JPWO2020049786A1 - 組み合わせ医薬、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬、および疾患の処置方法 - Google Patents

組み合わせ医薬、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬、および疾患の処置方法 Download PDF

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Abstract

本発明の課題は、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性獲得を予防または抑制することができる組み合わせ医薬、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬、並びに上記の組み合わせ医薬を用いた疾患の処置方法を提供することである。本発明によれば、ピリミジン代謝拮抗剤と5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドとを含む組み合わせ医薬であって、化合物Aの一回投与量が50〜500mg/m2であり、一日投与量が100〜1000mg/m2である、組み合わせ医薬が提供される。

Description

本発明は、ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを含む、組み合わせ医薬に関する。本発明はさらに、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬に関する。本発明はさらに、上記の組み合わせ医薬を用いた疾患の処置方法に関する。
5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(以下、化合物Aともいう)もしくはその塩またはその水和物は、強力な制がん作用を有することから抗がん剤として医療上有用な化合物である(特許文献1〜8)。化合物Aは、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)といった疾患への適用が検討されている(非特許文献1〜2)。
一方、アザシチジンなどのピリミジン代謝拮抗剤は、RNAおよびDNAの機能を阻害し、これによって腫瘍細胞の成長と分裂を妨げたり、遺伝子の異常機能を正常化することから、がんの治療に用いられている。
化合物Aは、アザシチジン耐性白血病細胞株に対して交差耐性を示すことなく、細胞増殖阻害活性を示すことが報告されている(非特許文献3)。さらに、AML細胞株を化合物Aとアザシチジンとの組み合わせで処理することが記載されている(非特許文献4)。
特開昭53-32124号公報 国際公開第2009/035168号パンフレット 国際公開第2013/047758号パンフレット 国際公開第2014/112529号パンフレット 国際公開第2014/112530号パンフレット 国際公開第2014/112531号パンフレット 国際公開第2015/105174号パンフレット 国際公開第2018/051971号パンフレット
癌と化学療法 第16巻、第1号、123〜130、1989年 Cancer research 第42巻、1098〜1102頁、1982年 Pharma Res Per、 4(1)、 2016、 e00206 Leukemia Research 59 (2017) 85-92
アザシチジンなどのピリミジン代謝拮抗剤をがんの治療に使用する場合、耐性獲得による再発例が問題になる。ピリミジン代謝拮抗剤の耐性獲得を抑制または予防することが望まれている。非特許文献3においては、化合物Aはアザシチジン耐性白血病細胞株に対して交差耐性を示さないことが記載されているが、化合物Aがアザシチジン耐性の獲得を抑制するかどうかについては不明である。また非特許文献4においても、アザシチジン耐性を獲得する前の細胞において、化合物Aによるアザシチジン耐性の獲得を抑制できるかどうかについては不明である。
本発明は、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性獲得を予防または抑制することができる、ピリミジン代謝拮抗剤と5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを含む組み合わせ医薬を提供することを解決すべき課題とする。本発明はさらに、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬を提供することを解決すべき課題とする。本発明はさらに、上記の組み合わせ医薬を用いた疾患の処置方法を提供することを解決すべき課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ピリミジン代謝拮抗剤と5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを、所定の投与量および所定のタイミングで投与することによって、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は下記を提供する。
(1) ピリミジン代謝拮抗剤と、
5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを含む、組み合わせ医薬であって、
5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回の投与量が50〜500mg/mであり、一日の投与量が100〜1000mg/mである、組み合わせ医薬。
(2) ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化が予防または抑制される、(1)に記載の組み合わせ医薬。
(3) 投与された患者が、以下の少なくとも1つの改善が見られる、(1)または(2)に記載の組み合わせ医薬。
(a)AML移行または死亡までの期間の中央値が、14.0カ月以上である。
(b)AML移行までの期間の中央値が、21.0カ月以上である。
(c)赤血球輸血依存から非依存となった患者の割合が、48%以上である。
(d)血小板輸血依存から非依存となった患者の割合が、45%以上である。
(4) 前記ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化が予防また抑制できる期間が、3カ月以上である、(2)に記載の組み合わせ医薬。
(5) ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジン、デシタビン、シタラビンおよびゲムシタビンの群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその水和物である、(1)から(4)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(6) 5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回の投与量が370〜430mg/mである、(1)から(5)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(7) ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が70〜80mg/mである、(1)から(6)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(8) ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物を、7日間以上投与する、(1)から(7)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(9) ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物を、7日間の投与期間とその後の休薬期間とを1サイクルとして、複数回のサイクルで投与する、(1)から(8)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(10) 5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を、14日間〜28日間投与する、(1)から(9)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(11) ピリミジン代謝拮抗剤の投与の1日以上前もしくは同日に5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する、(1)から(10)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(12) ピリミジン代謝拮抗剤を点滴により静脈投与し、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を点滴により静脈投与するか、経口投与する、(1)から(11)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(13) 血液がんの処置のための、(1)から(12)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(14) 骨髄異形成症候群(MDS)または急性骨髄性白血病(AML)の処置のための、(1)から(13)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(15) ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とが、同一のまたは別個の医薬組成物として提供される、(1)から(14)の何れか一に記載の組み合わせ医薬。
(16) 5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬。
(17) アザシチジンもしくはその塩またはその水和物と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを投与することを含む、疾患の処置方法であって、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が70〜80mg/mであり、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が50〜500mg/mであり、一日投与量が100〜1000mg/mである方法。
(A)5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が50〜500mg/mであり、一日投与量が100〜1000mg/mであり、ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する、組み合わせ医薬の製造のための、ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の使用。
(B)5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が50〜500mg/mであり、一日投与量が100〜1000mg/mであり、ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する治療において使用するための、ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物。
本発明によれば、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を予防または抑制することができる。
図1は、白血病細胞株のアザシチジン耐性獲得と化合物Aによる予防または抑制効果を調べるための細胞増殖試験の結果を示す。
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明に使用される%は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。さらに本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本発明に使用される「mg/m」は、体表面積当たりの投与量を意味する。
予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
本発明は、ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(化合物A)もしくはその塩またはその水和物とを含む、組み合わせ医薬であって、化合物Aもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が50〜500mg/mであり、一日投与量が100〜1000mg/mであり、ピリミジン代謝拮抗剤と、化合物Aもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って化合物Aもしくはその塩またはその水和物を投与する、組み合わせ医薬に関する。
本発明の組み合わせ医薬においては、ピリミジン代謝拮抗剤と、化合物Aもしくはその塩またはその水和物とは、同一の医薬組成物として提供されてもよいし、別個の医薬組成物として提供されてもよい。同一の医薬組成物として提供されるとは、ピリミジン代謝拮抗剤と、化合物Aもしくはその塩またはその水和物とが、一つの医薬組成物に含まれている形態において提供されることを言う。
本発明の組み合わせ医薬によれば、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を予防または抑制することができる。化合物Aもしくはその塩またはその水和物によるピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制の推定機序を以下に説明する。Azaは、アザシチジンを示す。
細胞内CTP(シチジン三リン酸)は、Aza−CTP(Azaの活性代謝物)と競合し、増加したCTPは、Aza感受性を低下させる可能性がある。Aza耐性白血病細胞におけるCTP量は、Aza感受性細胞においてよりも5倍高かったことが実証されており、化合物Aもしくはその塩またはその水和物は、CTPに対する抑制効果(CTP増加を抑制する効果)を有する。増加した量のCTPは、白血病細胞をAzaに4か月間暴露した後に、Aza耐性の獲得に応じて認められた。従って、化合物Aもしくはその塩またはその水和物とAzaの長期間の暴露は、CTPに対する化合物Aもしくはその塩またはその水和物の抑制効果を期待して、Aza感受性を回復することにおいて有益であることが想定され、本研究を行った。
その結果、白血病細胞を、Azaと化合物Aの3/4水和物との組み合わせにて長期間(4か月)暴露すると、Aza感受性が変化した。ナイーブ白血病細胞(SKM−1)を、Azaと化合物A(1μmol/Lまたは10μmol/L)に4か月間暴露すると、Aza耐性の獲得をほぼ完全に消失することができた。また、Aza単独では、4か月の処理において細胞内CTP量の増加を引き起こし、耐性を獲得した。Azaと化合物Aを処置開始から組み合わせたところ、細胞内CTP量は未処置細胞のレベルで維持されていることが明らかになった。これらの結果は、化合物Aもしくはその塩またはその水和物は、Aza耐性獲得の過程において細胞内CTP量が増加しないようにすることで、耐性獲得を抑制することを示している。したがって、未処置MDS患者をAzaと化合物Aもしくはその塩またはその水和物との組み合わせにより処置することは、Aza感受性の維持に有効であると考えられる。
[1]ピリミジン代謝拮抗剤
ピリミジン塩基は、細胞増殖に必要とされるDNAの成分である。ピリミジン代謝拮抗剤は、ピリミジン塩基と同様の構造を有し、DNA合成過程において、ピリミジン塩基の代わりにDNA鎖に取り込まれることにより、細胞増殖抑制効果を示すことができる。
ピリミジン代謝拮抗剤は、いずれも細胞内で活性体である三リン酸体に変換されてCTPと競合することにより薬効を発揮することが知られている。従って、アザシチジン以外のピリミジン代謝拮抗剤についても耐性化機序の一つとして、アザシチジンの場合と同様に細胞内CTPレベルの上昇が介在する可能性が高いことが予想される。従って、化合物Aもしくはその塩またはその水和物は、アザシチジンの場合と同様の作用機序により、アザシチジン以外のピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を抑制することができるものと考えられる。
ピリミジン代謝拮抗剤としては、以下の化合物もしくはその塩またはその水和物が例示されるが、これらに限定されるわけではない。
・アザシチジン(5−アザシチジンとも称される)(4−アミノ−1−β−D−リボフラノシル−1、3、5−トリアジン−2(1H)−オン)
・デシタビン(5−アザ−2’−デオキシシチジン)
・シタラビン(アラビノシルシトシン)
・ゲムシタビン(2’−デオキシ−2’、2’−ジフルオロシチジン)
・ゼブラリン(2(1H)−ピリミジン−リボシド)
・エムトリバ(2’、3’−ジデオキシ−5−フルオロ−3’−チアシチジン)
・カペシタビン(N−ペンチルオキシカルボニル−5’−デオキシ−5−フルオロシチジン)
・2’−シクロシチジン、
・アラビノフラノシル(arabinofuanosyl)−5−アザシチジン
・ジヒドロ−5−アザシチジン
・N−オクタデシル−シタラビン
・エライジン酸シタラビン、および
・シトシン1−β−D−アラビノフラノシド
ピリミジン代謝拮抗剤としては、好ましくは、アザシチジン、デシタビン、シタラビンおよびゲムシタビンの群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその水和物を使用することができ、特に好ましくはアザシチジンもしくはその塩またはその水和物を使用することができる。
ピリミジン代謝拮抗剤としては、1種の化合物を使用してもよいし、2種以上の化合物を使用してもよい。
ピリミジン代謝拮抗剤における塩としては、通常知られている塩基性基または酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩;酒石酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基の塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トロメタモール、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミンおよびN、N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記の塩の中で好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物である場合、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量は、好ましくは20〜200mg/mであり、より好ましくは50〜100mg/mであり、さらに好ましくは60〜90mg/mであり、さらに好ましくは70〜80mg/mであり、特に好ましくは75mg/mである。
ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物である場合、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物は、7日間投与することが好ましい。
ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物である場合、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物は、7日間の投与期間とその後の休薬期間とを1サイクルとして、複数回のサイクルで投与することが好ましい。休薬期間は、7日間〜28日間であればよく、14日間〜28日間でもよく、18日間〜24日間でもよい。
複数回のサイクルとしては、好ましくは、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、少なくとも10回、少なくとも12回、または少なくとも15回である。
ピリミジン代謝拮抗剤がシタラビンもしくはその塩またはその水和物である場合、シタラビンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量は、好ましくは1g/m〜10g/mであり、より好ましくは2g/m〜6g/mであり、さらに好ましくは3g/m〜5g/mである。
ピリミジン代謝拮抗剤がシタラビンもしくはその塩またはその水和物である場合、シタラビンもしくはその塩またはその水和物は、5日間以上投与することが好ましく、6日間以上投与することが好ましい。
ピリミジン代謝拮抗剤がシタラビンもしくはその塩またはその水和物である場合、シタラビンもしくはその塩またはその水和物は、5〜6日間の投与期間とその後の休薬期間とを1サイクルとして、複数回のサイクルで投与することが好ましい。休薬期間は、7日間〜28日間であればよく、14日間〜28日間でもよく、18日間〜24日間でもよい。
複数回のサイクルとしては、好ましくは、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、少なくとも10回、少なくとも12回、または少なくとも15回である。
ピリミジン代謝拮抗剤がシタラビンもしくはその塩またはその水和物である場合の投与の一例としては、1回2g/mを5%ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して300〜500mLとし、12時間毎に3時間かけて点滴で最大6日間連日静脈内投与することができる。
ピリミジン代謝拮抗剤がデシタビンもしくはその塩またはその水和物である場合、デシタビンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量は、好ましくは4〜100mg/mであり、より好ましくは8〜50mg/mであり、さらに好ましくは10〜30mg/mであり、特に好ましくは15〜25mg/mである。
ピリミジン代謝拮抗剤がデシタビンもしくはその塩またはその水和物である場合、デシタビンもしくはその塩またはその水和物は、4日間以上または5日間以上投与することが好ましい。
ピリミジン代謝拮抗剤がデシタビンもしくはその塩またはその水和物である場合、デシタビンもしくはその塩またはその水和物は、4日間〜6日間の投与期間とその後の休薬期間とを1サイクルとして、複数回のサイクルで投与することが好ましい。休薬期間は、7日間〜28日間であればよく、14日間〜28日間でもよく、22日間〜24日間でもよい。
複数回のサイクルとしては、好ましくは、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、少なくとも10回、少なくとも12回、または少なくとも15回である。
ピリミジン代謝拮抗剤がデシタビンもしくはその塩またはその水和物である場合の投与の一例としては、1日1回20mg/mのデシタビンを1時間以上かけて持続点滴静注することを5日間連日行い、23日間休薬することを1サイクルとし、複数回のサイクルで投与することが挙げられる。
ピリミジン代謝拮抗剤の投与方法は、経口投与または非経口投与(例えば、皮下投与、注射、点滴および直腸部位への投与等)の何れでもよいが、好ましくは、非経口投与であり、より好ましくは皮下投与または静脈投与であり、特に好ましくは点滴による静脈投与である。
ピリミジン代謝拮抗剤を非経口投与する場合、ピリミジン代謝拮抗剤は、溶液または懸濁液の形態の医薬組成物として提供することができる。非経口投与用の医薬組成物は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、抗菌剤、保存剤、安定化剤、溶解性向上剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤およびキレート剤、凍結保護物質、溶解保護剤、pH調製剤などを含んでいてもよい。
水性媒体としては、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射液が含まれるが、これらに限定されない。非水媒体には、植物起源の固定油、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ごま油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、およびヤシ油の中鎖トリグリセリド、およびヤシの種の油が含まれるが、これらに限定されない。水混和性媒体には、エタノール、1、3-ブタンジオール、液状ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N、N-ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限定されない。
抗菌剤または保存剤には、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチル−およびプロピルパラベン、およびソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。適切な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリンおよびデキストロースが含まれるが、これらに限定されない。
緩衝剤には、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
抗酸化剤には、亜硫酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
局所麻酔薬には、プロカイン塩酸塩が含まれるが、これに限定されない。
懸濁および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどが挙げられる。
金属イオン封鎖剤またはキレート剤には、EDTAが含まれるが、これに限定されない。
pH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が含まれるが、これらに限定されない。
錯化剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類が含まれるが、これらに限定されない。
[2]5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(化合物A)
本発明において、化合物Aもしくはその塩またはその水和物の一回投与量は50〜500mg/mであり、好ましくは370〜430mg/mであり、より好ましくは390〜410mg/mである。副作用の低減を図りつつ、十分なピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を予防または抑制効果を得られる観点から、一回投与量は好ましくは100〜350mg/mであり、好ましくは180〜320mg/mであり、好ましくは200〜300mg/mである。この場合の好ましい一回投与量は200mg/mまたは300mg/mである。
一日投与量は100〜1000mg/mであり、投与回数は、1日あたり2回以上に分割して投与することが好ましい。一日投与量は、好ましくは740〜860mg/mであり、より好ましくは780〜820mg/mである。副作用の低減を図りつつ、十分なピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を予防または抑制効果を得られる観点から、一日投与量は、好ましくは200〜750mg/mであり、好ましくは360〜840mg/mであり、好ましくは400〜600mg/mである。
化合物Aもしくはその塩またはその水和物の投与方法は、経口投与または非経口投与(例えば、皮下、注射、点滴および直腸部位への投与等)の何れでもよいが、好ましくは皮下または経口投与であり、より好ましくは経口投与である。
化合物Aもしくはその塩またはその水和物の投与期間は、例えば、28日間を1サイクルとして、1サイクルにおいては、好ましくは14日間〜28日間であり、より好ましくは14日間〜21日間である。
本発明においては、ピリミジン代謝拮抗剤と、化合物Aもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って化合物Aもしくはその塩またはその水和物を投与する。好ましくは、ピリミジン代謝拮抗剤の投与の1日以上前に化合物Aもしくはその塩またはその水和物を投与する。
化合物Aの塩としては、通常知られている塩基性基または酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩;酒石酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基の塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トロメタモール、ピリジン、N、N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミンおよびN、N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記、塩の中で化合物Aの好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
化合物Aまたはその塩の水和物としては、特開昭58−24569号公報に記載の方法によって製造される化合物Aの水和物、国際公開第2009/035168号パンフレットに記載の方法によって製造される化合物Aの水和物、特願2017-208570に記載の方法によって製造される化合物Aの水和物または後述する実施例に記載の方法で合成される化合物Aの水和物などが挙げられる。
化合物Aに関し、「化合物Aもしくはその塩またはその水和物」というときは、特に断らない限り、化合物A、化合物Aの塩、化合物Aの水和物、および化合物Aの塩の水和物からなる群より選択されるいずれかを示し、また「化合物Aもしくはその塩またはその水和物を含む」というときは、特に断らない限り、化合物A、化合物Aの塩、化合物Aの水和物、および化合物Aの塩の水和物からなる群より選択される少なくとも1つを含んでいることをいう。
本発明に使用される化合物Aもしくはその塩またはその水和物は、例えば、後述の製造例1に記載の方法により製造することができる。
本発明の組み合わせ医薬において、化合物Aもしくはその塩またはその水和物を使用する場合、化合物Aもしくはその塩またはその水和物は、添加剤とともに医薬組成物として提供することができる。
化合物Aを含む医薬組成物の形態としては錠剤が好ましい。化合物Aもしくはその塩またはその水和物の含有率は、錠剤質量の0.3〜95%とすることができ、20〜90%が好ましく、40〜85%がより好ましい。
例えば、国際公開第2014/112530号(米国特許出願公開第2015/0057324号明細書)に記載の錠剤の形態、製造方法、添加剤及び説明など([0015]〜[0041])を援用及び参酌でき、これらの内容は、本願明細書に組み込まれる。
好ましい錠剤は、化合物A・3/4水和物、二酸化ケイ素及び結晶セルロースを含有する。結晶セルロースを添加することにより錠剤がキャップ状に剥離するキャッピングを防止できる。
結晶セルロースを添加する場合、結晶セルロースの含有量は、錠剤質量の0.1〜20質量%が好ましく、1〜15質量%がより好ましく、2〜12質量%がさらに好ましく、3〜10質量%が最も好ましい。
結晶セルロースを添加する場合、化合物A・3/4水和物の含有量は、錠剤質量の60〜80質量%が好ましく、65〜75質量%がより好ましい。
上記の錠剤には、国際公開第2014/112530号に記載の他の添加剤をさらに含有させてもよく、添加剤として好適な種類及び量は、国際公開第2014/112530号の記載を援用及び参酌できる。
[3]ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬
本発明によれば、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(化合物A)もしくはその塩またはその水和物を含有する、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬が提供される。ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬の形態についての詳細については、上記[2]において記載した通りである。予防または抑制薬として使用する場合、ピリミジン代謝拮抗剤と同時に投与してもよいし、ピリミジン代謝拮抗剤の投与よりも前に投与してもよい。予防または抑制薬として使用する場合、一日投与量は、上記のピリミジン代謝拮抗剤と併用する場合と同様でもよい。また一回投与量は、50〜500mg/mであり、50〜420mg/mでもよく、50〜320mg/mでもよく、50〜220mg/mでもよい。上記一回投与量を一日二回投与することが好ましく、一日投与量は、上記の一回投与量の倍量となる。
好ましい一回投与量は200mg/mまたは300mg/mであり、この場合には副作用の低減を図りつつ、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化を予防または抑制する効果を十分に得られる。
[4]用途
本発明の組み合わせ医薬の用途は、特には限定されないが、好ましくは、血液がんの処置のために使用することができ、より好ましくは骨髄異形成症候群(MDS)または急性骨髄性白血病(AML)の処置のために使用することができ、特に好ましくはMDSのために使用することができる。
血液がんとしては、特に限定されないが、白血病、MDS、悪性リンパ腫、および多発性骨髄腫を挙げることができる。
本発明において、「白血病」とは、白血病の症状、および白血病において合併して起こる症状を意味する。
本発明において、「白血病」とは、腫瘍化した造血細胞が無制限に増殖して血液中に出現する疾患の総称である。白血病においては、腫瘍細胞が分化能を失ったものを急性白血病、腫瘍細胞が分化能を保っているものを慢性白血病と呼ぶ。また、腫瘍の起源となった細胞が骨髄系の細胞である場合は骨髄性白血病、またはリンパ球系の細胞である場合はリンパ性白血病と分類される。このことから白血病は大きくは急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia;AML)、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia;CML)、急性リンパ性白血病(acute lymphoid leukemia;ALL)、慢性リンパ性白血病(chronic lymphoid leukemia;CLL)の4種類に分類され、急性前骨髄球性白血病(APL)、非定型的白血病(AUL)、骨髄単球性白血病(AMMoL)、および若年型慢性骨髄性白血病(JCML)もこれらの分類に含まれる。また、急性単球性白血病(AMoL)、慢性単球性白血病(CMoL)、赤白血病、好酸球性白血病、好塩基球性白血病、巨核芽球性白血病、形質細胞性白血病、緑色腫、慢性好中球性白血病、成人T細胞白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、hairy cell leukemia、および前リンパ球性白血病も白血病の種類として挙げることができる。
骨髄異形成症候群(MDS)は、骨髄系、赤血球系および巨核球系の異形成変化を含む1つ以上の造血系の異形成の変化の存在のために、まとめて群別された不均一なクローン性造血幹細胞障害である。これらの変化は、三系統の1つ以上で血球減少を生じる。MDSに罹患した患者は、典型的には、貧血、好中球減少症(感染症)、または血小板減少症(出血)に関連した合併症を発症する。概してMDS患者の約10%〜70%が、急性白血病を発症する。
[5]疾患の処置方法および使用
本発明によれば、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを投与することを含む、疾患の処置方法であって、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が70〜80mg/mであり、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が、50〜500mg/mであり、一日投与量が100〜1000mg/mであり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の投与に先立って5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する方法が提供される。好適な一回投与量及び一日投与量は上記[2]と同様である。
本発明によればさらに、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が50〜500mg/mであり、一日投与量が100〜1000mg/mであり、ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する、組み合わせ医薬の製造のための、ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の使用が提供される。
本発明によればさらに、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が50〜500mg/mであり、一日投与量が100〜1000mg/mであり、ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを同時に投与するか、ピリミジン代謝拮抗剤の投与に先立って5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する治療において使用するための、ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物が提供される。
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明を参考例、合成例および実施例などを挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。なお、特に断りのない限り「%」は、「質量%」を意味する。
赤外吸収スペクトル(以下、IRという。)は、ATR法(Attenuated Total Reflection法)により測定した。
含水率は、カールフィッシャー法により測定した。
実施例及び比較例で用いた種晶は、国際公開第2013/047758号に記載の方法と同様にして製造した。
参考例1
国際公開第2013/047758号の実施例12(1)に記載の方法と同様にして、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物15.0gを用い、淡黄色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物13.9gを得た。
合成例1
窒素雰囲気下、0.45mol/L塩酸120mLに参考例1に記載の方法に従い製造した5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド塩酸塩二水和物10.0gを加え、47℃に加熱して溶解させた。得られた溶液に46〜47℃で1.5mol/Lのリン酸二水素一カリウム水溶液10mLを滴下した。得られた溶液に5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物50mgを種晶として添加し、46〜48℃で30分間撹拌した。反応混合物の結晶の析出を確認した後、この溶液に47〜48℃で1.5mol/Lのリン酸二水素一カリウム水溶液60mLを滴下した。反応混合物を0℃に冷却後、1時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。
得られた結晶を2分割し、一方の結晶を風乾することで、白色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の未洗浄品3.23gを得た。
また、他方の結晶をアセトン5.0mL及び水10.0mLの混合液並びにアセトン15.0mLで順次洗浄した後、風乾することで白色の結晶として5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物の洗浄品2.94gを得た。それぞれのIRは、一致した。
含水率:未洗浄品:9.8%、洗浄品:8.8%
IR(cm−1):3437、 1618、 1587、 1436
以下の実施例1においては、合成例1に記載の方法に準じて製造した化合物Aの3/4水和物を使用した。
実施例1:白血病細胞株のアザシチジン耐性獲得と化合物Aの3/4水和物(以下、化合物Aの3/4水和物も単に化合物Aと記載する)による予防効果
白血病細胞株としてSKM−1(医薬基盤・健康・栄養研究所)を用いた。細胞培養は1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するRPMI1640培地(Life technologies社)中にて、37℃、5%CO、水蒸気飽和の環境で行った。
アザシチジン耐性獲得に対する化合物Aの予防、抑制効果を調べるために、添加薬剤なしの培養液(対照群)、アザシチジンのみを含む培養液(Aza群)、1μmol/Lの化合物Aとアザシチジンを含む培養液(Aza+A1群)、および10μmol/Lの化合物Aとアザシチジンを含む培養液(Aza+A10群)の4群を準備し、それぞれ長期培養を行った。アザシチジン濃度は50nmol/Lよりスタートし、2−4週間間隔で濃度を2倍に増やした。アザシチジン濃度が1.6μmol/Lに達して2週間培養したところで、各処置群のアザシチジンに対する細胞増殖試験を実施した。
細胞増殖試験はまず細胞を培地に懸濁して111111個/mLとなるように調整し、96ウエルプレート(Corning社)にウエル1個当たり90μL(10000個)ずつ播種した。次にアザシチジンのPBS溶液(0、3、10、30、100または300μmol/L)10μLをプレートに加え、37℃、5%CO、水蒸気飽和の環境で72時間培養した。
そして、上記の培養後の各がん細胞の細胞数の相対値を、CellTiter Glo(Promega社)試薬を用い、発光強度としてプレートリーダー(Envision、PerkinElmer社)により測定した。アザシチジン濃度が0μmol/Lの細胞数を100%とし、細胞を入れていないサンプルの発光強度を0%とし、これに対する相対値として、各アザシチジンの濃度における発光強度の相対値を算出した。アザシチジン濃度(μmol/L)を横軸、発光強度(相対値)を縦軸として、各群の結果をプロットした。
これらの結果を図1に示す。図1は、上記各がん細胞の発光強度(相対値)を示すグラフである。図中の用語は以下を意味する。
対照:未処置のSKM−1細胞。
Aza:アザシチジンの処置濃度を漸次的に上げながら(50nmol/L〜1.6μmol/L)4カ月間処置したSKM−1細胞。
Aza+A1:Aza群の処置に加え、化合物Aを処置期間を通して1μmol/L加えたSKM−1細胞。
Aza+A10:Aza群の処置に加え、化合物Aを処置期間を通して1μmol/L加えたSKM−1細胞。
図1に示すように、いずれのがん細胞においてもアザシチジンの濃度依存的に、細胞数の指標と考えられる発光強度(相対値)が減弱しており、生細胞数が減少していることが示された。しかしながらAza群では対照群に比べて用量反応曲線が右側(アザシチジン高濃度側)に移動しており、アザシチジンに対する感受性が低下、すなわち耐性を獲得したことを示している。それに対して、Aza+A1群およびAza+A10群の用量反応曲線は対照群とほぼ同程度であり、アザシチジンに対する感受性が維持されていることが分かった。これらの結果から、化合物Aにはアザシチジン耐性獲得の予防効果または抑制効果があることが分かった。なお、患者への投与で、化合物Aの50〜500mg/m、一日二回反復経口投与時のトラフ値(定常状態における最低血中薬物濃度)は約1〜10μmol/Lである。
製剤例1
有効成分である5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド・3/4水和物276.59gに乳糖水和物(Pharmatose200M、DMV−Fonterra Excipients社製)39.46g、カルメロースカルシウム(ECG−505、ニチリン化学工業(株)製)32.01g及び結晶セルロース(KG−1000、旭化成(株)製)20.01gを加え、混合物を得た。ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L、日本曹達(株)製)12.00gを水456.00gに溶解させ、さらに軽質無水ケイ酸(アエロジル−200、日本アエロジル(株)製)12.00gを分散させた水溶液を調製した。調製した水溶液を得られた混合物に噴霧し、流動層造粒機(FD−MP−01、(株)パウレック製)で造粒した後、乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末360.38gに目開き180μmの篩で篩過したステアリン酸マグネシウム(メルク社製)7.35gを加え、V型混合機(混合器S−5形、筒井理化学器械(株)製)で30rpm、60分間、混合し、混合末を得た。得られた混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール(12R×3Rmm)面の杵を用いたロータリー型打錠機(PICCOLA B−10、RIVA社製)により打錠圧10kNで打錠し、1錠あたり320mgの円形の素錠を得た。素錠の有効成分量は200mgだった。素錠の錠剤硬度は、錠剤硬度計8M(シュロイニゲル社製)を使用し、測定した結果、76Nであった。
得られた素錠に1錠あたり12mgの割合でコーティング剤(オパドライ03A470001 TAN(ヒプロメロース2910:60.00%、タルク:20.00%、酸化チタン:18.86%、黄色三二酸化鉄:1.00%、黒酸化鉄:0.14%)、日本カラコン(合)製)をコーティング機(DRC−200、(株)パウレック製)にてコーティングし、円形のフィルムコーティング錠を得た。また、同様にして、有効成分量50mgおよび100mgの錠剤を製造し、以下の実施例に使用した。
実施例2:MDS患者への投与
MDS患者(18歳以上)に、化合物Aを400mg/mの1回投与量で1日2回14日間投与し、化合物Aの投与開始日と同日にアザシチジンの投与を開始する。アザシチジンを75mg/mの投与量で皮下投与または静脈内投与により7日間投与する。1回の治療サイクルは28日間とする。7日間投与後に、21日間休薬する。本実施例により、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制効果が確認できる。
実施例3:MDS患者への投与
MDS患者(18歳以上)に、化合物Aを400mg/mの1回投与量で1日2回21日間投与し、アザシチジンを75mg/mの投与量で皮下投与または静脈内投与により7日間投与する。1回の治療サイクルは28日間とする。7日間投与後に、21日間休薬する。本実施例により、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制効果が確認できる。
実施例4:MDS患者への投与
MDS患者(18歳以上)に、化合物Aを300mg/mの1回投与量で1日2回14日間投与し、化合物Aの投与開始日と同日にアザシチジンの投与を開始する。アザシチジンを75mg/mの投与量で皮下投与または静脈内投与により7日間投与する。1回の治療サイクルは28日間とする。7日間投与後に、21日間休薬する。本実施例により、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制効果が確認できる。実施例4の場合には、患者での副作用が低減できる。化合物Aの投与開始日は、アザシチジンの投与開始日よりも早くてもよい。また、実施例3と同様に、1日2回21日間投与することもできる。
実施例5:MDS患者への投与
MDS患者(18歳以上)に、化合物Aを200mg/mの1回投与量で1日2回14日間投与し、化合物Aの投与開始日と同日にアザシチジンの投与を開始する。アザシチジンを75mg/mの投与量で皮下投与または静脈内投与により7日間投与する。1回の治療サイクルは28日間とする。7日間投与後に、21日間休薬する。本実施例により、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制効果が確認できる。実施例4の場合には、患者での副作用が低減できる。化合物Aの投与開始日は、アザシチジンの投与開始日よりも早くてもよい。また、実施例3と同様に、1日2回21日間投与することもできる。
実施例2〜5におけるMDS患者は以下の項目で治療効果をアザシチジン単剤+BSC(Best Supportive Care:支持療法。輸血、抗生物質、鎮痛剤、解熱剤、制吐剤等の必要に応じた投与)の成績(外国第三相試験「AZA−001」)と比較し評価する。上記患者のピリミジン代謝拮抗剤の耐性化が予防また抑制できる期間は、好ましくは3カ月以上であり、好ましくは4カ月以上であり、好ましくは5カ月以上であり、好ましくは6カ月以上であり、好ましくは1年以上である。
<治療効果の評価1>
生存期間(中央値)。AZA−001試験でのアザシチジンの成績は24.5カ月であるが、本発明ではそれを上回ると想定される。生存期間は25カ月以上であることが好ましく、26カ月以上であることが好ましく、28カ月以上であることが好ましい。
<治療効果の評価2>
2年生存率。AZA−001試験でのアザシチジンの成績は50.8%であった。本発明ではそれを上回ると想定される。2年生存率は51%以上であることが好ましく、53%以上であることが好ましく、55%以上であることが好ましい。
<治療効果の評価3>
AML移行または死亡までの期間の中央値。
AZA−001試験でのアザシチジンの成績は13.0カ月であるが、本発明ではそれを上回ると想定される。AML移行または死亡までの期間の中央値は、14.0カ月以上であることが好ましく、15.0カ月以上であることが好ましく、17.0カ月以上であることが好ましく、20.0カ月以上であることが好ましい。
<治療効果の評価4>
AML移行までの期間の中央値。
AZA−001試験でのアザシチジンの成績は20.7カ月であるが、本発明ではそれを上回ると想定される。AML移行までの期間の中央値は、21.0カ月以上であることが好ましく、22.0カ月以上であることが好ましく、24.0カ月以上であることが好ましく、27.0カ月以上であることが好ましい。
<治療効果の評価5>
生存率。
本発明では、AZA−001試験でのアザシチジンの成績(生存期間のカプランマイヤー曲線)を上回ると想定される。1年後の生存率が70%を超えることが好ましく、71%を超えることが好ましく、72%を超えることが好ましく、75%を超えることが好ましく、80%を超えることが好ましい。
<治療効果の評価6>
IWG判定基準(2000年版)による血液学的寛解率。
AZA−001試験でのアザシチジンの成績、血液学的寛解率6.7%であったが、本発明ではこれを上回ると想定される。血液学的寛解率は7%以上であることが好ましく、8%以上であることが好ましく、9%以上であることが好ましい。
Figure 2020049786
<治療効果の評価7>
IWG判定基準(2000年版)による血液学的改善率。
AZA−001試験でのアザシチジンの成績、血液学的改善率49.2%であったが、本発明ではこれを上回ると想定される。
血液学的改善率は、50%以上であることが好ましく、52%以上であることが好ましく、54%以上であることが好ましい。
<治療効果の評価8>
赤血球輸血の必要性。
AZA−001試験でのアザシチジンの成績、赤血球輸血依存から非依存となった、すなわち試験期間中に56日以上連続して赤血球輸血を受けなかった患者の割合、45.0%。本発明ではそれを上回ると想定される。
赤血球輸血依存から非依存となった患者の割合は、48%以上であることが好ましく、50%以上であることが好ましく、55%以上であることが好ましく、60%以上であることが好ましい。
<治療効果の評価9>
血小板輸血の必要性。
AZA−001試験でのアザシチジンの成績、血小板輸血依存から非依存となった、すなわち試験期間中に56日以上連続して血小板輸血を受けなかった患者の割合、42.1%。本発明ではそれを上回ると想定される。
血小板輸血依存から非依存となった患者の割合は、45%以上であることが好ましく、50%以上であることが好ましく、55%以上であることが好ましく、60%以上であることが好ましい。
本発明は、血液がんなどのがんの治療剤として有用である。

Claims (17)

  1. ピリミジン代謝拮抗剤と、
    5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを含む、組み合わせ医薬であって、
    5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が50〜500mg/mであり、一日投与量が100〜1000mg/mである、
    組み合わせ医薬。
  2. ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化が予防または抑制される、請求項1に記載の組み合わせ医薬。
  3. 投与された患者が、以下の少なくとも1つの改善が見られる、請求項1または2に記載の組み合わせ医薬。
    (a)AML移行または死亡までの期間の中央値が、14.0カ月以上である。
    (b)AML移行までの期間の中央値が、21.0カ月以上である。
    (c)赤血球輸血依存から非依存となった患者の割合が、48%以上である。
    (d)血小板輸血依存から非依存となった患者の割合が、45%以上である。
  4. 前記ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化が予防また抑制できる期間が、3カ月以上である、請求項2に記載の組み合わせ医薬。
  5. ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジン、デシタビン、シタラビンおよびゲムシタビンの群から選ばれる化合物もしくはその塩またはその水和物である、請求項1から4の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  6. 5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が370〜430mg/mである、請求項1から5の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  7. ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、
    アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が70〜80mg/mである、請求項1から6の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  8. ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物を、7日間投与する、請求項1から7の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  9. ピリミジン代謝拮抗剤がアザシチジンもしくはその塩またはその水和物であり、アザシチジンもしくはその塩またはその水和物を、7日間の投与期間とその後の休薬期間とを1サイクルとして、複数回のサイクルで投与する、請求項1から8の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  10. 5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を、14日間〜28日間投与する、請求項1から9の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  11. ピリミジン代謝拮抗剤の投与の1日以上前に、もしくは同日に5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を投与する、請求項1から10の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  12. ピリミジン代謝拮抗剤を皮下投与、または点滴により静脈投与し、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を点滴により静脈投与するか、経口投与する、請求項1から11の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  13. 血液がんの処置のための、請求項1から12の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  14. 骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の処置のための、請求項1から13の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  15. ピリミジン代謝拮抗剤と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とが、同一のまたは別個の医薬組成物として提供される、請求項1から14の何れか一項に記載の組み合わせ医薬。
  16. 5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物を含有する、ピリミジン代謝拮抗剤の耐性化の予防または抑制薬。
  17. アザシチジンもしくはその塩またはその水和物と、5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物とを投与することを含む、疾患の処置方法であって、
    アザシチジンもしくはその塩またはその水和物の一日投与量が70〜80mg/mであり、
    5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドもしくはその塩またはその水和物の一回投与量が50〜500mg/mであり、一日投与量が100〜1000mg/mである、
    方法。
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