o coadministración de uno o más agentes desmetiladores del DNA. En una modalidad, los agentes desmetiladores del DNA son análogos de citidina. En ciertas modalidades, el análogo de citidina es 5-azacitidina (5-azacitidina) . En ciertas modalidades, el análogo de citidina es 5 -aza-2 ' -desoxicitidina (decitabina). En ciertas modalidades, el análogo de citidina es 5-azacitidina (5-azacitidina) o 5-aza-2 ' -deoxicitidina (decitabina). En ciertas modalidades, el análogo de citidina es, por ejemplo: 1-ß-D-arabinofuranosilcitosina (Citarabina o ara-C) ; pseudoiso-citidina (psi ICR) ; 5-fluoro-2 ' -desoxicitidina (FCdR) ; 2 ' -desoxi-2 ' , 2 ' -difluorocitidina (Gemcitabina) ; 5-aza-2 ' -desoxi-2 ' , 2 ' -difluorocitidina; 5-aza-2 ' -desoxi-2 ' -fluorocitidina; ?-ß-D-ribofuranosil-2 (1H) -pirimidinona (Zebularina) ; 2 ' , 3 ' -didesoxi-5-fluoro-3 ' -tiacitidina (Emtriva) ; 2 ' -ciclocitidina (Ancitabina) ; ?-ß-D-arabinofuranosil-5-azacitosina (Fazarabina o ara-AC) ; 6-azacitidina (6-aza-CR); 5 , 6-dihidro-5-azacitidina (dH-aza-CR) ; N-pentiloxi-carbonil-5 ' -desoxi-5-fluorocitidina (Capecitabina) ; N4-octadecil-citarabina; o ácido elaidico citarabina. En ciertas modalidades, los análogos de citidina que se proporcionan en la presente incluyen cualquier compuesto que esté relacionado estructuralmente con citidina o desoxicitidina e imite la función y/o antagonice la acción de citidina o desoxicitidina.

En ciertas modalidades, los análogos de citidina ejemplares tienen las estructuras que se dan a continuación: i (CR) 6-Azaditidina 5-6-d ihtóro-5-azac i kJina Ciertas modalidades de la presente proporcionan sales, co-cristales , solvatos (p. ej . , hidratos), complejos, profárameos, precursores, metabolitos y/u otros derivados de los análogos de citidina que se proporcionan en la presente. Por ejemplo, las modalidades particulares proporcionan sales, co-cristales, solvatos (p. ej . , hidratos), complejos, precursores, metabolitos, y/u otros derivados de 5-azacitidina. Ciertas modalidades de la presente prevén sales, co-cristales y/o solvatos (p. ej . , hidratos) de los análogos de citidina que se proporcionan en la presente. Ciertas modalidades de la presente proporcionan sales y/o solvatos (p. ej . , hidratos) de los análogos de citidina que se proporcionan en la presente. Ciertas modalidades proporcionan análogos de citidina que no son sales, co-cristales, solvatos (p. ej . , hidratos), o complejos de los análogos de citidina que se proporcionan en la presente. Por ejemplo, modalidades particulares proporcionan 5-azacitidina en una forma no ionizada, no solvatada (p. ej . , anhidra), y no acomplejada. Ciertas modalidades de la presente proporcionan una mezcla de dos o más análogos de citidina proporcionados en la presente.

Los análogos de citidina que se proporcionan en la presente pueden preparar utilizando métodos sintéticos y los procedimientos a los que se hace referencia en la presente o de otro modo disponibles en la literatura. Por ejemplo, los métodos específicos para sintetizar 5-azacitidina están descritos, p. ej . , en la Patente U.S. No. 7,038,038 y las referencias que se discuten en ésta, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Otros análogos de citidina que se proporcionan en la presente pueden ser preparados, p. e . , utilizando procedimientos conocidos en la técnica, o pueden adquirirse de una fuente comercial . En una modalidad, los análogos de citidina que se proporcionan en la presente pueden prepararse en una forma sólida particular {p. ej . , forma amorfa o cristalina) . Véase, p. ej . , la Solicitud de Patente U.S. No. 10/390,578, presentada el 17 de marzo de 2003 y la Solicitud de Patente U.S. No. 10/390,530, presentada el 17 de marzo de 2003, ambas se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades.

En una modalidad, el compuesto utilizado en los métodos que se proporcionan en la presente es una base libre, o una sal o solvato aceptado para uso farmacéutico de éste. En una modalidad, la base libre o la sal o solvato aceptado para uso farmacéutico es un sólido. En otra modalidad, la base libre o la sal o solvato aceptado para uso farmacéutico es un sólido en forma amorfa. En todavía otra modalidad, la base libre o la sal o solvato aceptado para uso farmacéutico es un sólido en forma cristalina. Por ejemplo, las modalidades particulares proporcionan 5-azacitidina en formas sólidas, las cuales pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que se describen en las Patentes U.S. Nos. 6,943,249, 6,887,855 y 7,078,518, y en la Publicación de la Solicitud de Patente U.S. Nos. 2005/027675 y 2006/247189, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en sus totalidades. En otras modalidades, 5-azacitidina en formas sólidas pueden prepararse utilizando otros métodos conocidos en la materia .

En una modalidad, el compuesto que se utiliza en los métodos que se proporcionan en la presente es una sal aceptada para uso farmacéutico del análogo de citidina, la cual incluye, más no se limita a, sales acetato, adipato, alginato, aspa tato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, 1 , 2-etandisulfonato (edisilato) , etansulfonato (esilato) , formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato (mesilato) , 2-naftalensulfonato (napsilato) , nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicylato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, o undecanoato.

Los análogos de citidina pueden ser sintetizados utilizando los métodos conocidos en la materia. En una modalidad, los métodos de síntesis incluyen los métodos descritos en la Patente U.S. No. 7,038,038; Patente U.S.

No. 6,887,855; Patente U.S. No. 7,078,518; Patente U.S.

No. 6,943,249; y U.S. Serie No. 10/823,394, todas incorporadas para referencia en la presente en su totalidad. 5-azacitidina es 4-amino-l-p-D-ribofuranozil-s-triazin-2 (1H) -ona, también conocido como VIDAZA®. Su fórmula empírica es C8H12 4O5, el peso molecular es 244. 5-azacitidina es un sólido blanco a blanquizco insoluble en acetona, etanol y metil cetona; ligeramente soluble en etanol/agua (50/50), propilen glicol y polietilen glicol; escasamente soluble en agua, octanol saturado con agua, dextrosa al 5% en agua, N-metil-2-pirrolidona, salina normal y Tween 80 al 5% en agua, y soluble en dimetilsulfóxido (DMSO) .

VIDAZA® está aprobado para el tratamiento en pacientes con DS de riesgo mayor. Se abastece en una forma estéril para reconstitución como suspensión para inyección subcutánea o reconstitución como una solución con otra dilución para infusión intravenosa. Los frascos viales de VIDAZA® contienen 100 mg de 5-azacitidina y 100 mg de manitol como polvo liofilizado estéril.

MÉTODOS DE USO En una modalidad, en la presente se proporciona un método para el tratamiento, prevención o manejo de linfoma en un paciente, que consiste en administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de inhibidor de HDAC en combinación con un agente desmetilador del DNA o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste.

Los inhibidores de HDAC para uso en los métodos que se proporcionan en la presente incluyen, más no se limitan a, trichostatina A (TSA) , Vorinostat (SAHA) , ácido valproico (VPA) , Romidepsina y MS-275. En una modalidad, el inhibidor de HDAC es Romidepsina.

Los agentes desmetiladores del DNA útiles en los métodos que se proporcionan en la presente pueden ser, más no se limitan a, 5-azacitidina (azacitidina) , 5-azadesoxicitidina (decitabina) , zebularina y procaína. En una modalidad, el agente desmetilador del DNA es 5-azacitidina .

En una modalidad, las malignidades hematológicas que pueden ser tratadas siguiendo los métodos que se proporcionan en la presente pueden ser, más no se limitan a, linfomas, leucemias, mieloma múltiple, cánceres derivados de células plasmáticas, malignidades hematológicas recidivantes, y malignidades hematológicas refractarias . En una modalidad, los linfornas que pueden ser tratados siguiendo los métodos que se proporcionan en la presente pueden ser, más no se limitan a, linfomas de células B maduras, linfomas de células T maduras y células asesinas naturales, linforna de Hodgkin y trastornos linfoproliferativos asociados con inmunodeficiencia. En otra modalidad, los linfomas que pueden ser tratados siguiendo los métodos que se proporcionan en la presente pueden ser, más no se limitan a, linfoma linfocítico pequeño, linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico de células B, linfoma de células B disociadas pequeñas, linfoma de células B no disociadas, linfoma de células T cutáneas (CTCL) , y linfoma de células T periféricas (PTCL) . En una modalidad, el linfoma es linfoma de células T. En otra modalidad, el linfoma de células T es linfoma de células T cutáneas (CTCL) .

La administración de Romidepsina y 5-azacitidina puede ocurrir al mismo tiempo o en secuencia mediante las mismas o diferentes vías de administración. La idoneidad de una vía de administración específica que se emplee para un determinado agente activo dependerá del propio agente activo (p. e . , si este puede ser administrado por vía oral sin descomponerse antes de entrar en la sangre) y de la enfermedad que se esté tratando.

Las vías de administración apropiadas incluyen, más no se limitan, oral, mucosa (p. ej . , nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (p. ej . , subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intraarterial) , tópica (p. ej . , gotas oftálmicas u otras preparaciones oftálmicas) , administración transdérmica o transcutánea a un paciente.

En una modalidad, una cantidad eficaz de Romidepsina o 5-azacitidina que ha de utilizarse es una cantidad terapéutica eficaz. En una modalidad, las cantidades de Romidepsina o 5-azacitidina que han de utilizarse en los métodos que se proponen en la presente incluyen una cantidad suficiente para provocar la mejoría en al menos una subserie de pacientes con respecto a los síntomas, el curso total de la enfermedad u otros parámetros conocidos en la técnica. Las cantidades precisas de las cantidades terapéuticas eficaces de Romidepsina o 5-azacitidina en las composiciones farmacéuticas variarán dependiendo de la edad, peso, enfermedad y estado del paciente.

En una modalidad, Romidepsina se administra por vía intravenosa. En una modalidad, Romidepsina se administra por vía intravenosa durante un periodo de 1-6 horas. En una modalidad, Romidepsina se administra por vía intravenosa durante un periodo de 3-4 horas. En una modalidad, Romidepsina se administra por vía intravenosa durante un periodo de 5-6 horas. En una modalidad, Romidepsina se administra por vía intravenosa durante un periodo de 4 horas .

En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 0.5 mg/m2 hasta 28 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 0.5 mg/m2 hasta 5 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 1 mg/m2 hasta 25 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 1 mg/m2 hasta 20 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 1 mg/m2 hasta 15 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 2 mg/m2 hasta 15 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 2 mg/m2 hasta 12 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 4 mg/m2 hasta 12 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 6 mg/m2 hasta 12 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 8 mg/m2 hasta 12 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 8 mg/m2 hasta 10 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis de aproximadamente 8 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis de aproximadamente 9 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis de aproximadamente 11 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis de aproximadamente 12 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis de aproximadamente 13 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis de aproximadamente 14 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis de aproximadamente 15 mg/m2.

En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis de 14 mg/m2 en una infusión iv durante 4 horas en los días 1, 8 y 15 del ciclo de 28 días. En una modalidad, el ciclo se repite cada 28 días.

En una modalidad, dosis crecientes de Romidepsina se administran durante el curso de un ciclo. En una modalidad, la dosis de aproximadamente 8 mg/m2 seguido por una dosis de aproximadamente 10 mg/m2, seguido por una dosis de aproximadamente 12 mg/m2 se administra durante un ciclo .

En una modalidad, Romidepsina se administra por vía oral. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 10 mg/m2 hasta 300 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 15 mg/m2 hasta 250 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 20 mg/m2 hasta 200 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 25 mg/m2 hasta 150 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 25 mg/m2 hasta 100 mg/m2. En una modalidad, Romidepsina se administra en una dosis que abarca desde 25 mg/m2 hasta 75 mg/m2.

En una modalidad, Romidepsina se administra por vía oral diariamente. En una modalidad, Romidepsina se administra por vía oral cada tercer día. En una modalidad, Romidepsina se administra por vía oral cada tercer, cuarto, quinto o sexto día. En una modalidad, Romidepsina se administra por vía oral cada semana. En una modalidad, Romidepsina se administra por vía oral cada dos semanas .

En una modalidad, 5-azacitidina sea administra, p. ej . , por las vías intravenosa (IV), subcutánea (SC) u oral. Ciertas modalidades en la presente proponen la coadministración de 5-azacitidina con uno o más agentes activos adicionales para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico en los individuos que necesiten de éste. El (los) agente (s) co-administrado (s ) puede (n) ser un agente terapéutico contra cáncer, como se describe en la presente. En ciertas modalidades el (los) agente (s) coadministrado (s) puede (n), ser dosificado (s) , p. ej . , por vía oral o por inyección (p. ej . , IV o SC) .

Ciertas modalidades en la presente proponen métodos para el tratamiento de linfoma que consisten en administrar 5-azacitidina utilizando, p. ej . , métodos de administración IV, SC y/u oral. En ciertas modalidades, los ciclos de tratamiento comprenden múltiples dosis administradas a un individuo que necesite de éste durante múltiples días (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o más de 14 días), como una opción seguido por descanso de la dosificación para el tratamiento (p. ej . , 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, o más de 28 días). Las cantidades de las dosis apropiadas para los métodos que se proponen en la presente incluyen, p. ej . , las cantidades terapéuticas eficaces y las cantidades profilácticas eficaces. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la cantidad de 5-azacitidina que se administra en los métodos que se proponen en la presente pueden abarcar, p. ej . , entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 2,000 mg/m2/día, entre aproximadamente 100 mg/m2/día y aproximadamente 1,000 mg/m2/día, entre aproximadamente 100 mg/m2/día y aproximadamente 500 mg/m2/día, entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 500 mg/m2/día, entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 200 mg/m2/día, entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 100 mg/m2/día, entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 75 mg/m/día, o entre aproximadamente 120 mg/m2/día y aproximadamente 250 mg/m2/día. En ciertas modalidades, las dosis particulares son, p. ej . , aproximadamente 50 mg/m2/día, aproximadamente 60 mg/m2/día, aproximadamente 75 mg/m2/día, aproximadamente 80 mg/m2/día, aproximadamente 100 mg/m2/día, aproximadamente 120 mg/m2/día, aproximadamente 140 mg/m2/día, aproximadamente 150 mg/m2/día, aproximadamente 180 mg/m2/dia, aproximadamente 200 mg/m2/día, aproximadamente 220 mg/m2/día, aproximadamente 240 mg/m2/día, aproximadamente 250 mg/m2/día, aproximadamente 260 mg/m2/día, aproximadamente 280 mg/m2/día, aproximadamente 300 mg/ m2/día, aproximadamente 320 mg/m2/día, aproximadamente 350 mg/m2/día, aproximadamente 380 mg/m2/día, aproximadamente 400 mg/m2/día, aproximadamente 450 mg/m2/día, o aproximadamente 500 mg/m2/día. En ciertas modalidades, las dosis particulares son, p. ej . , hasta aproximadamente 100 mg/m2/día, hasta aproximadamente 120 mg/m2/día, hasta aproximadamente 140 mg/m2/día, hasta aproximadamente 150 mg/m2/día, hasta aproximadamente 180 mg/m2/día, hasta aproximadamente 200 mg/m2/día, hasta aproximadamente 220 mg/m2/día, hasta aproximadamente 240 mg/m2/día, hasta aproximadamente 250 mg/m/día, hasta aproximadamente 260 mg/m2/día, hasta aproximadamente 280 mg/m2/día, hasta aproximadamente 300 mg/ m2/día, hasta aproximadamente 320 mg/m2/día, hasta aproximadamente 350 mg/m2/día, hasta aproximadamente 380 mg/m2/día, hasta aproximadamente 400 mg/m2/día, hasta aproximadamente 450 mg/m2/día, hasta aproximadamente 500 mg/m2/día, hasta aproximadamente 750 mg/m2/día, o hasta aproximadamente 1000 mg/m2/día.

En una modalidad, la cantidad de 5-azacitidina que se administra en los métodos que se proponen en la presente puede abarcar, p. ej . , entre aproximadamente 5 mg/día y aproximadamente 2,000 mg/día, entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 2,000 mg/día, entre aproximadamente 20 mg/día y aproximadamente 2,000 mg/día, entre aproximadamente 50 mg/día y aproximadamente 1,000 mg/día, entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 1,000 mg/día, entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 500 mg/día, entre aproximadamente 150 mg/día y aproximadamente 500 mg/día, o entre aproximadamente 150 mg/día y aproximadamente 250 mg/día. En ciertas modalidades, las dosis particulares son, p. ej . , aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 20 mg/día, aproximadamente 50 mg/día, aproximadamente 75 mg/día, aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 250 mg/día, aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 350 mg/día, aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 450 mg/día, aproximadamente 500 mg/día, aproximadamente 600 mg/día, aproximadamente 700 mg/día, aproximadamente 800 mg/día, aproximadamente 900 mg/día, aproximadamente 1,000 mg/día, aproximadamente 1,200 mg/día, o aproximadamente 1,500 mg/día. En ciertas modalidades, las dosis particulares son, p. ej . , hasta aproximadamente 10 mg/día, hasta aproximadamente 20 mg/día, hasta aproximadamente 50 mg/día, hasta aproximadamente 75 mg/día, hasta aproximadamente 100 mg/día, hasta aproximadamente 120 mg/día, hasta aproximadamente 150 mg/día, hasta aproximadamente 200 mg/día, hasta aproximadamente 250 mg/día, hasta aproximadamente 300 mg/día, hasta aproximadamente 350 mg/día, hasta aproximadamente 400 mg/día, hasta aproximadamente 450 mg/día, hasta aproximadamente 500 mg/día, hasta aproximadamente 600 mg/día, hasta aproximadamente 700 mg/día, hasta aproximadamente 800 mg/día, hasta aproximadamente 900 mg/día, hasta aproximadamente 1,000 mg/día, hasta aproximadamente 1,200 mg/día, o hasta aproximadamente 1,500 mg/día.

En una modalidad, la cantidad de 5-azacitidina en composición farmacéutica o forma farmacéutica que proporciona en la presente puede abarcar, p. ej . , entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 2,000 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2,000 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 2,000 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1,000 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 250 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 500 mg, o entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 250 mg. En ciertas modalidades, las cantidades particulares son, p. ej . , aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1, 000 mg, aproximadamente 1 , 200 mg , o aproximadamente 1, 500 mg. En ciertas modalidades, las cantidades particulares son, p. ej . , hasta aproximadamente 10 mg, hasta aproximadamente 20 mg, hasta aproximadamente 50 mg, hasta aproximadamente 75 mg, hasta aproximadamente 100 mg, hasta aproximadamente 120 mg, hasta aproximadamente 150 mg, hasta aproximadamente 200 mg, hasta aproximadamente 250 mg, hasta aproximadamente 300 mg, hasta aproximadamente 350 mg, hasta aproximadamente 400 mg, hasta aproximadamente 450 mg, hasta aproximadamente 500 mg, hasta aproximadamente 600 mg, hasta aproximadamente 700 mg, hasta aproximadamente 800 mg, hasta aproximadamente 900 mg, hasta aproximadamente 1,000 mg, hasta aproximadamente 1,200 mg, o hasta aproximadamente 1,500 mg.

En una modalidad, dependiendo de la enfermedad que se va a tratar y el estado del individuo, 5-azacitidina puede ser administrada por las vías de administración oral, parenteral (p. e . , intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, CIV, inyección o infusión intracisternal , inyección subcutánea, o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica (p. ej . , transdérmica o local) . 5-azacitidina puede ser formulada, sola o junto con uno o más agente (s) activo(s), en unidades de dosificación apropiada con los excipientes, portadores, adyuvantes y vehículos aceptados para uso farmacéutico, apropiados para cada vía de administración. En una modalidad, 5-azacitidina se administra por vía oral. En otra modalidad, 5-azacitidina se administra por vía parenteral . En todavía otra modalidad, 5-azacitidina se administra por vía intravenosa.

En una modalidad, 5-azacitidina puede ser entregada como una sola dosis como puede ser, p. ej . , una inyección en bolo única, o tabletas o pildoras orales; o durante el tiempo, como puede ser, p. ej . , infusión continua durante el tiempo o dosis en bolo dividida durante un tiempo. En una modalidad, 5-azacitidina puede ser administrada en forma repetida si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente une enfermedad estable o regresión de la enfermedad o hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Por ejemplo, la enfermedad estable para tumores sólidos generalmente significa que el diámetro perpendicular de las lesiones medibles no ha aumentado en un 25% o más a partir de la última medición. Véase, p. ej . , Response Evalüation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cáncer Institute 92(3): 205-216 (2000) . La enfermedad estable o ausencia de ésta se determina por los métodos conocidos en la materia, como puede ser la evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor utilizando imagenología de rayos X, CAT, PET o barrido por MRI y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.

En una modalidad, 5-azacitidina puede ser administrado una vez al día o dividido en múltiples dosis diarias, como puede ser dos veces al día, tres veces al día y cuatro veces al día. En una modalidad, la administración puede ser continua (es decir, diario durante días consecutivos o cada día) , intermitente, p. ej . , en ciclos (es decir, incluso días, semanas o meses de descanso cuando no se administra el fármaco) . En una modalidad, 5-azacitidina se administra diario, por ejemplo, una vez o más de una vez cada día durante un periodo de tiempo. En una modalidad, 5-azacitidina se administra diario durante un periodo no interrumpido de al menos 7 días, en algunas modalidades, hasta 52 semanas . En una modalidad, 5-azacitidina se administra en forma intermitente, es decir, interrumpiendo y comenzando en intervalos regulares o irregulares. En una modalidad, 5-azacitidina se administra durante uno a seis días por semana. En una modalidad, 5-azacitidina se administra en ciclos (p. e . , administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, luego un periodo de descanso sin administración durante hasta una semana; o p. ej . , administración diaria durante una semana, luego un periodo de reposo sin administración durante hasta tres semanas). En una modalidad, 5-azacitidina se administra en días alternos. En una modalidad, 5-azacitidina se administra en ciclos (p. ej . , se administra diario o en forma continua durante un cierto periodo ininterrumpido con un periodo de descanso) .

En una modalidad, la frecuencia de la administración abarca desde aproximadamente diario a aproximadamente cada mes. En ciertas modalidades, 5-azacitidina se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada tercer día, dos veces cada semana, una vez cada semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, 5-azacitidina se administra una vez al día. En otra modalidad, 5-azacitidina se administra dos veces al día. En todavía otra modalidad, 5-azacitidina se administra tres veces al día. En todavía otra modalidad, 5-azacitidina) se administra cuatro veces al día.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra una vez por día desde un día hasta seis meses, desde una semana hasta tres meses, desde una semana hasta cuatro semanas, desde una semana hasta tres semanas, o desde una semana hasta dos semanas. En ciertas modalidades, 5-azacitidina se administra una vez por día durante una semana, dos semanas, tres semanas, o cuatro semanas. En una modalidad, 5-azacitidina se administra una vez por día durante una semana. En otra modalidad, 5-azacitidina se administra una vez por día durante dos semanas. En todavía otra modalidad, 5-azacitidina se administra una vez por día durante tres semanas . En todavía otra modalidad, 5-azacitidina se administra una vez por día durante cuatro semanas.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra una vez por día durante aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 9 semanas , aproximadamente 12 semanas , aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 18 semanas, aproximadamente 21 semanas, o aproximadamente 26 semanas. En ciertas modalidades, 5-azacitidina se administra en forma intermitente. En ciertas modalidades, 5-azacitidina se administra en forma intermitente en la cantidad de entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 2,000 mg/m2/día. En ciertas modalidades, 5-azacitidina se administra en forma continua. En ciertas modalidades, 5-azacitidina se administra en forma continua en la cantidad de entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 1,000 mg/m2/dia.

En ciertas modalidades, 5-azacitidina se administra a un paciente en ciclos (p. ej . , administración diaria durante una semana, luego un periodo de descanso sin administración durante hasta tres semanas) . La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido por un periodo de descanso y repitiendo esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de la enfermedad, evitar o reducir efectos colaterales, y/o mejorar la eficacia del tratamiento.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra a un paciente en ciclos. En una modalidad, el método previsto en la presente consiste en administrar 5-azacitidina en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ,26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, o más de 40 ciclos. En una modalidad, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 1 , aproximadamente 2 , aproximadamente 3 , aproximadamente 4, aproximadamente 5 , aproximadamente 6, aproximadamente 7 , aproximadamente 8 , aproximadamente 9 , aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 , aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30, o más de aproximadamente 30 ciclos.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra a un paciente a una dosis prevista en la presente durante un ciclo de 28 días el cual consiste en un periodo de tratamiento de 7 días y un periodo de descanso de 21 días. En una modalidad, 5-azacitidina se administra a un paciente a una dosis prevista en la presente cada día desde el día 1 hasta el día 7, seguido con un periodo de descanso desde el día 8 hasta el día 28 sin administración de 5-azacitidina. En una modalidad, 5-azacitidina se administra a un paciente en ciclos, cada ciclo consistiendo en un periodo de tratamiento de 7 días seguido por un periodo de descanso de 21 días. En modalidades específicas, 5-azacitidina se administra a un paciente a una dosis de aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 90, o aproximadamente 100 mg/m2/d, durante 7 días, seguido con un periodo de descanso de 21 días. En una modalidad, 5- azacitidina se administra por vía intravenosa. En una modalidad, 5-azacitidina se administra por vía subcutánea .

En otras modalidades, 5-azacitidina se administra por vía oral en ciclos.

Por consiguiente, en una modalidad, 5-azacitidina se administra diario en dosis únicas o divididas durante aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas, aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas, aproximadamente cinco semanas, aproximadamente seis semanas, aproximadamente ocho semanas, aproximadamente diez semanas, aproximadamente quince semanas, o aproximadamente veinte semanas, seguido por un periodo de descanso de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente diez semanas. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consideran tratamientos cíclicos de aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas , aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas, aproximadamente cinco semanas, aproximadamente seis semanas, aproximadamente ocho semanas , aproximadamente diez semanas, aproximadamente quince semanas, o aproximadamente veinte semanas. En algunas modalidades, 5-azacitidina se administra diario en dosis únicas o divididas durante aproximadamente una semana, aproximadamente dos semanas , aproximadamente tres semanas, aproximadamente cuatro semanas, aproximadamente cinco semanas, o aproximadamente seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29, o 30 días. En algunas modalidades, el periodo de descanso es 1 día. En algunas modalidades, el periodo de descanso es 3 días. En algunas modalidades, el periodo de descanso es 7 días. En algunas modalidades, el periodo de descanso es 14 días. En algunas modalidades, el periodo de descanso es 28 días. La frecuencia, número y duración de los ciclos de dosificación pueden aumentar o disminuir.

En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en: i) administrar al individuo una primera dosis diaria de 5-azacitidina; ii) como una opción descansar durante un periodo de al menos un día donde no se administre 5-azacitidina al individuo; iii) administrar una segunda dosis de 5-azacitidina al individuo; y iv) repetir los pasos ii) a iii) una pluralidad de veces. En ciertas modalidades, la primera dosis diaria es entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 2,000 mg/m2/día. En ciertas modalidades, la segunda dosis diaria es entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 2,000 mg/m2/día. En ciertas modalidades, la primera dosis diaria es mayor que la segunda dosis diaria. En ciertas modalidades, la segunda dosis diaria es mayor que la primera dosis diaria. En una modalidad, el periodo de descanso es 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 10 días, 12 días, 13 días, 14 días, 15 días, 17 días, 21 días, o 28 días. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 2 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos tres veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 2 días y los pasos ii) hasta iii) se repiten al menos cinco veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 3 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos tres veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 3 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos cinco veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 7 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos tres veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 7 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos cinco veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 14 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos tres veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 14 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos cinco veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 21 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos tres veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 21 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos cinco veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 28 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos tres veces. En una modalidad, el periodo de descanso es al menos 28 días y los pasos ii) a iii) se repiten al menos cinco veces. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en: i) administrar al individuo una primera dosis diaria de 5-azacitidina durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 días; ii) descansar durante un periodo de l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 días; iii) administrar al individuo una segunda dosis diaria de 5-azacitidina durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 días; y iv) repetir los pasos ii) a iii) una pluralidad de veces. En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en: i) administrar al individuo una primera dosis diaria de 5-azacitidina durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 días; ii) descansar durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, o 28 días; y iii) repetir los pasos i) a ii) una pluralidad de veces . En una modalidad, los métodos que se proporcionan en la presente consisten en: i) administrar al individuo una primera dosis diaria de 5-azacitidina durante 7 días; ii) descansar durante un periodo de 21 días; y iii) repetir los pasos i) a ii) una pluralidad de veces. En una modalidad, la dosis diaria es entre aproximadamente 50 mg/m/día y aproximadamente 2 , 000 mg/m2/día. En una modalidad, la dosis diaria es entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 1 , 000 mg/m2/día. En una modalidad, la dosis diaria es entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 500 mg/m2/día. En una modalidad, la dosis diaria es entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 200 mg/m2/día. En una modalidad, la dosis diaria es entre aproximadamente 50 mg/m2/día y aproximadamente 100 mg/m2/día .

En ciertas modalidades, 5-azacitidina se administra en forma continua durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 52 semanas. En ciertas modalidades, 5-azacitidina se administra en forma continua durante aproximadamente 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , o 12 meses. En ciertas modalidades, 5-azacitidina se administra en forma continua durante aproximadamente 14 , aproximadamente 28 , aproximadamente 42 , aproximadamente 84, o aproximadamente 112 días. Debe entenderse que la duración del tratamiento puede variar con la edad, peso y estado del individuo que esté siendo tratado, y puede determinarse en forma empírica utilizando los protocolos de pruebas conocidos o de acuerdo con el criterio profesional de la persona que proporciona o supervisa el tratamiento. El médico experto podrá determinar fácilmente, sin experimentación indebida, una dosis eficaz del fármaco y la duración del tratamiento, para tratar a un individuo que tenga un tipo de cáncer particular .

En una modalidad, composiciones farmacéuticas pueden contener cantidades suficientes de 5-azacitidina para proporcionar una dosis diaria de aproximadamente 10 a 150 mg/m2 (con base en el área de superficie corporal del paciente) o aproximadamente 0.1 hasta 4 mg/kg (con base en el peso corporal del paciente) como dosis diarias únicas o divididas (2-3) . En una modalidad, la dosis se proporciona a través de una administración de siete días de 75 mg/m2 por vía subcutánea, una vez cada veintiocho días, durante el tiempo necesario de acuerdo con los datos clínicos. En una modalidad, la dosis de proporciona mediante una administración de siete días de 100 mg/m por vía subcutánea, una vez cada veintiocho días, durante el tiempo que sea necesario de acuerdo con los datos clínicos. En una modalidad, se administran hasta 4, hasta 5, hasta 6, hasta 7, hasta 8, hasta 9 o más ciclos de 28 días. Otros métodos para proporcionar una cantidad eficaz de 5-azacitidina están descritos en, por ejemplo, "Colon-Targeted Oral Formulations of Cytidine Analogs", U.S. Serie No. 1 1/849,958, y "Oral Formulations of Cytidine Análogos and ethods of Use Thereof", U.S. Serie No. 12/466,213, las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.

En modalidades específicas, el número de ciclos administrados es, p. ej . , al menos 4, al menos 5, al menos 6 , al menos 7 , al menos 8 , al menos 9 , al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 22, al menos 24, al menos 26, al menos 28, al menos 30, al menos 32, al menos 34, al menos 36, al menos 38, al menos 40, al menos 42, al menos 44, al menos 46, al menos 48, o al menos 50 ciclos de tratamiento de 5-azacitidina. En las modalidades particulares, el tratamiento se administra, p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 días de un periodo de 28 días. En modalidades particulares, la dosis de 5-azacitidina es, p. ej . , al menos 10 mg/día, al menos 20 mg/día, al menos 30 mg/día, al menos 40 mg/día, al menos 50 mg/día, al menos 55 mg/día, al menos 60 mg/día, al menos 65 mg/día, al menos 70 mg/día, al menos 75 mg/día, al menos 80 mg/día, al menos 85 mg/día, al menos 90 mg/día, al menos 95 mg/día, o al menos 100 mg/día.

En modalidades particulares, la dosificación se hace, p. ej . , por vía subcutánea o vía intravenosa. En modalidades particulares, la dosis específica de 5-azacitidina prevista es, p. ej . , al menos 50 mg/m2/día, al menos 60 mg/m2/día, al menos 70 mg/m2/día, al menos 75 mg/m2/día, al menos 80 mg/m2/día, al menos 90 mg/m2/día, o al menos 100 mg/m/día. Una modalidad particular de la presente propone administrar el tratamiento durante 7 días de cada periodo de 28 días. Una modalidad particular en la presente propone un régimen de dosificación de 75 mg/m2 administrados por vía subcutánea o intravenosa, diariamente durante 7 días. Una modalidad particular en la presente propone un régimen de dosificación de 100 mg/m2 administrados por vía subcutánea o intravenosa, diariamente durante 7 días .

En una modalidad, Romidepsina y 5-azacitidina administran por vía intravenosa. En una modalidad, combinación se administra por vía intravenosa durante un periodo de 1-6 horas. En una modalidad, la combinación se administra por vía intravenosa durante un periodo de 3-4 horas. En una modalidad, la combinación se administra por vía intravenosa durante un periodo de 5-6 horas. En una modalidad, la combinación se administra por vía intravenosa durante un periodo de 4 horas .

En una modalidad, la combinación con dosis creciente de Romidepsina se administra durante el curso de un ciclo. En una modalidad, la dosis de aproximadamente 8 mg/m2 seguido por una dosis de aproximadamente 10 mg/m2, seguido por una dosis de aproximadamente 12 mg/m2 de Romidepsina se administra durante un ciclo.

En una modalidad, Romidepsina se administra por vía intravenosa y 5-azacitidina se administra por vía subcutánea. En una modalidad, Romidepsina se administra por vía intravenosa y 5-azacitidina se administra por vía oral. En una modalidad, Romidepsina y 5-azacitidina se administran por vía oral.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra diario con base en la administración de los días 7 a 14 cada ciclo de 28 días en una sola dosis o dosis divididas en un periodo de cuatro a cuarenta semanas con un periodo de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra diario y en forma continua durante cuatro a cuarenta semanas a una dosis desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 150 mg/m2 seguido por un descanso de una o dos semanas. En una modalidad particular, 5-azacitidina se administra en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 4.0 mg/dia durante cuatro a cuarenta semanas, con una semana o dos semanas de descanso en un ciclo de cuatro o seis semanas .

En una modalidad, 5-azacitidina se administra por vía intravenosa a pacientes con linfoma en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 4.0 mg por día durante aproximadamente 7 hasta aproximadamente 14 días seguido por aproximadamente 14 hasta aproximadamente 21 días de descanso en un ciclo de 28 días combinado con Romidepsina administrado por vía intravenosa en una dosis de aproximadamente 0.5 mg/m2 hasta aproximadamente 28 mg/m2 administrado en los días 1, 8 y 15 del ciclo de 28 días.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra por vía intravenosa a pacientes con linfoma en una cantidad desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 4.0 mg por día durante aproximadamente 7 hasta aproximadamente 14 días seguido por aproximadamente 14 hasta aproximadamente 21 días de descanso en un ciclo de 28 días combinado con Romidepsina administrado por vía oral en una dosis de aproximadamente 10 mg/m2 hasta aproximadamente 300 mg/m2 administrado en los días 1, 8 y 15 del ciclo de 28 días.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra por vía subcutánea a pacientes con linfoma en una cantidad desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 4.0 mg por día durante aproximadamente 7 hasta aproximadamente 14 días seguido por aproximadamente 14 hasta aproximadamente 21 días de descanso en un ciclo de 28 días combinado con Romidepsina administrado por vía intravenosa en una dosis de aproximadamente 10 mg/m2 hasta aproximadamente 300 mg/m2 administrado en los días 1, 8 y 15 del ciclo de 28 días.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra por vía subcutánea a pacientes con linfoma en una cantidad desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 4.0 mg por día durante aproximadamente 7 hasta aproximadamente 14 días seguido por aproximadamente 14 hasta aproximadamente 21 días de descanso en un ciclo de 28 días combinado con Romidepsina administrado por vía oral en una dosis de aproximadamente 10 mg/m2 hasta aproximadamente 300 mg/m2 administrado en los días 1, 8 y 15 del ciclo de 28 días.

En una modalidad, 5-azacitidina se administra por vía oral a pacientes con linfoma en una cantidad desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 4.0 mg por día durante aproximadamente 7 hasta aproximadamente 14 días seguido por aproximadamente 14 hasta aproximadamente 21 días de descanso en un ciclo de 28 días combinado con Romidepsina administrado por vía oral en una dosis de aproximadamente 10 mg/m2 hasta aproximadamente 300 mg/m2 administrado en los días 1, 8 y 15 del ciclo de 28 días.

En una modalidad, 5-azacitidina y Romidepsina se administran por vía intravenosa, con administración de Romidepsina 30 hasta 60 minutos antes de 5-azacitidina durante un ciclo de cuatro a cuarenta semanas . En otra modalidad, 5-azacitidina se administra por vía subcutánea y Romidepsina se administra por infusión intravenosa. En otra modalidad, 5-azacitidina se administra por vía subcutánea y Romidepsina se administra por vía oral. En todavía otra modalidad, 5-azacitidina y Romidepsina s administran por vía oral.

En una modalidad, 5-azacitidina y Romidepsina se administran por vía intravenosa, con administración de 5-azacitidina 30 a 60 minutos antes de Romidepsina, durante un ciclo de cuatro a cuarenta semanas. En otra modalidad, 5-azacitidina se administra por vía subcutánea y Romidepsina se administra por infusión intravenosa. En otra modalidad, 5-azacitidina se administra por vía subcutánea y Romidepsina se administra por vía oral. En todavía otra modalidad, 5-azacitidina y Romidepsina se administran por vía oral.

En una modalidad, 5-azacitidina y Romidepsina se administran por vía intravenosa, al mismo tiempo, durante un ciclo de cuatro a cuarenta semanas. En otra modalidad, 5-azacitidina se administra por vía subcutánea y Romidepsina se administra por infusión intravenosa. En otra modalidad, 5-azacitidina se administra por vía subcutánea y Romidepsina se administra por vía oral. En todavía otra modalidad, 5-azacitidina y Romidepsina se administran por vía oral.

En una modalidad, un ciclo consiste en la administración de una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 4.0 mg por día de 5-azacitidina y desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 150 mg/m2 de Romidepsina diario durante tres a cuatro semanas y luego una o dos semanas de descanso. En una modalidad, el número de ciclos durante el cual se administra el tratamiento combinado a un paciente será desde aproximadamente uno hasta aproximadamente 40 ciclos, o desde aproximadamente uno hasta aproximadamente 24 ciclos, o desde aproximadamente dos hasta aproximadamente 16 ciclos, o desde aproximadamente cuatro hasta aproximadamente tres ciclos.

COMPOSICIONES Romidepsina y 5-azacitidina pueden administrarse como composiciones cuando se combinan con un portador o excipiente aceptado. Tales composiciones son útiles en los métodos que se proporcionan en la presente.

En la presente se proponen composiciones farmacéuticas que contienen Romidepsina como ingrediente activo, incluido un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , una mezcla de dos o más diasterómeros , un tautómero, una mezcla de dos o más tautómeros, o una variante isotópica de este; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco aceptado para uso farmacéutico en combinación con un vehículo, portador, diluyente o excipiente aceptado para uso farmacéutico o una mezcla de estos .

En la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen 5-azacitidina como ingrediente activo o una sal, solvato, hidrato, o profármco aceptado para uso farmacéutico en combinación con un vehículo, portador, diluyente o excipiente aceptado para uso farmacéutico o una mezcla de estos .

Los excipientes apropiados son bien conocidos para los expertos en la técnica y en la presente se proporcionan ejemplos no limitativos de excipientes apropiados. Si un excipiente específico es apropiado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de diversos factores bien conocidos en la técnica, como pueden ser, más no se limitan, el método de administración. Por ejemplo, las formas farmacéuticas como tabletas pueden contener excipientes no apropiados para uso en formas farmacéuticas parenterales . La idoneidad de un excipiente determinado también puede depender de los ingredientes activos específicos contenidos en la forma farmacéutica. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar con algunos excipientes como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que contienen aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. En consecuencia, en la presente se proporcionan las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que contienen poca, si contienen, lactosa otros mono- o disacáridos [sic] . Cuando se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar considerablemente la velocidad de degradación de un ingrediente activo. En una modalidad, las composiciones libres de lactosa contienen un ingrediente activo proporcionado en la presente, un aglutinante/carga, y un lubricante. En otra modalidad, las formas farmacéuticas libres de lactosa contienen un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio.

Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma farmacéutica pueden diferir dependiendo de factores tales como, más no se limitan a, la vía por la cual se administra a los pacientes . En una modalidad, las formas farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen Romidepsina o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste en una cantidad desde aproximadamente 0.5 mg/m2 hasta 28 mg/m2. En otra modalidad, las formas farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen Romidepsina o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste en una cantidad desde aproximadamente 8 mg/m2, 10 mg/m2, 12 mg/m2, o 14 mg/m2.

En una modalidad, las formas farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen 5-azacitidina o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste en una cantidad desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 150 mg/m2' En otra modalidad, las formas farmacéuticas que se proporcionan en la presente contienen 5-azacitidina o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptado para uso farmacéutico de éste en una cantidad desde aproximadamente 10, 25, 50, 75, 100, 125, o 150 mg/m2. En una modalidad específica, una forma farmacéutica contiene 5-azacitidina en una cantidad desde aproximadamente 50, 75 o 100 mg/m2.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden utilizarse en la preparación de formas farmacéuticas unitarias, únicas, individuales. Las formas farmacéutica unitarias individuales son apropiadas para la administración oral, mucosa (p. ej . , nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (p. ej . , subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular, o intraarterial) , tópica (p. ej . , gotas oftálmicas u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de las formas farmacéuticas pueden ser, más no se limitan a: tabletas; caplets; cápsulas, como las cápsulas de gelatina elástica blanda; cachets; trociscos; pastillas ; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (p. ej . , rocíos o inhaladores nasales) ; geles; formas farmacéuticas líquidas apropiadas para administración oral o mucosa a un paciente, incluidas las suspensiones (p. ej . , suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite en agua o emulsiones líquidas agua en aceite), soluciones, y elíxires; formas farmacéuticas líquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente; gotas oculares y otras preparaciones oftálmicas apropiadas para la administración tópica; y sólidos estériles (p. ej . , sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser reconstituidos para obtener las formas farmacéuticas líquidas apropiadas para la administración parenteral a un paciente.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente son formuladas en diversas formas f rmacéuticas para administración oral.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan en formas farmacéuticas diversas para administración parenteral. En una modalidad específica, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente son formuladas en diversas formas farmacéuticas para administración intravenosa. En una modalidad específica, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan en diversas formas farmacéuticas para administración subcutánea.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para administración oral, la cual contiene Romidepsina o una sal, solvato, hidrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éster, y uno o más excipientes o portadores aceptados para uso farmacéutico. En una modalidad, una forma farmacéutica es una cápsula o tableta que contiene Romidepsina en una cantidad desde aproximadamente 10 mg/m2, 25 mg/m2, 50 mg/m2, 100 mg/m2, 200 mg/m2, o 300 mg/m2. En otra modalidad, la forma farmacéutica cápsula o tableta contiene Romidepsina en una cantidad desde aproximadamente 50 mg/m2 o 75 mg/m2.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para administración parenteral, la cual contiene Romidepsina o una sal, solvato, hidrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este; y uno o más excipientes o portadores aceptados para uso farmacéutico. En una modalidad, una forma farmacéutica es una jeringa o vial que contiene Romidepsina en una cantidad desde aproximadamente 0,5 mg/m2, 2,5 mg/m2, 7,5 mg/m2, 15 mg/m2, 20 mg/m2, o 28 mg/m2. En otra modalidad, la forma farmacéutica jeringa o vial contiene Romidepsina en una cantidad de aproximadamente 8 mg/m2, 10 mg/m2, 12 mg/m2, o 14 mg/m2.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para administración parenteral, la cual contiene 5-azacitidina o una sal, solvato, hidrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste; y uno o más excipientes o portadores aceptados para uso farmacéutico. En una modalidad, una forma farmacéutica es una jeringa o vial que contiene 5-azacitidina en la cantidad de 10, 25, 50, 75, 100, 125, o 150 mg/m2. En otra modalidad, una forma farmacéutica jeringa o vial contiene 5-azacitidina en una cantidad de aproximadamente 50, 75, o 100 mg/m2.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser proporcionadas en una forma farmacéutica unitaria o forma farmacéutica para dosis múltiple. Los ejemplos de la forma farmacéutica unitaria incluyen una ampolleta, jeringa y tableta y cápsula envasadas en forma individual. Por ejemplo, una dosis unitaria de 100 mg contiene aproximadamente 100 mg de un ingrediente activo en una tableta o cápsula envasada. Una forma farmacéutica unitaria puede ser administrada en fracciones o múltiplos de éstas. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas envasadas en un solo envase para ser administradas en una forma de dosis unitaria segregada. Los ejemplos de una forma de dosificación múltiple incluyen un vial, botella de tabletas o cápsulas o una botella de pintas o galones .

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser administradas de una sola vez o múltiples veces en intervalos temporales . Se entiende que la dosis precisas y duración del tratamiento puede variar con la edad, peso y estado del paciente que esté siendo tratado y puede determinarse por métodos empíricos utilizando los protocolos analíticos conocidos o por extrapolación a partir de pruebas in vivo o in vitro o datos diagnósticos. Además se entiende que para un individuo determinado deben ajustarse los regímenes de dosificación específicos durante el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones .

A. Administración oral Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral pueden ser proporcionadas en formas farmacéuticas sólidas, semi-sólidas o líquidas para la administración oral. Cuando se utiliza en la presente, administración oral también incluye administración bucal, lingual y sublingual. Las formas farmacéuticas orales apropiadas pueden ser, más no se limitan a, tabletas, materiales de fusión rápida, tabletas masticables, cápsulas, pildoras, tiras, trociscos, pastillas, cachets, gránulos, gomas de mascar medicadas, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, nebulizaciones orales, soluciones, emulsiones, suspensiones, obleas, rocíos, elíxires y jarabes. Además del (los) ingrediente (s ) activo (s), las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes aceptados para uso farmacéutico, como pueden ser, más no se limitan a aglutinantes, cargas, diluyentes, desintegradores, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración del colorante, agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes emulsificadores , agentes de suspensión y dispersantes, preservadores , solventes, líquidos no acuosos, ácidos orgánicos y fuentes de dióxido de carbono .

Los aglutinantes o granuladores imparten cohesividad a una tableta para garantizar que la tableta permanezca intacta después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores apropiados pueden ser, más no se limitan a, almidones, como el almidón de maíz, almidón de papa, y almidón pre-gelatinizado (p. ej . , STARCH 1500); gelatina; azúcares, como sacarosa, glucosa, dextrosa, melasas y lactosa; gomas naturales y sintéticas como acacia, ácido algínico, alginatos, extracto de Irish moss, goma de panwar, goma ghatti, mucílago de cascarilla de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP) , Veegum, larch arabogalactano, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, como etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropil metil celulosa (HPMC) ; celulosas microcristalinas, como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 , AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA) ; y mezclas de estos. Los materiales de carga apropiados pueden ser, más no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de estos. La cantidad de un aglutinante o carga contenida en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente varía con el tipo de formulación, y puede determinarla fácilmente un experto en la técnica. El aglutinante o material de carga puede estar presente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99% en peso en una composición farmacéutica proporcionada en la presente. tíos diluyentes apropiados pueden ser, más no se limitan a, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Ciertos diluyentes como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden impartir propiedades a algunas tabletas comprimidas que permitan la desintegración en la boca al masticarlas . Tales tabletas comprimidas pueden ser utilizadas como tabletas masticables. La cantidad de un diluyente en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente varía con el tipo de formulación y puede determinarla fácilmente un experto en la técnica.

Los desintegradores apropiados pueden ser, más no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, como goma guar y Veegum HV; pulpa cítrica; celulosas reticuladas como croscarmelosa; polímeros reticulados como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina como almidón glicolato de sodio; polacrilina potásica; almidones, como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de tapioca y almidón pre-gelatinizado; arcillas; alignas; y mezclas de estos. La cantidad de un desintegrador en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente varía con el tipo de formulación y puede determinarla fácilmente un experto en la técnica. La cantidad de un desintegrador en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente varía con el tipo de formulación y puede determinarla fácilmente un experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden contener desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15% o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% en peso de un desintegrador .

Los lubricantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, como behenato de glicerol y polietilen glicol (PEG) ; ácido esteárico; lauril sulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluso aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; estearato de zinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) ; y mezclas de estos. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden contener alrededor de 0.1 hasta aproximadamente 5% en peso de un lubricante .

Los deslizantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) , y talco libre de asbestos. Los agentes colorantes apropiados incluyen, más no se limitan a, cualquiera de los colorantes FD&C solubles en agua, certificados, aprobados y los colorantes FD&C insolubles en agua suspendidos sobre alúmina hidratada y lacas de color y mezclas de estos. Una laca de color es la combinación por adsorción de un colorante soluble en agua a un óxido hidratado de un metal pesado, dando lugar a una forma insoluble del colorante. Los agentes saborizantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, sabores naturales extraídos de plantas como frutos , y mezclas sintéticas de compuestos que produzcan una sensación de sabor agradable, como puede ser la menta y salicilato de metilo. Agentes edulcorantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, como sacarina y aspartame. Los agentes emulsificadores apropiados pueden ser, más no se limitan a, gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y agentes tensoactivos , como polioxietileno monooleato de sorbitan (TWEEN® 20), polioxietileno monooleato de sorbitan 80 (TWEEN® 80) , y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, acacia, carbometilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, y polivinilpirrolidona .

Los preservadores apropiados pueden ser, más no se limitan a, glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, monoestearato de propilen glicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilen glicol y polioxietileno lauril éter. Los solventes apropiados pueden ser, más no se limitan a, glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los líquidos no acuosos apropiados utilizados en las emulsiones pueden ser, más no se limitan a, aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser, más no se limitan a, ácido cítrico y tartárico. Las fuentes apropiadas de dióxido de carbono incluyen, más no se limitan a, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

Debe entenderse que muchos portadores y excipientes pueden servir una pluralidad de funciones, aún dentro de la misma formulación.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral pueden ser provistas como tabletas comprimidas, triturados de tabletas, pastillas masticables, tabletas de disolución rápida, tabletas de múltiple compresión o tabletas con recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con azúcar o recubiertas con película. Las tabletas con recubrimiento entérico son tabletas comprimidas recubiertas con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago pero se disuelven o desintegran en el intestino, protegiendo de este modo los ingredientes activos contra el ambiente ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos pueden ser, más no se limitan a, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, shellac, shellac amoniado, y ftalato acetato de celulosa. Las tabletas recubiertas con azúcar son tabletas comprimidas rodeadas con recubrimiento de azúcar, el cual puede ser benéfico para cubrir los sabores u olores desagradables y para proteger las tabletas contra oxidación. Las tabletas recubiertas con película son tabletas comprimidas que se cubren con una delgada capa o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos peliculares incluyen, más no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilen glicol 4000 y acetato ftalato de celulosa. El recubrimiento pelicular imparte las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Las tabletas de compresión múltiple son tabletas comprimidas fabricadas por más de un ciclo de compresión, incluyen tabletas estratificadas y tabletas recubiertas por compresión y recubiertas en seco.

Las formas farmacéuticas tabletas pueden prepararse a partir del ingrediente activo en forma de polvo, cristalina o granulada, solo o en combinación con uno o más portadores o excipientes descritos en la presente, incluso aglutinantes, desintegradores, polímeros para liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de tabletas y pastillas masticables.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral pueden ser proporcionadas como cápsulas blandas o duras, las cuales pueden prepararse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón, o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula con relleno seco (DFC) , consiste en dos secciones, una se desliza sobre la otra, conteniendo de este modo completamente el ingrediente activo. La cápsula de gelatina blanda (SEC) es un cuerpo globular, blando, como puede ser una cáscara de gelatina, la cual se plastifica por la adición de glicerina, sorbitol o un poliol semejante. Las cápsulas de gelatina blanda pueden contener un preservador para evitar el crecimiento de microorganismos . Los preservadores apropiados son los descritos en la presente, e incluyen metil- y propil-parabenos y ácido sórbico. Las formas farmacéuticas líquidas, semi-sólidas y sólidas que se proporcionan en la presente pueden estar encapsuladas en una cápsula. Las formas farmacéuticas líquidas y semi-sólidas apropiadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos . Las cápsulas que contienen tales soluciones pueden ser preparadas como está descrito en las Patentes U.S. Nos. 4 , 328 , 245 ; 4 , 409 , 239 ; y 4 , 410 , 545 . Las cápsulas también pueden estar recubiertas como saben los expertos en la técnica para modificar o prolongar la disolución del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral pueden ser provistas en formas farmacéuticas líquidas y semi-sólidas, incluso emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el cual un líquido es dispersado en la forma de glóbulos pequeños a lo largo de otro líquido, la cual puede ser aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones puede incluir un líquido o solvente no acuoso aceptado para uso farmacéutico, agente emulsificador y preservador. Las suspensiones pueden contener un agente de suspensión y preservador aceptado para uso farmacéutico. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal aceptado para uso farmacéutico, como puede ser di (alquilo inferior) acetal de un aldehido de alquilo inferior, p. ej . , acetaldehído dietil acetal; y un solvente miscible en agua que tenga uno o más grupos hidroxilo, como puede ser propilen glicol y etanol . Los elíxires son soluciones transparentes, endulzadas e hidroalcoholicas. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden también contener un preservador. Para una forma farmacéutica líquida, por ejemplo, una solución de polietilen glicol puede ser diluida con una cantidad suficiente de un líquido portador aceptado para uso farmacéutico, p. ej . , agua, que se medirá convenientemente para su administración.

Otras formas farmacéuticas liquidas y semi-sólidas útiles pueden ser, más no se limitan a, aquellas que contienen el (los) ingrediente (s ) activo (s) que se proporciona en la presente y un mono- o poli-alquil4en glicol dialquilado, como puede ser, 1 , 2-dimethoximetano , diglima, triglima, tetraglima, polietilen glicol-350-dimetil éter, polietilen glicol-550-dimetil éter, polietilen glicol-750-dimetil éter, en donde los números 350 , 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilen glicol. Estas formulaciones además pueden contener uno o más antioxidantes, como puede ser hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarinas , etanolamina, lecitina, cefaliña, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus esteres, y ditiocarbamatos .

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral también se pueden proporcionar en forma de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas . Las formas farmacéuticas micelares se pueden preparar como está descrito en la Patente U.S. No. 6, 350, 458.

Las composiciones farmacéuticas que se proporciona en la presente para administración oral se pueden proporcionar como gránulos y polvos efervescentes o no efervescentes, que serán reconstituidos en una forma farmacéutica liquida. Los portadores y excipientes aceptados para uso farmacéutico utilizados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los portadores y excipientes aceptados para uso farmacéutico que se utilizan en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.

Los agentes colorantes y saborizantes pueden ser utilizados en todas las formas farmacéuticas antes mencionadas .

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración oral pueden ser formuladas como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluso formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

B. Administración parenteral Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden ser administradas por vía parenteral por inyección, infusión o implantación, para administración local o sistémica. La administración parenteral, cuando se utiliza en la presente, incluye administración intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , intratecal, intraventricular, intrauretral , intraesternal , intracraneal, intramuscular, intrasinovial , intravesical y subcutánea.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración parenteral pueden ser formuladas en cualquier forma farmacéuticas que sea apropiada para la administración parenteral, incluso soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas , nanosistemas y formas sólidas apropiadas para soluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Estas formas farmacéuticas pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos tradicionales conocidos para los expertos en la técnica de la ciencia farmacéutica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra) .

Las composiciones farmacéuticas destinadas para administración parenteral pueden contener uno o más portadores o excipientes aceptados para uso farmacéutico como pueden ser, más no se limitan a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o preservadores contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, mejoradores de solubilidad, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, antioxidantes , anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsificadores , agentes acomplej antes , agentes secuestradores o quelantes, crioprotectores , lioprotectores , agentes espesantes, agentes ajustadores del pH, y gases inertes.

Los vehículos acuosos apropiados pueden ser, más no se limitan a, agua, salina, salina fisiológica o salina amortiguada con fosfatos (PBS) , inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de dextrosa y Ringer con lactato. Los vehículos no acuosos apropiados pueden ser, más no se limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soya hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles en agua apropiados pueden ser, más no se limitan a, etanol, 1 , 3-butanodiol , polietilen glicol líquido (p. ej . , polietilen glicol 300 y polietilen glicol 400), propilen glicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido.

Los agentes antimicrobianos o preservadores apropiados pueden ser, más no se limitan a, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol , p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio (p. ej . , cloruro de bencetonio) , metil- y propil-parabenos y ácido sórbico. Los agentes isotónicos apropiados pueden ser, más no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Los agentes amortiguadores apropiados pueden ser, más no se limitan a, fosfato y citrato. Los antioxidantes apropiados son aquellos descritos en la presente que incluyen bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales apropiados pueden ser, más no se limitan a, clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión apropiados son aquellos descritos en la presente, que incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, y polivinilpirrolidona . Los agentes emulsificadores apropiados son aquellos descritos en la presente, incluso polioxietileno monolaurato de sorbitan, polioxietileno monooleate de sorbitan 80 y oleato de trietanolamina . Los agentes secuestradores o quelantes apropiados pueden ser, más no se limitan a EDTA. Los agentes ajustadores del pH apropiados incluyen, más no se limitan a, hidróxido de sodio y ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes acomplejantes apropiados pueden ser, más no se limitan a, ciclodextrinas , incluso al -ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil- -ciclodextrina, sulfobutil éter- -ciclodextrina y sulfobutiléter 7- -ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) .

Cuando las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se formulan para administración en dosis múltiple, las formulaciones parenterales en dosis múltiple deben contener un agente antimicrobiano en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas . Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se sabe y practica en la técnica.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral se proporcionan como soluciones estériles listas para su uso. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles secos estériles, incluso polvos liofilizados y tabletas hipodérmicas que han de ser reconstituidas con un vehículo antes de su uso. En todavía otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para su uso. En todavía otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles secos estériles que han de ser reconstituidos con un vehículo antes de su uso. En todavía otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como emulsiones estériles listas para su uso.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración parenteral pueden ser formuladas como forma farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluso formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada .

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para administración parenteral pueden ser formuladas como una suspensión, sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico, para administración como un depósito implantado. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente son dispersadas en una matriz interna sólida, la cual está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en los fluidos corporales pero permite que el ingrediente activo de las composiciones farmacéuticas se difunda a través de ésta.

Las matrices internas apropiadas pueden ser, más no se limitan a, polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de butilo, policloruro de vinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, politereftalato de etileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , copolímeros carbonato de silicona, polímeros hidrofílieos , como los hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, polialcohol vinílico reticulado, y poliacetato de vinilo reticulado parcialmente hidrolizado.

Las membranas poliméricas externas apropiadas pueden ser, más no se limitan a, polietileno, polipropileno, copolímeros etileno/propileno, copolímeros etileno/acrilato de etilo, copolímeros etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, policloruro de vinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, el ionómero politereftalato de etileno, butil caucho cauchos de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinilico, terpolímero etileno/acetato de vinilo/alcohol vinilico y copolimero de etileno/viniloxietanol.

C. Formas farmacéuticas de liberación retardada Las composiciones farmacéuticas que contienen Romidepsina y 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona pueden ser administradas por medios de liberación controlada o por dispositivos de entrega que son bien conocidos para los expertos en la materia. Los ejemplos pueden ser, más no se limitan a, aquellos descritos en las Patente U.S. Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Estas formas farmacéuticas pueden ser utilizadas para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeable, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas , liposomas, microesferas o una combinación de estos para obtener el perfil de liberación deseado en diversas proporciones . Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas para los expertos en la técnica, incluso las descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para utilizarlas con los ingredientes activos de la invención. La invención de este modo comprende formas farmacéuticas unitarias individuales apropiadas para la administración oral como puede ser, más no se limita a, tabletas, cápsula, gelcaps, y caplets que se adaptan para la liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia farmacéutica sobre la obtenida por sus contrapartes no controladas. En teoría, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada para un funcionamiento óptimo en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de la sustancia activa que se emplea para curar o controlar el estado en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia de la dosificación disminuida y mayor cumplimiento por parte del paciente. Además, las formulaciones de liberación contralada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características como los niveles en sangre del fármaco y de este modo pueden afectar la presencia de efectos colaterales (p. ej . , adversos) .

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que inmediatamente produzca el efecto terapéutico deseado, y poco a poco y de manera continua liberar las demás cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante del fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma farmacéutica a una tasa que reemplace la cantidad de fármaco que se está metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por diversas condiciones que incluyen, más no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.

Formulación de Romidepsina En una modalidad, Romidepsina se formula para inyección como un polvo blanco liofilizado estéril y es entregado en un vial para un solo uso que contiene 10 mg de Romidepsina y 20 mg de povidona, USP. El diluyentes es una solución transparente estéril y se abastece en un vial para un solo uso que contiene un volumen entregable de 2 mL. El diluyente para Romidepsina contiene 80% (v/v) de propilen glicol, USP y 20% (v/v) de alcohol deshidratado, USP. Romidepsina se abastece como un kit que contiene dos viales.

Romidepsina para inyección se propone para infusión intravenosa después de reconstitución con el diluyente abastecido y después de dilución adición con cloruro de sodio al 0.9%, USP.

Formulación de 5-azacitidina En una modalidad, 5-azacitidina se formula para inyección como un polvo liofilizado estéril y se abastece en un vial para un solo uso que contiene 100 mg de 5-azacitidina y 100 mg de manitol. 5-azacitidina para inyección se propone para inyección intravenosa después de la reconstitución como una solución con dilución adicional. 5-azacitidina para inyección se propone para inyección subcutánea después de reconstitución como suspensión. its En una modalidad, en la presente se proporcionan los kits o equipos que contienen uno o más envases llenados con Romidepsina o una composición farmacéutica de éste, y uno o más envases llenados con 5-azacitidina o una composición farmacéutica de éste.

EJEMPLOS Ejemplo 1. El efecto de la combinación de Romidepsina y 5-azacitidina sobre la apoptosis y la viabilidad celular en líneas de células CTCL Líneas de células CTCL humanas (Hut78, SeAx, y MyLa) fueron crecidas en medio RPMI 1640 suplementado con 10% suero fetal bovino (FBS) inactivado con calor, glutamina (2mM) y estreptomicina (100 pg/mL) a 37°C, 5% C02 y 95% humedad.

Los cultivos de las líneas de células primarias CTCL fueron tratados con las siguientes combinaciones de los fármacos: cada agente por separado; el tratamiento secuencial con ambos fármacos con un periodo de aclaramiento de 48 horas entre estos; y el tratamiento simultáneo con ambos fármacos. Romidepsins se utilizó en una concentración que abarcaba desde 0.25 nM hasta 10 µ?. 5-azacitidina se utilizó en una concentración que abarcó desde 500 nM hasta 10 µ?. Después de 24 a 72 horas del tratamiento combinado de los fármacos, se midieron los niveles de apoptosis y necrosis por citometr a de flujo con el kit de detección Annexin V-FITC. Los resultados se presentan en las Figuras 1, 4A, 4B y 5A-5D.

El tratamiento combinado de los cultivos de las células primarias CTCL con Romidepsina y 5-azacitidina demostró un cambio apreciable de la viabilidad celular debido a un aumento en la necrosis y apoptosis en una forma dependiente del tiempo y de la dosis (Figura 1). La viabilidad celular disminuyó mucho más después de 48 horas de tratamiento con la combinación de Romidepsina y 5-azacitidina, en comparación con el tratamiento con cada uno de los agentes. Después de 72 horas de tratamiento con los agentes combinados se observó muerte casi completa de la línea de células CTCL MyLa (Figura 4A) , y de la línea de células CTCL SeAx (Figura 4B) . También se demostró que la combinación de Romidepsina y 5-azacitidina tuvo efectos sinérgicos sobre la apoptosis de las células CTCL. El tratamiento combinado dio como resultado 48% de apoptosis, mientras que cada uno de los tratamientos dio lugar a 18.8% de apoptosis para Romidepsina y 21.4% para 5-azacitidina (Figuras 5A-5D) .

Ejemplo 2. El efecto de la combinación de Romidepsina y 5-azacitidina sobre la expresión de proteína de los genes reguladores del ciclo celular Los niveles de expresión génica de los genes reguladores del ciclo celular (pl5, pl6, p21 y p27), los HDAC (HDACl , HDAC2 , HDAC3 y HDAC6) y las DNA metiltransferasas (DNMTl, DNMT3a y DNMT3b) fueron examinados por RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa) y métodos inmunohistoquímicos . Los resultados se presentan en las Figuras 2, 3 y 6-8.

El uso combinado de Romidepsina y 5-azacitidina produjo niveles significativamente mayores de la expresión de los genes reguladores del ciclo celular tipo p21 (Figura 2), pl5 (Figuras 3 y 7), y pl6 (Figuras 8 A-D) , y un aumento en la acetilación de H3 (Figura 6) . Estos hallazgos sugieren que la combinación de Romidepsina y 5-azacitidina induce la interrupción del ciclo celular y es capaz de detener la pérdida de control del ciclo celular en un modo más evidente que los agentes individuales .

Ejemplo 3. El efecto de la combinación de Romidepsina y 5-azacitidina sobre la vía de caspasa apoptótica Los niveles de expresión de las diversas caspasas implicadas en una cascada reguladora de la apoptosis se determinaron por análisis Western blot. Los resultados se presentan en la Figura 9.

La combinación de Romidepsina y 5-azacitidina demostró una disociación aumentada de las caspasas 3, 7, y 9. Estos hallazgos indican que el efecto sinérgico demostrado por la combinación se basa en la implicación de las vías apoptósicas comunes (caspasas 3 y 7 desdobladas) e intrínsecas (caspasa 9 desdoblada) .

Por tanto, el tratamiento combinado de los cultivos de células primarias CTCL con Romidepsina y 5-azacitidina demostró resultados promisorios para el uso de esta combinación en pacientes con CTCL.

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Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento de linfoma, dicho método consiste en administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento un cantidad terapéutica eficaz de un inhibidor de HDAC y una cantidad terapéutica eficaz de un agente desmetilador del DNA.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el linfoma es linfoma de células T.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el linfoma de células T es recidivante, refractario o resistente a la terapia tradicional .

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el linfoma de células T es linfoma de células T cutáneas (CTCL) .

5. El método de la reivindicación 4, caracterizado porque CTCL es CTCL refractario o recidivante.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el inhibidor de HDAC es Romidepsina.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el agente desmetilador del DNA es 5-azacitidina .

8. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque la cantidad de Romidepsina es aproximadamente desde 0.5 hasta aproximadamente 28 mg/m2 por día y la cantidad de 5-azacitidina es desde aproximadamente 10 hasta 150 mg/m2 por día.

9. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque 5-azacitidina y Romidepsina se administran por vía intravenosa .

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque la cantidad de 5-azacitidina es aproximadamente 50, 75 o 100 mg/m2 por día.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque la cantidad de Romidepsina es aproximadamente 8, 10, 12 o 14 mg/m2 por día.

12. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque la cantidad de Romidepsina es aproximadamente desde 10 hasta aproximadamente 300 mg/m2 por día y la cantidad de 5-azacitidina es desde aproximadamente 10 hasta 150 mg/m2 por día.

13 . El método de la reivindicación 12 , caracterizado porque 5-azacitidina se administra por vía intravenosa y Romidepsina se administra por vía oral.

14 . El método de la reivindicación 12 , caracterizado porque 5-azacitidina se administra por vía subcutánea y Romidepsina se administra por vía oral.

15 . El método de la reivindicación 12 , caracterizado porque 5-azacitidina se administra por vía oral y Romidepsina se administra por vía intravenosa.

16.. El método de la reivindicación 12 , caracterizado porque 5-azacitidina y Romidepsina se administran por vía oral.

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 , caracterizado porque la cantidad de Romidepsina es aproximadamente desde 25 hasta aproximadamente 200 mg/m2 por día .

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizado porque la cantidad de Romidepsina administrada es alrededor de 50, 75 o 100 mg/m2 por día.

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, caracterizado porque la cantidad de 5-azacitidina es aproximadamente 50, 75 o 100 mg/m2 por día.

20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 18, caracterizado porque 5-azacitidina se administra en una cantidad de aproximadamente 50, 75 o 100 mg/m2 por día durante aproximadamente 7 a aproximadamente 14 días seguido por aproximadamente 21 a aproximadamente 14 días de descanso en un ciclo de 28 días, y en donde Romidepsina se administra en una cantidad de aproximadamente 10 o 12 mg/m2 por día en los días 1, 8 y 15 del ciclo de 28 días.