CN104302298A - 用于治疗急性髓细胞样白血病或慢性髓细胞样白血病的新组合产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲和阿糖胞苷的组合产品以及它们用于治疗AML或CML的用途。

Description

用于治疗急性髓细胞样白血病或慢性髓细胞样白血病的新组合产品
本发明涉及白血病，具体涉及髓细胞样白血病(myeloid leukaemias)的治疗。
白血病是一种骨髓和血液的癌性疾病。可以区分四种类型白血病：慢性髓细胞样白血病、急性髓细胞样白血病、慢性淋巴白血病和急性淋巴白血病。
迅速发展的急型髓细胞样白血病称为AML或急性髓细胞样白血病。渐进性、较少激进发展的慢型髓细胞样白血病称为CML或慢性髓细胞样白血病。这些是以骨髓细胞的克隆扩张为特征的骨髓克隆性疾病，其中骨髓细胞的克隆扩张通常不能区分并且积累在骨髓和血液中。
根据美国癌症学会(American Cancer Society)的研究，据估计美国于2006年会诊断出11,930例新AML病例和4,500例新CML病例。在2002至2006年期间，AML的5年存活率为20.4％，而CML的5年存活率为42.3％(CancerFacts and Figures 2006,American Cancer Society,www.leukemia-lymphoma.org/)。
根据1976年法国-美国-英国(FAB)分类，有8种亚型AML，称为M0至M7，取决于白血病发展来源的细胞的类型(Bennett等，"Proposals for theclassification of the acute leukaemias.French-American-British(FAB)co-operative group".Br J Haematol 33(4):451-8)。
罹患CML的患者中95％带有白血病细胞染色体9和22之间的基因易位。这种异常，称为费城染色体(Ph1)，导致所有类型的白细胞和血小板的增殖和不受控制的倍增。
目前，几种药物可用于治疗白血病。然而，仍然需要新的活性治疗化合物用于改进治疗罹患白血病的患者的策略或开发已知治疗的替代方案(Plo等，Mol Pharmacol,2002,62:304-312)。
化合物N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲描述于国际申请WO2007/003765中，其如下式所示：
还描述了制备化合物N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲的方法。
尽管该化合物在体外试验中能表现对细胞的显著抗肿瘤活性，但是在所获得的体内作用中所牵涉的新参数诸如化合物在组织中的分布、化合物在血清中的量、药代动力学和代谢不可基于体外试验来预测。而且已经证实体外抗肿瘤活性并不总是能预测体内活性(Cancer Res.1988Oct 1；48(19):5447-54,Cancer Chemother Pharmacol.199638:548-552)。
WO2008/102075公开了化合物N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲在患有人白血病的动物中的体内抗肿瘤活性。
阿糖胞苷为抗代谢药物，主要用于治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
然而，WO2008/102075并没有披露化合物N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲与阿糖胞苷的组合具有治疗AML或CML的活性。
本发明涉及化合物N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-尿素(A)与阿糖胞苷(B)的组合产品。
本申请中所使用的化合物(A)是指化合物N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲或其水合物、可药用盐或溶剂合物。
本申请所用的化合物(B)是指阿糖胞苷。
根据一个方面，本发明涉及所述组合产品用于治疗急性髓细胞样白血病(AML)的用途。
根据一个方面，本发明涉及所述组合产品用于治疗慢性髓细胞样白血病(CML)的用途。
根据一个方面，本发明的组合产品具有协同作用。
协同作用在本申请中定义为作用大于各成分相加的作用。
具体地，所述协同作用通过本发明的组合产品如下获得：抑制AML或CML进展、或缓解AML或CML；更具体地抑制肿瘤体积和/或肿瘤重量增加或缩小肿瘤体积和/或肿瘤重量。
根据实施方案，式(A)和(B)的化合物具有产生协同作用的量。
本发明的目的涉及上文和下文中引用的用于治疗哺乳动物(具体为人)的用途。
本发明的组合产品使得两种活性成分可同时、分开或依次给药。
根据实施方案，两种活性成分可按相同的给药途径给药或不同的给药途径给药。
根据实施方案，两种活性成分可在同一剂型中给药或采用不同的剂型给药。
阿糖胞苷通常通过静脉途径(intravenous,iv)或通过腹腔途径(intraperitoneal,ip)给药。
N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲可通过口服途径、静脉途径、腹腔途径、或通过两种或两种以上的途径诸如通过静脉途径之后通过腹腔途径或通过静脉途径之后口服途径给药。对于人而言，常规的给药途径为静脉途径和/或口服途径。根据本发明，(A)的具体给药途径为静脉途径继之以口服途径。
在一实施方案中，本发明的组合产品用于治疗急性髓细胞样白血病，其中化合物(A)通过静脉途径给药且阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
在一实施方案中，本发明的组合产品用于治疗急性髓细胞样白血病，其中化合物(A)通过口服途径给药而阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
在一实施方案中，本发明的组合产品用于治疗急性髓细胞样白血病，其中化合物(A)通过静脉途径给药之后通过口服途径给药而阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
在一实施方案中，本发明的组合产品用于治疗慢性髓细胞样白血病，其中化合物(A)通过静脉途径给药且阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
在一实施方案中，本发明的组合产品用于治疗慢性髓细胞样白血病，其中化合物(A)通过口服途径给药而阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
在一实施方案中，本发明的组合产品用于治疗慢性髓细胞样白血病，其中化合物(A)通过静脉途径给药之后通过口服途径给药而阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
在一实施方案中，本发明的组合产品用于治疗慢性髓细胞样白血病，其中化合物(A)通过腹腔途径给药之后通过口服途径给药而阿糖胞苷(B)通过腹腔途径给药。
根据一个方面，本发明提供用于在对标准化疗具有抗性的患者中治疗AML或CML的组合产品。
根据另一目的，本发明提供用于在高危细胞遗传患者中治疗AML或CML的组合产品。
表述“高危细胞遗传患者”是指表现出显著低的响应速度、复发高危性和/或低存活率的AML或CML患者。
在本发明中，根据能够治疗AML或CML的剂量方案给药本发明的组合产品。剂量方案依给药途径和取决于患者身体特征而变化。适合于此目的的剂量方案包括对AML或CML的治疗显示出治疗效力的那些。本发明的组合产品可按照获得所追求的治疗作用所必需的频率给药。
本发明组合产品的抗AML或CML的效力可通过实验测定，如下文中示例本发明的实施例所示。
本发明还涉及试剂盒，其包含：
-至少一种式(A)化合物，
-阿糖胞苷(B)，
-用于治疗AML或CML的说明。
本发明还提供AML或CML的治疗方法，所述方法包括对有此需要的患者给予本发明的组合产品。
本发明的组合产品可与一种(或多种)的抗癌活性成分组合给药，具体的抗肿瘤化合物诸如：
-烷化剂诸如烷基磺酸酯类(白消安)，达卡巴嗪，丙卡巴肼，克罗拉滨(cloretazine)，氮芥类(氮芥，美法仑，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺)，亚硝基脲类诸如卡莫司汀，洛莫司汀，司莫司汀，链脲霉素(streptozocine)和六甲蜜胺；
-抗肿瘤的生物碱诸如长春新碱，长春碱，长春瑞滨和长春地辛；
-紫杉烷类诸如紫杉醇或泰索帝(taxotere)；
-抗肿瘤抗生素诸如放线菌素和博来霉素；
-嵌入剂(intercalating agents)诸如米托蒽醌；
-抗肿瘤抗代谢药：叶酸拮抗剂，甲氨蝶呤；嘌呤合成抑制剂；嘌呤类似物诸如巯嘌呤和6-巯基鸟嘌呤；嘧啶合成抑制剂，芳香酶抑制剂，卡培他滨，嘧啶类似物诸如氟尿嘧啶，吉西他滨，阿糖胞苷和阿糖胞苷；布喹那和奈拉滨；
-拓扑异构酶抑制剂诸如伊立替康，依喜替康(exatecan)，托泊替康，替尼泊苷，喜树碱或依托泊苷；
-抗癌激素激动剂和拮抗剂包括他莫西芬；
-激酶抑制剂诸如伊马替尼，尼洛替尼和达沙替尼，midaustorin，索拉非尼，来妥替尼和坦度替尼；
-生长因子抑制剂；
-抗炎药诸如戊聚糖多聚硫酸酯，皮质类固醇，泼尼松和地塞米松；
-ceplene(二盐酸组胺)；
-蒽环类抗生素诸如柔红霉素，表柔比星，吡柔比星，伊达比星，佐柔比星，阿柔比星，安那霉素，多柔比星，丝裂霉素和methramycin；
-抗癌金属络合物，铂络合物，顺铂，卡铂，奥沙利铂和沙铂；
-α干扰素，
-三苯基噻替派；
-抗血管生成剂；
-沙利度胺；
-法尼基转移酶抑制剂诸如替匹法尼；
-DNA转甲基酶抑制剂诸如MG98；
-免疫治疗佐剂诸如吉妥单抗奥佐米星和HuM 195；
-生物治疗剂(biotherapeutic agent)诸如CT388-IL3；
-反义剂诸如GTI-2040；
-疫苗。
本发明的组合产品也可与一种或多种对上述病理之一有用的其它活性成分，例如止吐药、镇痛药、抗炎或抗恶病质剂，组合给药。
也可以将本发明的化合物与放射疗法联用。
这些治疗可同时、分开、依次施用。治疗将由医生根据待治疗的患者调整。
化合物的“可药用盐”是指可药用的且保持药理活性的盐。应该理解的是，可药用盐是无毒的。关于合适的可药用盐的其它信息可见于Remington'sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,or S.M.Berge,等,"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，在此引入这两篇文献作为参考。
可药用的酸加成盐的实例包括与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的那些，以及与有机酸形成的那些盐，其中有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
同时给药典型地指两种化合物在正好同一时间进入患者体内。然而，同时给药还包括化合物在不同的时间进入患者体内，但时间差异足够小以至于在第二给药的化合物进入之前，没有对第一给药的化合物提供在患者身上产生作用的时间。所述延迟时间典型地小于1分钟，更典型地小于30秒。在一实施例中，化合物呈溶液形式，同时给药可通过给予含有化合物组合的溶液来实现。在另一个实施例中，不同的溶液同时给药，其中一种溶液含有化合物(A)，而另一种溶液含有阿糖胞苷(B)。在一个实施例中，化合物呈固体形式，同时给药可通过给予含有化合物组合的组合物来实现。
在其它实施方案中，化合物不同时给药。就此而言，在第二给药的化合物给药之前，对第一给药的化合物提供在患者身上产生作用的时间。通常，时间差异不超出第一给药的化合物在患者中完成其作用的时间，或超出第一给药的化合物在患者中完全或基本上消除或失活的时间。在一组实施方案中，化合物(A)在阿糖胞苷(B)之前给药。在另一组实施方案中，阿糖胞苷(B)在化合物(A)之前给药。非同时给药的时间差异典型地大于1分钟，可以是，例如精确地、至少、最高、或小于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、两小时、三小时、六小时、九小时、12小时、24小时、36小时、或48小时、或48小时以上。
在一组实施方案中，化合物之一或两者均以治疗有效的(即，治疗性的)量或剂量给药。“治疗有效量”是当单独给予患者时，有效地获得AML或CML的至少部分治疗的活性成分的量(例如抑制肿瘤生长、终止肿瘤生长、或导致肿瘤消退)。对于特定的受试者而言，在给定的情况下证明是“治疗有效量”的量可能对所考虑的疾病或病症进行类似治疗的受试者并非100％有效，尽管这种剂量被熟练的从业者认为是“治疗有效量”。对应于治疗有效量的化合物的量强烈取决于AML/CML的类型和阶段、正在进行治疗的患者的年龄，及其它事实。通常，这些化合物的治疗有效量是本领域熟知的，诸如以上引用的支持性参考文献中所提供的。
在另一组实施方案中，活性成分之一或两者均以略低于治疗有效的量或剂量给药(sub-therapeutically effective amount or dosage,亚治疗有效量)。略低于治疗有效的量是，当单独给予患者时，不随时间变化完全抑制意图靶标的生物学活性的量。
不论是以治疗量还是略低于治疗的量给药，本发明的组合产品都将有效治疗AML或CML。如果当与阿糖胞苷(B)组合时化合物(A)于(B)的组合在AML或CML的治疗中是有效的，则化合物(A)的略低于治疗量可为有效量。
在一些实施方案中，化合物的组合在治疗AML或CML中，具体在降低患者的肿瘤体积和/或重量中，显示协同作用(即，大于加合作用)。在不同的实施方案中，取决于所用的有效量，该组合可抑制肿瘤生长和/或重量、实现肿瘤停滞，或甚至实现实质上的或完全的肿瘤消退。
在一些实施方案中，如实施例中所示，化合物(A)可在小鼠中以约5mg/kg至150mg/kg每天、特别是10至50mg/kg每天、更特别是20mg/kg的剂量给药。与此同时，阿糖胞苷，可在小鼠中以约1mg/kg至250mg/kg每天、更特别是约31.5mg/kg的剂量给药。可因此获得在人中的相应剂量。具体地，在人中阿糖胞苷(B)的典型剂量为2至6mg/kg/天以在24小时连续IV输注或以通过迅速注射的分剂量形式持续5至10天。可在人中给予化合物(A)的剂量包括在0.01mg/g至1000mg/kg每天之间，典型地在50-200mg/m2之间。可能有特殊情况其中更高或更低的剂量是合适的；但这样的剂量并不在本发明的范围之外。按照常规，适于各个患者的剂量由医生根据给药方式和所述患者的体重和/或响应来确定。
各活性成分的给药方案可一天给药一次、两次、三次或四次或随时间连续输注。
本申请中所使用的术语“约”通常是指不超过数值的10％、5％、或1％的可能变化。例如“约25mg/kg”将通常指，以其最宽泛的含义，22.5-27.5mg/kg的值，即25±2.5mg/kg。
尽管活性成分的量应当导致AML或CML的有效治疗，但该量，当组合时，优选不对患者有过度毒性(即，该量优选在医药指南所公认的毒性极限内)。在一些实施方案中，为了预防过度的毒性和/或提供对AML或CML的更有效治疗，提供了总给药剂量的限值。典型地，例如本申请所考虑的量为每天的量；然而，本申请中也考虑半天和两天或三天的周期。
可采用不同的给药方案治疗AML或CML。在一些实施方案中，通常每日剂量，诸如上文描述的任何示例性的剂量，为一天一次、两次、三次、或四次，持续至少三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、或十天。取决于白血病的阶段和严重程度，可以采用高剂量较短的治疗时间(例如最多五天)，或可以采用低剂量较长的治疗时间(例如十天或更多十天以上，或数周、或一个月、或更长时间)。在一些实施方案中，每隔一天给药每日一次或两次的剂量。在一些实施方案中，各剂量既含有化合物(A)又含有阿糖胞苷(B)，而在其它实施方案中，各剂量含有化合物(A)或阿糖胞苷(B)二者之一。还在其它实施方案中，一些剂量既含有化合物(A)又含有阿糖胞苷(B)，而其它剂量仅含有化合物(A)或阿糖胞苷(B)。
本申请所考虑的患者典型地为人。然而，患者可以是任何期望AML或CML治疗的哺乳动物。因此，本申请中描述的方法可以既应用于人的应用又应用于兽医学应用。
本申请中所使用的术语“治疗”或“处置”是指该方法至少减轻异常细胞增生。例如该方法可降低患者的肿瘤生长的速度，或预防肿瘤的继续生长，或甚至缩小肿瘤的尺寸和/或重量。
另一方面，提供了预防患者的AML或CML的方法。就此而言，预防表示导致疾病的临床症状在患者中不发展，其中患者可能暴露于该疾病或易感染该疾病但还没有经历或表现该疾病的症状。该方法包括向患者给予本申请中描述的组合产品。该方法包括有此需要的患者给予本申请中描述的组合产品。
可以将化合物(A)和(B)、或它们的可药用盐或溶剂合物形式、纯品形式或适宜的药物组合物的形式通过本领域已知的任意接受的给药方式或药剂给药。例如化合物可口服、经鼻、胃肠外(静脉内、肌内、或皮下)、局部、透皮、阴道内、膀胱内、脑池内或直肠给药。剂型可以是，例如固体、半固体、冻干粉末或液体剂型，诸如，片剂、丸剂、软弹性胶囊或硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液、栓剂、气雾剂等，优选以适合于简单给予精确剂量的单位剂量形式。具体的给药途径为口服，特别是其中便利的每日给药方案可根据待治疗疾病的严重程度调整的给药途径。
活性成分或其组合可以是固体(例如粉末或片剂)或液体剂型的形式。组合物可任选地包含，一种或多种辅助剂(例如添加剂)和/或一种或多种本领域已知的可药用载体(即，载体或赋形剂)。所述赋形剂取决于期望的药物形式和给药方式，选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。辅助剂和添加剂可包括，例如防腐剂、湿润剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、乳化剂和调配剂。对微生物作用的预防一般通过多种抗细菌剂和抗真菌剂，诸如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等来提供。还可包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。通过使用吸收延迟剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可提供注射药物形式的延长吸收。辅助剂剂还可包括润湿剂、乳化剂、pH缓冲剂和抗氧化剂，诸如枸橼酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羟甲苯等。
适合于肠胃外注射的剂型可包括生理学可接受的无菌含水或非含水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重建无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的含水和非含水载体、稀释剂、溶剂或媒介物(vehicles)的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，它们的合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯诸如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过利用包衣如卵磷脂来保持、在分散液的情况下通过维持所需要的粒度来保持和通过使用表面活性剂来保持。
用于口服给药的固体剂型包括软或硬胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的常规赋形剂(或载体)混合，所述惰性的常规赋形剂诸如枸橼酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或扩充剂(extender)，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和硅酸，(b)粘合剂，例如纤维素衍生物，淀粉，藻酸盐(alignates)，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，交联羧甲纤维素钠，复合硅酸盐，和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收加速剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇，和甘油单硬脂酸酯，硬脂酸镁等，(h)吸附剂，例如白陶土和斑脱土，和(i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，或它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
如上所述的固体剂型可用包衣和壳诸如肠溶包衣和本领域中熟知的其它包衣和壳来制备。它们可含有安慰剂(pacifying agents)且可具有这种组成使得它们以延迟的方式在肠道的某一部分释放所述一种或多种活性化合物。可以使用的嵌入型(embedded)组合物的实例为聚合物和蜡。活性化合物也可以是微胶囊化的形式，如果合适，与一种或多种上述赋形剂一起。
用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。这种剂型，例如通过将本申请中描述的活性成分或其可药用盐和任选的药物助剂溶解、分散等于载体中来制备，其中载体，诸如水，盐水，含水右旋糖，甘油，乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺；油类，具体是，棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇类和脱水山梨醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等，由此形成溶液或悬浮液。
悬浮液，除活性化合物之外，可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇类，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，斑脱土，琼脂和西黄蓍胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠给药的组合物为，例如栓剂，其可通过将本申请中描述的化合物与，例如合适的非刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，这些赋形剂或载体在常温下为固体但在体温下为液体因此当在合适的体腔中时熔化并释放活性成分于其中。
用于局部给药的剂型可包括，例如软膏、粉末、喷雾剂和吸入剂。将活性成分在无菌条件下与生理学可接受的载体和可能需要的任意防腐剂、缓冲剂、或推进剂混合。也可使用眼用的制剂、眼膏、粉末和溶液。
通常，取决于意图的给药方式，可药用组合物将含有约1％至约99％重量的本申请中描述的化合物或其药学上可接受的盐，和99％至1％重量的可药用赋形剂。在一个实例中，组合物为约5％至约75％重量之间的本申请中描述的化合物、或其可药用盐，剩余部分是合适的药物赋形剂。
制备这种剂型的实际方法是已知的，或对本领域技术人员将是显而易见的。参考，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第十八版，(MackPublishing Company,Easton,Pa.,1990)。
PEG40022％/Solutol 5％/G573％制剂可用于通过静脉途径给予化合物(A)。
Labrasol 21％/Solutol 5％/HCl 0.001N 74％制剂可用于通过该口服途径给予化合物(A)。
根据本发明的试剂盒包括包含本发明组合的包装。短语“包装”是指含有本申请中给出的化合物或组合物的任意容器。在一些实施方案中，包装可以是盒子或包装材料(wrapping)。用于包装药物产品的包装材料是本领域技术人员熟知的。药物包装材料的实例包括但不限于，瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适合于所选制剂和意图的给药和治疗方式的任意包装材料。
试剂盒还可含有不含在包装内但与包装的外面连接的零件(items)，例如吸量管。
试剂盒可含有用于向患者给予本发明的化合物或组合物的说明。试剂盒还可包含已被管理机构诸如美国食品药品管理局批准的本申请中化合物的用途的说明。试剂盒还可含有本发明化合物的标签(labeling)或产品说明书(product inserts)。包装和/或任意产品说明书本身可被管理机构批准。试剂盒可包含包装内的固相中或液相(诸如所提供的缓冲剂)中的化合物。试剂盒还可包含用于制备实施方法的溶液的缓冲剂和用于将液体从一个容器转移到另一个容器的吸量管。
本申请所用的术语“肿瘤”应理解为指固体和/或液体肿瘤。
提供详细的说明和具体实施例仅用于举例说明，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和改变根据该详细的说明对本领域技术人员将变得显而易见。此外，实施例证实了本发明的原理并且不可能期望具体示例将本发明应用于所有对于本领域技术人员而言显而易见的所有实施例。
附图说明
附图1显示在植入AML KG1细胞和用本发明的组合治疗的小鼠中肿瘤移植之后中值肿瘤重量(mg)的发展。
附图2显示在植入CML T1细胞和用本发明的组合治疗的小鼠中肿瘤移植之后中值肿瘤重量(mg)的发展。
为了说明和描述本发明的某些具体实施方案在下面给出实施例。然而，权利要求的范围将无论如何不受本申请中给出的实施例限制。
实施例
实施例1：对AML的活性
材料和方法
细胞系和原发性AML细胞
血液恶性细胞系得自Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(Braunschweig)并在含有10％胎牛血清和抗生素的完全RPMI-1640培养基中培养。原发性AML细胞得自在诊断时和在书面知情同意之后在图卢兹医院(Toulouse Hospital)(法国图卢兹)发现的患者。对所有样品评价染色体组型异常情况、免疫表型、FLT3获得的激活突变(内部的串联重复和激酶结构域突变)、t(Mizuki M.等,Blood 200096:3907-3914；FiebigH.H.等,Eur.J.Cancer 2004,40:802-820)和inv(Bonnet D.等,Nat Med 19973:730-737)突变和c-kit受体-获得的突变。将样品储存在Hemopathies InsermMidi-Pyrénées(HIMIP)集。单核细胞通过Ficoll-Hypaque密度梯度进行分离。
试剂
为了体外试验，将化合物(A)以10mM溶解在DMSO中并于无菌96孔聚苯乙烯细胞培养板中在完全RPMI-1640培养基中或在无酚红的完全RPMI-1640培养基中稀释。为了体内试验，通过将22％PEG400与在5％水中的5％solutol和73％葡萄糖混合来配制化合物(A)用于静脉内(IV)或腹腔内(IP)给药。为了口服给药，将化合物(A)在由21％labrasol与5％solutol和74％HCL 0.001N组成的、通常被认为是安全的(generally regarded as safe,GRAS)制剂中进行配制。将溶液保持在冰上并在制剂配制之后在1小时内以推注给药。注射的体积为0.2mL每只小鼠。
髓细胞样白血病细胞克隆形成能力检测
该分析如Récher和他的同事描述(Récher C.等，Blood 2005；105:2527-2534)，略有改变。简而言之，将细胞在PBS中洗两次并以1x 105细胞/mL混悬于H4230培养基中(Stem Cell Technologies)，补充有10％5637-调节的培养基并对化合物(A)进行适当的稀释。然后将细胞平铺在35mm陪替氏培养皿上并在5％CO2、完全潮湿的气氛中于37℃温育。7天之后，采用倒置显微镜对菌落(20个以上的细胞)和菌丛(5个细胞以上)打分。
用人肿瘤异种移植物进行克隆形成能力检测
肿瘤异种移植物由患者的肿瘤皮下移入裸鼠(Oncotest)中产生。克隆形成能力检测方法的细节已经早有描述(Fiebig H.H.等,Eur.J.Cancer 2004,40:802-820).
正常骨髓祖细胞克隆形成能力检测
将新鲜的CD34+人骨髓细胞在含有10％FCS的Iscove改良的Dulbecco培养基(IMDM)中洗涤两次并再悬浮于CFU-GM生长的补充有10％5637-调节的培养基的H4230培养基中、再悬浮于CFU-M生长的H4435培养基中和再悬浮于BFU-E生长的H4535培养基中。H4230、H4435和H4535培养基购自Stem Cell Technologies。然后将细胞平铺于35-mm陪替氏培养皿中并在潮湿的CO2培养箱(5％CO2、37℃)14天。然后在倒置显微镜下对菌落(>50个细胞)打分。
在SCID小鼠中的肿瘤移植研究
八周龄的雌性SCID小鼠购自Charles River。Sanofi的动物研究委员会(The Committee of Animal Studies)批准了该项动物实验方案。该方案和所有的实验方法符合法国立法(the French Legislation)，其执行欧盟规定(EuropeanDirectives)。在实验之前至少一周收到动物以允许气候适应。将动物保持在自然的日光周期下并不限量给予食物和水。
所有肿瘤细胞系得自DSMZ GmbH。最初，将细胞系在含有10％FCS和抗生素的RPMI 1640中培养，并皮下植入SCID小鼠中(107个细胞/小鼠)。当肿瘤达到大约1000mg时，将其从供体小鼠中移出，切成碎片(2-3mm直径)，置入磷酸盐缓冲剂盐水中，并用12号套管针在两侧植入。在用于实验之前，使肿瘤碎片增殖直至稳定成长行为发生(稳定的倍增时间)。采用“Newlaboncology”软件(Newlab)的体重和肿瘤重量标准进行分配。
肿瘤体积自基线的变化用于计算治疗组(△T)和对照组(△C)的中值(median value)。△T/△C(％)为在任意所选择的天(在由于肿瘤尺寸处死对照小鼠之前的最后一天)的中值之比。△T/△C值可被翻译成活动等级：ΔT/ΔC<0:高活性，ΔT/ΔC<10％:非常有活性，10％<ΔT/ΔC<40％:有活性，ΔT/ΔC>40％:无活性。当△T/△C值为负时，评价消退的百分率。部分消退(PR)被定义为在治疗发生时缩小≥50％的肿瘤体积。完全消退(CR)被定义为肿瘤体积缩小低于触诊的限度(T＝10mm3)。在研究结束时，测定无肿瘤的存活者数(TFS)，其中无肿瘤的存活者相当于没有任何可检测肿瘤的小鼠。还测定了药物相关性死亡和最大百分比相对平均值净体重减轻。采用Log-Rank或Kruskal-Wallis多重比较检验对达到肿瘤目标尺寸的中值时间进行比较。＞20％或10％药物-相关性死亡的体重减轻最低点(组的平均值)被认为是指过度毒性的剂量。
结果
化合物(A)对正常和AML骨髓祖细胞的影响
在5个颗粒单核细胞的(granulomonocytic)和成红细胞的正常骨髓祖细胞中评价化合物(A)的抗增生活性。颗粒单核细胞的祖细胞(CFU-GM)对化合物(A)的抵抗强于白血病祖细胞，中值IC50：788.1nM(四分位数间距(interquartile range)：463.5nM，p＝0.0008，Mann Whitney试验)。相比之下，成红细胞的BFU-E祖细胞对化合物(A)治疗比CFU-L细胞不显著敏感，中值IC50：218.8nM(四分位数间距：225.3nM，p＝0.3142，对未配对数据的MannWhitney试验)。
还采用克隆源试验评价化合物(A)对29份AML患者样品的骨髓祖细胞(CFU-L)的抗增生作用(参见下面的表1)。在大多数试验样品中化合物(A)强效地抑制集落形成，IC50值范围在3.8至＞1000nM之间。根据化合物(A)在正常的造血祖细胞上的活性范围，然后将白血病样品是分类为抵抗的或敏感的：抵抗的(N＝4样品，IC50最小值：887.9nM，最大值：＞1000nM)，或敏感的(N＝26，IC50中值171.7nM，最小值：3.8nM，最大值：531.6nM)，其中敏感的代表86.7％的试验样品(参见下面的表1)。在高危细胞遗传组中(即，患者4，11，14，19，21，23，25，27，28和29)，只有3份AML细胞样品显示对以化合物(A)治疗的抵抗(患者27，28，29)。然而，值得注意的是患者样品11，隐性含有(harbouring)复合染色体组型，对以化合物(A)的治疗高度敏感。
表1：采用体外克隆源试验在30份AML患者样品的白血病祖细胞(CFU-L)上对化合物(A)的评价。
所用的缩写符号和注解：在D时的年龄：在诊断时的年龄；FAB：白血病的法国美国英国的分类；WBC：在诊断时的白细胞计数；FLT3：FLT3受体突变，即：0：野生型受体，1：ITD：内部的串联重复突变或D835激酶结构域突变，或两者的突变(ITD和激酶结构域)已经在所有的试验样品中筛选了；*激活c-kit受体(D688)的突变的检测。
在植入KG1AML细胞的小鼠中化合物(A)的体内作用
将携带KG1a细胞的小鼠以化合物(A)10或17mg/kg每天自第5天至第13天进行IV治疗，并且以化合物(A)在第15，16，18-20，22，24-26，29和31天进行IP治疗。观察到以化合物(A)17mg/kg治疗在最低点(第22天)时16.2％体重减轻，这在治疗停止之后可反转。在10和17mg/kg下，化合物(A)具有高活性：在两个剂量下在第32天评估的△T/△C为负值(分别是，-4.99[范围：-6.46，-3.66]和-4.70[范围：-6.90，-3.91])。在两个剂量下，10/10动物经历了完全消退，在这两个剂量下在第120天，分别发现80％和60％治愈。统计分析证实了基于肿瘤体积和基于肿瘤达到1000mg的时间在两个剂量下化合物(A)的活性。
携带KG1细胞的小鼠自肿瘤接种后第19天至第38天以10和25mg/kg/天用IV化合物(A)每天治疗。在25mg/kg/天下，DT/DC低于-14.27(范围：-29.81，-7.12)。在治疗期结束时在第29天发现体重减轻等于18.2％。体重减轻是可反转的，表明25mg/kg为MTD。6只动物中总共6只经历了完全消退(CR)和在MTD下治愈。在10mg/kg/天下，△T/△C为17.45(范围：-0.52，52.10)，且六只动物中一只经历了CR。这表明化合物(A)在10mg/kg下有活性，和在25mg/kg下有高活性。统计分析证实了在这两个剂量下化合物(A)的抗肿瘤活性。
当通过口服途径给予时还在携带KG1细胞的小鼠中评价了化合物(A)的抗肿瘤活性。当每天两次40mg/kg/天的剂量自肿瘤接种后第15天至第40天连续给予时，△T/△C为-3.80(范围：-5.21，-2.93)。在第28天检测到14.4％的最大体重减轻，这可迅速反转。没有一只动物被治愈，但10只动物中7只经历了CR。当每天一次以50或31.5mg/kg口腔给予时，DT/DC为7.61(范围：4.72，12.88)或19.72(范围：15.81，29.35)，暗示有效。然而，在19.8mg/kg下，发现△T/△C为41.99(范围：32.19，59.33)，表明在此剂量下没有效力。
一个目的是产生AML细胞的抑制剂，其可通过IV和口服途径给药。在非常高级的携带KG1的小鼠(在治疗开始时1000mg肿瘤尺寸)中，评价了在临床上相关的诱导/巩固方案下，当以单剂剂量给药时化合物(A)的抗肿瘤活性。首先化合物(A)自肿瘤接种后第22天直至第30天以25mg/kg IV每天给药。然后治疗转变成自第31天至第95天以之前试验的50mg/kg或2x40mg/kg每天口服给药。在IV诱导期中，以25mg/kg剂量给药的化合物(A)具有高活性并诱导强的肿瘤消退。在第31天，以2x 40mg/kg或1x 50mg/kg的化合物(A)的口服剂量每天治疗小鼠。尽管在载体组中发现肿瘤立即再生长，但发现在用化合物(A)以1x 50mg/kg治疗的小鼠中，肿瘤缓慢再生长，以2x 40mg/kg口服剂量治疗，肿瘤完全消失。此实验表明IV诱导期之后；可将化合物(A)成功地口服给予以模拟单剂形式在临床上的巩固期。
在携带KG1细胞的小鼠中评价阿糖胞苷和化合物(A)的组合(附图1)。
在第16至20天通过IV途径给予化合物(A)20mg/kg和在第16至22天通过IP途径给予阿糖胞苷31.5mg/kg。
单剂阿糖胞苷显示log细胞杀死-总量(LCK-g)为1.6，无CR、PR或治愈。化合物(A)显示LCK-g为2.4，其中83％CR和无治愈。两种产品的组合导致显著的协同作用：LCK-g为5.9，其中100％CR和66％治愈(参见附图1)。阿糖胞苷和化合物(A)的组合还在植入Kasumi-1和CML-T1肿瘤细胞的小鼠中显示协同的抗肿瘤活性。
实施例2：对CML的活性
IP注射化合物(A)与阿糖胞苷一起对植入小鼠中的人慢性白血病CML-T1的发展的影响评价如下。
材料和方法
八周龄的雌性SCID小鼠购自Charles River(L'arbresle，里昂，法国)。所有动物在治疗开始之前休息7天，并且动物方案被Sanofi Aventis Recherche&Développement的动物研究委员会(Animal Studies Committee)批准。该方案和的实验方法符合法国立法(French Legislation)，其执行欧盟规定(EuropeanDirectives)。在实验之前至少一周收到动物，以允许完美的气候适应。在肿瘤移植的前一天和在随机选择的前一天检查动物健康以确保只有身体健康的动物被选择进入测试程序。将它们放在无菌室内的装有过滤器罩的III型笼子中，其中在无菌室中空气被连续过滤以避免任何污染。房间的无菌每月检查一次并在使用前将笼子于121℃灭菌30分钟且每周更换两次。将室温维持在22℃，并将相对湿度维持在60±10％。将动物保持在自然的日光周期下。对动物喂食RO3和水，其中RO3在10kGy下照射过，购自UAR(91360Epinay/Orge,France)，水已于121℃灭菌30分钟。每天用视觉监测水消耗量并将瓶每周更换两次。不限量地给予食物和水。动物卧具由UAR制造并于121℃杀菌30分钟且每周更新两次。
化合物(A)通过混合5％DMSO与10％吐温-80和85％H2O来配制。将阿糖胞苷(B)在水中配制用于注射制剂(，也称为Ara-C)。
将溶液保持在冰上并在配制之后在1小时内以推注给药。注射的体积为每只小鼠0.2mL。
在第8、9、11至17和19天以化合物(A)并在第8、12和16天以阿糖胞苷通过腹腔(IP)途径治疗动物。
肿瘤信息和移植
CML-T1是在1987年由处于急变期(in blast crisis)的36岁患CML的妇女的周围血液建立的人T细胞白血病。细胞被描述为表达T细胞表面标志和具有Bcr-abl迁移(产生p210Bcr-abl蛋白)(Kuriyama等Blood.1989；74(4):1381-7)。肿瘤的免疫学为以下：CD2-、smCD3(+)、cyCD3+、CD4+、CD5+、CD6+、CD7+、CD8+、CD13-、CD19-、CD34-、TCRα/β-、TCRγ/δ。
化疗的技术和数据分析已经详细地给出(Corbett等，Invest.New Drugs1998；16:129-39)。最初，将此细胞系在含有10％胎牛血清(FCS)和抗生素的RPMI 1640中培养，并皮下植入SCID小鼠中(107个细胞/小鼠)。当肿瘤达到大约1000mg时，将其从供体小鼠中移出，切成碎片(2-3mm直径)，置入磷酸盐缓冲剂盐水中，并用12号套管针在两侧植入。在用于实验之前，使肿瘤碎片增殖直至稳定成长行为发生(稳定的倍增时间(td)。将肿瘤碎片与80％培养基、10％胎牛血清(FCS)、10％DMSO一起以6-10碎片/小瓶进行冷冻。
动物的分组识别和随机选择
小鼠在19-20g重量范围内。体重低于18g的动物被排除在研究之外。在第8天，携带肿瘤的动物分层分入若干组中。选择只有2适当肿瘤体积的动物并随机分配到治疗组和对照组。在治疗开始时平均肿瘤重量为63-77mg。采用“Newlab oncology”软件(Newlab,23bd Europe,54500Vandoeuvre lesNancy,France)的体重和肿瘤重量标准进行分配。各组由6-7只小鼠构成。在研究开始时，各笼子用记录卡片标记，标明肿瘤移植的日期、肿瘤类型、试验化合物和给药途径。
评价抗肿瘤活性的标准
在分组的当天(肿瘤移植之后8天)开始化疗。每天检查小鼠并记录临床不良反应。测量各参数并利用“Newlab oncology”软件记录结果。
肿瘤重量
用测径器每周两次测量肿瘤直至肿瘤达到2000mg或直至动物死亡(这永远优先考虑)。肿瘤重量由2维的测量估算：重量(以mg为单位)＝(a x b2)/2，其中“a”和“b”分别为肿瘤长度和宽度(mm)。标明2个植入肿瘤的总重。
完全消退(CR)的小鼠为肿瘤消退低于触诊的限度(＜63mg)。在研究结束时，测定无肿瘤的存活者(TFS)数，其中无肿瘤的存活者相当于肿瘤重量不超过63mg的小鼠。
肿瘤倍增时间的测定
用log肿瘤重量沿在指数生长期(100至1000mg范围)所选天的线性模型中估算的斜率“a”，估算在对照组中肿瘤倍增时间(Td)，其中Td＝log2/a。
肿瘤细胞杀死的量化
对于皮下(SC)生长的肿瘤，由下式计算总的log细胞杀死-总量(LCK-g)(Corbett等，Invest.New Drugs 1998；16:129-39.):
LCK-g＝在测试天的(T-C)值/(3.32x Td)
其中T为治疗组肿瘤达到预定尺寸(例如1000mg)所需要的中值时间(在测试天)，C为各日程表的载体组肿瘤达到相同的尺寸(在测试天)中值时间。无肿瘤的存活者被这些计算排除在外(治愈单独列表)。T-C为肿瘤生长延迟而Td为在测试天的肿瘤倍增时间。T-C值转化为LCK-g是可能的，因为治疗后肿瘤继续生长的Td接近未经治疗的对照小鼠中肿瘤的Td值。可根据Southern Research Institute(SRI)标准，将LCK-g值转化为活动等级：
SRI活性标准 LCK总量(5-20天的治疗持续时间)
高活性++++ >2.8
+++ 2.0至2.8
++ 1.3至1.9
+无活性 0.7至1.2
- <0.7
用于评价抗肿瘤活性的第二端点为T/C的估值。以百分比表示的T/C值指示抗癌的效力。当对照组肿瘤在尺寸上达到大约700至1200mg时测量治疗组和对照组。根据国家癌症研究所癌症治疗部药物评价处(the DrugEvaluation Branch of the Division of Cancer Treatment of the National CancerInstitute)的标准，T/C等于或小于42％被认为是显著的抗肿瘤活性。
药物毒性
大于20％或10％药物死亡的体重减轻最低点(组的平均值)被认为是指过度毒性的剂量。在最高的非中毒剂量(HNTD)下进行抗肿瘤活性评价。
统计分析
为了评价化合物和联合作用，将在因素天的重复测量的3因素方差分析(3way ANOVA)应用于log肿瘤重量(直至载体组的最大时间测量)，之后对多重性进行Dunnett氏调整。进行另外的统计分析以评价在固定的天2种产品(化合物(A)和阿糖胞苷)之间的协同作用，将联合作用与在所定义的剂量下化合物单独的作用的总和比较。所有的统计分析在用于Windows软件的SASV8.2上进行。
概率小于5％(p＜0.05)被认为是显著的。统计分析被归入独立的统计报告(TL06010-EN-E01)中。
结果
在携带CML-T1的小鼠中测定化合物(A)的活性。在研究中包括对照组(没有治疗)和载体治疗组。这些由未经治疗的或用载体治疗的携带肿瘤的小鼠构成。对照组用来研究载体的作用而载体治疗组充当不同治疗的参比。
阿糖胞苷治疗组：
在5个剂量下(50,100,150,200,250mg/kg)在第8、12和16天通过IP途径给予阿糖胞苷。
化合物(A)治疗组：
在4个剂量下(10，17，25或30mg/kg/给药)在第8、9、11至17和19天通过IP途径给予化合物(A)。
阿糖胞苷+化合物(A)治疗组：
通过IP途径给予化合物(A)和阿糖胞苷，分别在第8、9、11至17和19天给予化合物(A)和在第8、12和16天给予阿糖胞苷。
阿糖胞苷200mg/kg(总剂量＝600/100mg/kg)：观察到在第21天4.4％体重减轻且没有检测到药物死亡。在研究结束时在第141天7只动物中1只动物的LCK-g＝1.9被认为是治愈。与在它们的各个剂量下不同化合物相比，在200mg/kg下阿糖胞苷仅产生0.9LCK-g而化合物(A)在10mg/kg下产生0.1LCK-g。这表明该组合具有活性，产生比在它们的各个剂量下单独的化合物较高的LCK-g。统计分析发现在实验的仅第20天有协同作用。
结果在附图2上显示。
结论
与载体阿糖胞苷+载体化合物(A)组相比，通过比较在这些剂量下各产品单独的作用总和和2个产品组合的作用，对于2个产品的剂量的组合对在固定天的log肿瘤重量评价了协同作用。在10mg/kg下化合物(A)和在200mg/kg下阿糖胞苷之间在第20天有显著的协同作用。在第26天在所有阿糖胞苷剂量和在17mg/kg下化合物(A)之间协同作用变得显著。

Claims (20)

1.组合产品，包含化合物N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲(A)或其水合物、盐或溶剂合物，与阿糖胞苷(B)，用于治疗急性髓细胞样白血病。
2.组合产品，包含化合物N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲(A)或其水合物、盐或溶剂合物，与阿糖胞苷(B)，用于治疗慢性髓细胞样白血病。
3.根据权利要求1或2的组合产品，其中化合物(A)通过静脉途径给药。
4.根据权利要求1或2的组合产品，其中化合物(A)通过口服途径给药。
5.根据权利要求1或2的组合产品，其中化合物(A)通过静脉途径给药之后通过口服途径给药。
6.根据权利要求1或2的组合产品，其中化合物(A)通过腹腔途径给药。
7.根据前述权利要求任一项的组合产品，其中阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
8.根据前述权利要求任一项的组合产品，其中阿糖胞苷(B)通过腹腔途径给药。
9.根据权利要求1的组合产品，其中化合物(A)通过静脉途径给药且阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
10.根据权利要求1的组合产品，其中化合物(A)通过口服途径给药而阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
11.根据权利要求1的组合产品，其中化合物(A)通过静脉途径给药之后通过口服途径给药而阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
12.根据权利要求2的组合产品，其中化合物(A)通过静脉途径给药且阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
13.根据权利要求2的组合产品，其中化合物(A)通过口服途径给药而阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
14.根据权利要求2的组合产品，其中化合物(A)通过静脉途径给药之后通过口服途径给药而阿糖胞苷(B)通过静脉途径给药。
15.根据权利要求2的供使用的组合，其中化合物(A)通过腹腔途径给药之后通过口服途径给药而阿糖胞苷(B)通过腹腔途径给药。
16.根据前述权利要求任一项的组合产品，其中化合物(A)和(B)同时、分开或依次给药。
17.根据前述权利要求任一项的组合产品，其中它用于治疗对标准化疗具有抗性的AML或CML患者。
18.根据前述权利要求任一项的组合产品，其中它用于治疗高危细胞遗传患者中的AML或CML。
19.一种试剂盒，其包含：
-化合物N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲(A)或其水合物、盐或溶剂合物，
-阿糖胞苷(B)
-用于治疗急性髓细胞样白血病的说明书。
20.一种试剂盒，其包含：
-化合物N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲(A)或其水合物、盐或溶剂合物，
-阿糖胞苷(B)
-用于治疗慢性髓细胞样白血病的说明书。
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