BR112020000492A2 - terapia de câncer de combinação - Google Patents

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BR112020000492A2
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human
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BR112020000492-8A
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Ruth Ben Yakar
Stela Gengrinovitch
Shoshi Tessler
Liat Flaishon
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Biosight Ltd.
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Abstract

A presente invenção refere-se a terapias de combinação de um conjugado de citarabina e um ou mais agentes antineoplásticos para inibir o crescimento de células cancerígenas. Em particular, a presente invenção referese a um conjugado de citarabina e ácido aspártico (BST-236) em combinação com um ou mais agentes antineoplásticos adicionais para uso no tratamento de cânceres hematológicos.

Description

“TERAPIA DE CÂNCER DE COMBINAÇÃO” PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório nº U.S. 62/530.213, depositado em 9 de julho de 2017, cuja totalidade é incorporada ao presente documento a título de referência para todos os fins. CAMPO DA INVENÇÃO:
[0002] A presente invenção referte-se a terapias de combinação de um conjugado de citarabina e um ou mais agentes antineoplásticos adicionais para inibir o crescimento de células cancerígenas. Em particular, a presente invenção refere-se a um conjugado de citarabina e ácido aspártico em combinação com um ou mais agentes antineoplásticos adicionais para uso no tratamento de cânceres hematológicos.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
[0003] Agentes antineoplásticos, também conhecidos como fármacos antiproliferativos, antimetabólitos ou fármacos de ligação de DNA covalente, atuam inibindo-se vias metabólicas essenciais e são comumente usadas no tratamento de doenças malignas. No entanto, sua alta toxidade às células normais e efeitos colaterais severos limitam seu uso como agentes terapêuticos. Efeitos colaterais indesejáveis incluem anemia, êmese e calvice devido a efeitos citotóxicos em dividir rapidamente células normais, tais como células-tronco na medula óssea, células epiteliais do trato intestinal, células de folículo piloso, etc.
[0004] Outro problema principal associado com fármacos antiproliferativos é resistência inerente ou adquirida de tumores aos fármacos. Por exemplo, embora a taxa de remissão inicial seguindo tratamento com L-asparaginase seja bastante alta em pacientes com leucemia linfoblástica aguda (ALL), resistência a fármaco reincidente e associada se mostra um problema clínico significativo. Estudos demonstraram expressão de asparagina sintetase (AS) aumentada em células resistentes a asparaginase, o que levou à hipótese de que a atividade de AS elevada permite sobrevivência resistente a fármaco de células malignas. ANÁLOGOS DE NUCLEOTÍDEO/NUCLEOSÍDEO
[0005] Análogos de nucleosídeo competem com suas contrapartes fisiológicas para incorporação em ácidos nucleicos e conquistaram um lugar importante no tratamento de leucemia aguda. O mais importante desses são os nucleosídeos de arabinose; uma classe exclusiva de antimetabólitos originalmente isolada da esponja Cryptothethya crypta, mas agora produzida sinteticamente. Os mesmos diferem dos deoxiribonucleosídeos fisiológicos pela presença de um grupo 2 ’-OH na configuração cis em relação à ligação de N-glicosila entre citosina e açúcar de arabinosídeo. Nucleosídeos de arabinose severos têm efeitos úteis antitumor e antiviral. O agente cototóxico mais ativo dessa classe é arabinosídeo de citosina (citarabina ou ara-C). Citarabina é atualmente usada para tratar cânceres de glóbulos brancos tais como Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Crônica (CML), Leucemia Linfoblástica Crônica (CLL) e Síndromes Mieloplásticas (MDS). No entanto, citarabina é altamente tóxica tendo severos efeitos colaterais tais como toxidade cerebelar e supressão de medula óssea. O tratamento de citarabina é, portanto limitado e frequentemente restrito em pacientes idosos e em pacientes que têm disfunção hepática, renal ou cerebelar.
[0006] Um objetivo de desenvolvimento análogo na área de antimetabólitos de citidina tem sido encontrar compostos que preservam a atividade inibitória de citarabina, que são mais estáveis e mostram maior biodisponibilidade do que citarabina. Um número de análogos resistentes a deaminase foram desenvolvidos, incluindo ciclo-citidina e N4-behenoila ara-C que mostrou atividade antileucêmica em alguns testes clínicos, mas teve efeitos colaterais indesejáveis. Outros compostos representativos são citarabina conjugada com poli-H5 (2-hidroxietil)-L-glutamina, Dihidro-5-azacitidina, um derivado conjugado por lipídio de citarabina designado Elacitarabina e o aminoácido conjugado ValCitarabina (Chhikara et al. Expert. Opin. DrugDeliv. 7: 1399-1414, 2010.
[0007] Análogos de nucleotídeo também foram usados em aplicações de não-câncer. Por exemplo, Flucitosina, um análogo de citosina fluorada, é usado como um agente antifúngico.
[0008] O fato de que efeitos colaterais associados a tratamentos de câncer, em geral, podem ser severos e debilitantes, há uma necessidade não-atendida de terapias de câncer aprimoradas que oferecem doses terapeuticamente eficazes de fármacos anticâncer com toxidade e efeitos colaterais limitados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] A presente invenção fornece terapias de combinação de um conjugado que compreende citarabina e ácido aspártico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes antineoplásticos adicionais para uso na inibição de crescimento de células cancerígenas. Os métodos da presente invenção são particularmente úteis para reduzir proliferação de células cancerígenas, reduzir a carga de câncer, e/ou tratar cânceres hematológicos.
[0010] A presente invenção é baseada em parte nas constatações inesperadas de que a incubação de células de câncer hematológico in vitro com um conjugado de ácido aspártico e citarabina, designado no presente documento abaixo de Asp-Citarabina (também denominado no presente documento como Asp-Cyt ou BST-236), no qual citarabina é ligada de modo covalente ao grupo carboxila da cadeia lateral de ácido aspártico, junto com outro fármaco antineoplástico, por exemplo, a azacitidina análoga de pirimidina, resultou em um efeito inibitório sinérgico na proliferação e sobrevivência das células de câncer hematológico. Efeitos similares foram obtidos com uma pluralidade de tipos de célula de câncer hematológico.
[0011] Adicionalmente ao supracitado, o tratamento de um modelo animal de leucemia humana, a saber, camundongos imunocomprometidos aos quais a leucemia humana fora introduzida, demonstrou que uma combinação de Asp-Citarabina e azacitidina exibiu efeitos sinérgicos conforme evidenciado por uma diminuição significativa no número de células cancerígenas nos baços (conforme refletido por uma diminuição no tamanho de baço) de camundongos tratados com a combinação. Camundongos tratados tanto com Asp-Citarabina ou azacitidina também exibiu peso de baço reduzido, mas o efeito da combinação dos dois agentes excedeu o efeito aditivo de cada um em isolamento.
[0012] A terapia de combinação que compreende administrar Asp-Citarabina e azacitidina é prevista para tratar qualquer indivíduo afetado com um câncer. Em uma modalidade particular, o câncer é um câncer hematológico. Em uma modalidade particular da mesma, a terapia de combinação conforme revelado no presente documento é usada para tratar um indivíduo afetado com leucemia linfocítica aguda (ALL) ou leucemia mieloide aguda (AML). Em uma modalidade mais particular, o indivíduo é um indivíduo medicamente comprometido. Em modalidades ainda mais particulares, o indivíduo medicamente comprometido não pode receber quimioterapia de citarabina padrão ou outros tratamentos quimioterapêuticos padrão devido à condição física do indivíduo e/ou sensitividade conhecida ou suspeita a tais tratamentos. Uma combinação de uma alta dose de Asp-Citarabina e, por exemplo, azacitidina é, portanto, adequada para tratar indivíduos medicamente comprometidos devido ao fato de que a terapia de combinação, tal como aquela descrita no presente documento tem efeitos colaterais toleráveis e causa menos danos aos órgãos vitais e tecidos. Ademais, o tratamento combinado de Asp- Citarabina e azacitidina parece ser eficaz em prolongar o período de remissão e a expectativa de vida dos pacientes tratados conforme comparado a cada um dos tratamentos por si só.
[0013] Desse modo, a presente invenção fornece terapias de combinação eficazes de Asp-Citarabina com outro fármaco (ou fármacos) antineoplástico para pacientes com câncer, em geral e para pacientes com câncer hematológico medicamente comprometidos que são tipicamente desprovidos de regimes quimioterapêuticos padrão devido sua baixa tolerância a quimioterapia. Portanto, a presente invenção atende a uma necessidade não- atendida no fato de que a mesma apresenta tratamentos de combinação quimioterapêuticos altamente eficazes para pacientes com câncer e supera o impedimento de toxidades limitantes a dose de outros tratamentos de câncer de combinação, incluindo, por exemplo, citarabina em combinação com outros fármacos antineoplásticos.
[0014] De acordo com um aspecto, uma primeira composição farmacêutica e uma segunda composição farmacêutica para uso em reduzir a proliferação de células cancerígenas são apresentadas, em que a primeira composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela estrutura da fórmula (1):
[0015] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
[0016] um excipiente farmaceuticamente aceitável;
[0017] e em que a segunda composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplástico adicional, em que o pelo menos um agente antineoplástico é um análogo de pirimidina, um inibidor de quinase-3 do tipo fms (FLT-3), um inibidor de Bcl-2, uma antraciclina, ou um inibidor de isocitrato desidrogensase (IDH) e um excipiente farmaceuticamente aceitável, e
[0018] em que a primeira e a segunda composições farmacêuticas são usadas simultaneamente ou dentro de quatro horas um do outro.
[0019] Adicional ou alternativamente, a primeira composição farmacêutica e a segunda composição farmacêutica acima para uso em reduzir a proliferação de células cancerígenas pode incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de um ácido orgânico ou inorgânico é ácido acético, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malônico, ácido nicotínico ou ácido oxálico; em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido acético; em que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de ácido clorídrico; em que o análogo de pirimidina é azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina, ou zidovudina; em que o análogo de pirimidina é azacitidina; em que o inibidor de Bcl-2 é venetoclax (ABT-199); em que o inibidor de FLT-3 é sorafenib, midostaurina, quizartinib, crenolanib ou gilertinib; em que a antraciclina é daunorubicina, idarubicina ou doxorubicina; em que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, invosidenib (AG-120), enasidenib (AG221), IDH305, ou FT-2102; em que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1 (por exemplo, AG-120), ou um inibidor de IDH2; em que o uso compreende adicionalmente uso para tratar câncer; em que o câncer é um câncer hematológico ou um câncer não hematológico; em que o câncer hematológico é uma leucemia, um linfoma, um mieloma ou uma Síndrome Mielodisplástica (MDS); em que a leucemia é Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Crônica
(CML), ou Leucemia Linfoblástica Crônica (CLL); em que a AML é AML recém- diagnosticada, AML secundária, ou AML reincidente/refratária; em que o linfoma é linfoma de Hodgkin ou linfoma de não-Hodgkin; em que o indivíduo é um mamífero; em que o mamífero é um humano; em que o mamífero é um mamífero medicamente comprometido ou o humano é um humano medicamente comprometido; em que o mamífero medicamente comprometido ou humano é um mamífero ou humano idoso, um mamífero ou humano que tem disfunção hepática, um mamífero ou humano que tem disfunção renal, um mamífero ou humano que tem disfunção pancreática, um mamífero ou humano que tem disfunção de medula óssea, um mamífero ou humano que tem disfunção cerebelar, um mamífero ou humano que tem um distúrbio imunológico, um mamífero ou humano que tem câncer hematológico refratário ou reincidente ou qualquer combinação dos mesmos; o humano idoso tem idade de 70 anos ou mais; em que a composição farmacêutica que compreende o conjugado da fórmula (1) é administrada de modo parenteral; em que a primeira composição farmacêutica é administrada de modo intravenoso; em que o conjugado da fórmula (1) administrado ao indivíduo varia de cerca de 0,3 g/m 2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia; em que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,8 g/m2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia; em que a segunda composição farmacêutica é administrada antes, simultaneamente ou depois que a primeira composição farmacêutica é administrada; e/ou em que a segunda composição farmacêutica é administrada simultaneamente com a primeira composição farmacêutica.
[0020] De acordo com outro aspecto, uma composição farmacêutica para uso em reduzir a proliferação de células cancerígenas é apresentada, em que a composição farmacêutica compreende:
[0021] (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela estrutura da fórmula (1):
[0022] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0023] (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antineoplástico adicional, em que o pelo menos um agente antineoplástico é um análogo de pirimidina, um inibidor de FLT-3, um inibidor de Bcl-2, uma antraciclina, ou um inibidor de isocitrato desidrogensase (IDH); e
[0024] (iii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0025] Adicional ou alternativamente, a composição farmacêutica acima para uso em reduzir a proliferação de células cancerígenas e que compreende (i), (ii) e (iii) pode incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de um ácido orgânico ou inorgânico, em que o ácido orgânico ou inorgânico é ácido acético, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malônico, ácido nicotínico, ou ácido oxálico; em que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de ácido acético; em que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de ácido clorídrico; em que o análogo de pirimidina é azacitidina,
decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina, ou zidovudina; em que o análogo de pirimidina é azacitidina; em que o inibidor de Bcl-2 é venetoclax (ABT- 199); em que o inibidor de FLT-3 é sorafenib, midostaurina, quizartinib, crenolanib ou gilertinib; em que a antraciclina é daunorubicina, idarubicina ou doxorubicina; em que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, AG-120 (invosidenib), AG221 (enasidenib), IDH305, ou FT-2102; em que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, ou AG-120 (invosidenib); em que reduzir a proliferação de células cancerígenas compreende adicionalmente tratar um câncer, em que o câncer é um câncer hematológico ou um câncer não hematológico; em que o câncer hematológico é uma leucemia, um linfoma, um mieloma ou uma Síndrome Mielodisplástica (MDS); em que a leucemia é Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Crônica (CML), ou Leucemia Linfoblástica Crônica (CLL); em que a AML é AML recém-diagnosticada, AML secundária, ou AML reincidente/refratária; em que o linfoma é linfoma de Hodgkin ou linfoma de não-Hodgkin; em que o indivíduo é um mamífero; em que o mamífero é um humano; em que o mamífero é um mamífero medicamente comprometido ou o humano é um humano medicamente comprometido; em que o mamífero medicamente comprometido ou humano é um mamífero ou humano idoso, um mamífero ou humano que tem disfunção hepática, um mamífero ou humano que tem disfunção renal, um mamífero ou humano que tem disfunção pancreática, um mamífero ou humano que tem disfunção de medula óssea, um mamífero ou humano que tem disfunção cerebelar, um mamífero ou humano que tem um distúrbio imunológico, um mamífero ou humano que tem câncer hematológico refratário ou reincidente ou qualquer combinação dos mesmos; em que o humano idoso tem idade de 70 anos ou mais; em que a composição farmacêutica para uso que é administrada de modo parenteral; em que a composição farmacêutica para uso que é administrada de modo intravenoso; em que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,3 g/m2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia; em que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,8 g/m 2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia.
[0026] De acordo com outro aspecto, é apresentado um método para reduzir a proliferação de células cancerígenas em um indivíduo afetado com um câncer, que compreende:
[0027] (a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela estrutura da fórmula (1):
[0028] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0029] ou uma primeira composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
[0030] (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplástico adicional ou uma segunda composição farmacêutica que compreende o pelo menos um agente antineoplástico adicional, em que o pelo menos um agente antineoplástico é um análogo de pirimidina, um inibidor de quinase-3 do tipo fms (FLT-3), um inibidor de Bcl-2, uma antraciclina, ou um inibidor de isocitrato desidrogensase (IDH),
[0031] em que a primeira e a segunda composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo simultaneamente ou dentro de quatro horas um do outro, reduzindo assim a proliferação de células cancerígenas no indivíduo.
[0032] De acordo com outro aspecto, um método para tratar um câncer em um indivíduo afetado com o câncer, que compreende:
[0033] (a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela estrutura da fórmula (1):
[0034] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0035] ou uma primeira composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
[0036] (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplástico adicional ou uma segunda composição farmacêutica que compreende o pelo menos um agente antineoplástico adicional, em que o pelo menos um agente antineoplástico é um análogo de pirimidina, um inibidor de quinase-3 do tipo fms (FLT-3), um inibidor de Bcl-2, uma antraciclina, ou um inibidor de isocitrato desidrogensase (IDH),
[0037] em que a primeira e a segunda composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo simultaneamente ou dentro de quatro horas um do outro, tratando assim o câncer no indivíduo.
[0038] Adicional ou alternativamente, o método acima para reduzir a proliferação de células cancerígenas ou método acima para tratar um câncer pode incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que a segunda composição farmacêutica é administrada antes, de modo concomitante ou depois que a primeira composição farmacêutica é administrada; em que a segunda composição farmacêutica é administrada simultaneamente com a primeira composição farmacêutica; em que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de um ácido orgânico ou inorgânico é ácido acético, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malônico, ácido nicotínico ou ácido oxálico; em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido acético; em que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de ácido clorídrico; em que o análogo de pirimidina é azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina, ou zidovudina; em que o análogo de pirimidina é azacitidina; em que o inibidor de Bcl-2 é venetoclax (ABT-199); em que o inibidor de FLT-3 é sorafenib, midostaurina, quizartinib, crenolanib ou gilertinib; em que a antraciclina é daunorubicina, idarubicina ou doxorubicina; em que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, AG-120 (invosidenib), AG221 (enasidenib), IDH305, ou FT-2102; em que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, ou AG-120 (invosidenib); em que o câncer é um câncer hematológico ou um câncer não hematológico; em que o câncer hematológico é uma leucemia, um linfoma, um mieloma ou uma Síndrome Mielodisplástica (MDS); em que a leucemia é Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Crônica (CML), ou Leucemia Linfoblástica Crônica (CLL); em que a AML é AML recém-diagnosticada, AML secundária, ou AML reincidente/refratária; em que o linfoma é linfoma de Hodgkin ou linfoma de não- Hodgkin; em que o indivíduo é um mamífero; em que o mamífero é um humano; em que o mamífero é um mamífero medicamente comprometido; em que o humano é um humano medicamente comprometido; em que o mamífero medicamente comprometido ou humano é um mamífero ou humano idoso, um mamífero ou humano que tem disfunção hepática, um mamífero ou humano que tem disfunção renal, um mamífero ou humano que tem disfunção pancreática, um mamífero ou humano que tem disfunção de medula óssea, um mamífero ou humano que tem disfunção cerebelar, um mamífero ou humano que tem um distúrbio imunológico, um mamífero ou humano que tem câncer hematológico refratário ou reincidente ou qualquer combinação dos mesmos; em que o humano idoso tem idade de 70 anos ou mais; em que a composição farmacêutica que compreende o conjugado da fórmula (1) é administrada de modo parenteral; em que a primeira composição farmacêutica é administrada de modo intravenoso; em que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,3 g/m 2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia; em que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,8 g/m 2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia.
[0039] De acordo com outro aspecto, um é apresentado método para reduzir a proliferação de células cancerígenas em um indivíduo afetado com o câncer que compreende:
[0040] (a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela estrutura da fórmula (1):
[0041] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0042] ou uma primeira composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
[0043] (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplástico adicional ou uma segunda composição farmacêutica que compreende o pelo menos um agente antineoplástico adicional, em que o pelo menos um agente antineoplástico é um análogo de pirimidina, um inibidor de quinase-3 do tipo fms (FLT-3), um inibidor de Bcl-2, uma antraciclina, ou um inibidor de isocitrato desidrogensase (IDH),
[0044] em que a primeira e a segunda composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo simultaneamente ou dentro de quatro horas um do outro, reduzindo assim a proliferação de células cancerígenas no indivíduo; e
[0045] em que a administração resulta em uma redução em efeitos colaterais no indivíduo, em que os efeitos colaterais compreendem pelo menos um dentre mucosite, diarreia, ou alopecia, em relação aos efeitos colaterais observados em indivíduos tratados com citarabina e o pelo menos um agente antineoplástico adicional ou uma segunda composição farmacêutica que compreende citarabina e o pelo menos um agente antineoplástico adicional.
[0046] Adicional ou alternativamente, o método acima para reduzir a proliferação de células cancerígenas, em que a administração resulta em uma redução em efeitos colaterais no indivíduo, pode incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que a segunda composição farmacêutica é administrada antes, de modo concomitante ou depois que a primeira composição farmacêutica é administrada; em que a segunda composição farmacêutica é administrada simultaneamente com a primeira composição farmacêutica; em que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de um ácido orgânico ou inorgânico é ácido acético, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malônico, ácido nicotínico ou ácido oxálico; em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido acético; em que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de ácido clorídrico; em que o análogo de pirimidina é azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina, ou zidovudina; em que o análogo de pirimidina é azacitidina; em que o inibidor de Bcl-2 é venetoclax (ABT-199); em que o inibidor de FLT-3 é sorafenib, midostaurina, quizartinib, crenolanib ou gilertinib; em que a antraciclina é daunorubicina, idarubicina ou doxorubicina; em que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, AG-120 (invosidenib), AG221 (enasidenib), IDH305, ou FT-2102; em que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, ou AG-120 (invosidenib); em que o câncer é um câncer hematológico ou um câncer não hematológico; em que o câncer hematológico é uma leucemia, um linfoma, um mieloma ou uma Síndrome Mielodisplástica (MDS); em que a leucemia é Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Crônica (CML), ou Leucemia Linfoblástica Crônica (CLL); em que a AML é AML recém-
diagnosticada, AML secundária, ou AML reincidente/refratária; em que o linfoma é linfoma de Hodgkin ou linfoma de não-Hodgkin; em que o indivíduo é um mamífero; em que o mamífero é um humano; em que o mamífero é um mamífero medicamente comprometido; em que o humano é um humano medicamente comprometido; em que o mamífero medicamente comprometido ou humano é um mamífero ou humano idoso, um mamífero ou humano que tem disfunção hepática, um mamífero ou humano que tem disfunção renal, um mamífero ou humano que tem disfunção pancreática, um mamífero ou humano que tem disfunção de medula óssea, um mamífero ou humano que tem disfunção cerebelar, um mamífero ou humano que tem um distúrbio imunológico, um mamífero ou humano que tem câncer hematológico refratário ou reincidente ou qualquer combinação dos mesmos; em que o humano idoso tem idade de 70 anos ou mais; em que a composição farmacêutica que compreende o conjugado da fórmula (1) é administrada de modo parenteral; em que a primeira composição farmacêutica é administrada de modo intravenoso; em que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,3 g/m 2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia; em que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,8 g/m2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia.
[0047] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibir o crescimento de células cancerígenas em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo: (a) uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um conjugado de ácido aspártico e citarabina, designado no presente documento abaixo de Asp-Citarabina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que citarabina é ligada ao ácido aspártico através do grupo funcional de cadeia lateral do dito ácido aspártico conforme representado pela estrutura da fórmula (1):
[0048] e (b) uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplástico adicional. Em uma modalidade particular, o Asp conjugado à citarabina é um isômero L. Em outra modalidade particular, o Asp conjugado à citarabina é um isômero D.
[0049] De acordo com algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de Asp-Citarabina é um sal de um ácido orgânico ou inorgânico ou um resíduo de um ácido. De acordo com modalidades adicionais, o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malônico, ácido nicotínico e ácido oxálico. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.
[0050] De acordo com uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido acético. De acordo com outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido clorídrico (HCl).
[0051] De acordo com modalidades adicionais, o agente antineoplástico é uma entidade química pequena.
[0052] De acordo com modalidades adicionais, a entidade química pequena é selecionada a partir do grupo que consiste em agentes de hipometilação/inibidores de DNA metiltransferase (DNMT), inibidores de isocitrato desidrogensase (IDH), inibidores de histona deacetilase (HDAC),
inibidores de Bromodomínio e extraterminal (BET), disrruptor de inibidores de silenciamento telométrico tipo 1 (DOT1L), inibidores de demetilase-1 específica de lisina (LSD1) e Intensificador de inibidores de homólogo de zeste 2 (EZH2). Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.
[0053] De acordo com algumas modalidades, o agente de hipometilação/inibidor de DNA metiltransferase (DNMT) é um análogo de pirimidina selecionado a partir do grupo que consiste em azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina e zidovudina.
[0054] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de IDH é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de IDH1, inibidores de IDH2, AG-120 (invosidenib), AG221 (enasidenib), IDH305 e FT-2102.
[0055] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de HDAC é selecionado a partir do grupo que consiste em belinostato, panobinostato, vorinostato, entinostato, pracinostato, lenalidomida e romidepsina.
[0056] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de BET é selecionado a partir do grupo que consiste em OTX015, TEN-010, GSK525762 e CPI-0610.
[0057] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de DOT1L é pinometostato.
[0058] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de LSD1 é selecionado a partir do grupo que consiste em tranilcipromida (TCP), GSK2879552, ORY-1001 e IMG-7289.
[0059] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de EZH2 é GSK126 ou Tazemetostato.
[0060] De acordo com modalidades adicionais, a entidade química pequena é selecionada a partir do grupo que consiste em antimetabólitos, inibidores de Bcl-2, antraciclinas, antracenedionas, agentes antimicrotúbulos, agentes de alquilação, cisplatina e análogos de cisplatina,
agentes antibióticos antitumor, inibidores de topoisomerase, talidomida e análogos de talidomida, inibidores de angiogênese, inibidores de proteasoma, inibidores de via Sonic hedgehog, inibidores de quinase, inibidores de tradução de proteína, inibidores de proteína de choque térmico, inibidores de via de citocina, inibidores de silenciamento telométrico, inibidores de ciclo celular, inibidores de minuto-2 duplo de murina (Mdm-2), corticosteroides, ácido todo transretinoico, fenretinida, trióxido arsênico e hidroxiureia. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.
[0061] De acordo com modalidades adicionais, o antimetabólito é selecionado a partir do grupo que consiste em análogos de pirimidina, análogos de purina, derivados de quinolona e antifolatos.
[0062] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o análogo de pirimidina é selecionado a partir do grupo que consiste em azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina e zidovudina.
[0063] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o análogo de purina é selecionado a partir do grupo que consiste em cladribina, clofarabina, fludarabina, nelarabina, pentostatina, 6-mercaptopurina e ganciclovir.
[0064] De acordo com modalidades adicionais, o derivado de quinolona é vosaroxina.
[0065] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o antifolato é selecionado a partir do grupo que consiste em metotrexato e pralatrexato.
[0066] De acordo com outra modalidade, o inibidor de Bcl-2 é venetoclax (ABT-199).
[0067] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a antraciclina é selecionada a partir do grupo que consiste em daunorubicina, idarubicina e doxorubicina.
[0068] De acordo com outra modalidade, a antracenediona é mitoxantrona.
[0069] De acordo com modalidades adicionais, o agente antimicrotúbulo é selecionado a partir do grupo que consiste em vincristina, vinblastina e vinorelbina.
[0070] De acordo com modalidades adicionais, o agente de alquilação é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclofosfamida, bendamustina, clorambucila e ifosfamida.
[0071] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o análogo de cisplatina é selecionado a partir do grupo que consiste em oxaliplatina e carboplatina.
[0072] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o agente antibiótico antitumor é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclosporina, bleomicina, sirolimus (rapamicina) e evarolimus.
[0073] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de topoisomerase é selecionado a partir do grupo que consiste em etoposida, vosaroxina e topotecano.
[0074] De acordo com modalidade adicional, o análogo de talidomida é selecionado a partir do grupo que consiste em lenalidomida e pomalidomida.
[0075] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em itraconazol, carboxiamidotriazol, angiostatina, endostatina, talidomida e lenalidomida.
[0076] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de proteasoma é selecionado a partir do grupo que consiste em bortezomib, ixazomib, pevonedistat, carfilzomib e panobinostato.
[0077] De acordo com outra modalidade, o inibidor de via Sonic hedgehog é glasdegib.
[0078] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de tirosina quinase, inibidores de serina/treonina quinase, inibidores de fosfoinositídeo quinase e inibidores de quinase dependente de ciclina. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[0079] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de tirosina quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidor de tirosina quinase 3 do tipo fms (FLT3), inibidor de tirosina quinase de fator de crescimento, inibidor de tirosina Bcr-Abl quinase, inibidor de tirosina quinase de baço, inibidor de janus quinase (jak), inibidor de tirosina quinase de bruton e inibidor de linfoma quinase anaplástica (Alk). Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[0080] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de FLT3 é selecionado a partir do grupo que consiste em midostaurina, gilteritinib, quizartinib, bortezomib, lestaurtinib, cabozantanib, sunitinib e crenolanib.
[0081] De acordo com outra modalidade, o inibidor de tirosina quinase de fator de crescimento é sorafenib.
[0082] De acordo com algumas modalidades, o inibidor de tirosina Bcr-Abl quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em imatinib (Gleevec), ponatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib e asciminib.
[0083] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de tirosina quinase de baço é selecionado a partir do grupo que consiste em entoplentinib e fostamatinib.
[0084] De acordo com outras modalidades, o inibidor de Janus quinase (Jak) é selecionado a partir do grupo que consiste em tofacitinib, ruxolitinib, oclacitinib, itacitinib e baricitinib.
[0085] De acordo com algumas modalidades, o inibidor de tirosina quinase de bruton é selecionado a partir do grupo que consiste em ibrutinib, tirabrutinib e spebrutinib.
[0086] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de linfoma quinase anaplástica (Alk) é selecionado a partir do grupo que consiste em brigatinib, seritinib, crizotinib e alectinib.
[0087] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de serina/treonina quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em vemurafenib e volasertib.
[0088] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de fosfoinositídeo quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em idalelisib, duvelisib, perifosina, umbralisib, copanlisib e buparlisib.
[0089] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de quinase dependente de ciclina é selecionado a partir do grupo que consiste em palbociclib, alvocidib e dinaciclib.
[0090] De acordo com outra modalidade, o inibidor de tradução de proteína é omacetaxina.
[0091] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de proteína de choque térmico é selecionado a partir do grupo que consiste em ganetespid e gamitrinib.
[0092] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de via de citocina é Ulocuplumab.
[0093] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de silenciamento telométrico é EPZ- 5676.
[0094] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de ciclo celular é p27Kipl.
[0095] De acordo com outra modalidade, o inibidor de Mdm-2 é idasanutlina.
[0096] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o corticosteroide é selecionado a partir do grupo que consiste em prednisona, dexametasona, metilprednisolona e hidrocortisona.
[0097] De acordo com algumas modalidades, o agente antineoplástico é um peptídeo, uma proteína, ou um anticorpo que tem atividade antineoplástica. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[0098] De acordo com modalidade adicional, o peptídeo que tem atividade antineoplástica é um antibiótico de peptídeo, um antagonista de peptídeo ou um fármaco peptidomimético.
[0099] De acordo com uma modalidade, o antibiótico de peptídeo é bleomicina.
[00100] De acordo com outra modalidade, o antagonista de peptídeo é BL-8040 (antagonista de CXCR4).
[00101] De acordo com uma modalidade adicional, o fármaco peptidomimético é TL32711.
[00102] De acordo com modalidades adicionais, a proteína que tem atividade antineoplástica é selecionada a partir do grupo que consiste em citocinas ou proteínas de fusão das mesmas, interferons ou proteínas de fusão das mesmas, análogos de eritropoietina e asparaginase.
[00103] De acordo com modalidades adicionais, as citocinas, interferons, ou proteína de fusão dos mesmos são selecionadas a partir do grupo que consiste em fator estimulante de colônia de granulócito (G- CSF/CSF-3), interferon-alfa e a proteína de fusão de interferon, o inibidor de CD123 (por exemplo, SL-401).
[00104] De acordo com outra modalidade, o análogo de eritropoietina é darbepoetina.
[00105] De acordo com modalidades adicionais, o anticorpo que tem atividade antineoplástica é selecionado a partir do grupo que consiste em anticorpos antiCD19, anticorpos antiCD20, anticorpos antiCD22, anticorpos antiCD30, anticorpos antiCD33, anticorpos antiCD37, anticorpos antiCD38, anticorpos antiCD47, anticorpos antiCD52, anticorpos antiCD79, anticorpos antiCD80, anticorpos antiCD123 (IL3), inibidores de ponto de verificação imune, anticorpos anti-CXCR, anticorpos de fator anticrescimento ou anticorpos de receptor de fator de crescimento, anticorpos antimetaloproteinase, anticorpos antisselectina e conjugados de anticorpo-fármaco. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00106] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiCD19 é selecionado a partir do grupo que consiste em blinatumomab e coltuximab.
[00107] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiCD20 é selecionado a partir do grupo que consiste em rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, ocaratuzumab e ublituximab.
[00108] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiCD22 é selecionado a partir do grupo que consiste em bepratuzumab e inotuzumab.
[00109] De acordo com uma modalidade, o anticorpo antiCD30 é brentuximab.
[00110] De acordo com modalidade adicional, o anticorpo antiCD33 é gemtuzumab.
[00111] De acordo com uma modalidade adicional, o anticorpo antiCD37 é otlertuzumab.
[00112] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiCD38 é selecionado a partir do grupo que consiste em daratuzomomab e izatuximab.
[00113] De acordo com modalidades adicionais, o anticorpo antiCD47 é selecionado a partir do grupo que consiste em Hu5F9 e CC-90002.
[00114] De acordo com ainda outra modalidade adicional, o anticorpo antiCD52 é alemtuzumab.
[00115] De acordo com outra modalidade, o anticorpo antiCD79 é polatuzumab.
[00116] De acordo com modalidade adicional, o anticorpo antiCD80 é galiximab.
[00117] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiCD123 é selecionado a partir do grupo que consiste em CSL362 e talacotuzumab.
[00118] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de ponto de verificação imune é selecionado a partir do grupo que consiste em anticorpos antiPD-1, anticorpos antiPD-L1 e anticorpos de proteína associada a linfócito T (CTLA) anticitotóxicos.
[00119] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiPD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em nivolumab, pembrolizumab e pidilizumab.
[00120] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiPD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em durvalumab e atezolizumab.
[00121] De acordo com uma modalidade, o anticorpo antiCTLA é ipilimumab.
[00122] De acordo com modalidade adicional, o anticorpo anti-CXCR é Ulocuplumab.
[00123] De acordo com modalidades adicionais, o anticorpo de fator anticrescimento ou anticorpo de receptor de fator de crescimento é bevacizumab (Avastina) ou panitumumab (anticorpo anti-EGFR), respectivamente.
[00124] De acordo com uma modalidade, o anticorpo antimetaloproteinase é andecaliximab (anticorpo anti-MMP9)
[00125] De acordo com modalidade adicional, o anticorpo antisselectina é crizanlizumab (anticorpo anti-p-selectina).
[00126] De acordo com modalidades adicionais, o conjugado de anticorpo-fármaco é selecionado a partir do grupo que consiste em gemtuzumab-ozogamicina, inotuzumab-ozogamicina, coltuximab- ravtansina, polatuzumab-vedotina, vadastuximab-talirina e deninotuzumab-mafodotina.
[00127] De acordo com algumas modalidades, o agente antineoplástico é ligado ou fixado a células imunes com capacidade de inibir o crescimento de células cancerígenas.
[00128] De acordo com modalidades adicionais, as células imunes são células T de receptor de antígeno quimérico (CART). De acordo com uma modalidade, o CART é CART123.
[00129] De acordo com modalidades adicionais, o método de inibir o crescimento de células cancerígenas compreende adicionalmente tratar um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em cânceres hematológicos e cânceres não-hematológicos.
[00130] De acordo com modalidades adicionais, o câncer hematológico é selecionado a partir do grupo que consiste em leucemias, linfomas, mieloma múltiplo e síndromes mieloplásticas (MDS). Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00131] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a leucemia é selecionada a partir do grupo que consiste em Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Crônica (CML) e Leucemia Linfoblástica Crônica (CLL).
[00132] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a AML é selecionada a partir do grupo que consiste em AML recém- diagnosticada, AML secundária e AML reincidente/refratária.
[00133] De acordo com modalidades adicionais, o linfoma é selecionado dentre Linfoma de Hodgkin e Linfoma de Não-Hodgkin (NHL).
[00134] De acordo com algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo medicamente comprometido que não é passível de tratamento com a dose padrão de citarabina ou com outro tratamento quimioterapêutico padrão.
[00135] De acordo com algumas modalidades, o indivíduo medicamente comprometido é selecionado a partir do grupo que consiste em indivíduos idosos, indivíduos que têm disfunção hepática, indivíduos que têm disfunção renal, indivíduos que têm disfunção pancreática, indivíduos que têm disfunção de medula óssea, indivíduos que têm disfunção cerebelar,
indivíduos que têm distúrbio imunológico, indivíduos que têm qualquer outra disfunção de órgão que limita o uso de citarabina, indivíduos que têm cânceres hematológicos reincidentes ou refratários e qualquer combinação dos mesmos. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00136] De acordo com modalidades adicionais, o indivíduo idoso é um indivíduo de 70 ou mais anos de idade, tal como de 75 ou 85 ou mais anos de idade.
[00137] De acordo com modalidades adicionais, a composição farmacêutica que compreende Asp-Citarabina e a composição farmacêutica que compreende o agente antineoplástico, cada uma, são administradas independentemente por uma rota selecionada a partir do grupo que consiste em rotas de administração parenteral, oral, nasal, tópica, transdérmica, vaginal e retal.
[00138] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a rota de administração parenteral é selecionada a partir do grupo que consiste em rota de administração intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intradérmica e transdérmica. De acordo com uma modalidade, a composição farmacêutica que compreende a Asp-Citarabina é administrada de modo intravenoso. De acordo com uma modalidade exemplificativa, a composição farmacêutica que compreende Asp-Citarabina é administrada por infusão intravenosa. De acordo com outra modalidade exemplificativa, o agente antineoplástico é azacitidina que é administrado de modo oral, subcutâneo ou intravenoso. De acordo com outra modalidade exemplificativa, o agente antineoplástico é ABT-199 administrado de modo subcutâneo ou intravenoso.
[00139] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, Asp-Citarabina é administrada em uma dose diária que varia de cerca de 0,3 g/m2 a cerca de 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo, tal como uma dose diária de cerca de 0,3 g/m 2, 0,5 g/m2, 0,8 g/m2, 1 g/m2, 1,5 g/m2, 2 g/m2, 2,3 g/m2, 2,5 g/m2, 3 g/m2, 3.5 g/m2, 4 g/m2, 4,5 g/m2 ou 6 g/m2 da área de superfície do indivíduo ou qualquer dose entre isso. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00140] De acordo com modalidades adicionais, a composição farmacêutica que compreende Asp-Citarabina é administrada uma vez ao dia por pelo menos 3 dias, tal como por 4 dias, 5, 6, 8, 10, 12, ou por 15 dias consecutivos ou qualquer número inteiro entre os isso. De acordo com modalidades adicionais, a composição farmacêutica que compreende Asp- Citarabina é administrada uma vez ao dia por 6 dias consecutivos uma ou duas vezes por mês.
[00141] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a composição farmacêutica que compreende Asp-Citarabina é administrada uma vez a cada dois dias por pelo menos uma semana, pelo menos duas semanas, três semanas ou pelo menos um mês.
[00142] De acordo com modalidades adicionais, a composição farmacêutica que compreende o agente antineoplástico adicional é administrada uma ou duas vezes por dia por pelo menos 3 dias, tal como por 4 dias, 5, 6, 8, 10, 12, ou 20 dias consecutivos ou qualquer número inteiro entre estes.
[00143] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a composição farmacêutica que compreende o agente antineoplástico adicional é administrado uma ou duas vezes por dia por 3 a 15 dias consecutivos uma ou duas vezes por mês.
[00144] De acordo com modalidades adicionais, a composição farmacêutica que compreende o agente antineoplástico adicional é administrado antes, de modo concomitante e/ou depois de administrar a composição farmacêutica que compreende Asp-Citarabina.
[00145] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibir o crescimento de células cancerígenas em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um conjugado de ácido aspártico e citarabina, designado no presente documento como Asp-Citarabina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que citarabina que é ligada ao ácido aspártico através do grupo funcional de cadeia lateral do dito ácido aspártico conforme representado pela estrutura da fórmula (1),
[00146] e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplásticos adicional.
[00147] De acordo com algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de Asp-Citarabina é um sal de um ácido orgânico ou inorgânico ou resíduo de um ácido. De acordo com modalidades adicionais, o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malônico, ácido nicotínico e ácido oxálico. De acordo com uma determinada modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido acético. De acordo com outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido clorídrico.
[00148] De acordo com modalidades adicionais, o agente antineoplástico é uma entidade química pequena.
[00149] De acordo com modalidades adicionais, a entidade química pequena é selecionada a partir do grupo que consiste em agentes de hipometilação/inibidores de DNA metiltransferase (DNMT), inibidores de isocitrato desidrogensase (IDH), inibidores de histona deacetilase (HDAC), inibidores de Bromodomínio e extraterminal (BET), disrruptor de inibidores de silenciamento telométrico tipo 1 (DOT1L), inibidores de demetilase-1 específica de lisina (LSD1) e Intensificador de inibidores de homólogo de zeste 2 (EZH2). Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.
[00150] De acordo com algumas modalidades, o agente de hipometilação/inibidor de DNA metiltransferase (DNMT) é um análogo de pirimidina selecionado a partir do grupo que consiste em azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina e zidovudina.
[00151] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de IDH é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de IDH1, inibidores de IDH2, AG-120 (invosidenib), AG221 (enasidenib), IDH305 e FT-2102.
[00152] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de HDAC é selecionado a partir do grupo que consiste em belinostato, panobinostato, vorinostato, entinostato, pracinostato, lenalidomida e romidepsina.
[00153] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de BET é selecionado a partir do grupo que consiste em OTX015, TEN-010, GSK525762 e CPI-0610.
[00154] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de DOT1L é pinometostato.
[00155] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de LSD1 é selecionado a partir do grupo que consiste em tranilcipromida (TCP), GSK2879552, ORY-1001 e IMG-7289.
[00156] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de EZH2 é GSK126 ou Tazemetostato.
[00157] De acordo com modalidades adicionais, a entidade química pequena é selecionada a partir do grupo que consiste em antimetabólitos, inibidores de Bcl-2, antraciclinas, antracenedionas, agentes antimicrotúbulos, agentes de alquilação, cisplatina e análogos de cisplatina, agentes antibióticos antitumor, inibidores de topoisomerase, talidomida e análogos de talidomida, inibidores de angiogênese, inibidores de proteasoma, inibidores de via Sonic hedgehog, inibidores de quinase, inibidores de tradução de proteína, inibidores de proteína de choque térmico, inibidores de via de citocina, inibidores de silenciamento telométrico, inibidores de ciclo celular, inibidores de minuto-2 duplo de murina (Mdm-2), corticosteroides, ácido todo transretinoico, fenretinida, trióxido arsênico e hidroxiureia. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.
[00158] De acordo com modalidades adicionais, o antimetabólito é selecionado a partir do grupo que consiste em análogos de pirimidina, análogos de purina, derivados de quinolona e antifolatos.
[00159] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o análogo de pirimidina é selecionado a partir do grupo que consiste em azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina e zidovudina.
[00160] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o análogo de purina é selecionado a partir do grupo que consiste em cladribina, clofarabina, fludarabina, nelarabina, pentostatina, 6-mercaptopurina e ganciclovir.
[00161] De acordo com modalidades adicionais, o derivado de quinolona é vosaroxina.
[00162] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o antifolato é selecionado a partir do grupo que consiste em metotrexato e pralatrexato.
[00163] De acordo com outra modalidade, o inibidor de Bcl-2 é venetoclax (ABT-199).
[00164] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a antraciclina é selecionada a partir do grupo que consiste em daunorubicina, idarubicina e doxorubicina.
[00165] De acordo com outra modalidade, a antracenediona é mitoxantrona.
[00166] De acordo com modalidades adicionais, o agente antimicrotúbulo é selecionado a partir do grupo que consiste em vincristina, vinblastina e vinorelbina.
[00167] De acordo com modalidades adicionais, o agente de alquilação é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclofosfamida, bendamustina, clorambucila e ifosfamida.
[00168] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o análogo de cisplatina é selecionado a partir do grupo que consiste em oxaliplatina e carboplatina.
[00169] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o agente antibiótico antitumor é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclosporina, bleomicina, sirolimus (rapamicina) e evarolimus.
[00170] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de topoisomerase é selecionado a partir do grupo que consiste em etoposida, vosaroxina e topotecano.
[00171] De acordo com modalidade adicional, o análogo de talidomida é selecionado a partir do grupo que consiste em lenalidomida e pomalidomida.
[00172] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de angiogênese é selecionado a partir do grupo que consiste em itraconazol, carboxiamidotriazol, angiostatina, endostatina, talidomida e lenalidomida.
[00173] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de proteasoma é selecionado a partir do grupo que consiste em bortezomib, ixazomib, pevonedistat, carfilzomib e panobinostato.
[00174] De acordo com outra modalidade, o inibidor de via Sonic hedgehog é glasdegib.
[00175] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de tirosina quinase, inibidores de serina/treonina quinase, inibidores de fosfoinositídeo quinase e inibidores de quinase dependente de ciclina. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00176] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de tirosina quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidor de tirosina quinase 3 do tipo fms (FLT3), inibidor de tirosina quinase de fator de crescimento, inibidor de tirosina Bcr-Abl quinase, inibidor de tirosina quinase de baço, inibidor de janus quinase (jak), inibidor de tirosina quinase de bruton e inibidor de linfoma quinase anaplástica (Alk). Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00177] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de FLT3 é selecionado a partir do grupo que consiste em midostaurina, gilteritinib, quizartinib, bortezomib, lestaurtinib, cabozantanib, sunitinib e crenolanib.
[00178] De acordo com outra modalidade, o inibidor de tirosina quinase de fator de crescimento é sorafenib.
[00179] De acordo com algumas modalidades, o inibidor de tirosina Bcr-Abl quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em imatinib (Gleevec), ponatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib e asciminib.
[00180] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de tirosina quinase de baço é selecionado a partir do grupo que consiste em entoplentinib e fostamatinib.
[00181] De acordo com outras modalidades, o inibidor de Janus quinase (Jak) é selecionado a partir do grupo que consiste em tofacitinib, ruxolitinib, oclacitinib, itacitinib e baricitinib.
[00182] De acordo com algumas modalidades, o inibidor de tirosina quinase de bruton é selecionado a partir do grupo que consiste em ibrutinib, tirabrutinib e spebrutinib.
[00183] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de linfoma quinase anaplástica (Alk) é selecionado a partir do grupo que consiste em brigatinib, seritinib, crizotinib e alectinib.
[00184] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de serina/treonina quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em vemurafenib e volasertib.
[00185] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de fosfoinositídeo quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em idalelisib, duvelisib, perifosina, umbralisib, copanlisib e buparlisib.
[00186] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de quinase dependente de ciclina é selecionado a partir do grupo que consiste em palbociclib, alvocidib e dinaciclib.
[00187] De acordo com outra modalidade, o inibidor de tradução de proteína é omacetaxina.
[00188] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de proteína de choque térmico é selecionado a partir do grupo que consiste em ganetespid e gamitrinib.
[00189] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de via de citocina é Ulocuplumab.
[00190] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de silenciamento telométrico é EPZ- 5676.
[00191] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o inibidor de ciclo celular é p27Kipl.
[00192] De acordo com outra modalidade, o inibidor de Mdm-2 é idasanutlina.
[00193] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o corticosteroide é selecionado a partir do grupo que consiste em prednisona, dexametasona, metilprednisolona e hidrocortisona.
[00194] De acordo com algumas modalidades, o agente antineoplástico é um peptídeo, uma proteína, ou um anticorpo que tem atividade antineoplástica. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00195] De acordo com modalidade adicional, o peptídeo que tem atividade antineoplástica é um antibiótico de peptídeo, um antagonista de peptídeo ou um fármaco peptidomimético.
[00196] De acordo com uma modalidade, o antibiótico de peptídeo é bleomicina.
[00197] De acordo com outra modalidade, o antagonista de peptídeo é BL-8040 (antagonista de CXCR4).
[00198] De acordo com uma modalidade adicional, o fármaco peptidomimético é TL32711.
[00199] De acordo com modalidades adicionais, a proteína que tem atividade antineoplástica é selecionada a partir do grupo que consiste em citocinas ou proteínas de fusão das mesmas, interferons ou proteínas de fusão das mesmas, análogos de eritropoietina e asparaginase.
[00200] De acordo com modalidades adicionais, as citocinas, interferons, ou proteína de fusão dos mesmos são selecionadas a partir do grupo que consiste em fator estimulante de colônia de granulócito (G- CSF/CSF-3), interferon-alfa e a proteína de fusão de interferon, o inibidor de CD123 (por exemplo, SL-401).
[00201] De acordo com outra modalidade, o análogo de eritropoietina é darbepoetina.
[00202] De acordo com modalidades adicionais, o anticorpo que tem atividade antineoplástica é selecionado a partir do grupo que consiste em anticorpos antiCD19, anticorpos antiCD20, anticorpos antiCD22, anticorpos antiCD30, anticorpos antiCD33, anticorpos antiCD37, anticorpos antiCD38, anticorpos antiCD47, anticorpos antiCD52, anticorpos antiCD79, anticorpos antiCD80, anticorpos antiCD123 (IL3), inibidores de ponto de verificação imune, anticorpos antiCXCR, anticorpos de fator anticrescimento ou anticorpos de receptor de fator de crescimento, anticorpos antimetaloproteinase, anticorpos antisselectina e conjugados de anticorpo-fármaco. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00203] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiCD19 é selecionado a partir do grupo que consiste em blinatumomab e coltuximab.
[00204] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiCD20 é selecionado a partir do grupo que consiste em rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, ocaratuzumab e ublituximab.
[00205] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiCD22 é selecionado a partir do grupo que consiste em bepratuzumab e inotuzumab.
[00206] De acordo com uma modalidade, o anticorpo antiCD30 é brentuximab.
[00207] De acordo com modalidade adicional, o anticorpo antiCD33 é gemtuzumab.
[00208] De acordo com uma modalidade adicional, o anticorpo antiCD37 é otlertuzumab.
[00209] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiCD38 é selecionado a partir do grupo que consiste em daratuzomomab e izatuximab.
[00210] De acordo com modalidades adicionais, o anticorpo antiCD47 é selecionado a partir do grupo que consiste em Hu5F9 e CC-90002.
[00211] De acordo com ainda outra modalidade adicional, o anticorpo antiCD52 é alemtuzumab.
[00212] De acordo com outra modalidade, o anticorpo antiCD79 é polatuzumab.
[00213] De acordo com modalidade adicional, o anticorpo antiCD80 é galiximab.
[00214] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiCD123 é selecionado a partir do grupo que consiste em CSL362 e talacotuzumab.
[00215] De acordo com modalidades adicionais, o inibidor de ponto de verificação imune é selecionado a partir do grupo que consiste em anticorpos antiPD-1, anticorpos antiPD-L1 e anticorpos de proteína associada a linfócito T (CTLA) anticitotóxicos.
[00216] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiPD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em nivolumab, pembrolizumab e pidilizumab.
[00217] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, o anticorpo antiPD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em durvalumab e atezolizumab.
[00218] De acordo com uma modalidade, o anticorpo antiCTLA é ipilimumab.
[00219] De acordo com modalidade adicional, o anticorpo anti-CXCR é Ulocuplumab.
[00220] De acordo com modalidades adicionais, o anticorpo de fator anticrescimento ou anticorpo de receptor de fator de crescimento é bevacizumab (Avastina) ou panitumumab (anticorpo anti-EGFR), respectivamente.
[00221] De acordo com uma modalidade, o anticorpo antimetaloproteinase é andecaliximab (anticorpo anti-MMP9)
[00222] De acordo com modalidade adicional, o anticorpo antisselectina é crizanlizumab (anticorpo anti-p-selectina).
[00223] De acordo com modalidades adicionais, o conjugado de anticorpo-fármaco é selecionado a partir do grupo que consiste em gemtuzumab-ozogamicina, inotuzumab-ozogamicina, coltuximab- ravtansina, polatuzumab-vedotina, vadastuximab-talirina e deninotuzumab-mafodotina.
[00224] De acordo com algumas modalidades, o agente antineoplástico é ligado ou fixado a células imunes com capacidade de inibir o crescimento de células cancerígenas.
[00225] De acordo com modalidades adicionais, as células imunes são células T de receptor de antígeno quimérico (CART). De acordo com uma modalidade, o CART é CART123.
[00226] De acordo com modalidades adicionais, o método de inibir o crescimento de células cancerígenas compreende adicionalmente tratar um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em cânceres hematológicos e cânceres não-hematológicos.
[00227] De acordo com modalidades adicionais, o câncer hematológico é selecionado a partir do grupo que consiste em leucemias, linfomas, mieloma múltiplo e síndromes mieloplásticas (MDS).
[00228] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a leucemia é selecionada a partir do grupo que consiste em Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Crônica (CML) e Leucemia Linfoblástica Crônica (CLL).
[00229] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a AML é selecionada a partir do grupo que consiste em AML recém- diagnosticada, AML secundária e AML reincidente/refratária.
[00230] De acordo com modalidades adicionais, o linfoma é selecionado dentre Linfoma de Hodgkin e Linfoma de Não-Hodgkin (NHL).
[00231] De acordo com algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo medicamente comprometido que não é passível de tratamento com a dose padrão de citarabina ou com outro tratamento quimioterapêutico padrão.
[00232] De acordo com modalidades adicionais, o indivíduo medicamente comprometido é selecionado a partir do grupo que consiste em indivíduos idosos, indivíduos que têm disfunção hepática, indivíduos que têm disfunção renal, indivíduos que têm disfunção pancreática, indivíduos que têm disfunção de medula óssea, indivíduos que têm disfunção cerebelar,
indivíduos que têm distúrbio imunológico, indivíduos que têm qualquer outra disfunção de órgão que limita o uso de citarabina, indivíduos que têm cânceres hematológicos reincidentes ou refratários e qualquer combinação dos mesmos.
[00233] De acordo com modalidades adicionais, o indivíduo idoso é um indivíduo de 70 ou mais anos de idade, tal como de 75, 80 ou 85 ou mais anos de idade.
[00234] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, Asp-Citarabina é administrada em uma dose diária que varia de cerca de 0,3 g/m2 a cerca de 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo, tal como uma dose diária de cerca de 0,3 g/m2, 0,5 g/m2, 0,8 g/m2, 1 g/m2, 1,5 g/m2, 2 g/m2, 2,3 g/m2, 2,5 g/m2, 3 g/m2, 3.5 g/m2, 4 g/m2, 4,5 g/m2 ou 6 g/m2 da área de superfície do indivíduo ou qualquer dose entre estas.
[00235] De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a composição farmacêutica é administrada de modo parenteral. De acordo com modalidades adicionais, a composição farmacêutica é administrada por rota de administração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, intratecal, intradérmica, transdérmica, ou intravesicular. De acordo com uma determinada modalidade, a composição farmacêutica é administrada de modo intravenoso, preferencialmente por infusão.
[00236] De acordo com modalidades adicionais, a composição farmacêutica é administrada uma vez ao dia por pelo menos 3 dias, tal como por 4 dias, 5, 6, 8, 10, 12, ou por 20 dias consecutivos ou qualquer número inteiro entre isso. De acordo com modalidades adicionais, a composição farmacêutica é administrada uma vez ao dia por 6 dias consecutivos uma ou duas vezes por mês. De acordo com ainda outras modalidades adicionais, a composição farmacêutica é administrada uma vez a cada dois dias por pelo menos uma semana, pelo menos duas semanas, três semanas ou pelo menos um mês.
[00237] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece uma primeira composição farmacêutica e uma segunda composição farmacêutica para uso em inibir o crescimento de células cancerígenas, em que a primeira composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um conjugado de ácido aspártico e citarabina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que citarabina que é ligada ao ácido aspártico através do grupo funcional de cadeia lateral do dito ácido aspártico conforme representado pela estrutura da fórmula (1):
[00238] e em que a segunda composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplástico adicional de acordo com os princípios da presente invenção.
[00239] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para uso em inibir o crescimento de células cancerígenas, a composição farmacêutica compreende: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um conjugado de ácido aspártico e citarabina da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antineoplástico adicional de acordo com os princípios da presente invenção.
[00240] Essas e outras modalidades da presente invenção se tornarão evidentes em conjunto com as Figuras, descrição e reivindicações a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00241] A Figura 1 mostra do efeito inibidor de uma combinação de Asp-Citarabina (Asp-Cyt) e Azacitidina (AZA) na proliferação e sobrevivência de células U937 in vitro.
[00242] A Figura 2 mostra o efeito inibidor de uma combinação de Asp-Citarabina (Asp-Cyt) e Azacitidina (AZA) na proliferação de células Molt-4 in vitro.
[00243] A Figura 3 mostra o efeito inibidor de uma combinação de Asp-Citarabina (Asp-Cyt) e ABT-199 (ABT) na proliferação e sobrevivência de células U937 in vitro.
[00244] A Figura 4 mostra dados in vivo da combinação de BST-236 (BST; Asp-Citarabina) e Azacitidina (AZA).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00245] A presente invenção fornece métodos de reduzir a proliferação de células cancerígenas em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo um conjugado de citarabina ligado de modo covalente a ácido aspártico (denominado no presente documento como BST-236, Asp- Citarabina, ou Asp-Cyt) em combinação com um ou mais agentes antineoplásticos adicionais. Os métodos da presente invenção são particularmente úteis para tratar câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo. O efeito sinérgico de BST-236 em combinação com um ou mais agentes antineoplásticos adicionais confere um efeito terapêutico a sujeitos tratados com uma combinação dos mesmos, sendo que a terapia fornece regimes terapêuticos aprimorados para tais indivíduos com resultados aprimorados em relação à morbidade e/ou mortalidade.
[00246] Em uma modalidade particular, o indivíduo é um indivíduo medicamente comprometido. Tais indivíduos/pacientes tipicamente não podem ser tratados com a citarabina em alta dose não conjugada em combinação com outros agentes antineoplásticos devido a severos efeitos adversos, e, desse modo é dada citarabina em baixa dose que não é suficientemente eficaz, ou dada terapia de suporte somente.
[00247] Consequentemente, nessa modalidade, a presente invenção atende a uma necessidade há muito sentida para tratar pacientes medicamente comprometidos que foram diagnosticados como tendo cânceres hematológicos, ainda não podem ser tratados com citarabina em alta dose. Os conjugados da presente invenção permitem terapias de combinação desses pacientes com câncer com citarabina em doses que teriam sido tóxicas se administradas em sua forma não conjugada, especificamente se combinadas com um, dois ou mais agentes antineoplásticos adicionais.
AMINOÁCIDOS E DOENÇAS PROLIFERATIVAS
[00248] Asparagina é um aminoácido não-essencial que é necessário proliferando-se rapidamente as células. Células mamíferas podem sintetizar asparagina de aspartato que usa a asparagina sintetase de enzima dependente de ATP (EC 6.3.5.4), que transfere o grupo amino da amida de glutamina à P-carboxila de aspartato em uma reação que pode ser representada como: Glutamina + Aspartato + ATP + H2O = Glutamato + Asparagina + AMP + PPi.
[00249] Células malignas frequentemente exigem quantidades maiores de aminoácidos, incluindo asparagina, para suportar seu metabolismo e proliferação. De modo a atender à necessidade para altas quantidades de aminoácidos, células malignas desenvolvem a capacidade de transportar ativamente aminoácidos de seu ambiente. Ademais, a deficiência de asparagina sintetase ocorre em determinados tumores, fazendo com que os mesmos dependam de um suprimento externo de asparagina de outras fontes, tais como soro. Essa observação levou ao desenvolvimento da enzima L- asparaginase (CE 3.5.1.1) como um agente quimioterapêutico. A L-asparaginase hidrolisa L-asparagina em aspartato e amônia, portanto, esvaziando, L- asparagina do soro e inibindo crescimento de tumor. L-asparaginase é usada principalmente no tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL) e mostra uma atividade contra outros cânceres hematológicos incluindo leucemia não- linfocítica aguda.
[00250] A L-asparaginase usada na clínica é disponível em duas formas não-modificadas (nativas) purificadas de fontes bacterianas e em uma forma não-modificada como um composto PEGilado. O documento de patente nº U.S. 4.179.337 ensina L-asparaginase PEGilada, em que a enzima é acoplada a PEG que tem um peso molecular de cerca de 500 a 20.000 Daltons.
[00251] A regulação descendente in vivo de asparagina sintetase pode fornecer um mecanismo eficiente para inibir o crescimento de tumor. No entanto, células respondem a privação de aminoácido por um aumento concertado em mRNA de asparagina sintetase, proteína e atividade enzimática que envolve controle transcripcional do gene de asparagina sintetase.
[00252] Publicação de Pedido de Patente Internacional nº WO 2005/072061 por alguns dos inventores da presente invenção revela compostos que compreendem um fármaco ligado de modo covalente a um grupo funcional de uma cadeia lateral de aminoácido, tais compostos são úteis para fármacos alvejados a células neoplásticas.
[00253] A Publicação de Pedido de Patente Internacional nº WO 2017/094011 por alguns dos inventores da presente invenção revela sais farmaceuticamente aceitáveis de conjugados de um agente citotóxicos, citostáticos ou quimioterapêutico, tais como fármacos análogos de citididina e um aminoácido, preferencialmente um ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina ou glutamina e usa dos mesmos para o tratamento de câncer.
[00254] A Publicação de Pedido Internacional nº WO 2017/093993 por alguns dos inventores da presente invenção revela conjugados de citarabina e um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina e glutamina para uso no tratamento de câncer em pacientes medicamente comprometidos.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO EM CÂNCER
[00255] A maioria dos fármacos anticâncer é tipicamente administrada em uma terapia de combinação com outros fármacos anticâncer e não como um tratamento autônomo.
[00256] No tratamento de AML, uma dose padrão de citarabina (100-200 mg/m2 de superfície corporal) é administrado por 7 dias em combinação com daunorubicina (50 a 60 mg/m2) ou idarubicina por três dias. Esse regime padrão pode ser combinado com administração oral de midostaurina (50 mg/m2) a cada 12 horas, do 8o dia até o 21o dia, ou com cladribina (5 mg/m2) por cinco dias ou com ácido todo transretinoico (ATRA; 45 mg/m2) por quinze dias. A Citarabina (100 a 200 mg/m2) administrada por 7 dias também pode ser administrada em combinação com mitoxantrona (12 mg/m 2) por três dias. Na consolidação de AML quando altas doses de citarabina (2 g/m 2 para pacientes da idade <50; e 1,5 g/m2 para pacientes da idade 50 a 60 anos) são administrados a cada 12 horas por cinco dias, a combinação é limitada a uma dose de 45 mg/m2 de daunorubicina por três dias (NCCN Guidelines, Acute Myeloid, Versão 3.2017).
[00257] Para pacientes mais idosos medicamente aptos (>60 anos de idade), a NCCN recomenda tratamento com uma combinação de uma antraciclina e uma dose padrão de citarabina, enquanto para pacientes mais idosos medicamente não-aptos que estão em fraca condição física ou tendo disfunção de hepática, cardíaca ou de renal, a NCCN recomenda quimioterapia menos intensiva com quimioterapia menos intensiva de DNA (por exemplo, azacitidina, decitabina), a saber, administrar citarabina em baixa dose, ou cuidado de suporte somente.
[00258] O tratamento de os pacientes de ALL inclui inibidores de tirosina quinase (TKIs), tais como ponatinib, imatinib, ou dasatinib, em combinação com hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina e dexametasona) alternando com metotrexato e citarabina em alta dose. Outros regimes de combinação para ALL pode incluir idarubicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida e citarabina, opcionalmente com imunoterapia de rituximab (NCCN Guidelines, Acute Lymphoblastic Leukemia, Versão 1.2017).
[00259] O regime de primeira linha de linfoma de célula B inclui combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisona
(regime de CHOP) com rituximab. O regime de primeira linha agressivo inclui hiper-CVAD que alterna com metotrexato em alta dose, citarabina e rituximab. Regimes de indução de terapia de segunda linha podem incluir etoposida, citarabina e rituximab, ou dexametasona, cisplatina, citarabina e rituximab (NCCN Guidelines, B-cell Lymphoma, Versão 3.2017). Regimes de primeira linha de linfoma de célula T são CHOP, CHOEP (incluindo etoposida) que alternam com hiper-CVAD ou com metotrexato em alta dose e citarabina. Tratamento de segunda linha é dexametasona, cisplatina e citarabina (NCCN Guidelines, T-cell Lymphoma, Versão 2.2017).
[00260] Embora uma variedade de combinações de fármaco para o tratamento de câncer esteja disponível, as combinações eficazes são limitadas devido à baixa eficácia, toxidades limitantes a dose e interações de fármaco-fármaco.
[00261] Desse modo, há uma necessidade não- atendida para terapias de combinação de câncer aprimoradas que permitem administrar doses terapeuticamente eficazes de fármacos anticâncer com toxidade limitada e efeitos colaterais.
DEFINIÇÕES
[00262] Por conveniência e clareza, determinados termos empregados no relatório descritivo, exemplos e reivindicações são descritos no presente documento.
[00263] O termo “citarabina não-conjugada” conforme usado no presente documento se refere à citarabina que é livre e não ligada de modo covalente a um aminoácido. Citarabina não-conjugada é designada por todo o relatório descritivo e reivindicações como “citarabina”.
[00264] O tratamento com citarabina é conhecido como tratamento “intensivo”. O termo tratamento “intensivo” com citarabina significa tratamento com uma "dose padrão" de citarabina e opcionalmente com uma “alta dose” de citarabina, que se refere a 100 a 200 mg/m 2/dia e ≥1 g/m2/dia, respectivamente. Tipicamente, pacientes jovens e adultos medicamente aptos pacientes (18 a 75 anos de idade) são tratados com a dose padrão (100-200 mg/m2/dia) de citarabina. Altas doses de citarabina (≥1 g/m2) também podem ser administradas a pacientes medicamente aptos, tanto como terapia de indução ou consolidação. No entanto, devido à alta toxidade de citarabina, a maioria dos indivíduos de 75 ou mais anos de idade não pode ser tratada com o tratamento intensivo de citarabina e pode ser tratada com uma dose diária de citarabina de 20 mg/m2 da área de superfície do indivíduo (conhecida como citarabina em "baixa dose"). Alguns indivíduos de 75 ou mais anos de idade não se beneficiam do tratamento com citarabina de modo algum devido a seus severos eventos adversos.
[00265] O termo indivíduos “medicamente comprometidos” conforme usado no presente documento se refere a uma subpopulação de indivíduos que são idosos e/ou são enfraquecidos ou medicamente prejudicados de modo que os mesmos não possam tolerar a alta dose (≥1 g/m2/dia) ou mesmo a dose padrão (100 a 200 mg/m 2/dia) de citarabina (terapia intensiva) devido a seus severos eventos adversos. Portanto, esses indivíduos são tipicamente tratados com citarabina em baixa dose (20 mg/m2/dia). De acordo com algumas modalidades, os indivíduos com problemas médicos são intolerantes à citarabina não-conjugada de modo algum. Indivíduos medicamente comprometidos incluem, porém, sem limitação, indivíduos que sofrem de ou que tem disfunção renal, disfunção hepática, disfunção pancreática, disfunção de medula óssea, cerebelar, disfunção, distúrbio imunológico, qualquer outra disfunção de órgão, tecido ou sistema que limita o uso de citarabina e um combinação dos mesmos, devido a seus severos eventos colaterais.
[00266] Cada possibilidade revelada por todo o relatório descritivo da presente invenção representa uma modalidade separada da invenção.
[00267] O termo “indivíduos idosos” conforme usado no presente documento se refere a indivíduos de 70 anos de idade ou mais e mais particularmente, de 75 anos de idade ou mais.
[00268] Os termos “disfunção renal”, “disfunção hepática”, “disfunção pancreática”, “disfunção de medula óssea” e “disfunção cerebelar” se refere a um estado no qual a função de órgão/tecido, por exemplo, rins, fígado, pâncreas, medula óssea e cerebelo, é diminuída em relação a de um indivíduo saudável (estado normal/de controle). Em geral, disfunção de órgão/tecido é um estado caracterizado pelo fato de que qualquer um ou mais valores de medição de itens de inspeção para função de órgão se desviam da faixa de valores normais (valores de referência) determinados para indivíduos saudáveis.
[00269] Deve-se entender que os efeitos colaterais causados por citarabina são, em algumas modalidades, mais severos ao usar terapias de combinação de citarabina com fármaco (ou fármacos) antineoplástico adicional.
[00270] As frases “terapia de combinação” e “tratamento de combinação” conforme usado no presente documento, se referem ao uso de dois ou mais tipos de terapias. Diferentes tipos de terapias podem ser usados em sequência, ao mesmo tempo, ou em vários formatos de temporização. Terapia inclui quimioterapia, terapia de radiação e/ou cirurgia. De acordo com os princípios da presente invenção, uma terapia de combinação se refere à administração de Asp-Citarabina e qualquer outro fármaco antineoplástico. Uma combinação de Asp-Citarabina e citarabina é, no entanto, excluída de terapia de combinação descrita no presente documento.
[00271] O termo “toxidade limitante de dose” é definido de acordo com Common Terminology Criteria of Adverse Events Versão 3.0 (CTCAE). Toxidade limitante de dose ocorre mediante administração de um composto a um indivíduo se qualquer um dos efeitos a seguir forem observados dentro de um ciclo de tratamento de fármaco: Neutropenia de Grau 4 (isto é, contagem absoluta de neutrófilo (ANC) ≤ 500 células/mm3) por 5 ou mais dias consecutivos ou neutropenia febril (isto é, febre ≤ 38,5 °C com um ANC ≤ 1.000 células/mm3); trombocitopenia de grau 4 (isto é, ≤ 25.000 células/mm3 ou episódio de sangramento que exige transfusão de plaqueta); fadiga de Grau 4, ou um declínio de dois pontos em estado de desempenho de ECOG; náusea de Grau 3 ou maior, diarreia, vômito, e/ou mialgia apesar do uso de intervenção médica adequada/máxima; toxidade não-hematológica de Grau 3 ou maior (exceto fadiga); atraso de retratamento de mais do que 2 semanas devido à recuperação atrasada de toxidade relacionada a tratamento com o composto; toxidade cardíaca de Grau 2 ou maior de significância clínica (por exemplo, um declínio na fração de ejeção restante a 40% - ≤ 50% ou fração de encurtamento a 15% - ≤ 24%; troponina cardíaca T≥0,05 ng/ml).
[00272] O termo “câncer” se refere à condição fisiológica em mamíferos no qual uma população de células é caracterizada por crescimento celular não-regulado. Exemplos de câncer incluem, porém, sem limitação, leucemia, linfoma, carcinoma, blastoma e sarcoma.
[00273] “Tumor” e “neoplasma” se referem a qualquer massa de tecido que se resultam de crescimento celular excessivo ou proliferação, tanto benigna (não cancerosa) como maligna (cancerosa) incluindo lesões pré-cancerosas.
[00274] Os termos “célula cancerígena” ou “célula tumoral” se referem à população total de células derivada de um tumor ou uma lesão pré-cancerosa, que compreendem o volume da população de células tumorais e células-tronco tumorigênicas (células-tronco cancerígenas).
[00275] Os termos “inibir o crescimento de células cancerígenas” ou “inibir a proliferação de células cancerígenas ” ou “inibir a sobrevivência de célula cancerígena” que são intercambiáveis por todo o relatório descritivo e reivindicações se referem à capacidade de prevenir, reduzir, ou deter o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência de uma célula cancerígena, um neoplasma ou um tumor. Desse modo, inibição de crescimento de células cancerígenas é definida como uma redução no crescimento de células cancerígenas por pelo menos 10%, ou em pelo menos 20%, 30%, 40%, 50%,
60%, 70%, 80%, 90%, ou preferencialmente em 100%, conforme comparado ao crescimento de células cancerígenas na ausência de um agente terapêutico ou terapia de combinação que compreende Asp-Citarabina e pelo menos um outro agente antineoplástico.
[00276] O termo “atividade antineoplástica” conforme usado no presente documento se refere à capacidade de um agente de inibir, prevenir ou deter o crescimento de um neoplasma ou um tumor. Em outras palavras, um agente que tem uma atividade antineoplástica é com capacidade de inibir o crescimento de tumor em pelo menos 10%, ou em pelo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou preferencialmente, em 100%, conforme comparado ao crescimento de tumor na ausência do dito agente antineoplástico.
[00277] O termo “redução de efeitos colaterais” conforme usado no presente documento se refere à observação de que um agente terapêutico ou uma combinação de agentes terapêuticos é associada a menos efeitos colaterais adversos e/ou menos efeitos colaterais severos quando comparados ao observado com um agente terapêutico diferente ou combinação dos mesmos. Tal redução em efeitos colaterais pode ser uma redução de pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 100%, conforme comparado aos efeitos colaterais associados a um agente terapêutico diferente ou combinação dos mesmos.
[00278] O termo “modificador epigenético” conforme usado no presente documento se refere a um agente que afeta a expressão de gene e função alterando-se a marcação química do genoma. Marcas epigenéticas incluem, por exemplo, metilação de DNA assim como metilação e acetilação de proteínas associadas a DNA, tais como histonas. Os efeitos de modificador epigenético não envolvem mudanças na sequência de DNA.
[00279] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” do composto é que a quantidade do composto que é suficiente para fornecer um efeito benéfico ao indivíduo ao qual o composto é administrado. Uma quantidade eficaz do composto pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo.
[00280] Os termos “tratamento”, “tratar”, “tratando” e similares, se destinam a incluir retardar, deter ou reverter o progresso de uma doença cancerígena. Esses termos também incluem aliviar, melhorar, atenuar, eliminar, ou reduzir um ou mais sintomas de uma doença cancerígena, mesmo se a doença não for de fato eliminado e mesmo se o progresso da doença não for por si só retardado ou revertido. Um indivíduo se refere a um mamífero, preferencialmente um ser humano.
[00281] Conforme usado no presente documento, o termo “sinergia” (ou “sinérgico(a)”) significa que o efeito alcançado com os métodos e combinações desta revelação é maior do que a soma dos efeitos que se resultam do uso de agentes individuais por si só, por exemplo, com uso do BST-236 (ou um sal do mesmo) por si só e o pelo menos um agente antineoplástico adicional (por exemplo, azacitidina) por si só. Por exemplo, o efeito (por exemplo, apoptose de células, uma diminuição de viabilidade celular, citotoxidade, uma diminuição de proliferação celular, uma diminuição de sobrevivência de célula cancerígena, inibição de crescimento de tumor, uma redução de volume de tumor, estase de tumor, sobrevivência geral, e/ou tempo para o progresso de doença, etc. conforme descrito no presente documento) alcançada com a combinação de um BST-236 (ou um sal do mesmo) e o pelo menos um agente antineoplástico adicional (por exemplo, azacitidina) é cerca de 1,1 vez, cerca de 1,2 vez, cerca de 1,3 vez, cerca de 1,4 vez, cerca de 1,5 vez, cerca de 1,6 vez, cerca de 1,7 vez, cerca de 1,8 vez, cerca de 1,9 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 2,5 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 3,5 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 4,5 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 5,5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 6,5 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 12 vezes, cerca de 15 vezes, cerca de 20 vezes, cerca de 25 vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 50 vezes, cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 1,2 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 3,5 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 4,5 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 5,5 vezes, pelo menos cerca de 6 vezes, pelo menos cerca de 6,5 vezes, pelo menos cerca de 7 vezes, pelo menos cerca de 8 vezes, pelo menos cerca de 9 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, da soma dos efeitos que se resultam do uso de BST-236 (ou um sal do mesmo) por si só ou o pelo menos um agente antineoplástico adicional (por exemplo, azacitidina) por si só.
[00282] Efeitos sinérgicos da combinação também podem ser evidenciados por efeitos inovadores adicionais que não ocorrem quando qualquer agente é administrado por si só, ou pela redução de efeitos colaterais adversos quando qualquer agente é administrado por si só.
[00283] Métodos para determinar a proliferação de células (por exemplo, proliferação reduzida) incluem ensaios para medir os efeitos citotóxicos de agentes/composições descritas no presente documento. Os efeitos de citotoxidade podem ser determinado por qualquer ensaio adequado, incluindo, porém, sem limitação, avaliar a integridade de membrana celular (com uso de, por exemplo, corantes tais como azul de tripano ou iodeto de propídio, ou usar ensaio de lactato desidrogenase (LDH)), medir atividade enzimática, medir aderência celular, medir a produção de ATP, medir a produção de coenzima, medir a atividade de captação de nucleotídeo, método de cristal violeta, método de captação de Timidina marcada com Trítio, medir a atividade de lactato desidrogenase (LDH), 3-(4,5-Dimetil-2- tiazolil)-2, ensaio de brometo de 5-difenil-2H-tetrazólio (MTT) ou MTS, ensaio de sulforodamina B (SRB), ensaio de WST, ensaio clonogênico, contagem do número de células, monitorar o crescimento celular, apoptose, etc.
[00284] A apoptose de células pode ser avaliada por qualquer método adequado, incluindo, porém, sem limitação, ensaio TUNEL (terminal deoxinucleotidila transferase terminal dUTP marcação de extremidade de corte), que avalia níveis de liberação de citocroma C, que avalia níveis de caspases clivadas/ativadas, que avalia DNA fragmentado marcado com 5- bromo-2’-deoxiuridina, que avalia níveis de sobrevivência, etc.
[00285] Outros métodos que podem ser usados para mostrar os efeitos sinérgicos dos presentes métodos, composições farmacêuticas e combinações incluem, porém, sem limitação, ensaio clonogênico (ensaio de formação de colônia) para mostrar diminuição de sobrevivência e/ou proliferação celular, estudar redução de volume de tumor em modelos animais (tal como em camundongos, etc.).
[00286] Uma redução de carga de câncer pode ser determinada com uso de métodos conhecidos na técnica, incluindo, sem limitação, determinando-se o número de células cancerígenas no sangue e/ou medula óssea, uso de paquímetros para medir tamanho de tumor (quando presentes) e vários métodos para visualizar o tamanho de tumor in situ, incluindo varreduras de tomografia auxiliada por computador (CAT), varreduras de tomografia de emissão de posição (PET), sonografia tridimensional, raios X, ultrassom; sendo que cada um ser realizado com ou sem agentes de contraste.
[00287] Em uma modalidade, de modo vantajoso, tal sinergia fornece maior eficácia nas mesmas doses ou em doses inferiores, efeitos colaterais reduzidos, e/ou previne ou atrasa a formação de resistência a múltiplos fármacos.
[00288] O termo “cerca de” em referência a um valor numérico declarado no presente documento deve ser entendido como o valor declarado +/- 10%.
[00289] O ácido aspártico usado nesta invenção está tanto na configuração L como na configuração D.
[00290] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” de um fármaco se refere a um sal de acordo com convenções IUPAC. Sal farmaceuticamente aceitável é um ingrediente inativo em forma de sal combinada com um fármaco. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” conforme usado no presente documento se refere a sais do composto (1) que são substancialmente não-tóxicas a organismos vivos. Sais farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem aqueles sais preparados pela reação dos compostos da presente invenção com um mineral, base, ácido ou sal farmaceuticamente aceitável. Sais ácidos são também conhecidos como sais de adição de ácido (consultar abaixo no presente documento). Sais farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica (Stahl e Wermuth, 2011, Handbook of pharmaceutical salts, Segunda Edição).
[00291] Ácidos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados for a preparação dos sais de Asp-Citarabina incluem, porém, sem limitação, ácido acético, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malônico, ácido nicotínico e ácido oxálico.
[00292] De acordo com modalidades exemplificativas, a forma de sal do conjugado Asp-Citarabina é acetato ou cloridrato.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00293] A presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem o composto da fórmula (1) e/ou pelo menos um agente antineoplástico adicional e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, que compreende adicional e opcionalmente um ou mais excipientes.
[00294] O termo "farmaceuticamente aceitável” significa aprovado por uma agência regulatória do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia reconhecida de modo geral pelo uso em animais e, mais particularmente, humanos.
[00295] O termo “carreador” se refere a um diluente, adjuvante, excipiente, ou veículo com o qual o composto terapêutico é administrado. Tais carreadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintético, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares, glicóis de polietileno, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos.
[00296] Para administração intravenosa de um composto terapêutico, água é um carreador preferencial. Soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol também podem ser empregadas.
[00297] De acordo com algumas modalidades, a composição que compreende Asp-Citarabina é formulada para administração intravenosa é uma solução isotônica que tem osmolaridade de cerca de 200 a 400 mOsm e um pH de 4 a 8. O carreador farmaceuticamente aceitável de Asp- Citarabina pode ser, por exemplo, uma solução salina tamponada, uma solução de dextrose tamponada, ou uma solução de glicerol tamponada que tem osmolaridade de cerca de 200 a 300 mOsm preferencialmente de cerca de 300 mOsm e um pH de 4 a 8.
[00298] Alternativamente, o salino tamponado para composição de Asp-Citarabina pode ser, por exemplo, solução de sal equilibrada de Hank, solução de sal equilibrada de Earle, solução de sal equilibrada de Gey, salino tamponado de HEPES, salino tamponado de fosfato, Plasma-lyte, solução de Ringer, Acetato de Ringer, lactato de Ringer, Citrato salino ou solução salina tamponada com Tris.
[00299] A solução de dextrose tamponada para composição de Asp-Citarabina pode ser, por exemplo, solução de ácido-citrato- dextrose ou solução B de Elliott.
[00300] De acordo com modalidades exemplificativas, a solução para a injeção de Asp-Citarabina é Injeção de Múltiplos Eletrólitos ou Lactato de Sódio de Composto.
[00301] A composição farmacêutica pode compreender adicionalmente excipientes farmacêuticos incluindo, porém, sem limitação, agentes de tonicidade tal como cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, gluconato de sódio, acetato de sódio, cloreto de cálcio,
lactato de sódio e similares. A composição, se desejada, também pode conter quantidades menores de álcoois de açúcar; agentes de umidificação ou emulsificação; e agentes de ajustes de pH; agentes antibacterianos tais como álcool de benzila ou parabenos de metila; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; e agentes de quelação tais como ácido etilenodiaminatetraacético.
[00302] Composições farmacêuticas para administração parental podem ser formuladas como soluções, suspensões, emulsões, ou similares, dos compostos ativos. Tais suspensões podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas ou suspensões de injeção aquosas. Para injeções de suspensão oleosas, solventes lipofílicos adequados ou veículos podem ser usados incluindo óleos graxos tais como óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos de gordura sintética tais como oleato de etila, triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[00303] Para administração transmucosal e transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada pode ser adicionada à composição. Tais penetrantes incluem, por exemplo, DMSO, polietileno glicol, ou qualquer penetrante conhecido na técnica.
[00304] Para administração oral, os compostos podem ser formulados combinando-se o composto ativo com carreadores farmaceuticamente aceitáveis e excipientes conforme conhecido na técnica. Tais carreadores permitem que os compostos da invenção sejam formulados como tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e similares, para ingestão oral por um indivíduo. Preparações farmacológicas para uso oral podem ser feitas com uso de um excipiente sólido, opcionalmente triturando a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, depois de adicionar auxiliares adequados se for desejado, para obter tabletes ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de maís, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma adragante, celulose de metila, celulose de hidroxipropilmetila, carbometilcelulose de sódio; e/ou polímeros fisiologicamente aceitáveis tais como polivinilpirrolidona (PVP). Se for desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tais como pirrolidona de polivinila reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo tal como alginato de sódio.
[00305] Adicionalmente, revestimento entérico pode ser útil se for desejável prevenir a exposição do composto da invenção ao ambiente gástrico.
[00306] Composições farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de encaixe por empuxo produzidas a partir de gelatina, assim como cápsulas vedadas macias produzidas a partir de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga, tal como lactose, aglutinantes tais como amidos, lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes.
[00307] Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados.
[00308] Composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricados por processos conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de processos de mistura convencional, dissolução, granulação, trituração, pulverização, produção com drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou liofilização.
[00309] A composição farmacêutica que compreende o agente antineoplástico pode ser formulada em uma forma similar ou diferente da formulação da composição farmacêutica que compreende composto (1). Por exemplo, a composição farmacêutica do composto (1) pode ser formulada em uma forma adaptada para infusão intravenosa, enquanto a composição farmacêutica do agente antineoplástico pode ser formulada em uma forma adaptada para administração oral, subcutânea ou intravenosa.
[00310] A dosagem do composto (1) e a dosagem do agente antineoplástico administrada de acordo com o método da presente invenção dependem de muitos fatores incluindo a idade do indivíduo a ser tratado, o estágio da doença cancerígena, a rota de administração e o julgamento do médico prescritor.
[00311] Deve-se entender que os métodos da presente invenção podem compreender adicionalmente administrar uma ou mais composições farmacêuticas adicionais, sendo que cada uma compreende diferentes agentes antineoplásticos, por exemplo, o método pode incluir administrar dois, três, quatro ou mais composições farmacêuticas, sendo que cada uma compreende um diferente agente antineoplástico que é administrado antes, simultaneamente, e/ou após a administração da composição farmacêutica que compreende o composto (1). Em uma modalidade particular, a uma ou mais composições farmacêuticas adicionais são administradas dentro de 4 horas uma da outra ou dentro de 2 horas uma da outra.
USO TERAPÊUTICO
[00312] A presente invenção fornece métodos de reduzir proliferação de células cancerígenas e/ou inibir o crescimento de células cancerígenas e/ou métodos de inibir sobrevivência de célula cancerígena que compreende administrar a um indivíduo: (a) uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um, dois ou mais agentes antineoplásticos adicionais, conforme descrito no presente documento acima.
[00313] Em uma modalidade particular, são apresentados métodos para tratar um câncer em um indivíduo afetado com câncer, que compreendem administrar a um indivíduo: (a) uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um, dois ou mais agentes antineoplásticos adicionais, conforme descrito no presente documento acima.
[00314] De acordo com algumas modalidades, a célula cancerígena é uma célula cancerígena de um câncer hematológico ou um câncer não hematológico. Desse modo, os métodos da presente invenção são úteis para tratar câncer selecionado a partir do grupo que consiste em cânceres hematológicos e cânceres não-hematológicos.
[00315] Cânceres hematológicos incluem leucemias, linfomas, mielomas e síndromes mieloplásticas (MDS) incluindo, porém, sem limitação, leucemia mieloide, por exemplo, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML); leucemia linfocítica, por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crônica (CLL); linfoma de Hodgkin; Linfoma de não-Hodgkin; mieloma múltiplo; e macroglobulinemia de Waldenstrom. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00316] O termo “síndromes mieloplásticas” (MDS) se refere a um grupo heterogêneo de distúrbios hematopoiéticos caracterizados por citopenias sanguíneas, hematopoiese ineficaz e uma medula óssea hipercelular. As MDSs são afecções pré-leucêmicas nas quais a transformação em leucemia mieloide aguda (AML) ocorre in aproximadamente 30 a 40% dos casos. A menos que transplante de célula tronco alogênica possa ser oferecido, MDS é geralmente considerado como uma afecção não-curável.
[00317] Cânceres não-hematológicos são também conhecidos como tumores sólidos incluem, porém, sem limitação, sarcoma, carcinoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma ostogênico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, mesotelioma, leiomiossarcoma de tumor de Ewing, rabdomiosarcoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma bronquiogênico, carcinoma de célula renal, carcinoma de duto biliar de hepatoma, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, câncer cervical tumoral de Wilms, tumor testicular, carcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de célula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, astrocitoma, sarcoma de Kaposi e melanoma. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00318] Cânceres não-hematológicos incluem cânceres de órgãos, em que o câncer de um órgão inclui, porém, sem limitação, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de colo, câncer retal, câncer endometrial, câncer renal, câncer de pulmão, câncer cervical, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer testicular, câncer de tireoide, câncer ovariano, câncer cerebral incluindo ependimoma, glioma, glioblastoma, meduloblastoma, craneofaringioma, pinealoma, neuroma acústico, hemangioblastoma, oligodendroglioma, menangioma, neuroblastoma, retinoblastoma e sua metástase. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.
[00319] O método da presente invenção pode ser útil para tratar uma doença neoplástica em indivíduos que têm disfunção de órgão, tal como disfunção hepática, disfunção renal, disfunção pancreática, disfunção de medula óssea e disfunção cerebelar.
[00320] O termo “disfunção hepática” se refere a um estado no qual a função hepática é diminuída em relação a um estado normal. Em geral, disfunção hepática é um estado caracterizado pelo fato de que um ou mais valores de medição de itens de inspeção para função hepática (por exemplo níveis de sangue AST, ALT, ALP, TTT, ZTT, bilirubina total, proteína total, albumina, lactato desidrogenase, colina esterase e similares) são desviadas da faixa de valores normais (valores de referência). A disfunção hepática é característica de doenças incluindo, porém, sem limitação, hepatite fulminante, hepatite crônica, hepatite viral, hepatite alcóolica, fibrose hepática, cirrose de fígado, câncer hepático, hepatite autoimune, hepatopatia alérgica de fármaco e cirrose biliar primária.
[00321] Disfunção renal é característica de doenças incluindo, porém, sem limitação, falha renal aguda, glomerulonefrite, falha renal crônica, azotemia, uremia, doença renal imune, síndrome nefrítica aguda, síndrome nefrítica rapidamente progressiva, síndrome nefrótica, Doença de Berger, síndrome nefrítica/proteinúrica crônica, doença tubulointersticial, distúrbios nefrotóxicos, infarto renal, doença renal ateroembólica, necrose cortical renal, nefroangiosclerose maligna, trombose de veia renal, acidose tubular renal, glucosuria renal, diabetes insipidus nefrogênica, Síndrome de Bartter, Síndrome de Liddle, doença renal policística, nefritite intesticial, síndrome urêmica hemolítica aguda, doença cística medular, rins de esponja medular, hereditária e síndrome unha-patela.
[00322] Disfunção pancreática é característica de doenças incluindo, porém, sem limitação, diabetes, hiperglicemia, tolerância a glicose reduzida e resistência à insulina.
[00323] Disfunção de medula óssea é característica de doenças, tais como, por exemplo, osteomielite, disematopoiese, anemia de deficiência de íons, anemia perniciosa, megaloblastose, anemia hemolítica e anemia aplástica.
[00324] A disfunção cerebelar é característica de motor e disfunção neurocomportamental tal como, por exemplo, hipotonia, disartria, dismetria, disdiadococinésia, reflexo deficiente e tremor intencional.
[00325] As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por qualquer rota de administração adequada selecionada a partir do grupo que consiste em rotas de administração parenteral, oral, nasal, tópica, transdérmica, vaginal e retal. De acordo com algumas modalidades, a rota de administração se dá por administração parental. A rota parenteral de administração inclui, por exemplo, rota de administração intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, intracerebral, intracerebroventricular, intratecal ou intradérmica. As composições farmacêuticas podem ser administradas de modo sistêmico, por exemplo, por injeção ou infusão intravenosa (i.v.) ou subcutânea (s.c.). De acordo com uma determinada modalidade, a composição farmacêutica que compreende Asp- Citarabina é administrada por infusão intravenosa por 30 minutos a 2 horas, tal como por 1 hora.
[00326] A toxidade e eficácia terapêutica dos compostos descritos no presente documento pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, determinando-se a IC50 (a concentração que fornece 50% de inibição de crescimento celular) e a MTD (dose tolerada máxima em animais testados) para um indivíduo composto. Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos em animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagens para uso em indivíduos humanos. A formulação exata, rota de administração e dosagem pode ser escolhida pelo médico individual em vista da condição do paciente (Consultar, por exemplo, Fingl, et al., 1975, em “The Pharmacological Basis of Therapeutics ”, Cap. 1 pp. 1).
[00327] O composto (1) pode ser administrado em uma dose diária que varia de cerca de 0,3 g/m2 a cerca de 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo. De acordo com algumas modalidades, o composto Asp-Citarabina pode ser administrado em uma dose diária que varia de cerca de 0,5 g/m2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície do indivíduo. De acordo com outras modalidades, o composto, Asp-Citarabina pode ser administrado em uma dose diária de cerca de 0,3, 0,5, 0,8, 1, 1,5, 2, 2,3, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10 g/m 2 da área de superfície do indivíduo ou qualquer dose entre essas.
[00328] De acordo com algumas modalidades, Asp- Citarabina é administrada por infusão intravenosa em uma dose diária que varia de 0,3 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo. Em uma modalidade mais particular, a Asp-Citarabina é administrada por infusão intravenosa em uma dose diária que varia de 0,4 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo. Em modalidades ainda mais particulares, a Asp- Citarabina é administrada por infusão intravenosa em uma dose diária que varia de 0,5 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,6 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,7 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,8 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,9 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; ou de 1 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo.
[00329] De acordo com algumas modalidades, Asp- Citarabina é administrada por infusão intravenosa em uma dose diária que varia de 0,3 g/m2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo. Em modalidades adicionais, a Asp-Citarabina dose diária que varia de 0,3 g/m 2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo pode ser reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% quando a Asp- Citarabina é administrada em terapia de combinação com pelo menos um agente antineoplástico adicional. Uma redução de Asp-Citarabina dose pode ser facilitada devido à atividade terapêutica sinérgica observada quando Asp- Citarabina é usada em combinação com o pelo menos um agente antineoplástico adicional.
[00330] Terapias de combinação da presente invenção para o tratamento de malignidades hematológicas podem incluir coadministração ou administração sequencial dos seguintes fármacos antineoplásticos:
[00331] Asp-Citarabina + azacitidina
[00332] Asp-Citarabina + decitabina
[00333] Asp-citarabina + guadecitabina
[00334] Asp-Citarabina + venetoclax (ABT-199)
[00335] Asp-Citarabina + daunorubicina/idarubicina
[00336] Asp-Citarabina + mitoxantrona
[00337] Asp-Citarabina + midostaurina
[00338] Asp-citarabina + crenolanib
[00339] Asp-citarabina + gilteritinib
[00340] Asp-citarabina + sorafenib
[00341] Asp-citarabina + quizartinib
[00342] Asp-citarabina + vosaroxina
[00343] Asp-citarabina + AG221 (enasidenib)
[00344] Asp-citarabina + AG120
[00345] Asp-citarabina + idasanutlina
[00346] Asp-citarabina + glasdegib
[00347] Asp-citarabina + SL-401
[00348] Asp-citarabina + pracinostato
[00349] Asp-citarabina + entinostato
[00350] Asp-citarabina + nivolumab
[00351] Asp-Citarabina + metotrexato
[00352] Asp-Citarabina + trióxido arsênico
[00353] Asp-Citarabina + bevacizumab (Avastina)
[00354] Asp-Citarabina + rituximab
[00355] Asp-Citarabina + interferon
[00356] Asp-Citarabina + imatinib
[00357] Asp-Citarabina + daunorubicina + midostaurina
[00358] Asp-citarabina + daunorubicina + crenolanib
[00359] Asp-citarabina + daunorubicina + quizartinib
[00360] Asp-citarabina + daunorubicina + gilteritinib
[00361] Asp-citarabina + daunorubicina + sorafenib
[00362] Asp-citarabina + hidroxiureia + azacitidina
[00363] Asp-Citarabina + daunorubicina + ácido totalmente transretinoico
[00364] Asp-Citarabina + daunorubicina + mitoxantrona
[00365] Asp-Citarabina + daunorubicina + cladribina
[00366] Asp-Citarabina + idarubicina + mitoxantrona
[00367] Asp-Citarabina + metotrexato + corticosteroide (ou corticosteroides)
[00368] Asp-Citarabina + metotrexato + rituximab
[00369] Asp-Citarabina + metotrexato + mercaptopurina
[00370] Asp-Citarabina + mitoxantrona + etoposida
[00371] Asp-Citarabina + etoposida + rituximab
[00372] Asp-Citarabina + mitoxantrona + cladribina + G-CSF
[00373] Asp-Citarabina + mitoxantrona + etoposida + G-CSF
[00374] Asp-Citarabina + idarubicina + fludarabina + topotecano
[00375] Asp-Citarabina + dexametasona + cisplatina + rituximab.
[00376] Doses terapeuticamente eficazes e regime de administração de uma parte do agente antineoplástico são exemplificados conforme a seguir: hidroxiureia pode ser administrada por via oral em uma dose diária de 0,5 g a 1 g, azacitidina pode ser administrada de modo intravenoso ou subcutâneo em uma dose diária de 75 mg/m 2 por 7 dias, daunorubicina pode ser administrada em uma dose diária de 60 mg/m 2 a 90 mg/m2 por 3 dias, midostaurina pode ser administrada em uma dose diária de 50 mg/m 2 por 14 dias, idarubicina pode ser administrada em uma dose diária de 10 mg/m 2 a 12 mg/m2, ácido todo transretinoico pode ser administrado em uma dose diária de 45 mg/m2 por 15 dias, mitoxantrona pode ser administrada em uma dose diária de 10 mg/m2 a 12 mg/m2 por 3 dias e etoposida pode ser administrada em uma dose diária de 50 mg/m2 por 5 dias a 70 mg/m2 por 7 dias.
[00377] Em modalidades particulares de terapia de combinação/tratamento descritos no presente documento, o pelo menos um agente antineoplástico adicional pode ser selecionado dentre a lista de agentes apresentados na Tabela 1 e dosados dentro das faixas indicadas conforme a seguir:
Agente/Composto Dose em estudo clínico/de Empresa mercado Azacitidina 75 mg a 100 mg/m2/dia Celgene decitabina 15 mg/m2 por 3h a cada 8h ou (genérico) - Sandoz, Dr. 20 mg/m2 por 1h uma vez ao Reddy’s etc dia (IV) guadecitabina (SGI- 60 mg/m2 (SC) Astex Pharmaceuticals 110) gemcitabina 1.000 mg/m2 (IV) (genérico) - Lilly, Teva etc zidovudina 100 a 600 mg/dia (ora) GSK, Mylan, Cipla (genérico) venetoclax 20 a 600 mg/dia (oral) Abb vie sorafenib 200 a 800 mg/dia (oral) Bayer, Mylan (genérico) midostaurina 100 a 200 mg/dia (oral) Novartis quizartinib 20 a 30 mg/dia (oral) Daiichi Sankyo crenolanib 300 mg/dia (oral) Arog pharmaceuticals gilertinib 120 mg/dia (oral) Astellas daunorubicina 75 mg a 100 mg/m2 (IV) (genérico) West ward, Teva etc idarubicina 5 mg a 12 mg/m2 (IV) (genérico) Teva, West ward etc doxorubicina 40 mg a 75 mg/m2 (IV) (genérico) Teva, West ward etc AG-120 (invosidenib) 500 mg/dia (oral) Agios AG-221 (enasidenib, 100 mg/dia (oral) Celgene/Agios IDHIFA) IDH-305 100 a 900 mg/dia (oral) Novartis FT-2102 150 a 300 mg/dia (oral) Forma therapeutics
[00378] São também indicadas na Tabela 1 empresas das quais o agente/composto particular pode ser adquirido. Cada um dos agentes/compostos acima está comercialmente disponível a partir pelo menos do fornecedor/empresa indicada acima.
[00379] Em mais modalidades particulares, o pelo menos um agente antineoplástico adicional pode ser dosado em uma faixa inferior quando administrada em terapia de combinação com Asp-Citarabina. Consequentemente, as doses indicadas na Tabela 1 podem ser reduzidas em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%.
[00380] Adicional ou alternativamente, usos e métodos que dizem respeito à terapia de combinação com Asp-Citarabina e que mencionam as doses acima listadas na Tabela 1 e cada uma das doses de % reduzida acima para cada um dos agentes antineoplásticos pode incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que Asp- Citarabina é 15 administrado de modo parenteral (por exemplo, por infusão intravenosa) em uma dose diária que varia de 0,3 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,4 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,5 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,6 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,7 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,8 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,9 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 1 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,3 g/m 2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; em que uma faixa de 0,3 g/m 2 a 6 g/m2 ou uma faixa de 0,3 g/m2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo é reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%; e/ou em que a Asp-Citarabina e o agente antineoplástico adicional são usados simultânea ou sequencialmente; e/ou onde for usada sequencialmente, a Asp-citarabina pode ser usada/administrada antes ou após o agente antineoplástico adicional.
[00381] Vale notar que a análise de PK dos estudos de FaseI/II revelou que seguindo cessação de infusão, concentrações de BST-236 rapidamente diminuídas de maneira bifásica aparente, alcançando ≤ 5% do pico (embora ainda detectável) em 6 a 10 horas da conclusão da infusão. Consequentemente, interações sinérgicas podem ser observadas dentro de 6 a
10 de administração de BST-236.
[00382] Em uma modalidade em que Asp-Citarabina (BST-236) é usada em combinação com um análogo de pirimidina (por exemplo, pelo menos uma dentre azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina ou zidovudina), em que pelo menos um dentre azacitidina é dosada em 75 mg a 100 mg/m2/dia de modo intravenoso ou subcutâneo por 7 dias, decitabina é dosada em 15 mg/m 2 por 3h a cada 8h ou 20 mg/m2 por 1h uma vez ao dia (IV), guadecitabina (SGI-110) é dosada em 60 mg/m2 (SC), gemcitabina é dosada em 1.000 mg/m 2 (IV), ou zidovudina é dosada em 100 a 600 mg/dia (oral) em usos e métodos descritos no presente documento ou cada uma dessas respectivas faixas de dose pode ser reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% e, adicional ou alternativamente, usos e métodos que necessitam de tais análogos de pirimidina podem incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que Asp- Citarabina é administrada de modo parenteral (por exemplo, por infusão intravenosa) em uma dose diária que varia de 0,3 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,4 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,5 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,6 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,7 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,8 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,9 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 1 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,3 g/m 2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; em que uma faixa de 0,3 g/m 2 a 6 g/m2 ou uma faixa de 0,3 g/m2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo é reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%; e/ou em que a Asp-Citarabina e o análogo de pirimidina são usados simultânea ou sequencialmente; e/ou em que, usados sequencialmente, a Asp-citarabina pode ser usada/administrada antes ou após o análogo de pirimidina.
[00383] Em uma modalidade em que Asp-Citarabina
(BST-236) é usada em combinação com um inibidor de BCl-2 (por exemplo, pelo menos um dentre venetoclax), em que, por exemplo, venetoclax é dosado em 20 a 600 mg/dia (oral) em usos e métodos descritos no presente documento ou em que essa faixa de doses pode ser reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% e adicional ou alternativamente, usos e métodos que necessitam de tal inibidor de BCl-2 podem incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que Asp-Citarabina é administrada de modo parenteral (por exemplo, por infusão intravenosa) em uma dose diária que varia de 0,3 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,4 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,5 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,6 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,7 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,8 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,9 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 1 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,3 g/m2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; em que uma faixa de 0,3 g/m2 a 6 g/m2 ou uma faixa de 0,3 g/m 2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo é reduzido em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%; e/ou em que a Asp-Citarabina e o inibidor de BCl-2 são usados simultânea ou sequencialmente; e/ou onde for usada sequencialmente, a Asp-citarabina pode ser usada/administrada antes ou após o inibidor de BCl-
2.
[00384] Em uma modalidade em que Asp-Citarabina (BST-236) é usada em combinação com um inibidor de quinase (por exemplo, pelo menos um inibidor de quinase que compreende, por exemplo, Sorafenib), em que pelo menos um dentre Sorafenib é dosado em 200 a 800 mg/dia (oral) em usos e métodos descritos no presente documento ou essa respectiva faixa de doses pode ser reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% e adicional ou alternativamente, usos e métodos que necessitam de tais inibidores de quinase podem incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que Asp-Citarabina é administrada de modo parenteral (por exemplo, por infusão intravenosa) em uma dose diária que varia de 0,3 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,4 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,5 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,6 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,7 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,8 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,9 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 1 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,3 g/m2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; em que uma faixa de 0,3 g/m2 a 6 g/m2 ou uma faixa de 0,3 g/m 2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo é reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%; e/ou em que a Asp-Citarabina e o inibidor de quinase são usadas simultânea ou sequencialmente; e/ou onde for usada sequencialmente, a Asp-citarabina pode ser usada/administrada antes ou após o inibidor de quinase.
[00385] Em uma modalidade em que Asp-Citarabina (BST-236) é usada em combinação com um inibidor de FLT3 (por exemplo, pelo menos um inibidor de FLT3 que compreende, por exemplo, midostaurina, gilteritinib, quizartinib, ou crenolanib), em que pelo menos um dentre midostaurina é dosada em 100 a 200 mg/dia (oral), gilteritinib é dosado em 120 mg/dia (oral), quizartinib é dosado em 20 a 30 mg/dia (oral), ou crenolanib é dosado em 300 mg/dia (oral) em usos e métodos descritos no presente documento ou cada uma dessas respectivas faixas de dose pode ser reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% e adicional ou alternativamente, usos e métodos que necessitam de tais inibidores de FLT3 pode incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que Asp-Citarabina é administrada de modo parenteral (por exemplo, por infusão intravenosa) em uma dose diária que varia de 0,3 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,4 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,5 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,6 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,7 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,8 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,9 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 1 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,3 g/m 2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; em que uma faixa de 0,3 g/m 2 a 6 g/m2 ou uma faixa de 0,3 g/m2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo é reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%; e/ou em que a Asp-Citarabina e o inibidor de FLT3 são usados simultânea ou sequencialmente; e/ou onde for usada sequencialmente, a Asp-citarabina pode ser usada/administrada antes ou após o inibidor de FLT3.
[00386] Em uma modalidade em que Asp-Citarabina (BST-236) é usada em combinação com uma antraciclina (pelo menos uma antraciclina que compreende, por exemplo, daunorubicina, idarorubicina ou doxorubicina), em que pelo menos um dentre daunorubicina é dosado em 75 mg a 100 mg/m2 (IV), idarorubicina é dosada em 5 mg a 12 mg/m 2 (IV), ou doxorubicina é dosada em 40 mg a 75 mg/m 2 (IV) em usos e métodos descritos no presente documento ou cada um dos mesmos, respectivas faixas de dose podem ser reduzidas em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% e adicional ou alternativamente, usos e métodos que necessitam de tal antraciclinas podem incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que Asp-Citarabina é administrada de modo parenteral (por exemplo, por infusão intravenosa) em uma dose diária que varia de 0,3 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,4 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,5 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,6 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,7 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,8 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,9 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 1 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,3 g/m 2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; em que uma faixa de 0,3 g/m 2 a 6 g/m2 ou uma faixa de 0,3 g/m2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo é reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%; e/ou em que a Asp-Citarabina e a antraciclina são usadas simultânea ou sequencialmente; e/ou onde for usada sequencialmente, a Asp- citarabina pode ser usada/administrada antes ou após a antraciclina.
[00387] Em uma modalidade em que Asp-Citarabina (BST-236) é usada em combinação com um inibidor de IDH (pelo menos um inibidor de IDH que compreende, por exemplo, AG-120 (invosidenib), AG-221 (enasidenib, IDHIFA), IDH-305, ou FT-2102), em que pelo menos um dentre AG- 120 (invosidenib) é dosado em 500 mg/dia (oral), AG-221 é dosado em 100 mg/dia (oral), IDH-305 é dosado em 100 a 900 mg/dia (oral), ou FT-2102 é dosado em 150 a 300 mg/dia (oral) em usos e métodos descritos no presente documento ou cada uma dessas respectivas faixas de dose podem ser reduzidas em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% e adicional ou alternativamente, usos e métodos que precisam de tais inibidores de IDH podem incluir um ou mais dos seguintes recursos individualmente ou em combinação: em que Asp-Citarabina é administrada de modo parenteral (por exemplo, por infusão intravenosa) em uma dose diária que varia de 0,3 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,4 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,5 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,6 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,7 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,8 g/m2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,9 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 1 g/m 2 a 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; de 0,3 g/m 2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo; em que uma faixa de 0,3 g/m 2 a 6 g/m2 ou uma faixa de 0,3 g/m2 a 10 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo é reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%; e/ou em que a Asp-Citarabina e o inibidor de IDH são usados simultânea ou sequencialmente; e/ou onde for usada sequencialmente, a Asp-citarabina pode ser usada/administrada antes ou após o inibidor de IDH.
[00388] De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende composto (1), a composição farmacêutica que compreende o agente antineoplástico ou a combinação dos mesmos, é administrada pelo menos uma vez por mês. De acordo com modalidades adicionais, as composições farmacêuticas são administradas pelo menos duas vezes por mês. De acordo com modalidades adicionais, as composições farmacêuticas são administradas pelo menos uma vez por semana. De acordo com ainda outras modalidades adicionais, as composições farmacêuticas são administradas pelo menos duas vezes por semana. De acordo com ainda outras modalidades adicionais, as composições farmacêuticas são administradas uma vez ao dia por pelo menos uma semana. De acordo com modalidades adicionais, as composições farmacêuticas são administradas pelo menos uma vez ao dia por pelo menos uma semana ou até que o indivíduo seja curado esteja em remissão.
[00389] De acordo com algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser administradas uma vez ao dia por pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, ou pelo menos 15 dias consecutivos uma vez por mês. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser administradas uma vez ao dia por pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, ou 15 dias duas vezes por mês, ou, mais alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser administradas a cada dia ou duas vezes por semana até que o paciente seja curado ou esteja em remissão.
[00390] Em algumas modalidades, em que a composição farmacêutica é usada para prevenir a recorrência de câncer, a composição farmacêutica pode ser administrada regularmente por períodos de tempo prolongados de acordo com as instruções clínicas.
[00391] Em algumas modalidades, pode ser vantajoso administrar uma grande dose de carregamento seguida por doses de manutenção periódica (por exemplo, semanalmente) pelo período de tratamento. Os compostos também podem ser entregues por sistemas de entrega de liberação lenta, bombas e outros sistemas de entrega conhecidos para infusão contínua. Regimes de dosagem podem ser variados para fornecer os níveis de circulação desejados de um composto particular baseado em sua farmacocinética. Desse modo, doses são calculadas de modo que o nível de circulação desejado de um agente terapêutico seja mantido.
[00392] Tipicamente, a dose eficaz é determinada pela atividade e eficácia do composto e da condição do indivíduo assim como o peso corporal ou área de superfície do indivíduo a ser tratado. A dose e o regime de dosagem são também determinados pela existência, natureza e extensão de qualquer efeito adverso que acompanha a administração do composto em um indivíduo particular.
[00393] Os seguintes exemplos devem ser considerados meramente como ilustrativos e não limitantes em natureza. Será evidente a um elemento versado na técnica a qual a presente invenção diz respeito que muitas modificações, permutações e variações podem ser realizadas sem se afastar do escopo da invenção. EXEMPLO 1. EFEITO DE ASP-CITARABINA/BST-236 E AZACITIDINA (VIDAZA) NA PROLIFERAÇÃO E SOBREVIVÊNCIA DE CÉLULAS U937
[00394] Células de câncer hematológico humano U937 foram cultivadas em RPMI suplementado com 10% de FCS. As células foram semeadas em 1x105 células/poço em um volume total de 250 μl em uma placa de 96 poços. Azacitidina (AZA) foi adicionada às culturas celulares em 5 concentrações diferentes: 0, 100, 250, 1000, 5000 nM. Asp-Citarabina, também designada no presente documento abaixo BST-236, foi adicionado à cultura em uma concentração de 250 nM. Todos os grupos foram analisados em triplicados. Após 72 horas de incubação a 37 °C com 5% CO2, as células foram coletadas,
coloradas com iodeto de propídio (PI) e imediatamente lidas por FACS. O número e percentagem de células viáveis (Pl-negativo) e o número e percentagem de células mortas (Pl-positivo) células na cultura foram determinados por FACScalibur com uso de software CellQuest. A percentagem de inibição foi calculada. TABELA 2 PERCENTAGEM DE INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO DE CÉLULAS U937 TRATADAS COM ASP-CITARABINA, AZACITIDINA E A COMBINAÇÃO DOS MESMOS.
BST236 AZA AZA AZA AZA Tratamento (250 nM) (100 nM) (250 nM) (1000 nM) (5000 nM) % de inibição 19,1 1,68 -3,60 0,60 4,30 AZA+BST236 - 19,94 34,43 28,65 49,27
[00395] Conforme mostrado na Figura 1 e na Tabela 2, o tratamento combinado de humano células de câncer hematológico com Asp- Citarabina e Azacitidina resultou em uma inibição sinérgica pronunciada da proliferação e sobrevivência das células de câncer hematológico.
[00396] A natureza sinérgica da combinação de Asp- Citarabina e Azacitidina é reforçada por resultados apresentados na Tabela 3 que mostram que uma concentração de 250 nM de Asp-Citarabina está bem abaixo da determinada para fornecer inibição máxima de células U937. De fato, 250 nM de Asp-Citarabina confere de modo consistente menos do que 20% de inibição de células U937 quando administradas por si só. Resultados administrados na Figura 1 e Tabela 2, que retratam experimentos que foram realizados com 250 nM de Asp-Citarabina, portanto, revelam que a presença de baixos níveis de Asp-Citarabina realiza sinergia de maneira terapeuticamente demonstrável com Azacitidina em uma variedade de concentrações.
TABELA 3 ATIVIDADE DE BST-236 EM CÉLULAS U937 48 h
1.000 5.000 Tratamen 10n 250 0 1 nM 50 nM 100 nM n n to M nM
M M BST236 16581, 1699 15769, 15228,33 14819, 6185,6 10% de 16958 2116 67 4 67 333 67 67
FCS -2,27 -2,49 4,90 8,16 10,63 62,70 87,24 EXEMPLO 2 EFEITO DE ASP-CITARABINA E AZACITIDINA EM PROLIFERAÇÃO CELULAR DE MOLT-4
[00397] A linhagem celular de leucemia humana Molt-4 foi obtida a partir de ATCC. As células foram cultivadas em meio de RPMI que contém 10% de FBS e 1% de glutamina. Células foram semeadas em placas de titulação de 96 poços, 50.000 células/ml, 0,2 ml por poço. Substâncias de teste foram diluídas em PBS e adicionadas em concentrações finais de 0,1 nM a 10 pM, em um volume de 20 µl. O estudo foi conduzido em triplicados. PBS foi usado como um controle. Placas foram incubadas por 72 h a 37 °C com 5% de CO2. Ao fim do período de tratamento, um ensaio de MTT com uso do reagente de MTT [brometo de 3-(4,5-dimetilthiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio] foi realizado. MTT foi adicionado a cada poço em uma concentração de 5 mg/ml em um volume de 0,02 ml. Placas foram incubadas a 37 °C por 3 horas. As placas foram centrifugadas em 3500 rpm por 5 minutos e o sobrenadante foi aspirado. Os péletes que continham cristais de MTT foram, cada um, dissolvidos em 0,2 ml de DMSO. Absorvência foi determinada com uso de leitor ELISA em um comprimento de onda de 570 nm.
[00398] Conforme mostrado na Figura 2, o tratamento combinado de células de leucemia humana com Asp-Citarabina e Azacitidina,
cada uma em uma concentração de 8 nM, resultou em uma inibição sinérgica pronunciada da proliferação de células de leucemia humana.
[00399] A Tabela 4 resume os valores de IC50 para Asp-Citarabina, Azacitidina e a combinação da mesma em proliferação de células Molt-4 conforme obtido no experimento acima. TABELA 4 VALORES DE IC 50 DE ASP-CITARABINA,
AZACITIDINA E A COMBINAÇÃO DE AMBAS EM PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS MOLT-4.
Tratamento IC50 (nM) Azacitidina 2.111 Asp-Citarabina 47 Asp-Citarabina + Azacitidina 11
[00400] A natureza sinérgica da combinação de Asp- Citarabina e Azacitidina é reforçada por resultados apresentados na Tabela 5 que mostram que uma concentração de 10 nM de Asp-Citarabina está bem abaixo da determinada para fornecer inibição máxima de células Molt-4. De fato, 10 nM de Asp-Citarabina confere de modo consistente menos do que 10% de inibição de células Molt-4. O fato de que valores de IC50 foram determinados com somente 8 nM de Asp-Citarabina em combinação com Azacitidina, esses resultados demonstram que, quando usados em combinação, Asp-Citarabina pode ser administrada em doses inferiores e ainda exibirão sinergismo com Azacitidina. A terapia de combinação, portanto, fornece eficácia aprimorada enquanto reduz efeitos colaterais adversos que podem surgir a partir dos protocolos de tratamento que necessitam de dosagem maior.
TABELA 5 ATIVIDADE DE ASP-CITARABINA/BST-236 EM CÉLULAS MOLT-4 48 h
1.000 5.000 Tratament 100 250 n 0 1 nM 10 nM 50 nM n n o nM M
M M BST236 3156, 19138,0 18778. 17759. 14258. 12006. 9572. 2037,3 10% de 3 0 00 00 67 67 00 3 FCS 3 1,88 7,21 25,50 37,26 49,98 83,51 89,35 EXEMPLO 3. EFEITO DE ASP-CITARABINA E ABT-199 (VENETOCLAX) NA PROLIFERAÇÃO E SOBREVIVÊNCIA DE CÉLULAS U937
[00401] Células U937 foram cultivadas em RPMI suplementadas com 10% FCS e semeadas em 1x10 5 células/poço em um volume total de 250 μl em uma placa de titulação de 96 poços. ABT-199 foi adicionado em culturas celulares em 3 concentrações diferentes: 0, 250 e 1000 nM. Asp-Citarabina foi adicionada à cultura em uma concentração de 250 nM. Todos os grupos foram analisados em triplicados. Após 24 horas de incubação a 37ºC com 5% CO2, as células foram coletadas e coloradas com iodeto de propídio (PI) e imediatamente lidas por FACS. O número e percentagem de células viáveis (Pl-negativo) e o número e percentagem de células mortas (Pl- positivo) células na cultura foram determinados por FACScalibur com uso de software CellQuest. A porcentagem de inibição foi calculada.
[00402] Conforme mostrado na Figura 3, o tratamento combinado de humano células de câncer hematológico com Asp-Citarabina e ABT-199 por 24 horas resultou em uma inibição significativa da proliferação e sobrevivência de células U937.
[00403] Em experimentos adicionais, as células U937 serão cultivadas em RPMI suplementadas com 10% FCS e semeadas em 1x10 5 células/poço em um volume total de 250 μl em uma placa de 96 poços. ABT-199 pode ser adicionado às culturas celulares em, por exemplo, 6 concentrações diferentes: 0, 10, 100, 250, 1000 e 3000 nM. Asp-Citarabina pode ser adicionada à cultura em uma concentração de 250 nM. ABT-199 nessas concentrações serão adicionadas 24 h antes da adição de Asp- citarabina, 12h antes da adição de Asp-citarabina, ao mesmo tempo que Asp-citarabina e/ou 12h após a adição de Asp-citarabina. Após 24 ou 48 horas de incubação a 37 °C com 5% CO2, as células podem ser coletadas e contabilizadas tanto com uso de um contador tipo coulter ou métodos aceitáveis de coloração. A percentagem de inibição será calculada com base em números relativos de células viáveis ou mortas em relação ao número total de células. EXEMPLO 4 EFEITO DE BST-236 EM COMBINAÇÃO COM
AZACITIDINA EM UM MODELO ANIMAL DE LEUCEMIA
[00404] O efeito de BST-236 em combinação com azacitidina na sobrevivência de células de leucemia U937 in vivo foi examinado em seguida. Camudongos NOD scid gamma (NSG) foram irradiados com 200 rad, 24 horas antes da injeção com células U937. No dia 0, camundongos (4 a 5 animais por grupo), foram injetados de modo intravenoso (IV) com 7x10 6 células U937 em um volume total de 200 μl de PBS. Nos dias 16 a 22 (7 dias, primeiro estudo) ou 13 a 18 (6 dias, segundo estudo), camundongos foram injetados diariamente de modo subcutâneo (s.c.) com BST-236 (5 mg/camundongo; ~250 mg/kg), azacitidina (designadas AZA; 6 mg/kg), ou BST~236 (5 mg/camundongo; ~250 mg/kg) e AZA (6 mg/kg). Vinte e quatro horas após a última injeção, camundongos foram sacrificados e sangue de baço e medula óssea foram analisados para camundongo e humano CD45 + células com uso de ordenação de célula ativada por fluorescência (FACS).
[00405] Os resultados mostraram baixos níveis de glóbulos brancos (WBC) de murina normal no sangue, baço e medula óssea,
causando mortalidade, desse modo, indicando que os camundongos NSG desenvolveram leucemia seguindo a injeção de células U937.
[00406] No primeiro estudo, todos os camundongos do grupo de controle (n=5) e um animal (1/4) do grupo tratado com AZA morreram antes do sacrifício programado no Dia 23. Todos os animais tratados com BST- 236 (4/4) e a combinação de BST-236 + AZA (5/5) sobreviveram até o sacrifício programado. Após o sacrifício, peso de baço, o número de células CD+45 com leucemia humana e o número de células CD+45 murina no sangue e no baço foi examinado. Amostra sanguíneas não foram disponíveis para os 5 camundongos de controle que morreram antes do sacrifício.
[00407] Conforme mostrado na Figura 4, os baços dos camundongos de controle foram significativamente maiores do que os baços dos animais tratados. Cada um dos tratamentos: tanto BST-236 ou AZA, resultou em um tamanho de baço reduzido em comparação aos camundongos de controle. No entanto, a combinação de BST-236 e AZA teve o maior efeito em reduzir o peso de baço. De fato, a combinação de BST-236 e AZA demonstrou um efeito sinérgico em reduzir o tamanho de baço, que é um indicador de uma redução no número de U937 células cancerígenas no baço. EXEMPLO 5 EFEITO DE BST-236 EM COMBINAÇÃO COM
AZACITIDINA EM UM MODELO ANIMAL DE LEUCEMIA
[00408] Um experimento adicional em camundongos NSG revelou atividade similar quando BST-236 foi dosado em 1,7 mg/camundongo (~ 85 mg/kg) conforme comparado à dosagem em 5 mg/camundongo (~250 mg/kg; conforme mostrado no Exemplo 4). Dada essa constatação, experimentos serão realizados com uso de doses ainda menores de BST-236 para avaliar a atividade sinérgica com, por exemplo, AZA. Espera- se, por exemplo, que 20 mg/kg de BST-236 será eficaz. Consequentemente, em uma modalidade particular, camundongos NSG serão dosados com 20 mg/kg BST-236 por si só, 6 mg/kg AZA por si só, ou uma combinação de 20 mg/kg BST-
236 e 6 mg/kg AZA para investigar a atividade sinérgica com esse regime de dosagem. Entende-se que a atividade sinérgica também pode ser observada em doses inferiores de AZA em combinação com 20 mg/kg de BST-236. EXEMPLO 6
ESTUDO CLÍNICO DE UMA TERAPIA DE COMBINAÇÃO DE BST-236 E AZA
[00409] Um estudo clínico será conduzido para avaliar o desempenho e segurança de BST- 236 em combinação com azacitidina em AML e pacientes com ALL.
PROJETO DE ESTUDO
[00410] Estudo de central única, não controlado, de marcação aberta, de Fase I/IIa, registrará pacientes de 18 ou mais anos de idade com leucemia reincidente ou refratária ou aqueles não aptos para terapia intensiva, conforme julgado pelo médico de tratamento.
[00411] Pacientes de qualquer idade serão registrados em coortes de dose progressiva de 4 BST-236, cada um incluindo 3 pacientes. BST-236 serão administrados como uma infusão única diária de 1 hora por 6 dias consecutivos.
[00412] • Doses de BST-236: 1,5 g/m2, 3 g/m2, 4,5 g/m2 e 6 g/m2
[00413] • Doses de AZA 50 a 75 mg/m2 diariamente por 7 dias por injeção ou infusão (administração intravenosa ou subcutânea)
[00414] Tratamento tanto com BST-236 como com AZA ou uma combinação dos mesmos começará no mesmo dia.
[00415] A resposta de paciente será determinada com base em uma variedade de parâmetros incluindo, sem limitação, tolerabilidade da combinação, segurança da combinação (eventos adversos hematológicos e não-hematológicos), redução do número de células cancerígenas com AML ou ALL circulatórias e no número de células cancerígenas com AML ou ALL na medula óssea.
[00416] É verificado pelos elementos versados na técnica que a presente invenção não é limitada pelo que foi particularmente mostrado e descrito no presente documento acima.
Em vez disso, o escopo da presente invenção inclui ambas as combinações e subcombinações de vários recursos descritos no presente documento acima assim como variações e modificações.
Portanto, a invenção não deve ser interpretada como restrita às modalidades particularmente descritas e o escopo e conceito da invenção será mais prontamente entendido a título de referência às reivindicações a seguir.

Claims (82)

REIVINDICAÇÕES
1. Primeira composição farmacêutica e segunda composição farmacêutica caracterizadas pelo fato de que são para uso em reduzir a proliferação de células cancerígenas, em que a primeira composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela estrutura da fórmula (1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável; e em que a segunda composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplástico adicional, em que o pelo menos um agente antineoplástico é um análogo de pirimidina, um inibidor de quinase-3 do tipo fms (FLT-3), um inibidor de Bcl-2, uma antraciclina, ou um inibidor de isocitrato desidrogensase (IDH), e um excipiente farmaceuticamente aceitável; e em que a primeira e a segunda composições farmacêuticas são usadas simultaneamente ou dentro de quatro horas um do outro.
2. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de um ácido orgânico ou inorgânico é ácido acético, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malônico, ácido nicotínico ou ácido oxálico.
3. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido acético.
4. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadas pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de ácido clorídrico.
5. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o análogo de pirimidina é azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina ou zidovudina.
6. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadas pelo fato de que o análogo de pirimidina é azacitidina.
7. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 é venetoclax (ABT-199).
8. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o inibidor de FLT-3 é sorafenib, midostaurina, quizartinib, crenolanib ou gilertinib.
9. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que a antraciclina é daunorubicina, idarubicina ou doxorubicina.
10. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, AG-120 (invosidenib), AG221 (enasidenib), IDH305 ou FT-2102.
11. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, ou AG-120 (invosidenib).
12. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que compreendem adicionalmente uso para tratar câncer, em que o câncer é um câncer hematológico ou um câncer não hematológico.
13. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadas pelo fato de que o câncer hematológico é uma leucemia, um linfoma, um mieloma ou uma Síndrome Mielodisplástica (MDS).
14. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo fato de que a leucemia é Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Crônica (CML), ou Leucemia Linfoblástica Crônica (CLL).
15. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizadas pelo fato de que a AML é AML recém-diagnosticada, AML secundária ou AML reincidente/refratária.
16. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo fato de que o linfoma é linfoma de Hodgkin ou linfoma de não-Hodgkin.
17. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.
18. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizadas pelo fato de que o mamífero é um humano.
19. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizadas pelo fato de que o mamífero é um mamífero medicamente comprometido ou o humano é um humano medicamente comprometido.
20. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadas pelo fato de que o mamífero medicamente comprometido ou humano é um mamífero ou humano idoso, um mamífero ou humano que tem disfunção hepática, um mamífero ou humano que tem disfunção renal, um mamífero ou humano que tem disfunção pancreática, um mamífero ou humano que tem disfunção de medula óssea, um mamífero ou humano que tem disfunção cerebelar, um mamífero ou humano que tem um distúrbio imunológico, um mamífero ou humano que tem câncer hematológico refratário ou reincidente ou qualquer combinação dos mesmos.
21. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizadas pelo fato de que o humano idoso tem idade de 70 anos ou mais.
22. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizadas pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende o conjugado da fórmula (1) é administrada de modo parenteral.
23. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizadas pelo fato de que a primeira composição farmacêutica é administrada de modo intravenoso.
24. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizadas pelo fato de que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,3 g/m2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia.
25. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizadas pelo fato de que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,8 g/m2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia.
26. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizadas pelo fato de que a segunda composição farmacêutica é administrada antes, simultaneamente ou depois que a primeira composição farmacêutica é administrada.
27. Primeira e segunda composições farmacêuticas para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizadas pelo fato de que a segunda composição farmacêutica é administrada simultaneamente com a primeira composição farmacêutica.
28. Composição farmacêutica para uso em reduzir a proliferação de células cancerígenas, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela estrutura da fórmula (1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antineoplástico adicional, em que o pelo menos um agente antineoplástico é um análogo de pirimidina, um inibidor de FLT-3, um inibidor de Bcl-2, uma antraciclina, ou um inibidor de isocitrato desidrogensase (IDH); e (iii) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
29. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de um ácido orgânico ou inorgânico, em que o ácido orgânico ou inorgânico é ácido acético, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malônico, ácido nicotínico ou ácido oxálico.
30. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de ácido acético.
31. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de ácido clorídrico.
32. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o análogo de pirimidina é azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina ou zidovudina.
33. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o análogo de pirimidina é azacitidina.
34. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 é venetoclax (ABT-199).
35. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o inibidor de FLT-3 é sorafenib, midostaurina, quizartinib, crenolanib ou gilertinib.
36. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que a antraciclina é daunorubicina, idarubicina ou doxorubicina.
37. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, AG-120 (invosidenib), AG221 (enasidenib), IDH305 ou FT-2102.
38. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2 ou AG-120 (invosidenib).
39. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que reduzir a proliferação de células cancerígenas compreende adicionalmente tratar um câncer, em que o câncer é um câncer hematológico ou um câncer não hematológico.
40. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que o câncer hematológico é uma leucemia, um linfoma, um mieloma ou uma Síndrome Mielodisplástica (MDS).
41. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que a leucemia é Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Crônica (CML) ou Leucemia Linfoblástica Crônica (CLL).
42. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que a AML é AML recém- diagnosticada, AML secundária ou AML reincidente/refratária.
43. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o linfoma é linfoma de Hodgkin ou linfoma de não-Hodgkin.
44. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 43, caracterizada pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.
45. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o mamífero é um humano.
46. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, caracterizada pelo fato de que o mamífero é um mamífero medicamente comprometido ou o humano é um humano medicamente comprometido.
47. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que o mamífero medicamente comprometido ou humano é um mamífero ou humano idoso, um mamífero ou humano que tem disfunção hepática, um mamífero ou humano que tem disfunção renal, um mamífero ou humano que tem disfunção pancreática, um mamífero ou humano que tem disfunção de medula óssea, um mamífero ou humano que tem disfunção cerebelar, um mamífero ou humano que tem um distúrbio imunológico, um mamífero ou humano que tem câncer hematológico refratário ou reincidente ou qualquer combinação dos mesmos.
48. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que o humano idoso tem idade de 70 anos ou mais.
49. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 48, caracterizada pelo fato de que é administrada de modo parenteral.
50. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 49, caracterizada pelo fato de que é administrada de modo intravenoso.
51. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,3 g/m 2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia.
52. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,8 g/m 2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia.
53. Método para reduzir a proliferação de células cancerígenas em um indivíduo afetado com um câncer, caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela estrutura da fórmula (1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma primeira composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplástico adicional ou uma segunda composição farmacêutica que compreende o pelo menos um agente antineoplástico adicional, em que o pelo menos um agente antineoplástico é um análogo de pirimidina, um inibidor de quinase-3 do tipo fms (FLT-3), um inibidor de Bcl-2, uma antraciclina, ou um inibidor de isocitrato desidrogensase (IDH), em que a primeira e a segunda composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo simultaneamente ou dentro de quatro horas um do outro, reduzindo assim a proliferação de células cancerígenas no indivíduo.
54. Método para tratar um câncer em um indivíduo afetado com o câncer, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela estrutura da fórmula (1):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma primeira composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplástico adicional ou uma segunda composição farmacêutica que compreende o pelo menos um agente antineoplástico adicional, em que o pelo menos um agente antineoplástico é um análogo de pirimidina, um inibidor de quinase-3 do tipo fms (FLT-3), um inibidor de Bcl-2, uma antraciclina, ou um inibidor de isocitrato desidrogensase (IDH), em que a primeira e a segunda composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo simultaneamente ou dentro de quatro horas um do outro, tratando assim o câncer no indivíduo.
55. Método, de acordo com a reivindicação 53 ou 54, caracterizado pelo fato de que a segunda composição farmacêutica é administrada antes, de modo concomitante ou depois que a primeira composição farmacêutica é administrada.
56. Método, de acordo com a reivindicação 53 ou 54, caracterizado pelo fato de que a segunda composição farmacêutica é administrada simultaneamente com a primeira composição farmacêutica.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 56, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de um ácido orgânico ou inorgânico é ácido acético, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ascórbico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malônico, ácido nicotínico ou ácido oxálico.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido acético.
59. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do conjugado da fórmula (1) é um sal de ácido clorídrico.
60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 59, caracterizado pelo fato de que o análogo de pirimidina é azacitidina, decitabina, guadecitabina (SGI-110), gemcitabina ou zidovudina.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o análogo de pirimidina é azacitidina.
62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 59, caracterizado pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 é venetoclax (ABT-199).
63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 59, caracterizado pelo fato de que o inibidor de FLT-3 é sorafenib, midostaurina, quizartinib, crenolanib ou gilertinib.
64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 59, caracterizado pelo fato de que a antraciclina é daunorubicina, idarubicina ou doxorubicina.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 59, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, AG-120 (invosidenib), AG221
(enasidenib), IDH305 ou FT-2102.
66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 59, caracterizado pelo fato de que o inibidor de IDH é um inibidor de IDH1, um inibidor de IDH2, ou AG-120 (invosidenib).
67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 66, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer hematológico ou um câncer não hematológico.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é uma leucemia, um linfoma, um mieloma ou uma Síndrome Mielodisplástica (MDS).
69. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a leucemia é Leucemia Mieloide Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Crônica (CML) ou Leucemia Linfoblástica Crônica (CLL).
70. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a AML é AML recém-diagnosticada, AML secundária ou AML reincidente/refratária.
71. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que o linfoma é linfoma de Hodgkin ou linfoma de não- Hodgkin.
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 71, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.
73. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.
74. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um mamífero medicamente comprometido.
75. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o humano é um humano medicamente comprometido.
76. Método, de acordo com a reivindicação 74 ou 75, caracterizado pelo fato de que o mamífero medicamente comprometido ou humano é um mamífero ou humano idoso, um mamífero ou humano que tem disfunção hepática, um mamífero ou humano que tem disfunção renal, um mamífero ou humano que tem disfunção pancreática, um mamífero ou humano que tem disfunção de medula óssea, um mamífero ou humano que tem disfunção cerebelar, um mamífero ou humano que tem um distúrbio imunológico, um mamífero ou humano que tem câncer hematológico refratário ou reincidente ou qualquer combinação dos mesmos.
77. Método, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o humano idoso tem idade de 70 anos ou mais.
78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 77, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende o conjugado da fórmula (1) é administrada de modo parenteral.
79. Método, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a primeira composição farmacêutica é administrada de modo intravenoso.
80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 79, caracterizado pelo fato de que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,3 g/m 2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia.
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 79, caracterizado pelo fato de que a dosagem do conjugado da fórmula (1) administrada ao indivíduo varia de cerca de 0,8 g/m 2 a cerca de 6 g/m2 da área de superfície corporal do indivíduo por dia.
82. Método para reduzir a proliferação de células cancerígenas em um indivíduo afetado com o câncer, caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela estrutura da fórmula (1):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma primeira composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antineoplástico adicional ou uma segunda composição farmacêutica que compreende o pelo menos um agente antineoplástico adicional, em que o pelo menos um agente antineoplástico é um análogo de pirimidina, um inibidor de quinase-3 do tipo fms (FLT-3), um inibidor de Bcl-2, uma antraciclina, ou um inibidor de isocitrato desidrogensase (IDH), em que a primeira e a segunda composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo simultaneamente ou dentro de quatro horas um do outro, reduzindo assim a proliferação de células cancerígenas no indivíduo; e em que a administração resulta em uma redução em efeitos colaterais no indivíduo, em que os efeitos colaterais compreendem pelo menos um dentre mucosite, diarreia, ou alopecia, em relação aos efeitos colaterais observados em indivíduos tratados com citarabina e o pelo menos um agente antineoplástico adicional ou uma segunda composição farmacêutica que compreende citarabina e o pelo menos um agente antineoplástico adicional.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024036218A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Xiang Li Idh mutations as biomarkers for zotiraciclib therapy

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2747528C2 (ru) 2015-12-03 2021-05-06 Биосайт Лтд. Соли конъюгатов для лечения рака
WO2020160020A1 (en) * 2019-01-28 2020-08-06 Sanofi Methods of treating multiple myeloma
CN113853217A (zh) * 2019-04-29 2021-12-28 伊缪诺金公司 包含抗cd123免疫缀合物的治疗组合
KR20220024639A (ko) * 2019-06-20 2022-03-03 셀진 코포레이션 백혈병 또는 골수이형성 증후군을 치료하기 위한 베네토클락스, 길테리티닙, 미도스타우린 또는 다른 화합물과 조합된 아자시티딘
WO2021022258A1 (en) * 2019-08-01 2021-02-04 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for the treatment of hematological cancers
US20220362254A1 (en) * 2019-08-22 2022-11-17 Thomas Jefferson University Methods for reprogramming cancer cells
WO2021071678A1 (en) * 2019-10-07 2021-04-15 University Hospitals Cleveland Medical Center Methods for treating wild type isocitrate dehydrogenase 1 cancers
EP4138851A4 (en) * 2020-04-23 2024-04-24 BioSight Ltd. METHODS AND REGIMES FOR THE TREATMENT OF HEMATOLOGICAL CANCER
US11969420B2 (en) * 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
WO2022236099A1 (en) * 2021-05-06 2022-11-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
WO2023063784A1 (ko) * 2021-10-14 2023-04-20 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물
WO2023091793A1 (en) * 2021-11-22 2023-05-25 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for targeting alternative metabolism along with flt3 inhibitor-mediated antileukemic actions
WO2023129667A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3
WO2023228177A1 (en) * 2022-05-22 2023-11-30 Biosight Ltd. Compositions comprising aspacytarabine and additional compounds, and use thereof
WO2024123765A1 (en) * 2022-12-08 2024-06-13 Immunogen, Inc. Therapeutic combinations comprising anti-cd123 antibody-drug conjugates and anti-cd47 antibodies
KR102625356B1 (ko) 2023-02-21 2024-01-16 김태겸 구들식 캠핑 시스템

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1575582A4 (en) * 2002-11-06 2009-03-11 Wyeth Corp COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF ACUTE LEUKEMIA AND MYELODYSPLASIC SYNDROME
EP1718145A4 (en) * 2004-02-02 2012-03-07 Biosight Ltd CONJUGATES FOR CANCER THERAPY AND DIAGNOSIS
US8022279B2 (en) * 2004-04-22 2011-09-20 Celator Pharmaceuticals, Inc. Liposomal formulations of anthracycline agents and cytidine analogs
UA112062C2 (uk) * 2010-10-04 2016-07-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Cd33-зв'язувальний агент
AU2016212159A1 (en) * 2015-01-26 2017-07-13 Cellectis Anti-HSP70 specific Chimeric Antigen Receptors (CARs) for cancer immunotherapy
US10905692B2 (en) * 2015-10-15 2021-02-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
ES2862730T3 (es) * 2015-10-15 2021-10-07 Celgene Corp Combinación de un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 mutante con azacitidina y su uso para el tratamiento de la leucemia mielógena aguda
CA3007058C (en) * 2015-12-03 2023-10-17 Biosight Ltd. Cytarabine conjugates for cancer therapy
RU2747528C2 (ru) * 2015-12-03 2021-05-06 Биосайт Лтд. Соли конъюгатов для лечения рака
AU2017211331A1 (en) * 2016-01-29 2018-06-07 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US11618784B2 (en) * 2016-07-19 2023-04-04 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-CD47 combination therapy

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024036218A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Xiang Li Idh mutations as biomarkers for zotiraciclib therapy

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