TW202023544A - 組合醫藥、嘧啶代謝拮抗劑的耐受的預防或抑制藥及疾病的處置方法 - Google Patents

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Abstract

本發明的課題在於提供一種可預防或抑制獲得嘧啶代謝拮抗劑耐受性的組合醫藥、嘧啶代謝拮抗劑的耐受的預防或抑制藥、以及使用所述組合醫藥的疾病的處置方法。根據本發明，提供一種組合醫藥，其包含嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺，且化合物A的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 。

Description

組合醫藥、嘧啶代謝拮抗劑的耐受的預防或抑制藥及疾病的處置方法
本發明是有關於一種包含嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺（carboxamide）或其鹽或其水合物的組合醫藥。本發明進而是有關於一種嘧啶代謝拮抗劑的耐受的預防或抑制藥。本發明進而是有關於一種使用所述組合醫藥的疾病的處置方法。
5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺（以下，亦稱為化合物A）或其鹽或其水合物為由於具有強大的抗癌作用而作為抗癌劑於醫療上有用的化合物（專利文獻1～專利文獻8）。討論了化合物A於骨髓化生不良症候群（myelodysplastic syndrome，MDS）、慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、急性骨髓性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）等疾病中的應用（非專利文獻1～非專利文獻2）。
另一方面，氮雜胞苷（azacitidine）等嘧啶代謝拮抗劑阻礙核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）及去氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的功能，藉此妨礙腫瘤細胞的生長與分裂、或使基因的異常功能正常化，因此被用於癌症的治療。
報告了化合物A對氮雜胞苷耐受性白血病細胞株並未顯示出交叉耐受性，而是顯示出細胞增殖阻礙活性（非專利文獻3）。進而記載有利用化合物A與氮雜胞苷的組合來處理AML細胞株（非專利文獻4）。 [現有技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開昭53-32124號公報 [專利文獻2]國際公開第2009/035168號手冊 [專利文獻3]國際公開第2013/047758號手冊 [專利文獻4]國際公開第2014/112529號手冊 [專利文獻5]國際公開第2014/112530號手冊 [專利文獻6]國際公開第2014/112531號手冊 [專利文獻7]國際公開第2015/105174號手冊 [專利文獻8]國際公開第2018/051971號手冊 [非專利文獻]
[非專利文獻1]癌症與化學療法 第16卷，第1號，123～130，1989年 [非專利文獻2]癌症研究（Cancer research） 第42卷，1098～1102頁，1982年 [非專利文獻3]藥理學研究與展望（Pharma Res Per）， 4(1)， 2016， e00206 [非專利文獻4]白血病研究（Leukemia Research） 59 (2017) 85-92
[發明所欲解決之課題]
於將氮雜胞苷等嘧啶代謝拮抗劑用於癌症治療的情況下，由獲得耐受性所引起的復發例成為問題。期待抑制或預防獲得嘧啶代謝拮抗劑耐受性。非專利文獻3中雖然記載了化合物A對氮雜胞苷耐受性白血病細胞株未顯示出交叉耐受性，但並不清楚化合物A是否抑制獲得氮雜胞苷耐受性。另外，非專利文獻4中亦不清楚於獲得氮雜胞苷耐受性之前的細胞中，能否利用化合物A來抑制獲得氮雜胞苷耐受性。
本發明所要解決的課題在於提供一種組合藥物，其可預防或抑制獲得嘧啶代謝拮抗劑耐受性，且包含嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。本發明進而所要解決的課題在於提供一種嘧啶代謝拮抗劑的耐受的預防或抑制藥。本發明進而所要解決的課題在於提供一種使用所述組合醫藥的疾病的處置方法。 [解決課題之手段]
本發明者等人為了解決所述課題而反覆進行了努力研究，結果發現，藉由以規定的施用量及規定的時機（timing）施用嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，可解決所述課題，從而完成了本發明。
本發明提供以下內容。 （1）一種組合醫藥，其包含： 嘧啶代謝拮抗劑；以及 5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，且 5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次的施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，一天的施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 。 （2）如（1）所記載的組合醫藥，其中，嘧啶代謝拮抗劑耐受得到預防或抑制。 （3）如（1）或（2）所記載的組合醫藥，其中，經給藥的患者可見以下的至少一個改善。 （a）至AML移行或死亡為止的時間的中值為14.0個月以上。 （b）至AML移行為止的時間的中值為21.0個月以上。 （c）自紅血球輸血依賴變成非依賴的患者比例為48%以上。 （d）自血小板輸血依賴變成非依賴的患者比例為45%以上。 （4）如（2）所記載的組合醫藥，其中，所述嘧啶代謝拮抗劑耐受可預防或抑制的時間為3個月以上。 （5）如（1）至（4）中任一項所記載的組合醫藥，其中，嘧啶代謝拮抗劑為選自氮雜胞苷、地西他濱（decitabine）、賽達拉敏（cytarabine）、以及吉西他濱（gemcitabine）的群組中的化合物或其鹽或其水合物。 （6）如（1）至（5）中任一項所記載的組合醫藥，其中，5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次的施用量為370 mg/m2 ～430 mg/m2 。
（7）如（1）至（6）中任一項所記載的組合醫藥，其中，嘧啶代謝拮抗劑為氮雜胞苷或其鹽或其水合物，且氮雜胞苷或其鹽或其水合物的一天施用量為70 mg/m2 ～80 mg/m2 。 （8）如（1）至（7）中任一項所記載的組合醫藥，其中，嘧啶代謝拮抗劑為氮雜胞苷或其鹽或其水合物，且施用氮雜胞苷或其鹽或其水合物7天以上。 （9）如（1）至（8）中任一項所記載的組合醫藥，其中，嘧啶代謝拮抗劑為氮雜胞苷或其鹽或其水合物，且將7天的給藥期及其後的停藥期作為一個循環，以多次循環來施用氮雜胞苷或其鹽或其水合物。 （10）如（1）至（9）中任一項所記載的組合醫藥，其中，施用5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物14天～28天。 （11）如（1）至（10）中任一項所記載的組合醫藥，其中，於施用嘧啶代謝拮抗劑的一天以上之前或者於同一天施用5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。 （12）如（1）至（11）中任一項所記載的組合醫藥，其中，藉由點滴而靜脈施用嘧啶代謝拮抗劑，且藉由點滴而靜脈施用5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物、或者口服施用5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。
（13）如（1）至（12）中任一項所記載的組合醫藥，其用於血癌的處置。 （14）如（1）至（13）中任一項所記載的組合醫藥，其用於骨髓化生不良症候群（MDS）或急性骨髓性白血病（AML）的處置。 （15）如（1）至（14）中任一項所記載的組合醫藥，其中，嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物是作為同一醫藥組成物或不同的醫藥組成物而提供。 （16）一種嘧啶代謝拮抗劑的耐受的預防或抑制藥，其含有5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。 （17）一種方法，其為疾病的處置方法，所述方法包括：施用氮雜胞苷或其鹽或其水合物與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，且氮雜胞苷或其鹽或其水合物的一天施用量為70 mg/m2 ～80 mg/m2 ，5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 。
（A）一種嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的用途，其用於組合醫藥的製造，5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 ，同時施用嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，或者於施用嘧啶代謝拮抗劑之前施用5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。
（B）一種嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，其用以於治療中使用，5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 ，同時施用嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，或者於施用嘧啶代謝拮抗劑之前施用5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。 [發明的效果]
根據本發明，可預防或抑制嘧啶代謝拮抗劑耐受。
以下對本發明進行詳細說明。 本發明中使用的%只要無特別說明，則是指質量百分比。本發明中使用「～」表示的數值範圍表示包含「～」前後所記載的數值分別作為最小值及最大值的範圍。進而，本發明中，關於組成物中各成分的量，於組成物中存在多種相當於各成分的物質的情況下，只要無特別說明，則是指組成物中存在的該多種物質的合計量。 本發明中使用的「mg/m2 」是指每單位體表面積的施用量。
所謂預防，是指阻礙發病、降低發病風險或延緩發病等。 所謂治療，是指改善成為對象的疾病或狀態、或者抑制其發展等。 所謂處置，是指對各種疾病的預防或治療等。
本發明是有關於一種組合醫藥，其包含嘧啶代謝拮抗劑、與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺（化合物A）或其鹽或其水合物，且化合物A或其鹽或其水合物的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 ，同時施用嘧啶代謝拮抗劑與化合物A或其鹽或其水合物，或者於施用嘧啶代謝拮抗劑之前施用化合物A或其鹽或其水合物。
於本發明的組合醫藥中，嘧啶代謝拮抗劑與化合物A或其鹽或其水合物可作為同一醫藥組成物而提供，亦可作為不同的醫藥組成物而提供。所謂作為同一醫藥組成物而提供，是指以嘧啶代謝拮抗劑與化合物A或其鹽或其水合物包含於一個醫藥組成物中的形態提供。
根據本發明的組合醫藥，可預防或抑制嘧啶代謝拮抗劑耐受。以下對利用化合物A或其鹽或其水合物來預防或抑制嘧啶代謝拮抗劑耐受的推定機制進行說明。Aza表示氮雜胞苷。
細胞內胞苷三磷酸（cytidine triphosphate，CTP）與Aza-CTP（Aza的活性代謝物）競爭，增加的CTP有使Aza敏感性降低的可能性。已證實Aza耐受性白血病細胞中的CTP量相較於Aza敏感性細胞中高5倍，化合物A或其鹽或其水合物具有對CTP的抑制效果（抑制CTP增加的效果）。增加的量的CTP是於將白血病細胞暴露於Aza中4個月後，根據Aza耐受性的獲得而被發現。因而，關於化合物A或其鹽或其水合物與Aza的長期暴露，期待化合物A或其鹽或其水合物對CTP的抑制效果，並設想對於恢復Aza敏感性而言有益，從而進行了本研究。
結果，若將白血病細胞長期（4個月）暴露於Aza與化合物A的3/4水合物的組合中，則Aza敏感性發生變化。若將初始（naive）白血病細胞（SKM-1）暴露於Aza與化合物A（1 μmol/L或10 μmol/L）中4個月，則可使Aza耐受性的獲得幾乎完全消失。另外，Aza單獨於4個月的處理中引起細胞內CTP量增加，獲得了耐受性。自處置開始起將Aza與化合物A組合，結果明確到，細胞內CTP量維持為未處置細胞的水準。該些結果顯示，化合物A或其鹽或其水合物於獲得Aza耐受性的過程中不使細胞內CTP量增加，藉此抑制獲得耐受性。因此認為，藉由Aza與化合物A或其鹽或其水合物的組合來對未處置MDS患者進行處置，其對於維持Aza敏感性而言有效。
[1] 嘧啶代謝拮抗劑 嘧啶鹼是細胞增殖所必需的DNA成分。嘧啶代謝拮抗劑具有與嘧啶鹼相同的結構，於DNA合成過程中，取代嘧啶鹼而引入至DNA鏈，藉此可顯示出細胞增殖抑制效果。
已知嘧啶代謝拮抗劑均於細胞內被轉化為作為活性體的三磷酸體，並與CTP競爭，藉此發揮藥效。因此，關於氮雜胞苷以外的嘧啶代謝拮抗劑，作為耐受機制之一，估計與氮雜胞苷的情況相同，存在細胞內CTP水準上升的可能性高。因此認為，化合物A或其鹽或其水合物可藉由與氮雜胞苷的情況相同的作用機制來抑制氮雜胞苷以外的嘧啶代謝拮抗劑耐受。
作為嘧啶代謝拮抗劑，例示以下化合物或其鹽或其水合物，但並不限定於該些。 ·氮雜胞苷（亦稱為5-氮雜胞苷）（4-胺基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮） ·地西他濱（5-氮雜-2'-脫氧胞苷） ·賽達拉敏（阿拉伯糖基胞嘧啶（arabinosylcytosine）） ·吉西他濱（2'-脫氧-2',2'-二氟胞苷） ·紮布拉林（zebularine）（2(1H)-嘧啶-核糖苷） ·恩曲他濱（emtriva）（2',3'-二脫氧-5-氟-3'-硫雜胞苷） ·卡培他濱（capecitabine）（N4 -戊氧基羰基-5'-脫氧-5-氟胞苷） ·2'-環胞苷、 ·阿拉伯呋喃糖基（arabinofuranosyl）-5-氮雜胞苷 ·二氫-5-氮雜胞苷 ·N4 -十八烷基-賽達拉敏 ·反油酸賽達拉敏、以及 ·胞嘧啶1-β-D-阿拉伯呋喃糖苷
作為嘧啶代謝拮抗劑，較佳為可使用選自氮雜胞苷、地西他濱、賽達拉敏以及吉西他濱的群組中的化合物或其鹽或其水合物，特佳為可使用氮雜胞苷或其鹽或其水合物。
作為嘧啶代謝拮抗劑，可使用一種化合物，亦可使用兩種以上的化合物。
作為嘧啶代謝拮抗劑的鹽，可列舉通常已知的鹼性基或酸性基的鹽。 作為鹼性基的鹽，例如可列舉：與鹽酸、氫溴酸、磷酸及硫酸等無機酸的鹽；與酒石酸、甲酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸的鹽、以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽等。
作為酸性基的鹽，例如可列舉：與鈉及鉀等鹼金屬的鹽；與鈣及鎂等鹼土金屬的鹽；銨鹽以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、胺丁三醇（trometamol）、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環己胺、普羅卡因（procaine）、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺以及N,N'-二苄基乙二胺等含氮有機鹼的鹽等。 進而，所述鹽中較佳的鹽可列舉藥理學上所允許的鹽。
於嘧啶代謝拮抗劑為氮雜胞苷或其鹽或其水合物的情況下，氮雜胞苷或其鹽或其水合物的一天施用量較佳為20 mg/m2 ～200 mg/m2 ，更佳為50 mg/m2 ～100 mg/m2 ，進而佳為60 mg/m2 ～90 mg/m2 ，進一步佳為70 mg/m2 ～80 mg/m2 ，特佳為75 mg/m2 。
於嘧啶代謝拮抗劑為氮雜胞苷或其鹽或其水合物的情況下，氮雜胞苷或其鹽或其水合物較佳為施用7天。 於嘧啶代謝拮抗劑為氮雜胞苷或其鹽或其水合物的情況下，氮雜胞苷或其鹽或其水合物較佳為將7天的給藥期及其後的停藥期作為一個循環而以多次循環來施用。停藥期為7天～28天即可，可為14天～28天，亦可為18天～24天。
作為多次循環，較佳為至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次、至少10次、至少12次、或至少15次。
於嘧啶代謝拮抗劑為賽達拉敏或其鹽或其水合物的情況下，賽達拉敏或其鹽或其水合物的一天施用量較佳為1 g/m2 ～10 g/m2 ，更佳為2 g/m2 ～6 g/m2 ，進而佳為3 g/m2 ～5 g/m2 。
於嘧啶代謝拮抗劑為賽達拉敏或其鹽或其水合物的情況下，賽達拉敏或其鹽或其水合物較佳為施用5天以上，較佳為施用6天以上。 於嘧啶代謝拮抗劑為賽達拉敏或其鹽或其水合物的情況下，賽達拉敏或其鹽或其水合物較佳為將5天～6天的給藥期及其後的停藥期作為一個循環而以多次循環來施用。停藥期為7天～28天即可，可為14天～28天，亦可為18天～24天。
作為多次循環，較佳為至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次、至少10次、至少12次、或至少15次。
作為嘧啶代謝拮抗劑為賽達拉敏或其鹽或其水合物時的給藥的一例，可將1次2 g/m2 混合於5%葡萄糖液或生理食鹽液中而製成300 mL～500 mL，每12小時花3小時以點滴的方式靜脈內施用最多連續6天。
於嘧啶代謝拮抗劑為地西他濱或其鹽或其水合物的情況下，地西他濱或其鹽或其水合物的一天施用量較佳為4 mg/m2 ～100 mg/m2 ，更佳為8 mg/m2 ～50 mg/m2 ，進而佳為10 mg/m2 ～30 mg/m2 ，特佳為15 mg/m2 ～25 mg/m2 。
於嘧啶代謝拮抗劑為地西他濱或其鹽或其水合物的情況下，地西他濱或其鹽或其水合物較佳為施用4天以上或5天以上。 於嘧啶代謝拮抗劑為地西他濱或其鹽或其水合物的情況下，地西他濱或其鹽或其水合物較佳為將4天～6天的給藥期及其後的停藥期作為一個循環而以多次循環來施用。停藥期為7天～28天即可，可為14天～28天，亦可為22天～24天。
作為多次循環，較佳為至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次、至少10次、至少12次、或至少15次。
作為嘧啶代謝拮抗劑為地西他濱或其鹽或其水合物時的給藥的一例，可列舉將如下操作作為一個循環而以多次循環來施用，所述操作為連續5天花1小時以上持續點滴靜注1天1次20 mg/m2 的地西他濱並停藥23天。
嘧啶代謝拮抗劑的施用方法可為口服施用或非口服施用（例如，皮下施用、注射、點滴以及朝直腸部位的施用等）中的任一者，較佳為非口服施用，更佳為皮下施用或靜脈施用，特佳為利用點滴進行的靜脈施用。
於非口服施用嘧啶代謝拮抗劑的情況下，嘧啶代謝拮抗劑可作為溶液或懸浮液形態的醫藥組成物而提供。非口服施用用的醫藥組成物亦可包含水性介質、水混合性介質、非水性介質、抗菌劑、保存劑、穩定劑、溶解性提高劑、張力劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉藥、懸浮及分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、金屬離子封閉劑及螯合劑、凍結保護物質、溶解保護劑、pH製備劑等。
作為水性介質，包含水、食鹽水、生理食鹽水或磷酸緩衝食鹽水（phosphate buffered saline，PBS）、氯化鈉注射液、磷凝膠注射液、等張右旋糖（dextrose）注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸磷凝膠注射液，但不限定於該些。非水介質包含源於植物的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油（peppermint oil）、紅花油、芝麻油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、以及椰子油的中鏈三酸甘油酯、及椰子籽油，但不限定於該些。水混合性介質包含乙醇、1,3-丁二醇、液狀聚乙二醇（例如聚乙二醇300及聚乙二醇400）、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、以及二甲基亞碸，但不限於該些。
抗菌劑或保存劑包含苯酚、甲酚、苄醇、氯丁醇、甲基對羥基苯甲酸酯（methyl-p-hydroxybenzoate）及丙基對羥基苯甲酸酯（propyl-p-hydroxybenzoate）、乙汞硫柳酸鈉（thimerosal）、氯化苄烷銨（benzalkonium chloride）（例如氯化本索寧（benzethonium chloride））、對羥苯甲酸甲酯（methyl paraben）及對羥苯甲酸丙酯（propyl paraben）、以及山梨酸，但不限定於該些。適當的張力劑包含氯化鈉、甘油及右旋糖，但不限定於該些。
緩衝劑包含磷酸鹽及檸檬酸鹽，但不限定於該些。 抗氧化劑包含亞硫酸鹽及偏二亞硫酸鈉（sodium metabisulfite）。 局部麻醉藥包含普羅卡因鹽酸鹽，但不限定於此。 懸浮及分散劑可列舉：羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、及聚乙烯吡咯啶酮等。 乳化劑可列舉：聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80、及油酸三乙醇胺等。 金屬離子封閉劑或螯合劑包含乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA），但不限定於此。 pH調整劑包含氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸、及乳酸，但不限定於該些。 錯合劑包含α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁醚-β-環糊精、及磺丁醚7-β-環糊精等環糊精類，但不限定於該些。
[2] 5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺（化合物A） 本發明中，化合物A或其鹽或其水合物的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，較佳為370 mg/m2 ～430 mg/m2 ，更佳為390 mg/m2 ～410 mg/m2 。就一面謀求副作用減少一面可獲得充分的預防或抑制嘧啶代謝拮抗劑耐受的效果的觀點而言，一次施用量較佳為100 mg/m2 ～350 mg/m2 ，較佳為180 mg/m2 ～320 mg/m2 ，較佳為200 mg/m2 ～300 mg/m2 。此時較佳的一次施用量為200 mg/m2 或300 mg/m2 。
較佳為一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 ，且將使用次數分割為每天2次以上來施用。一天施用量較佳為740 mg/m2 ～860 mg/m2 ，更佳為780 mg/m2 ～820 mg/m2 。就一面謀求副作用減少一面可獲得充分的預防或抑制嘧啶代謝拮抗劑耐受的效果的觀點而言，一天施用量較佳為200 mg/m2 ～750 mg/m2 ，較佳為360 mg/m2 ～840 mg/m2 ，較佳為400 mg/m2 ～600 mg/m2 。
化合物A或其鹽或其水合物的施用方法可為口服施用或非口服施用（例如，皮下、注射、點滴以及朝直腸部位的施用等）中的任一者，較佳為皮下或口服施用，更佳為口服施用。
關於化合物A或其鹽或其水合物的給藥期，例如將28天作為一個循環，於一個循環中，較佳為14天～28天，更佳為14天～21天。
本發明中，同時施用嘧啶代謝拮抗劑與化合物A或其鹽或其水合物，或者於施用嘧啶代謝拮抗劑之前施用化合物A或其鹽或其水合物。較佳為於施用嘧啶代謝拮抗劑的一天以上之前施用化合物A或其鹽或其水合物。
作為化合物A的鹽，可列舉通常已知的鹼性基或酸性基的鹽。 作為鹼性基的鹽，例如可列舉：與鹽酸、氫溴酸、磷酸及硫酸等無機酸的鹽；與酒石酸、甲酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸的鹽、以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽等。
作為酸性基的鹽，例如可列舉：與鈉及鉀等鹼金屬的鹽；與鈣及鎂等鹼土金屬的鹽；銨鹽以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、胺丁三醇、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環己胺、普羅卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺以及N,N'-二苄基乙二胺等含氮有機鹼的鹽等。 進而，所述鹽中化合物A的較佳的鹽可列舉藥理學上所允許的鹽。
作為化合物A或其鹽的水合物，可列舉：藉由日本專利特開昭58-24569號公報中記載的方法製造的化合物A的水合物、藉由國際公開第2009/035168號手冊中記載的方法製造的化合物A的水合物、藉由日本專利特願2017-208570中記載的方法製造的化合物A的水合物或者利用後述實施例中記載的方法合成的化合物A的水合物等。
關於化合物A，當提及「化合物A或其鹽或其水合物」時，只要無特別說明，則表示選自由化合物A、化合物A的鹽、化合物A的水合物、及化合物A的鹽的水合物所組成的群組中的任一者，另外，當提及「包含化合物A或其鹽或其水合物」時，只要無特別說明，則是指包含選自由化合物A、化合物A的鹽、化合物A的水合物、及化合物A的鹽的水合物所組成的群組中的至少一個。
本發明中使用的化合物A或其鹽或其水合物例如可藉由後述製造例1中記載的方法來製造。
於本發明的組合醫藥中，於使用化合物A或其鹽或其水合物的情況下，化合物A或其鹽或其水合物可與添加劑一起作為醫藥組成物而提供。 作為包含化合物A的醫藥組成物的形態，較佳為錠劑。化合物A或其鹽或其水合物的含有率可設為錠劑質量的0.3%～95%，較佳為20%～90%，更佳40%～85%。
例如，可引用及參考國際公開第2014/112530號（美國專利申請公開第2015/0057324號說明書）中記載的錠劑的形態、製造方法、添加劑及說明等（[0015]～[0041]），將該些內容編入本申請案說明書中。 較佳的錠劑含有化合物A·3/4水合物、二氧化矽及結晶纖維素。藉由添加結晶纖維素，可防止錠劑呈帽（cap）狀剝離的頂裂（capping）。
於添加結晶纖維素的情況下，結晶纖維素的含量較佳為錠劑質量的0.1質量%～20質量%，更佳為1質量%～15質量%，進而佳為2質量%～12質量%，最佳為3質量%～10質量%。 於添加結晶纖維素的情況下，化合物A·3/4水合物的含量較佳為錠劑質量的60質量%～80質量%，更佳為65質量%～75質量%。 亦可使所述錠劑中進而含有國際公開第2014/112530號中記載的其他添加劑，作為添加劑而較佳的種類及量可引用及參考國際公開第2014/112530號的記載。
[3] 嘧啶代謝拮抗劑耐受的預防或抑制藥 根據本發明，提供一種嘧啶代謝拮抗劑耐受的預防或抑制藥，其含有5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺（化合物A）或其鹽或其水合物。對於與嘧啶代謝拮抗劑耐受的預防或抑制藥的形態有關的詳細情況，如所述[2]中所記載般。於作為預防或抑制藥來使用的情況下，可與嘧啶代謝拮抗劑同時施用，亦可於施用嘧啶代謝拮抗劑之前施用。於作為預防或抑制藥來使用的情況下，一天施用量亦可與和所述嘧啶代謝拮抗劑併用的情況相同。另外，一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，可為50 mg/m2 ～420 mg/m2 ，亦可為50 mg/m2 ～320 mg/m2 ，亦可為50 mg/m2 ～220 mg/m2 。較佳為一天兩次施用所述一次施用量，一天施用量成為所述一次施用量的兩倍量。 較佳的一次施用量為200 mg/m2 或300 mg/m2 ，該情況下，可一面謀求副作用減少，一面充分獲得預防或抑制嘧啶代謝拮抗劑耐受的效果。
[4] 用途 本發明的組合醫藥的用途並無特別限定，較佳為可用於血癌的處置，更佳為可用於骨髓化生不良症候群（MDS）或急性骨髓性白血病（AML）的處置，特佳為可用於MDS。
血癌並無特別限定，可列舉：白血病、MDS、惡性淋巴瘤、以及多發性骨髓瘤。
本發明中，所謂「白血病」，是指白血病的症狀、以及白血病中併發的症狀。 本發明中，所謂「白血病」，是腫瘤化的造血細胞無限地增殖而於血液中出現的疾病的總稱。於白血病中，將腫瘤細胞失去分化能力者稱為急性白血病，將腫瘤細胞保持分化能力者稱為慢性白血病。另外，於成為腫瘤起源的細胞為骨髓系細胞的情況下，被分類為骨髓性白血病，或者於為淋巴球系細胞的情況下，被分類為淋巴性白血病。據此將白血病大致分為急性骨髓性白血病（AML）、慢性骨髓性白血病（CML）、急性淋巴性白血病（acute lymphoid leukemia，ALL）、慢性淋巴性白血病（chronic lymphoid leukemia，CLL）四類，急性前骨髓球性白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）、非常型白血病（急性未分化性白血病（acute undifferentiated leukemia，AUL））、骨髓單核球性白血病（急性骨髓單核球性白血病（acute myelomonoblastic leukemia，AMMoL））、以及幼年型慢性骨髓性白血病（juvenile chronic myelogenous leukemia，JCML）亦包含於該些分類中。另外，作為白血病的種類，亦可列舉：急性單核球性白血病（acute monoblastic leukemia，AMoL）、慢性單核球性白血病（chronic monoblastic leukemia，CMoL）、紅白血病、嗜酸性球性白血病、嗜鹼性球性白血病、巨核芽球性白血病、漿細胞性白血病、綠色瘤、慢性嗜中性球性白血病、成人T細胞白血病、淋巴肉瘤細胞性白血病、髮狀細胞性白血病（hairy cell leukemia）、以及前淋巴球性白血病。
骨髓化生不良症候群（MDS）是由於存在包含骨髓系、紅血球系及巨核球系的化生不良變化的一個以上的造血系統的化生不良變化而被歸納分類的不均勻的克隆性造血幹細胞障礙。該些變化於三個系統的一個以上中發生血球減少。典型而言，罹患MDS的患者發生與貧血、嗜中性球減少症（感染病）、或血小板減少症（出血）相關的併發症。一般而言，MDS患者的約10%～70%發生急性白血病。
[5] 疾病的處置方法及使用 根據本發明，提供一種方法，其為疾病的處置方法，所述方法包括：施用氮雜胞苷或其鹽或其水合物與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，且氮雜胞苷或其鹽或其水合物的一天施用量為70 mg/m2 ～80 mg/m2 ，5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 ，同時施用氮雜胞苷或其鹽或其水合物與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，或者於施用氮雜胞苷或其鹽或其水合物之前施用5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。較佳的一次施用量及一天施用量與所述[2]相同。
根據本發明，進而提供一種嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的用途，其用於組合醫藥的製造，5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 ，同時施用嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，或者於施用嘧啶代謝拮抗劑之前施用5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。
根據本發明，進而提供一種嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，其用以於治療中使用，5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 ，一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 ，同時施用嘧啶代謝拮抗劑與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，或者於施用嘧啶代謝拮抗劑之前施用5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。
藉由以下的實施例對本發明進行說明，但本發明並不限定於該些。 [實施例]
列舉參考例、合成例及實施例等對本發明進行說明，但本發明並不限定於該些。再者，只要無特別說明，則「%」是指「質量%」。 紅外吸收光譜（infrared absorption spectrum，以下稱為IR）藉由衰減全反射法（Attenuated Total Reflection method，ATR法）進行測定。 含水率藉由卡耳-費雪法（Karl Fischer's method）進行測定。 實施例及比較例中所使用的晶種是與國際公開第2013/047758號中記載的方法同樣地製造。
參考例1 與國際公開第2013/047758號的實施例12（1）中記載的方法同樣地，使用5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物15.0 g獲得作為淡黃色結晶的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物13.9 g。
合成例1 於氮氣環境下，向0.45 mol/L鹽酸120 mL中加入按照參考例1記載的方法製造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物10.0 g，加熱至47℃以使其溶解。於46℃～47℃下向所獲得的溶液中滴加1.5 mol/L的磷酸二氫鉀水溶液10 mL。向所獲得的溶液中添加5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺·3/4水合物50 mg作為晶種，於46℃～48℃下攪拌30分鐘。確認到反應混合物的結晶析出後，於47℃～48℃下向該溶液中滴加1.5 mol/L的磷酸二氫鉀水溶液60 mL。將反應混合物冷卻至0℃後攪拌1小時，濾取所析出的結晶。 將所獲得的結晶分為2份，對其中一份結晶進行風乾，藉此，獲得作為白色結晶的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺·3/4水合物的未清洗品3.23 g。
另外，依次利用丙酮5.0 mL及水10.0 mL的混合液以及丙酮15.0 mL對另一份結晶進行清洗後加以風乾，藉此，獲得作為白色結晶的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺·3/4水合物的清洗品2.94 g。使各自的IR一致。 含水率：未清洗品：9.8%、清洗品：8.8% IR（cm-1 ）：3437、1618、1587、1436 於以下的實施例1中，使用依據合成例1記載的方法製造的化合物A的3/4水合物。
實施例1：白血病細胞株獲得氮雜胞苷耐受性與利用化合物A的3/4水合物（以下，亦將化合物A的3/4水合物僅記載為化合物A）進行預防的效果 白血病細胞株使用SKM-1（醫藥基礎·健康·營養研究所）。於含有1%青黴素/鏈黴素及10%胎牛血清（fetal bovine serum，FBS）的RPMI1640培養基（生命科技（Life technologies）公司）中，於37℃、5%CO2 、水蒸氣飽和的環境下進行細胞培養。
為了調查化合物A對獲得氮雜胞苷耐受性的預防、抑制效果，準備了未添加藥劑的培養液（對照組）、僅含有氮雜胞苷的培養液（Aza組）、含有1 μmol/L的化合物A與氮雜胞苷的培養液（Aza+A1組）以及含有10 μmol/L的化合物A與氮雜胞苷的培養液（Aza+A10組）這四個組，並分別進行長期培養。氮雜胞苷濃度自50 nmol/L開始，以2週-4週為間隔濃度增加為2倍。氮雜胞苷濃度達到1.6 μmol/L並培養2週後，實施針對各處置組的氮雜胞苷的細胞增殖試驗。
關於細胞增殖試驗，首先使細胞懸浮於培養基中並將其調整為111111個/mL，於96孔板（wellplate）（康寧（Corning）公司）上針對每一個孔各播種90 μL（10000個）。繼而，向板上加入氮雜胞苷的PBS溶液（0 μmol/L、3 μmol/L、10 μmol/L、30 μmol/L、100 μmol/L或300 μmol/L）10 μL，於37℃、5%CO2 、水蒸氣飽和的環境下培養72小時。
然後，利用CellTiter Glo（普洛麥格（Promega）公司）試劑並藉由板讀數器（plate reader）（易美遜（Envision）、珀金埃爾默（PerkinElmer）公司）對所述培養後的各癌細胞細胞數的相對值進行測定來作為發光強度。將氮雜胞苷濃度為0 μmol/L的細胞數設為100%，將未加入細胞的樣本的發光強度設為0%，作為相對於其而言的相對值，算出各氮雜胞苷的濃度下發光強度的相對值。將氮雜胞苷濃度（μmol/L）作為橫軸，將發光強度（相對值）作為縱軸，繪製各組的結果。
將該些結果示於圖1。圖1是表示所述各癌細胞的發光強度（相對值）的圖表。圖中的用語是以下含義。 對照：未處置的SKM-1細胞。 Aza：一面逐漸提高氮雜胞苷的處置濃度（50 nmol/L～1.6 μmol/L）一面處置4個月所得的SKM-1細胞。 Aza+A1：除了Aza組的處置以外，亦於整個處置期間加入1 μmol/L的化合物A所得的SKM-1細胞。 Aza+A10：除了Aza組的處置以外，亦於整個處置期間加入1 μmol/L的化合物A所得的SKM-1細胞。
如圖1所示般，於任一種癌細胞中，被認為是細胞數指標的發光強度（相對值）均以氮雜胞苷濃度依賴性的方式減弱，表示活細胞數減少。然而，於Aza組中，與對照組相比，劑量反應曲線移動至右側（氮雜胞苷高濃度側），表示對氮雜胞苷的敏感性降低，即獲得了耐受性。與此相對，Aza+A1組及Aza+A10組的劑量反應曲線與對照組為大致相同的程度，得知對氮雜胞苷的敏感性得到了維持。根據該些結果得知，化合物A具有針對獲得氮雜胞苷耐受性而言的預防效果或抑制效果。再者，於對患者施用時，化合物A的50 mg/m2 ～500 mg/m2 、一天兩次反覆口服施用時的谷值（trough value）（穩定狀態下的最低血中藥物濃度）為約1 μmol/L～10 μmol/L。
製劑例1 向作為有效成分的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺·3/4水合物276.59 g中加入乳糖水合物（法姆托斯（Pharmatose）200M、DMV恆天然賦形劑（DMV-Fonterra Excipients）公司製造）39.46 g、羧甲基纖維素鈣（carmellose calcium）（ECG-505、日輪化學工業（Nichirin Chemical Industries）（股）製造）32.01 g及結晶纖維素（KG-1000、旭化成（股）製造）20.01 g，從而獲得混合物。製備使羥丙基纖維素（HPC-L、日本曹達（股）製造）12.00 g溶解於水456.00 g中，進而使輕質矽酸酐（艾羅西爾（Aerosil）-200、日本艾羅西爾（Aerosil）（股）製造）12.00 g分散而成的水溶液。將所製備的水溶液朝所獲得的混合物噴霧，利用流動層造粒機（FD-MP-01、博萊克（Powrex）（股）製造）造粒後加以乾燥，獲得造粒末。向所獲得的造粒末360.38 g中加入利用網目180 μm的篩子過篩的硬脂酸鎂（默克（Merck）公司製造）7.35 g，利用V型混合機（混合器S-5形、筒井理化學器械（股）製造）以30 rpm混合60分鐘，從而獲得混合末。藉由使用了錠劑直徑8.5 mm的雙R（12R×3R mm）面的杵的迴轉式壓錠機（畢可拉（PICCOLA）B-10、力瓦（RIVA）公司製造）並以壓錠壓力10 kN對所獲得的混合末進行壓錠，獲得每一錠320 mg的圓形的未包衣（uncoated）錠。未包衣錠的有效成分量為200 mg。未包衣錠的錠劑硬度使用錠劑硬度計8M（索鈮格（Schleuniger）公司製造）進行了測定，結果為76 N。
利用包衣機（DRC-200、博萊克（Powrex）（股）製造）將包衣劑（歐巴代（Opadry）03A470001 TAN（羥丙甲纖維素（hypromellose）2910：60.00%、滑石：20.00%、氧化鈦：18.86%、黃色三氧化二鐵：1.00%、黑色氧化鐵：0.14%）、日本卡樂康（Colorcon）（合）製造）以每一錠12 mg的比例塗佈於所獲得的未包衣錠，從而獲得圓形的膜包衣錠。另外，同樣地製造有效成分量50 mg及100 mg的錠劑，並用於以下的實施例中。
實施例2：對MDS患者施用 對MDS患者（18歲以上）以400 mg/m2 的一次施用量一天兩次施用化合物A 14天，於化合物A的施用開始日的同一天開始施用氮雜胞苷。以75 mg/m2 的施用量藉由皮下施用或靜脈內施用來施用氮雜胞苷7天。1次治療循環設為28天。施用7天後，停藥21天。藉由本實施例，可確認嘧啶代謝拮抗劑耐受的預防或抑制效果。
實施例3：對MDS患者施用 對MDS患者（18歲以上）以400 mg/m2 的一次施用量一天兩次施用化合物A 21天，以75 mg/m2 的施用量藉由皮下施用或靜脈內施用來施用氮雜胞苷7天。1次治療循環設為28天。施用7天後，停藥21天。藉由本實施例，可確認嘧啶代謝拮抗劑耐受的預防或抑制效果。
實施例4：對MDS患者施用 對MDS患者（18歲以上）以300 mg/m2 的一次施用量一天兩次施用化合物A 14天，於化合物A的施用開始日的同一天開始施用氮雜胞苷。以75 mg/m2 的施用量藉由皮下施用或靜脈內施用來施用氮雜胞苷7天。1次治療循環設為28天。施用7天後，停藥21天。藉由本實施例，可確認嘧啶代謝拮抗劑耐受的預防或抑制效果。於實施例4的情況下，可減少患者的副作用。化合物A的施用開始日亦可早於氮雜胞苷的施用開始日。另外，亦可與實施例3同樣地，一天兩次施用21天。
實施例5：對MDS患者施用 對MDS患者（18歲以上）以200 mg/m2 的一次施用量一天兩次施用化合物A 14天，於化合物A的施用開始日的同一天開始施用氮雜胞苷。以75 mg/m2 的施用量藉由皮下施用或靜脈內施用來施用氮雜胞苷7天。1次治療循環設為28天。施用7天後，停藥21天。藉由本實施例，可確認嘧啶代謝拮抗劑的耐受的預防或抑制效果。於實施例4的情況下，可減少患者的副作用。化合物A的施用開始日亦可早於氮雜胞苷的施用開始日。另外，亦可與實施例3同樣地，一天兩次施用21天。
於以下項目中，將實施例2～實施例5的MDS患者的治療效果與氮雜胞苷單劑+最佳支持性照顧（Best Supportive Care（BSC）：支持療法。視需要輸血、施用抗生素、止痛劑、退熱劑、止吐劑等）的成績（外國第三期試驗「AZA-001」）進行比較並評價。所述患者的嘧啶代謝拮抗劑耐受可預防或抑制的時間較佳為3個月以上，較佳為4個月以上，較佳為5個月以上，較佳為6個月以上，較佳為1年以上。
＜治療效果的評價1＞ 生存期（中值）。AZA-001試驗中的氮雜胞苷的成績為24.5個月，於本發明中設想超越該成績。生存期較佳為25個月以上，較佳為26個月以上，較佳為28個月以上。
＜治療效果的評價2＞ 2年生存率。AZA-001試驗中的氮雜胞苷的成績為50.8%。於本發明中設想超越該成績。2年生存率較佳為51%以上，較佳為53%以上，較佳為55%以上。
＜治療效果的評價3＞ 至AML移行或死亡為止的時間的中值。 AZA-001試驗中的氮雜胞苷的成績為13.0個月，於本發明中設想超越該成績。至AML移行或死亡為止的時間的中值較佳為14.0個月以上，較佳為15.0個月以上，較佳為17.0個月以上，較佳為20.0個月以上。
＜治療效果的評價4＞ 至AML移行為止的時間的中值。 AZA-001試驗中的氮雜胞苷的成績為20.7個月，於本發明中設想超越該成績。至AML移行為止的時間的中值較佳為21.0個月以上，較佳為22.0個月以上，較佳為24.0個月以上，較佳為27.0個月以上。
＜治療效果的評價5＞ 生存率。 本發明中，設想超越AZA-001試驗中的氮雜胞苷的成績（生存期的卡本-麥爾（Kaplan-Meier）曲線）。1年後的生存率較佳為超過70%，較佳為超過71%，較佳為超過72%，較佳為超過75%，較佳為超過80%。
＜治療效果的評價6＞ 基於國際工作小組（IWG）判定基準（2000年版）的血液學緩解率。 AZA-001試驗中的氮雜胞苷的成績、血液學緩解率為6.7%，於本發明中設想超越該成績。血液學緩解率較佳為7%以上，較佳為8%以上，較佳為9%以上。
[表1] ＜IWG判定基準（2000年版）＞
分類 治療前 判定基準（持續2個月以上）
紅血球（HI-E） 血紅素值未滿11 g/dL 上升超過2 g/dL
紅血球（red blood cell，RBC）輸血依賴 非依賴
血小板（HI-P） 未滿100000/mm3 上升30000/mm3 以上
血小板輸血依賴 血小板數以非輸血依賴性的方式穩定
未滿100000/mm3 超過10000/mm3 且未滿30000/mm3 的範圍內的血小板數的50%以上的血小板數的上升
嗜中性球（HI-N） 未滿1500/mm3 上升100%以上、或上升超過500/mm3 中的較大者
上升100%以上但未滿500/mm3
血液學改善後的惡化或復發   顆粒球或血小板數自最大響應起下降50%以上、血紅素值下降2 g/dL以上、或輸血依賴
＜治療效果的評價7＞ 基於IWG判定基準（2000年版）的血液學改善率。 AZA-001試驗中的氮雜胞苷的成績、血液學改善率為49.2%，於本發明中設想超越該成績。 血液學改善率較佳為50%以上，較佳為52%以上，較佳為54%以上。
＜治療效果的評價8＞ 紅血球輸血的必要性。 AZA-001試驗中的氮雜胞苷的成績、自紅血球輸血依賴變成非依賴、即於試驗期間連續56天以上未接受紅血球輸血的患者比例為45.0%。於本發明中設想超越該成績。 自紅血球輸血依賴變成非依賴的患者比例較佳為48%以上，較佳為50%以上，較佳為55%以上，較佳為60%以上。
＜治療效果的評價9＞ 血小板輸血的必要性。 AZA-001試驗中的氮雜胞苷的成績、自血小板輸血依賴變成非依賴、即於試驗期間連續56天以上未接受血小板輸血的患者比例為42.1%。於本發明中設想超越該成績。 自血小板輸血依賴變成非依賴的患者比例較佳為45%以上，較佳為50%以上，較佳為55%以上，較佳為60%以上。 [產業上之可利用性]
本發明作為血癌等癌症的治療劑而有用。
無
圖1表示用以調查白血病細胞株獲得氮雜胞苷耐受性與利用化合物A進行預防或抑制的效果的細胞增殖試驗的結果。

Claims (17)

  1. 一種組合醫藥，其包含： 嘧啶代謝拮抗劑；以及 5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，且 所述5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 、一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的組合醫藥，其中所述嘧啶代謝拮抗劑耐受得到預防或抑制。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其中經給藥的患者可見以下的至少一個改善： （a）至急性骨髓性白血病移行或死亡為止的時間的中值為14.0個月以上， （b）至急性骨髓性白血病移行為止的時間的中值為21.0個月以上， （c）自紅血球輸血依賴變成非依賴的患者比例為48%以上， （d）自血小板輸血依賴變成非依賴的患者比例為45%以上。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的組合醫藥，其中所述嘧啶代謝拮抗劑耐受可預防或抑制的時間為3個月以上。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其中所述嘧啶代謝拮抗劑為選自氮雜胞苷、地西他濱、賽達拉敏、以及吉西他濱的群組中的化合物或其鹽或其水合物。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其中所述5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次施用量為370 mg/m2 ～430 mg/m2 。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其中所述嘧啶代謝拮抗劑為氮雜胞苷或其鹽或其水合物，且 所述氮雜胞苷或其鹽或其水合物的一天施用量為70 mg/m2 ～80 mg/m2 。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其中所述嘧啶代謝拮抗劑為氮雜胞苷或其鹽或其水合物，且施用所述氮雜胞苷或其鹽或其水合物7天。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其中所述嘧啶代謝拮抗劑為氮雜胞苷或其鹽或其水合物，且將7天的給藥期及其後的停藥期作為一個循環，以多次循環來施用所述氮雜胞苷或其鹽或其水合物。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其中施用所述5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物14天～28天。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其中於施用所述嘧啶代謝拮抗劑的一天以上之前、或者於同一天施用所述5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其中皮下施用所述嘧啶代謝拮抗劑、或者藉由點滴而靜脈施用所述嘧啶代謝拮抗劑，且藉由點滴而靜脈施用所述5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物、或者口服施用所述5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其用於血癌的處置。
  14. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其用於骨髓化生不良症候群或急性骨髓性白血病的處置。
  15. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的組合醫藥，其中所述嘧啶代謝拮抗劑與所述5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物是作為同一醫藥組成物或不同的醫藥組成物而提供。
  16. 一種嘧啶代謝拮抗劑的耐受的預防或抑制藥，其含有5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物。
  17. 一種疾病的處置方法，其包括： 施用氮雜胞苷或其鹽或其水合物與5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物，且 所述氮雜胞苷或其鹽或其水合物的一天施用量為70 mg/m2 ～80 mg/m2 ， 所述5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺或其鹽或其水合物的一次施用量為50 mg/m2 ～500 mg/m2 、一天施用量為100 mg/m2 ～1000 mg/m2 。
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RU2654703C2 (ru) * 2013-01-15 2018-05-22 Фуджифилм Корпорэйшн Таблетки, содержащие 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид
KR101856889B1 (ko) * 2014-01-10 2018-05-10 후지필름 가부시키가이샤 5-하이드록시-1h-이미다졸-4-카복사마이드의 유효 투여량 또는 감수성의 예측 방법 및 예측 장치, 잔토신 1인산의 양의 측정 방법 그리고 골수 이형성 증후군의 처치제 및 처치 방법
JP6601907B2 (ja) * 2015-09-17 2019-11-06 学校法人東京医科大学 細胞増殖抑制剤、抗がん剤、およびメチル基転移酵素阻害剤に対する感受性増強剤

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