BRPI0720963A2

BRPI0720963A2 - Utilização terapêutica para o tratamento das leucemias.

Info

Publication number: BRPI0720963A2
Application number: BRPI0720963-0A
Authority: BR
Inventors: Bernard Bourrie; Pierre Casellas
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-27
Publication date: 2014-03-18
Also published as: TWI433678B; MX2009007054A; AU2007347370A1; TW200833343A; US20090298790A1; US8236811B2; EA200970639A1; CL2007003846A1; NO20092496L; ZA200904478B; MA31100B1; EA016873B1; JP2010514743A; NZ577991A; KR20090103899A; TN2009000234A1; JO2748B1; EP2107906A2; SV2009003315A; WO2008102075A3

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA PARA O TRATAMENTO DAS LEUCEMIAS".

A presente invenção refere-se ao tratamento das leucemias, no- tadamente leucemias mieloides.

5 A leucemia é uma doença cancerígena da medula óssea e do

sangue. Podem-se distinguir quatro tipos de leucemia: leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, leucemia Iinfoide crônica, leucemia Iinfoi- de aguda.

As leucemias mieloides de tipo agudo, com uma progressão rá- 10 pida são chamadas AML ou Leucemia Mieloide Aguda. As leucemias mieloi- des de tipo crônico com uma progressão gradual menos agressiva são de- nominadas CML ou Leucemia Mieloide Crônica. Trata-se de doenças clonais da medula óssea caracterizadas por uma expansão clonal das células mie- loides que não podem se diferenciar normalmente e se acumulam na medula 15 óssea e no sangue.

Em 2006, nos Estados Unidos, segundo um estudo da American Cancer Society, estima-se que serão diagnosticados 11930 novos casos de AML e 4500 novos casos de CML. No período de 2002 a 2006, a taxa de sobrevida a 5 anos é de 20,4% para AML e de 42,3% para a CML (Cancer 20 and Facts Figures 2006, American Cancer Society, WWW.leukemia- lymphoma. org/).

Segundo a classificação French-American-British (FAB) de 1976, existem 8 subtipos de AML, designados MO a M7, segundo o tipo de células a partir das quais a leucemia se desenvolve (Bennerr et al, 1976, “Proposais for the classification of the acute leukaemias. French-American-Bristish (FAB) co-operative group”. BR J Haematoi 33 (4): 451-8).

Aproximadamente 95% dos pacientes atingidos de CML portam uma translocação genética entre os cromossomas 9 e 22 das células leucê- micas. Essa anomalia conhecida como cromossoma Philadelphia (Ph1) pro- voca uma proliferação e uma multiplicação incontrolada de todos os tipos de glóbulos brancos e plaquetas.

Atualmente, vários medicamentos para o tratamento das Ieuce- mias estão disponíveis. Todavia, permanece uma necessidade de novos compostos terapêuticos ativos para a melhoria das estratégias de tratamento dos pacientes atingidos pela leucemia ou o desenvolvimento de tratamento alternativo para os tratamentos conhecidos (Pio et al, Mol Pharmacol, 2002, 62: 304-312).

O produto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6- (2,6- diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1-dimetiletil)-uréia é descrito no pedido internacional W02007/003765. Sua fórmula é apresentada abaixo:

Um processo de preparo do composto N-[2-(2,1,3- benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]—N’- (1,1 -dimetiletil)-uréia é também descrito.

Embora esse composto possa apresentar uma atividade antitu- moral significativa sobre células por testes in vitro, novos parâmetros, tais como a distribuição do composto nos tecidos, a quantidade de produto no 15 soro, a farmacocinética, e o metabolismo participam da obtenção de um efei- to in vivo, não predizível a partir de testes in vitro. Foi, além disso, demons- trado que uma atividade antitumoral in vitro nem sempre é preditiva de uma atividade in vivo (Cancer Res. 1988 oct 1; 48 (19): 5447-54, Cancer Chemo- ther Pharmacol. 1996 38:548-552).

Por testes in vivo, demonstrou-se que o composto N-[2-(2,1,3-

benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’- (1,1 -dimetiletil)-uréia apresenta uma atividade in vivo antitumoral significativa sobre animais portadores de leucemias humanas.

O objeto da presente invenção é a utilização do composto N-[2- (2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]- N’-(1,1-dimetiletil)-uréia ou um hidrato, um sal ou solvato deste, para o pre- paro de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias. Por Ieu- cernia, entendem-se leucemias tais como a leucemia mieloide crônica, a leu- cemia mieloide aguda, a leucemia Iinfoide crônica, a leucemia Iinfoide aguda, e as diversas síndromes meieloproliferativas.

Em particular, a presente invenção se refere à utilização do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il amino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3- d]pirimidin-7-il]-N’- (1,1 -dimetiletil)-uréia ou um hidrato, um sal ou um solvato deste, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leu- cemias mieloides. Mais particularmente, a presente invenção se refere à uti- lização do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6- diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1-dimetiletil)-uréia, ou um hidrato, um sal ou um solvato deste, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo AML. Mais particularmente, a presente invenção se refere à utilização do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5- ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1 -dimetiletil)-uréia, ou um hidrato, um sal ou um solvato deste, para o preparo de um medica- mento destinado ao tratamento das leucemias de tipo CML.

O objeto da presente invenção se refere às utilizações citadas mais acima para o tratamento dos mamíferos, em particular o homem.

Na presente invenção, o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5- 20 ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1-dimetiletil)-uréia pode ser administrado no animal testado por via oral, por via intravenosa, por via intraperitoneal, ou ainda por via intravenosa seguida de uma via in- traperitoneal, ou ainda por via intravenosa seguida de uma via oral. No ho- mem, uma via convencional de administração é a via intravenosa e/ou a via 25 oral.

Um objeto da presente invenção é a utilização do composto N- [2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7- il]-N’-(1,1 -dimetil etil)-uréia, ou um hidrato, um sal ou um solvato deste, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de 30 tipo AML, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administra- ção por via intravenosa.

Um objeto da presente invenção é a utilização do composto N- [2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7- il]-N’-(1,1 -dimetil etil)-uréia, ou um hidrato, um sal ou um solvato deste, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo AM, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administra- 5 ção por via oral.

Um objeto da presente invenção é a utilização do composto N- [2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7- il]-N’-(1,1-dimetiletil)-uréia, ou um hidrato, um sal ou um solvato deste, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de 10 tipo AML, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administra- ção por via intravenosa e via oral.

Um objeto da presente invenção é a utilização do composto N- [2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7- il]-N’-(1,1-dimetil etil)-uréia, ou um hidrato, um sal ou um solvato deste, para 15 o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo CML, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administra- ção por via intravenosa.

Um objeto da presente invenção é a utilização do composto N- [2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7- 20 il]-N’-(1,1-dimetiletil)-uréia, ou um hidrato, um sal ou um solvato deste, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo CML, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administra- ção por via oral.

Um objeto da presente invenção é a utilização do composto N- 25 [2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7- il]-N’-(1,1-dimetiletil)-uréia, ou um hidrato, um sal ou um solvato deste, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo CML, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administra- ção por via intravenosa e por via oral.

Na presente invenção, o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-

ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]—N’-( 1,1 -dimetiletil)-uréia é tipicamente formulado para uma administração sob a forma de uma com- * posição aceitável no plano farmacêutico. Essas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)- 6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1-dímetiletil)-uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a 10 administração oral ou intravenosa, o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5- ilamino)-6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]—N’-(1,1 -dimetiletil)-uréia ou seu sal, solvato ou hidrato eventual pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássi- cos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos 15 distúrbios ou das doenças acima.

Utiliza-se, de preferência, uma formulação pEG400 22% / Solutol 5% / G5 73% para o tratamento por via intravenosa dos ratos portadores dos tumores Kasumil.

Utiliza-se, de preferência, uma formulação Labrasol 21% / Solu- tol 5% / HCI a 0,001 N 75% para o tratamento por via oral dos ratos portado- res dos tumores Kasumil ou KG1.

Utiliza-se, de preferência, uma formulação PEG400 22% / Solu- tol 5% / G5 73% para o tratamento por via intraperitoneal dos ratos portado- res dos tumores EOL-1.

Utiliza-se, de preferência, uma formulação pEG400 22% / Solutol

5% / G5 73% para o tratamento, por via intravenosa seguida de uma via in- traperitoneal, dos ratos portadores dos tumores CTV1.

Utiliza-se, de preferência, uma formulação DMSO 5% / Tween80 10% / H2O 85% para o tratamento, por via oral, ou por via intravenosa se- guida de uma via intraperitoneal, ou ainda por via intravenosa seguida da via oral, dos ratos portadores dos tumores KG1a.

Utiliza-se, de preferência, uma formulação DMSO 5% / Tween80 10% / H2O 85% para o tratamento, por via intravenosa seguida de uma via intraperitoneal, dos ratos portadores dos tumores K562 ou CMLT1.

Utiliza-se, de preferência, uma formulação DMSO 5% / Tween80 10% / H2O 85% para o tratamento, por via intravenosa, dos ratos portadores dos tumores KG1.

As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as geléias moles ou duras, os pós, os granulados ou as soluções ou suspensões orais e as formas de administração intravenosa.

Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadas ou mais baixas são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacien- te é determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso e a resposta desse paciente.

A terapêutica pelo composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5- ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]—N’-(1,1 -dimetiletil)- uréia, segundo a presente invenção, pode ser aplicada ao mesmo tempo que outras terapêuticas. Notadamente, o composto N-[2-(2,1,3- benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]—N’- (1,1 -dimetiletil)-uréia, segundo a invenção, pode ser administrado em asso- ciação com um (ou vários) princípio(s) ativo(s) anticancerígeno(s), em parti- cular compostos antitumorais, tais como:

- os agentes alquilantes, tais como alquilsulfonatos (bussulfan), a dacarbazina, a procarbazina, a cloretazina, as mostardas nitrogenadas (clo- rometina, melfalan, clorambucila, ciclofosfamida, ifosfamida), as nitrosouréi- as, tais como a carmustina, a lomustina, a semustina, a estreptozocina, a altretamina;

- os alcalóides antineoplásicos, tais como a vincristina, a vinblas- tina, a vinorelbina, a vindesina;

- os taxanos, tais como o paclitaxel ou o taxotero;

- os antibióticos antineoplásicos, tais como a actinomicina, a ble-

omicina; * - os agentes intercalantes, tais como a mitoxantrona;

- os antimetabólitos antineoplásicos: os antagonistas dos folatos, o metotrexato; os inibidores da síntese das purinas; os análogos da purina, tais como mercaptopurina, 6-tioguanina; os inibidores da síntese das pirimi-

5 dinas, os inibidores de aromatase, a capecitabina, os análogos da pirimidina, tais como fluorouracila, gencitabina, citarabina e citosina arabinosídeo; o brequinar, a nelarabina;

- os inibidores de topisomerases, tais como o irinotecan, o exa- tecan, o topotecan, o teniposídeo, a camptotecina ou etoposídeo;

- os agonistas e antagonistas hormonais anticancerígenos, inclu-

indo o tamoxifeno;

- os inibidores de quinase, tais como o imatinib, o nilotinib e o dasatinib, a midaustorin, o sorafenib, o lestauritinib, o tandutinib;

- os inibidores de fatores de crescimento;

- os anti-inflamatórios, tais como o pentosano polissulfato, os

corticosteroides, a prednisona, a dexametasona;

- o cepleno (dicloridrato de histamina);

- as antraciclinas, tais como a daunorrubicina, e epirrubicina, a pirarrubicina, a idarrubicina, a zorrubicina, a aclarrubicina, a anamicina, a

doxorrubicina, a mitomicina e a metramicina;

- os complexos metálicos anticancerígenos, os complexos da platina, a cisplatina, a carboplatina, a oxaliplatina, a satraplatina;

- o interferon alfa;

- a trifeniltiofosforamida;

- os agentes antiangiogênicos;

- a talidomida;

- os inibidores da farnesil-transferase, tais como o tipifarnib;

- os inibidores do ADN metiltransferase, tal como o MG98;

- os adjuvantes de imunoterapia, tal como o gentuzumab ozo-

gamicin, o HuM 195;

- os agentes bioterapêuticos, tais como o CT388-IL3;

- os antissensores tais como o GTI-2040; < - as vacinas.

Mais particularmente, o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5- ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]—N’-(1,1 -dimetiletil)- uréia, segundo a invenção, pode ser administrado em associação com um ou vários composto(s) da família das antraciclinas.

Mais particularmente, o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5- ilamino)-6-(2,6-diclorofeníl)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]—N’-(1,1 -dimetiletil)- uréia, de acordo com a invenção, pode ser administrado em associação com a daunorrubicina ou em associação com a daunorrubicina e a citosina arabi- 10 nosídeo.

Segundo a presente invenção, o composto N-[2-(2,1,3- benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-N’- (1,1-dimetiletil)-uréia pode também ser administrado em associação com um ou vários outros princípio(s) ativo(s) útil(eis) em uma das patologias indica- 15 das acima, por exemplo, um agente antiemético, analgésico, anti- inflamatório, anticaquexia.

Também, é possível associar aos compostos da presente inven- ção um tratamento por radiações.

Esses tratamentos podem ser administrados simultânea, sepa- rada, seqüencialmente e/ou espaçados no tempo. O tratamento será adap- tado pelo prático em função do doente a tratar.

Na presente invenção, o produto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5- ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]—N’-(1,1-dimetiletil)-uréia é administrado segundo uma posologia que permite o tratamento das Ieucemi- 25 as. A posologia varia segundo a via de administração e segundo as caracte- rísticas físicas do paciente. As posologias convenientes para esse fim com- preendem aquelas que apresentam uma eficácia terapêutica para o tratamen- to dos distúrbios resultantes de uma proliferação celular anormal. O produto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6- (2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin- 30 7-ilj—N’-( 1,1 -dimetiletil)-uréia pode ser administrado tão freqüentemente quan- to for necessário, para se conseguir o efeito terapêutico buscado.

A eficácia do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il amino)-6- (2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’- (1,1 -dimetiletil)-uréia sobre as leucemias pode ser determinada experimentalmente, conforme no exemplo seguinte que ilustra a invenção.

Exemplo 5 Materiais e métodos

São utilizados ratos Scid CB-17 (fornecidas por Charles River, Lyon, France). Quando da randomização, os animais têm um peso médio de 2-22 g e têm 6 a 9 semanas de idade.

Os animais são recebidos pelo menos um mês antes da experi- ência para permitir uma perfeita aclimação. A saúde dos animais é examina- da no dia que precede a implantação do tumor e antes da ramdomização, a fim de se assegurar que só os animais com boa saúde sejam utilizados para a experiência. Eles são colocados em gaiolas macrolon tipo Ill com tampas filtrantes (no máximo 8 ratos por gaiola) em uma peça estéril, onde o ar é continuamente filtrado para evitar contaminação. A esterilização da peça é verificada uma vez por mês. As gaiolas são esterilizadas a 121 °C, antes da utilização e substituídas duas vezes por semana. A temperatura da peça é mantida a 22°C e a umidade relativa a 60+/-10%. Os animais são colocados em condição de um ciclo natural de luz. A água é esterilizada a 1210C duran- te 30 minutos. O consumo de água é seguido visualmente cada dia, e garra- fas são trocadas 2 vezes por semana. A alimentação e a água são dadas ad libitum. A cama é esterilizada a 1210C durante 30 minutos e trocada duas vezes por semana.

O dia que precede a primeira administração de um composto, os 25 animais portadores dos tumores são classificados em vários grupos. Só os animais portadores de dois tumores palpáveis ou de peso determinados são selecionados e distribuídos ao acaso nos grupos tratados e nos grupos de controle. Cada grupo é constituído de 5 a 10 ratos. No começo do estudo, cada gaiola é etiquetada com uma ficha que indica o dia de implantação do 30 tumor, o tipo de tumor, o composto testado e o modo de administração.

A implantação dos tumores é feita conforme a seguir: após extir- pação do tumor do rato danoso, o tumor é cortado em fragmentos de 2 a 3 » mm de diâmetro, colocado em um tampão fosfato salino, e implantado bilate- ralmente com um trocarte adaptado.

Determinação da atividade antitumoral

O volume dos tumores e sua conversão em peso são estimados 5 segundo a fórmula: peso (em mg) = (a x b2)/2, na qual a e b são respectiva- mente o comprimento e a largura do tumor (mm). Os tumores são medidos duas vezes por semana com uma base com corrediça. Nas tabelas seguin- tes, P indica o peso dos tumores no começo de tratamento.

Dois parâmetros de estimativa da atividade antitumoral são utili- 10 zados: o Iogi0 de células mortas (Log de morte celular) e o T/C.

- Cálculo do Iogi0 de células mortas = (T - C)/ 3,32 x Td, na qual (T - C) é o prazo de crescimento do tumor e Td o tempo de desdobramento do volume (e do peso) do tumor (expresso em dias). T é o tempo mediano em dias, de alcance de um valor fixo (ex: 1000 mg) no grupo Tratado, e C é 15 o tempo mediano em dias, de alcance desse mesmo valor no grupo de con- trole. Um valor do Iogio de células mortas > 0,7 é indicativo de uma atividade antitumoral da molécula. Um valor do Iogio de células mortas > 2,8 é indica- tivo de uma atividade antitumoral muito elevado da molécula (J. Liang et al, Invest New Drugs 2005; 23(3): 213-24);

- Cálculo do T/C: os grupos tratados e os grupos de controle são

avaliados quando os tumores do grupo de controle atingem aproximadamen- te 1000 mg (valor mediano do grupo). O peso mediano dos tumores de cada grupo tratado é, então, determinado. O valor T/C ((peso dos tumores dos grupos tratados / peso dos tumores dos grupos de controle) x 100) em per- 25 centagem é uma indicação da eficácia antitumoral: um valor T/C equivalente ou inferior a 42% é indicativo de uma atividade antitumoral, segundo o Insti- tuto Nacional do Câncer Americano (NCI). Um valor T/C inferior a 10% é re- presentativo de uma atividade antitumoral muito elevada;

- o número de ratos que apresentam mais tumores durante muito tempo, após a última administração (TFS = "tumor-free survival"), e conside- rados como curados, pode também constituir um parâmetro de atividade da molécula; - avaliação da toxicidade do composto testado: uma perda de pe- so igual ou superior a 20% ou o aparecimento de uma Ietalidade qualquer em relação ao composto é considerado como um tratamento tóxico excessivo.

A título de exemplos, são dados, nas tabelas 1 a 7 a seguir os resultados obtidos com o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6- (2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]—N’-(1,1 -dimetiletil)-uréia.

Tabela 1

Atividade do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il amino)-6- (2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1-dimetiletil)-uréia sobre ra- tos portadores dos tumores KG1a (AML)__i__i_

Formula¬ Pmg Dose Via Adminis¬ Dose T/C Log10 ção mg/kg/injeç tração total no 22° células ão nos dias: mg/kg dia mortas (TFS) DMSO 91- 17 IV/IP 5-13, 340 0% »6 80% 5% Twe- 98 15/16, 18- no dia en80 20,22, 24- 120 10% H2O 26,29, 31 85% DMSO 147 40 x 2 (2 oral 15-44 2400 14,9% 3,0 5% Twe- adminis¬ en80 trações por 10% H2O dia de tra¬ 85% tamento) DMSO 1000 25 / 40 x 2 IV/or 22-30/31- 225 / Não »6 5% Twe- (2 adminis¬ al 44 1120 perti¬ en80 trações nente 10% H2O orais por 85% dia de tra¬ tamento) Entende-se por IV/IP uma administração por via intravenosa se- guida de uma via intraperitoneal, no caso a transição é feita entre o 15° e o 16° dia. Entende-se por IV/oral uma administração por via intravenosa se- guida de uma via oral, no caso a transição é feita entre o 30° e o 31° dia. O tratamento por via IV do 22° a 30° dia na dose de 25 mg/kg de tumores no estágio muito avançado (1000 mg), leva a uma redução da massa tumoral 5 de 80%. No 31° dia, o composto é administrado por via oral até o 44° dia. No fim desse segundo período de tratamento, os tumores não são mais mensu- ráveis (< 63 mg).

A linhagem celular KG-Ia (AML) é descrita por Koeffler et al., Blood 56:265 (1980) e liberada por DSMZ n°ACC 421, Deutsche Sammlung Von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Germany).

Tabela 2

Atividade do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il amino)-6- (2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’- (1,1-dimetiletil)-uréia sobre ra- tos portadores dos tumores KG1 (AML) ___

Formula¬ Pmg Dose Via Adminis¬ Dose T/C Log10 ção mg/kg/inje tração nos total no células ção dias: mg/kg 28 0 mortas dia (TFS) DMSO 127- 17 IV 19-28, 30, 255 0% »6 5% Twe- 130 32, 34, 36, (100%) en80 38 10% H2O 85% Labrasol 130 40 x 2 (2 oral 18-24, 26, 1200 0% 4,3 21% So- -132 adminis¬ 28, 30, 32, Iutol 5% trações 34, 36, 38, HCI 0,001 por dia de 40 N 74% tratamen¬ to) Entende-se por IV uma administração por via intravenosa. * A linhagem celular KG-1 (AML) é descrita por Koeffler et al., Science 200: 1153-1154 (1978) e liberada por DSMZ n° ACC 14.

Tabela 3

Atividade do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il amino)-6- 5 (2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’- (1,1-dimetiletil)-uréia sobre ratos portadores dos tumores Kasumil (AML) ___

Formu¬ P Dose Via Adminis¬ Dose T/C O U> O _l lação mg mg/kg/inje tração nos total no células ção dias: mg/kg 28° mortas dia (TFS) PEG400 178 15 x 2 IV 25-31; 33; 255 20% 3 22% So- (2 admi¬ 34. (Uma Iutol 5% nistrações única ad¬ G5 73% por dia de ministra¬ tratamen¬ ção no 30 to) 0 dia) Labrasol 40 x 2 (2 oral 25-31; 33; 680 17,5 2,4 21% 178 adminis¬ 34, (uma % Solutol trações única ad¬ 5% HCI por dia de ministra¬ 0,001 N tratamen¬ ção no 30 74% to) 0 dia) Entende-se por IV uma administração por via intravenosa.

A linhagem celular Kasumi -1- (AML) é descrita por Asou et al., Blood 77: 2031 (1991) e liberada por DSMZ n° ACC 220.

Tabela 4

Atividade do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il amino)-6- (2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’- (1,1- etil)-uréia sobre ratos portadores dos tumores EOL-1 (AML) Formu¬ P Dose Via Ad- Dose T/C Logio lação mg mg/kg/injeção minist total em células ração mg/kg 14 mortas nos dias (TFS) dias: PEG400 133 15 x 2 (2 IP 8-10; 300 5.7% 3.1 22% So- - administrações 12- Iutol 5% 146 por dia de tra¬ 17; G5 73% tamento) 19 Entende-se por IP uma administração por via intraperitoneal.

A linhagem celular EOL-1 (AML) é descrita por Salto et al., Blood

66: 1233-1240 (1985) e liberada por DSMZ n° ACC 386.

Tabela 5

Atividade do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il amino)-6- (2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1-dimetiletil)-uréia sobre ra-

tos portadores dos tumores C' rV1 (AML) Formu¬ P mg Dose Via Admi¬ Dose T/C Log10 lação mg/kg/inj nistra¬ total em 25 células eção ção nos mg/kg dias mortas dias: (TFS) PEG400 100 25 IV/IP 17-23; 350 1,6% 1,7 22% So- 25-26; Iutol 5% 28-32 G5 73% Entende-se por IV/IP uma administração por via intravenosa se- guida de uma via intraperitoneal, no caso a transmissão é feita entre o 26° e 28°.

A linhagem celular CTV-1 (AML) é descrita por Chen et al., Gann 75: 660-664 (1984) e liberada por DSMZ n° ACC 40. Tabela 6

Atividade do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il amino)-6- (2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’- (1,1 -dimetiletil)-uréia sobre

ratos portadores dos tumores K562 (CM L) Formula¬ P Dose Via Adminis¬ Dose T/C Log10 ção mg mg/kg/i tração total em células njeção nos dias: mg/k 28 mortas 9 dias (TFS) DMSO 5% 63 - 25 IV/IP 4-11; 12- 550 0% 4,2 Tween80 80 25 (43% no 10% H2O 130 0 85% dia Entende-se por IV/IP uma administração por via intravenosa se-

guida de uma via intraperitoneal, no caso a transmissão é feita entre o 11° e 12°.

A linhagem celular K-562 (CML) é descrita por Lozzio et al., J. Natl Cancer Inst 50: 535 (1973), por Lozzio et al., Blood 45:321 (1975) e libe- rada por DSMZ n° ACC 10.

Tabela 7

Atividade do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il amino)-6-

(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1 -dimetiletil)-uréia sobre ra- tos portadores dos tumores CMLT-1 (CML)____

Formu¬ P mg Dose Via Admi¬ Dose T/C Log10 lação mg/kg/inj nistra¬ total em 22 células eção ção nos mg/kg dias mortas dias: (TFS) DMSO pal¬ 20 IV/IP 3-7/1 Ο¬ 3000 1% 1,5 5% pável Ι 4; 17- (50% no Tween80 21 42 0 dia 10% H2O 85% Entende-se por IV/IP uma administração por via intravenosa se- guida de uma via intraperitoneal, no caso a transmissão é feita entre o 7° e o 10°

A linhagem celular CMLT1 (CML) é descrita por Kuriyama et al. em Blood, 74: 1989, 1381-1387, por Soda et al. em British Journal of Hae- matology, 59; 1985, 671-679 e por Crexler, em Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 e liberada pela sociedade DSMZ n° ACC 7.

Claims

1. Utilização do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il] -N’-(1,1 -dimetiletil)-uréia ou um hidrato, um sal ou solvato deste, para o preparo de um medicamento desti- nado ao tratamento das leucemias.

2. Utilização do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)~6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il] —N’-(1,1 -dimetiletil)-uréia ou um hidrato, um sal ou um solvente deste, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias mieloides.

3. Utilização, de acordo com a reivindicação 2, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo AML.

4. Utilização, de acordo com a reivindicação 3, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo AML, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administração por via intravenosa.

5. Utilização, de acordo com a reivindicação 3, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo AML, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administração por via oral.

6. Utilização, de acordo com a reivindicação 3, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo AML, no qual o tratamento é destinado a ser utilizado por administração por via intra- venosa e via oral.

7. Utilização, de acordo com a reivindicação 2, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo CML.

8. Utilização, de acordo com a reivindicação 7, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo CML, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administração por via intravenosa.

9. Utilização, de acordo com a reivindicação 7, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo CML, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administração por via oral.

10. Utilização, de acordo com a reivindicação 7, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento das leucemias de tipo CML, no qual o medicamento é destinado a ser utilizado por administração por via intravenosa e via oral.

11. Utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5- ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1 -dimetiletil)-uréia poder ser administrado em associação com um ou vários composto(s) da família das antraciclinas.

12. Utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5- ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N’-(1,1-dimetiletil)-uréia poder ser administrado em associação à daunorrubicina ou em associação a citosina arabinosídeo, ou em associação à daunorrubicina e a citosina arabi- nosídeo.