CN101568338A - 白血病治疗的新治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是治疗白血病，特别是髓细胞性白血病的新治疗用途。

Description

白血病治疗的新治疗用途
本发明涉及白血病的治疗，特别地涉及髓细胞性白血病的治疗。
白血病是一种骨髓和血液的癌性疾病。白血病可以分为四种类型：慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴系白血病、急性淋巴系白血病。
具有快速发展的急性类型髓细胞性白血病称之AML或急性髓细胞性白血病(Leucémie
Figure A20078004822800031
Aigue)。具有较小侵害性的渐进发展的慢性类型髓细胞性白血病称之CML或慢性髓细胞性白血病(Leucémie
Figure A20078004822800032
Chronique)。它涉及以不能在骨髓和血液中正常分化与积累的骨髓细胞的克隆扩张为特征的骨髓克隆疾病。
根据美国癌症学会的研究，2006年在美国估计诊断出11930个新的AML病例和4500个新的CML病例。在2002-2006年期间，AML的5年存活率是20.4％，而CML为42.3％(Cancer Facts and Figures2006，美国癌症学会(American Cancer Society)，www.leukemia-lymphoma.org/)。
按照1976年的French-American-British(FAB)分类，根据白血病发展的起始细胞类型存在8个AML亚型(sous-types)，它们被表示为M0-M7(Bennett等人，1976年，″Proposals for the classification of theacute leukaemias.French-American-British(FAB)co-operative group″。BrJ.Haematol 33(4)：451-8)。
约95％患CML的病人在白血病细胞的第9-22个染色体之间带有基因易位(translocation génétique)。作为Philadelphia染色体(Ph1)为人们所知的这种异常会引起这些类型白血球和血小板的不可控的增殖(prolifération)和繁殖(multiplication)。
实际上，用于治疗白血病的多种药物是可用的。但是，依然需要新的活性治疗化合物，以改进患白血病的病人的治疗策略或开发已知治疗的可替换治疗(Plo等人，Mol Pharmacol，2002，62：304-312)。
国际申请WO2007/003765描述了产品N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。其式如下：
Figure A20078004822800041
还描述了N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲的制备方法。
尽管通过一些活体外试验证明这种化合物对一些细胞具有有效的抗肿瘤活性，然而一些新参数，例如该化合物在所述组织中的分布，在血清中的产品量、药物代谢动力学和代谢参与了获得由活体外试验不可预测的活体内效果。另外还证明，活体外抗肿瘤活性并不总可预测活体内活性(Cancer Res.，1988年10月1日；48(19)：5447-54，CancerChemother Pharmacol.，1996年，38：548-552)。
通过活体内试验，证明了化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲对带有人类白血病的动物具有明显的抗肿瘤的体内活性。
本发明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗白血病的药物的用途。“白血病”应该理解是例如慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴系白血病、急性淋巴系白血病以及各种骨髓增生综合征之类的白血病。
特别地，本发明涉及化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗髓细胞性白血病的药物的用途。更特别地，本发明涉及化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗AML型白血病的药物的用途。更特别地，本发明涉及化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2I3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗CML型白血病的药物的用途。
本发明的目的涉及上述列举的用于治疗哺乳动物，尤其治疗人的用途。
在本发明中，化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以通过口腔途径、静脉内途径、腹膜内途径或通过静脉内途径后接腹膜内途径，或通过静脉内途径后接口腔途径向试验动物给药。在人类中，传统给药途径是静脉内途径和/或口腔途径。
本发明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗AML型白血病的药物的用途，其中所述药物用于通过静脉内途径给药进行使用。
本发明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗AML型白血病的药物的用途，其中所述药物用于通过口腔途径给药进行使用。
本发明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗AML型白血病的药物的用途，其中所述药物用于通过静脉内途径和口腔途径给药进行使用。
本发明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗CML型白血病的药物的用途，其中所述药物用于通过静脉内途径给药进行使用。
本发明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗CML型白血病的药物的用途，其中所述药物用于通过口腔途径给药进行使用。
本发明的目的是化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗CML型白血病的药物的用途，其中所述药物用于通过静脉内途径和口腔途径给药进行使用。
在本发明中，化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲典型地被配制用于以在药物学方面可接受的组合物形式的给药。这些药物组合物含有有效剂量的化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或所述化合物的在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。
所述的赋形剂是根据药物形式和期望的给药方式选自本技术领域的技术人员知道的常见赋形剂。
在用于口腔给药或静脉内给药的本发明的药物组合物中，化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其任选的盐、溶剂化物或水合物，可以与传统的药物赋形剂混合以单位给药形式向动物和人类用药，以预防或治疗上述障碍或疾病。
优选地使用配方PEG40022％/Solutol 5％/G5 73％以通过静脉内途径治疗有Kasumil肿瘤的小鼠。
优选地使用配方Labrasol 21％/Solutol 5％/0.001N HCl 74％以通过口腔途径治疗有Kasumil或KG1肿瘤的小鼠。
优选地使用配方PEG40022％/Solutol 5％/G5 73％以通过腹膜内途径治疗有EOL-1肿瘤的小鼠。
优选地使用配方PEG40022％/Solutol 5％/G5 73％以通过静脉内途径，然后通过腹膜内途径治疗有CTV1肿瘤的小鼠。
优选地使用配方DMSO 5％/Tween8010％/H2O 85％以通过口腔途径，或先通过静脉内途径，然后通过腹膜内途径，或先通过静脉内途径，然后通过口腔途径治疗有KG1a肿瘤的小鼠。
优选地使用配方DMSO 5％/Tween80 10％/H2O 85％以通过静脉内途径，然后通过腹膜内途径治疗有K562或CMLT1肿瘤的小鼠。
优选地使用配方DMSO 5％/Tween80 10％/H2O 85％以通过静脉内途径治疗有KG1肿瘤的小鼠。
合适的单位给药形式包括口腔途径，例如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服液或悬浮液，以及静脉内给药形式。
可以存在其中更高或更低的剂量都适合的特别情况；这样一些剂量并不超出本发明的范围。根据通常的惯例，适合每个病人的剂量由医生根据给药方式、所述病人体重和反应进行确定。
使用本发明化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲的治疗可以与其它治疗同时使用。特别地，本发明化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以与一种(或多种)抗癌活性组分，特别地抗肿瘤化合物组合地进行给药，所述活性组分例如是：
烷基化剂，像烷基磺酸酯(白消安)、氮烯米胺、甲基苄肼、cloretazine；氮芥类(氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺)、亚硝基脲类，例如卡莫司汀、罗氮芥、司莫司汀、链脲霉素、六甲密胺；
抗肿瘤生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春烯碱、长春地辛；
紫杉烷类(taxanes)，例如紫杉醇或多西他赛；
抗肿瘤抗生素，例如放线菌素、争光霉素；
插入剂(agents intercalants)，像米托蒽醌；
抗肿瘤抗代谢物：叶酸拮抗剂、氨甲碟呤；嘌呤合成抑制剂；嘌呤类似物，例如巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤；嘧啶合成抑制剂、芳香酶抑制剂、希罗达、嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷和阿糖胞嘧啶；bréquinar、奈拉滨(nelarabine)；
拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康、依沙替康、拓扑替康、替尼泊甙、喜树碱或足叶乙甙；
抗癌激素促效剂和拮抗剂，其中包括三苯氧胺；
激酶抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)、尼洛替尼(nilotinib)和达沙替尼(dasatinib)、midaustorin、索拉非尼(sorafenib)、来他替尼(lestaurtinib)、坦度替尼(tandutinib)；
生长因子(facteur de croissance)抑制剂；
消炎剂，例如多硫酸戊聚糖、皮质类甾醇、强的松、地塞米松；
ceplene(二盐酸组胺)；
蒽环类(anthracyclines)抗生素，例如柔毛霉素、表阿霉素、吡柔比星、伊达比星、佐柔比星、阿克拉霉素、安那霉素、阿霉素、丝裂霉素和和méthramycine；
抗癌金属配合物，铂配合物、顺铂、碳铂、奥沙利铂、赛特铂；
α干扰素；
三苯基硫代磷酰胺；
抗血管生成剂；
酞胺哌啶酮；
法呢基-转移酶抑制剂，例如替吡法尼(tipifarnib)；
DNA甲基转移酶抑制剂，例如MG98；
免疫治疗佐剂，例如吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、HuM 195；
生物治疗剂，例如CT388-IL3；
反义药物(Antisens)，例如GTI-2040；
疫苗。
更特别地，本发明的化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以与一种或多种蒽环类(anthracyclines)化合物组合进行给药。
更特别地，本发明的化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以与柔毛霉素组合或与阿糖胞苷组合，或与柔毛霉素和阿糖胞嘧啶组合进行给药。
根据本发明，化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲也可以与一种或多种用于上述病状中的其它活性组分组合进行给药，所述的活性组分例如是止吐剂、镇痛剂、消炎剂、抗恶病质剂(anti-cachexie)。
还可能将放射治疗与本发明化合物结合。
这些治疗可以同时、分开、相继给药和/或在按时间隔进行。开业医生将根据待治疗疾病调整治疗。
在本发明中，根据可以治疗白血病的剂量学来给药产品N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。该剂量学随给药途径和病人身体特征进行改变。适合于该目的的剂量学包括对于治疗由细胞异常增殖产生的障碍具有治疗效力的那些剂量。以为了达到期望治疗效果所必需的多次给药产品N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲。
如说明本发明的下述实施例那样，可以采用实验方法确定化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲对所述白血病的效力。
实施例
材料与方法
使用Scid CB-17小鼠(由法国里昂Charles River提供)。随机取样时，这些动物的平均体重是20-22g，年龄6-9周。
在实验前至少一个月接受这些动物以获得良好的环境适应(acclimatation)。在植入该肿瘤与随机取样前一天检测这些动物健康，以便保证仅仅良好健康的动物用于实验。它们被放在有过滤布的III型macrolon笼中(每个笼最多8只小鼠)，该笼在空气连续进行过滤以避免任何污染的灭菌室中。每月一次检查该房间无菌情况。这些笼在使用前在121℃进行灭菌，并且每周更换两次。该房间的温度保持在22℃，相对湿度保持在60+/-10％。让这些动物置于光线自然循环的条件下。水在121℃进行灭菌30分钟。每天目视监控水的消耗，饮用瓶每周更换2次。随意喂食物和水。褥草在121℃进行灭菌30分钟，每周更换2次。
第一次给药的前一天，将有肿瘤的动物分成多组。只是选择带有两种可触知肿瘤或测定重量的肿瘤的动物，并且随机分在治疗组和对照组中。每组有5-10只小鼠组成。在研究开始时，每个笼贴有表示肿瘤植入日期、肿瘤类型、试验化合物和给药方式的标签。
如下述进行肿瘤植入：取出供体小鼠的肿瘤后，将该肿瘤切成直径2-3mm的碎块，放入磷酸盐水缓冲液中，再用合适的套管针在两侧植入。
抗肿瘤活性的测定
根据下式估计肿瘤体积及其重量转化：重量(mg)＝(a×b2)/2，式中a和b分别是该肿瘤的长度与宽度(mm)。这些肿瘤使用游标卡尺每周两次测量。在下面表中，P表示治疗开始时肿瘤的重量。
采用两种抗肿瘤活性参数的估算：杀死细胞的log10和T/C。
-杀死的细胞的log10的计算＝(T-C)/3.32×Td，式中(T-C)是该肿瘤生长延迟，Td是该肿瘤体积(和重量)加倍的时间(以天表示)。T是在治疗组中达到固定值(例如1000mg)的中值时间(temps médian)(以天表示)，而C是在对照组中达到这个相同值的中值时间(以天表示)。杀死的细胞的log10值＞0.7表示该分子抗肿瘤活性。杀死的细胞的log10值＞2.8表示该分子非常高的抗肿瘤活性(J Liang等人，Invest New Drugs，2005；23(3)：213-24)。
-T/C的计算：在这些对照组中的肿瘤达到约1000mg(该组中值)时评价这些治疗组和这些对照组。这时确定每个治疗组的肿瘤的平均重量。以百分数表示的T/C值((治疗组的肿瘤重量/对照组的肿瘤重量)×100)表示抗肿瘤效力：根据American National Cancer Institute(NCI)，等于或小于42％的T/C值表示抗肿瘤活性。小于10％的T/C值表示非常高的抗肿瘤活性。
-在最后给药后长时间不再有肿瘤并且认为是治愈的小鼠数量(TFS＝无肿瘤存活)也可以是该分子的活性参数。
-试验化合物的毒性评价：失去等于或高于20％的体重或出现与该化合物相关的任何死亡率都被认为是过度毒性治疗。
作为实例，在下表1-7中给出使用化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲所得到的结果。
表1
化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲对有KG1a(AML)肿瘤的小鼠的活性。
  配方  Pmg   剂量mg/kg/注射   途径   在第几天给药：   总剂量mg/kg   在22天的T/C   杀死的细胞的log10值(TFS)
  DMSO 5％Tween80 10％H2O 85％  91-98   17   IV/IP   5-13，15/16，18-20，22，24-26，29，31   340   0％   ＞＞6(在第120天80％)
  DMSO 5％Tween80 10％H2O 85％  147   40×2(每个治疗日2次给药)   口腔   15-44   2400   14.9％   3.0
  DMSO 5％Tween80 10％H2O 85％  1000   25/40×2(每个治疗日2次口腔给药)   IV/口腔   22-30/31-44   225/1120   不相关的   ＞＞6
“IV/IP”应该理解是先通过静脉内途径，接着通过腹膜内途径给药，在这里在第15天与第16天之间进行该变换。“IV/口腔”应该理解是先通过静脉内途径，接着通过口腔途径给药，这里在第30天与第31天之间进行该变换。在第22天至第30天以25mg/kg的剂量通过IV途径治疗非常晚期阶段的肿瘤(1000mg)，导致肿瘤质量降低80％。在第31天，通过口腔途径给药该化合物直到第44天。在这第二个治疗周期结束时，这些肿瘤不再是可测量的(＜63mg)。
由Koeffler等人，Blood，56：265(1980)描述了KG-1a(AML)细胞系，并由DSMZ n°ACC 421提供该细胞系，Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH)MascheroderWeg 1b，38124Braunschweig，Germany)。
表2
化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲对带KG-1(AML)肿瘤的小鼠的活性。
 配方   Pmg   剂量mg/kg/注射   途径   在第几天给药：   总剂量mg/kg   在第28天的T/C  杀死的细胞的Log10值(TFS)
 DMSO 5％Tween80 10％H2O 85％   127-130   17   IV   19-28，30，32，34，36，38   255   0％  ＞6(100％)
 Labrasol 21％Solutol 5％HCl 0.001N74％   130-132   40×2(每个治疗日2次给药)   口腔   18-24，26，28，30，32，34，36，38，40   1200   0％  4.3
“IV”应该理解是通过静脉内途径给药。
由Koeffler等人，Science 200：1153-1154(1978)描述了该KG-1(AML)细胞系并由DSMZ n°ACC 14提供该细胞系。
表3
化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲对有Kasumil(AML)肿瘤的小鼠的活性。
  配方   Pmg   剂量mg/kg/注射   途径   在第几天给药：   总剂量mg/kg   在第28天的T/C  杀死细胞的Log10值
  PEG400 22％Solutol 5％G5 73％   178   15×2(每个治疗日2次给药)   IV   25-31；33；34.(在第30天仅一次给药)   255   20％   3
  Labrasol 21％Solutol 5％HCl 0.001N 74％   178   40×2(每治疗日2次给药)   口腔   25-31；33；34.(在第30天只一次给药)   680   17.5％   2.4
“IV”应该理解是通过静脉内途径给药。
由Asou等人，Blood 77：2031(1991)描述了Kasumi-1(AML)细胞系，由DSMZ n°ACC 220提供该细胞系。
表4
化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲对有EOL-1(AML)肿瘤的小鼠的活性
 配方   Pmg   剂量mg/kg/注射   途径   在第几天给药：   总剂量mg/kg   在第14天的T/C  杀死细胞的Log10值
 PEG400 22％Solutol 5％G5 73％   133-146   15×2(每个治疗日2次给药)   IP   8-10；12-17；19   300   5.7％  3.1
“IP”应该理解是通过腹膜内途径给药.
由Saito等人，Blood 66：1233-1240(1985)描述了EOL-1(AML)细胞系，由DSMZ n°ACC 386提供该细胞系。
表5
化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲对有CTV1(AML)肿瘤的小鼠的活性
  配方   Pmg   剂量mg/kg/注射   途径   在第几天给药：   总剂量mg/kg   在第25天的T/C   杀死的细胞的Log10值
 PEG400 22％Solutol 5％G5 73％   100   25   IV/IP   17-23；25-26/28-32   350   1.6％   1.7
“IV/IP”应该理解是先通过静脉内途径，接着通过腹膜内途径给药，这里在第26天与第28天之间进行该变换。
由Chen等人，Gann 75：660-664(1984)描述了CTV1(AML)细胞系，由DSMZ n°ACC 40提供该细胞系。
表6
化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲对有K562(CML)肿瘤的小鼠的活性
  配方  Pmg   剂量mg/kg/注射   途径   在第几天给药：   总剂量mg/kg   在第28天的T/C   杀死细胞的Log10值(TFS)
  DMSO 5％Tween80 10％H2O 85％  63-80   25   IV/IP   4-11/12-25   550   0％   4.2(在第130天43％)
“IV/IP”应该理解是先通过静脉内途径，接着通过腹膜内途径给药，这里在第11天与第12天之间进行该变换。
由Lozzio等人，J Natl Cancer Inst 50：535(1973)，由Lozzio等人，Blood 45：321(1975)描述了K-562(CML)细胞系，并由DSMZ n°ACC 10提供该细胞系。
表7
化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲对有CMLT1(CML)肿瘤的小鼠的活性
  配方   Pmg   剂量mg/kg/注射   途径   在第几天给药：   总剂量mg/kg   在第22天的T/C   杀死细胞的Log10值(TFS)
  DMSO 5％Tween80 10％H2O 85％   触知的～30   20   IV/IP   3-7/10-14；17-21   300   1％   1.5(在第42天50％)
“IV/IP”应该理解是先通过静脉内途径，接着通过腹膜内途径给药，这里在第7天与第10天之间进行该变换。
由Kuriyama等人，Blood 74：1989，1381-1387；Soda等人，BritishJournal of Haematology，59：1985，671-679和由Drexler，LeukemiaResearch，18：1994，919-927描述了CMLT1(CML)细胞系，由DSMZ公司以n°ACC 7提供该细胞系。

Claims (12)

1.化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗白血病的药物的用途。
2.化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲或其水合物、盐或溶剂化物用于制备用来治疗髓细胞性白血病的药物的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，用于制备用来治疗AML型白血病的药物。
4.根据权利要求3所述的用途，用于制备用来治疗AML型白血病的药物，其中该药物用于通过静脉内途径给药进行使用。
5.根据权利要求3所述的用途，用于制备用来治疗AML型白血病的药物，其中该药物用于通过口腔途径给药进行使用。
6.根据权利要求3所述的用途，用于制备用来治疗AML型白血病的药物，其中该药物用于通过静脉内途径和口腔途径给药进行使用。
7.根据权利要求2所述的用途，用于制备用来治疗CML型白血病的药物。
8.根据权利要求7所述的用途，用于制备用来治疗CML型白血病的药物，其中该药物用于通过静脉内途径给药进行使用。
9.根据权利要求7所述的用途，用于制备用来治疗CML型白血病的药物，其中该药物用于通过口腔途径给药进行使用。
10.根据权利要求7所述的用途，用于制备用来治疗CML型白血病的药物，其中该药物用于通过静脉内途径和口腔途径给药进行使用。
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的用途，其特征在于化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以与一种或多种蒽环类化合物组合进行给药。
12.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的用途，其特征在于化合物N-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-脲可以与柔毛霉素组合或与阿糖胞嘧啶组合或与柔毛霉素和阿糖胞嘧啶组合进行给药。
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