CN114053415A - Tsl-1502复方药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种TSL‑1502复方药物组合,所述组合是由化合物TSL‑1502和替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康组成的复方药物组合,本发明所述的药物组合的制备方法,包括将含所需量的TSL‑1502和另外一种抗肿瘤药物一起或分别作为药物活性成分,根据制剂学常规技术制备成可供服用的药物组合物,其剂型包括,注射剂,本发明对TSL‑1502和其他药物的联合应用进行了研究,意外的发现,其和替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康联合使用具有协同增效作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肿瘤的药物组合,特别是由化合物TSL-1502和替莫唑胺、顺铂或卡铂,伊立替康组成的复方药物组合。
背景技术
TSL-1502,化学名为(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-((3-甲基-1-((S)-1-丙基-吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸五水合物,
TSL-1502最早出现在中国专利201180002886.8(公开号为CN102510863A,授权公告号为CN102510863B)的0177段化合物,其结构式见式Ⅰ。
上述专利在权利要求16公开了具体肿瘤类型,如头部癌、甲状腺癌、颈癌、眼癌、皮肤癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、胸癌、骨癌、血癌、骨髓癌、肺癌、结肠癌、乙状结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肠癌、心脏癌、肾上腺癌、皮下组织癌、淋巴结癌、色素癌、恶性神经胶质瘤等。
TSL-1502是一种全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂,在极低的剂量下可以抑制PARP蛋白家族中最重要的2个成员PARP1和PARP2的活性,拟用于晚期实体肿瘤的治疗;体外抗肿瘤作用机制研究表明,TSL-1502抗肿瘤的作用机制包括诱导肿瘤细胞DNA损伤、细胞周期阻滞和细胞凋亡;并且与其它细胞毒抗肿瘤药物联合使用可以抑制化疗后的DNA损伤修复,从而增加化疗药物的疗效。体内外抗肿瘤谱研究验证了
TSL-1502对于多种DNA修复缺陷的肿瘤更加敏感(如BRCA1/2基因缺陷或突变的肿瘤),是一种特异性的抗肿瘤及化疗增效药物。
TSL-1502和其他药物联合应用未见报道,本发明对TSL-1502和其他药物的联合应用进行了研究,意外的发现,其和替莫唑胺、顺铂或卡铂,伊立替康联合使用具有协同增效作用。本发明为此进行了以下实验研究:
TSL-1502+替莫唑胺联用,用于治疗黑色素瘤;TSL-1502+顺铂联用,用于治疗乳腺癌;TSL-1502+卡铂联用,用于治疗乳腺癌;TSL-1502+盐酸伊立替康联用治疗大肠癌。
发明内容
本发明提供一种含有TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物的复方药物组合,其中所述另外一种抗肿瘤药物选自替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康。
本发明包括含有TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物两种活性成分的药物制剂组合物,或分立的含有TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物的药物制剂,两种制剂包装在一起的组合。
本发明所述的药物制剂组合物的制备包括将含有TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物混合的步骤。
或将含有TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物分别制备成药物制剂,将两种制剂组合包装在一起,使用时可以方便的联合应用两种药物。如所述组合包装可以将TSL-1502制备成注射剂,另外一种抗肿瘤药物制备成注射剂,两种单位剂量的注射剂一起包装在同一个包装盒中,使用时可以分别注射,也可以一起注射。本发明所述的TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物复方药物组合,其中每一种药物的剂量采用药物有效量,所述“有效量”是指每一种药物单独或联合应用时能够实现临床上预防或治疗疾病而起效的量。如制备成注射剂,是单位剂量形式,如分装成不同颜色,不同规格大小的无菌小瓶,每瓶含有药物活性成分0.1-2000mg,小瓶封装后,再置入包装盒子中;还可进一步置入可装有2-100瓶的包装盒子中,方便储存和运输。
本发明所述组合包含TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物,两者重量比可以根据各自的有效量进行配比,如为1∶1000至1000∶1。
进一步的,本发明所述组合包含TSL-1502、替莫唑胺按照有效量(5-60):(10-100)配比。优选(10-40):(40-60);最优选(10-30):50。该组合物用于治疗黑色素瘤。
进一步的,本发明所述组合包含TSL-1502、顺铂按照有效量(5-50):(2-10)配比。优选(5-40):(2-8);最优选(6.25-25):6。该组合物用于治疗乳腺癌,特别是人乳腺癌MX-1型。
进一步的,本发明所述组合包含TSL-1502、卡铂按照有效量(10-90):(5-100)配比。优选(20-70):(50-70),最优选25-50:60。该组合用于治疗乳腺癌,特别是人乳腺癌MX-1型。
进一步的,本发明所述组合包含TSL-1502、盐酸伊立替康(开普拓)按照有效量(5-100):(5-30)10配比,优选(5-60):(5-20),最优选(5-50):10。该组合用于治疗大肠癌。
本发明所述的药物组合的制备方法,包括将含所需量的TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物一起或分别作为药物活性成分,根据制剂学常规技术制备成可供服用的药物组合物,其剂型包括,注射剂,优选干粉注射剂,特别优选冷冻干燥注射剂。本发明的注射剂可以不加入辅料或加入一种或多种药用辅料,如:葡萄糖,乳糖,甘露醇,氯化钠,羟丙基-B-环糊精等,然后使用适当的方法制成注射剂。
本发明的使用方法包括,将含所需量的TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物一起作为两种药物活性成分制备成注射剂一起注射使用。也可将含所需量的TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物分别作成注射剂,分别注射使用。
本发明所述药物制剂组合物,可以是任何可服用的药物形式:如:片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
本发明的药物制剂组合物,优选的是单位剂量的药物制剂形式,如在制成药剂时,单位剂量的药剂可含有本发明的TSL-1502,以及另外一种抗肿瘤药物0.1-1000mg,其余为药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料以重量计可以是制剂总重量的0.01-99.99%。
本发明的药物制剂组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量,如一日1-3次。一次1-20片等。
优选的,本发明的药物制剂组合物为口服制剂或注射剂。其中,所述口服制剂选自胶囊剂、片剂、滴丸、颗粒剂、浓缩丸、口服液中的一种。其中,所述注射剂选自液体、半固体,固体,粉剂形式,优选注射液,粉针中的一种。
本发明的药物制剂组合物,其口服给药的制剂可含有辅料,诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂,必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物,例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括,例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
本发明的药物制剂可通过混合,填充,压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂,或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂,诸如悬浮剂,例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪,乳化剂,例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶;非水性载体(它们可以包括食用油),例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇;防腐剂,例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸,并且如果需要,可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂,制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度,可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中,在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒,然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性,可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻,并在真空下将水除去。
本发明进一步提供本发明的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用,所述应用时,TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物的使用剂量可以是一天0.01mg-2000mg。所述肿瘤选自乳腺癌、黑色素瘤、大肠癌。
本发明的应用取得了意想不到的技术效果,有关应用的实例见本发明实验例。
附图说明
图1.TSL-1502、AZD2281单用或与卡铂合用对人乳腺癌MX-1裸小鼠皮下移植瘤的疗效
图2.TSL-1502、AZD2281单用或与卡铂合用对荷瘤裸小鼠体重的影响。均数±标准差;溶剂,n=12,治疗组,n=6。
图3.TSL-1502、AZD2281单用或与卡铂合用对人乳腺癌MX-1裸小鼠皮下移植瘤的疗效(肿瘤照片)。
图7.HD199、维拉帕利与顺铂合用对治疗人乳腺癌MX-1裸小鼠皮下移植瘤的增效作用-平均肿瘤体积(mm3)
图8.HD199、维拉帕利与顺铂合用对治疗人乳腺癌MX-1裸小鼠皮下移植瘤的增效作用-相对肿瘤体积RTV(%)
图9.HD199、维拉帕利与顺铂合用对人乳腺癌MX-1裸小鼠体重(BW,g)的影响图10.HD199、维拉帕利与替莫唑胺合用对治疗人黑色素瘤B16F10裸小鼠皮下移植瘤的增效作用-平均肿瘤体积(mm3)
图11.HD199、维拉帕利与替莫唑胺合用对治疗人黑色素瘤B16F10裸小鼠皮下移植瘤的增效作用-相对肿瘤体积RTV(%)
图12.HD199、维拉帕利与替莫唑胺合用对治疗人黑色素瘤B16F10裸小鼠皮下移植瘤的增效作用-相对肿瘤增殖率T/C(%)
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
本发明提供TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康组成的复方药物冷冻干燥注射剂,
制备实例:
取TSL-1502 20g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康10g,分别溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,分别罐装到2g的小瓶中,各共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,各取1瓶组合包装,即得。
实施例2
取TSL-1502 5g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康10g,共同溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,混合均匀,罐装到2g的小瓶中,共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,包装,即得。
或
取TSL-1502 5g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康20g,共同溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,混合均匀,罐装到2g的小瓶中,共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,包装,即得。
或
取TSL-1502 5g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康50g,共同溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,混合均匀,罐装到2g的小瓶中,共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,包装,即得。
或
取TSL-1502 5g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康100g,共同溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,混合均匀,罐装到2g的小瓶中,共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,包装,即得。
或
取TSL-1502 10g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康5g,共同溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,混合均匀,罐装到2g的小瓶中,共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,包装,即得。
或
取TSL-1502 20g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康5g,共同溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,混合均匀,罐装到2g的小瓶中,共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,包装,即得。
或
取TSL-1502 50g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康5g,共同溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,混合均匀,罐装到2g的小瓶中,共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,包装,即得。
或
取TSL-1502 100g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康5g,共同溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,混合均匀,罐装到2g的小瓶中,共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,包装,即得。
实施例3
取TSL-1502 2g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康1g,分别溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,分别罐装到2g的小瓶中,各共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,各取1瓶组合包装,即得。
实施例4
取TSL-1502 10g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康5g,分别溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,分别罐装到2g的小瓶中,各共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,各取1瓶组合包装,即得。
实施例5
取TSL-1502 5g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康2.5g,分别溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,罐装到2g的小瓶中,各共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,各取1瓶组合包装,即得。
实施例6
取TSL-1502 5g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康5g,分别溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,分别罐装到2g的小瓶中,各共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,各取1瓶组合包装,即得。
实施例7
取TSL-1502 50g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康5g,分别溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,分别罐装到2g的小瓶中,各共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,各取1瓶组合包装,即得。
实施例8
取TSL-15025g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康50g,分别溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,分别罐装到2g的小瓶中,各共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,各取1瓶组合包装,即得。
实施例9
取TSL-1502 5g,以及任选的以下任意一种药物替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康10g,分别溶于含有100g甘露醇的1000ml水溶液中,分别罐装到2g的小瓶中,各共计500瓶,封盖前,置入冷冻干燥箱中,真空干燥24小时,封盖,各取1瓶组合包装,即得。
以下通过实验数据进一步说明本发明。
实验例1
TSL-1502单用或与卡铂合用对人乳腺癌MX-1裸小鼠皮下移植瘤的疗效
3受试药物
药物名称和批号:TSL-1502为白色粉末,纯度99.56%,含水量16.65%,批号120301;AZD2281为白色粉末,纯度99.15%,批号20131105;卡铂为白色粉末,纯度100.0%,批号C20141208。
提供单位:TSL-1502及AZD2281(奥拉帕利)
均由天士力制药集团股份有限公司研究院药理毒理研究中心提供;其中AZD2281购自上海德默公司;卡铂由本实验室提供,来自昆明贵金属研究所。
配制方法:TSL-1502用蒸馏水配制并稀释成相应浓度;AZD2281用3%DMA+20%PEG400+20%丙二醇+57%生理盐水配制并稀释,并作为“溶剂”;卡铂用5%葡萄糖溶液临时配制。
4实验动物
BALB/c裸鼠,6-7周,♀,购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。生产许可证号:SCXK(沪)2012-0002;动物合格证号2015000526837。饲养环境:SPF级。
5模型及剂量选择依据
参考FDA批准上市的PARP抑制剂Olaparib(LYNPARZA)、Rucaparib(RUBRACA)和Niraparib(ZEJULA)的体内药效研究剂量[2-4],以及第五章的实验结果,选择了人乳腺癌MX-1裸小鼠皮下移植瘤模型及TSL-1502(25、50mg/kg,PO,BID×14)的给药剂量。
6实验步骤
裸小鼠皮下接种人乳腺癌MX-1肿瘤组织,待肿瘤生长至100-200mm3后,将动物随机分组(D0)。给药剂量和给药方案见表1。
7结果
如表1及图1-3所示,TSL-1502(25、50mg/kg,PO,BID×14)剂量依赖性地抑制人乳腺癌MX-1裸小鼠皮下移植瘤的生长,抑瘤率分别为71%和91%(D21);AZD2281(25、50mg/kg,PO,BID×14)对MX-1同样有效,抑瘤率分别为42%和72%(D21),其中50mg/kg组有2/6肿瘤部分消退;TSL-1502对MX-1的疗效强于AZD2281,其中25mg/kg剂量组比较时有统计学显著性差异(P<0.05),但50mg/kg剂量组比较时没有统计学显著性差异(P=0.057)。
卡铂(60mg/kg,IP,Q4D×3)对MX-1的抑瘤率为149%,有2/6肿瘤部分消退和3/6肿瘤完全消退(D21),至实验结束时(D37),仍有2/6肿瘤部分消退和1/6肿瘤完全消退;TSL-1502 25mg/kg与卡铂60mg/kg合用,抑瘤率明显提高,从单用卡铂的149%提高到200%,所有肿瘤(6/6)均完全消退,AZD2281 25mg/kg与卡铂60mg/kg合用,同样所有肿瘤完全消退(D21);至实验结束时(D37),合用组均未见肿瘤复发;无论是TSL-1502还是AZD2281,合用组疗效均显著强于卡铂单用组(P<0.05),说明二药对卡铂均有明显的增效作用。荷瘤小鼠对以上药物均能较好耐受,其中TSL-1502与卡铂合用组最大体重下降3.8%(D6),AZD2281与卡铂合用组最大体重下降9.3%(D9),停药后体重均能逐渐恢复;其他药物没有引起小鼠体重明显下降。相比较,TSL-1502对MX-1的疗效明显强于参比药物AZD2281;二药均可显著增效卡铂治疗MX-1的疗效。
表1.TSL-1502、AZD2281单用或与卡铂合用对人乳腺癌MX-1裸小鼠皮下移植瘤的疗效。
D0:第一次给药时间;P值指与溶剂相比;*P<0.05,与AZD2281 25mg/kg比较;采用Student’s t检验。
表1-2金氏公式计算TSL-1502和卡铂两种药物的联合作用Q值(Q≥1.15为协同增效)
图1.TSL-1502、AZD2281单用或与卡铂合用对人乳腺癌MX-1裸小鼠皮下移植瘤的疗效
图2.TSL-1502、AZD2281单用或与卡铂合用对荷瘤裸小鼠体重的影响。均数±标准差;溶剂,n=12,治疗组,n=6。
图3.TSL-1502、AZD2281单用或与卡铂合用对人乳腺癌MX-1裸小鼠皮下移植瘤的疗效(肿瘤照片)。
实验例2
TSL-1502对盐酸伊立替康治疗人大肠癌SW620裸小鼠皮下移植瘤的增效作用
3受试药物
药物名称和批号:TSL-1502为白色粉末,纯度99.56%,含水量16.65%,批号120301;AZD2281为白色粉末,纯度9915%,批号20131105;开普拓(盐酸伊立替康注射液),为淡黄色澄明液体,2ml:40mg/瓶,批号JM85B,生产日期:2015/02,有效期2018/01。
4实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠,5-6周,♀,购自上海灵畅生物科技有限公司。生产许可证号:SCXK(沪)2013-0018;动物合格证号2013001817948。饲养环境:SPF级。
5模型及剂量选择依据
参考FDA批准上市的PARP抑制剂Olaparib(奥拉帕利)、Rucaparib(鲁卡帕利)和Niraparib(尼拉帕利)的体内药效研究剂量[2-4],以及第五章的实验结果,选择了人大肠癌SW620裸小鼠皮下移植瘤模型及TSL-1502(50mg/kg,PO,BID×17)与开普拓(10mg/kg,IP,D0,4)联合使用的给药方案。
6实验步骤
裸小鼠皮下接种人大肠癌SW620细胞,待肿瘤生长至100-200mm3后,将动物随机分组(D0)。给药剂量和给药方案见表2。
7结果
如表2及图4-5所示,TSL-1502(50mg/kg,PO,BID×17)对人大肠癌SW620裸小鼠皮下移植瘤的生长没有明显的抑瘤作用,抑瘤率为-5%;AZD2281(30mg/kg,PO,QD×17)对SW620同样没有明显疗效,抑瘤率为6%;开普拓(10mg/kg,IP,D0,4)对SW620的抑瘤率为47%;TSL-1502(5、15、50mg/kg,PO,BID×5)与开普拓合用明显增强开普拓对SW620的疗效,抑瘤率分别从单用开普拓时的47%提高到79%、82%和89%(P<0.05或P<0.01,与单用开普拓比较),而毒性没有明显增加;AZD2281(30mg/kg,PO,QD×5)同样明显增效开普拓对SW620的疗效,抑瘤率提高到89%,有1/6肿瘤部分消退。荷瘤小鼠对以上药物均能较好耐受,没有明显体重减轻等症状发生。结果说明,按照目前的给药方案,TSL-1502和AZD2281单用对SW620裸小鼠皮下移植瘤均没有明显疗效,但明显增效开普拓治疗SW620的治疗作用,而毒性没有明显增加。
D0:第一次给药时间;P值指与溶剂相比,#P<0.05;**P<0.01,*P<0.05与开普拓10mg/kg组比较;均采用Student’s t检验。实验开始时小鼠数目:溶剂组n=12,治疗组n=6。
表2-2金氏公式计算TSL-1502和开普拓两种药物的联合作用Q值(Q≥1.15为协同增效)
实验例3
TSL-1502体内联合顺铂在人乳腺癌MX-1移植瘤模型药效学研究报告2.1细胞株:
人乳腺癌细胞株MX-1购买于中国中科院细胞库;
2.2试剂
胎牛血清(Gibco,Lot NO:623311),RPM1640培养基(Gibco,Lot NO:869317),L15培养基(Gibco,Lot NO:810875),胰蛋白酶(Sigma Lot NO:27250018),青霉素G钠盐(山东鲁抗医药Lot NO:B100122),硫酸链霉素(山东鲁抗医药Lot NO:080307),0.25%EDTA(Trypsin(胰蛋白酶)Lot NO:25200056),Hanks(NO14170112),NaHCO3(成都科龙LotNO.20101013),HCL(南京化学试剂有限公司),Matrigel(基质)(BD Lot NO:20110068),台盼蓝,DMSO,PEG400,Tw-80,0.9%氯化钠溶液,PBS粉包(或NaCl,KCl,NaH2PO4,KH2PO4)等。
2.3仪器:5%CO2细胞恒温培养箱(美国ThermoForma公司),超净工作台(苏州净化),酒精棉球,酒精灯,滴管,培养瓶,离心管,冻存管,玻璃瓶(装培养基),细胞计数板,盖玻片,细胞培养皿,细胞培养皿,压力消毒器,倒置显微镜,离心机,液氮,高压灭菌锅,电子天平,PH计,游标卡尺,磁力搅拌器,100mL容量瓶,5mL容量瓶,1000mL容量瓶,1mL注射器,灌胃针,离心管
2.4动物:
Balb/c雌性裸鼠(SPF级),雌性,4-6周龄,体重18-22g,60只,购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。动物生产许可证号为Scxk(沪)2008-0016,合格证号为2010001601905。
2.5试验药物:
试验药物:TSL-1502,苏州汉德森医药科技有限公司实验室合成(批号:100301),用生理盐水溶解;DDP(顺铂):购买于山东铂源医药科技有限公司,用生理盐水溶解;
Veliparib(维利帕尼)CAS:912444-00-9,购买于上海皓原化学科技有限公司,批号:HM-0698-20101112,用生理盐水溶解
3方法Methodology
3.1细胞培养:
MX-1细胞株购买后放置-80℃冻存备用,冻存液为胎牛血清:DMSO=9:1。细胞复苏后常规培养于RPMI-1640完全培养液中(包含10%的胎牛血清,1%(W/V)的青霉素和1%(W/V)链霉素,其中胎牛血清要求进口的),置于5%的CO2培养箱37℃培养,相对饱和湿度,每日观察生长状况,贴壁2-3天传一代,传代扩增,收集指数增殖期细胞用0.25%胰蛋白酶+0.53mMol/L的EDTA消化,收集于无小牛血清的不完全培养液中轻轻摇动,制成细胞悬液,细胞计数及台盼蓝染色检测细胞活力(应大于95%以上)。
3.2荷瘤鼠模型构建:
Balb/c雌性裸鼠(SPF级),它是无毛、无胸腺的先天性T细胞免疫缺陷动物,缺乏免疫排斥反应,肿瘤移植后生长良好,并能保持肿瘤细胞的原有形态及细胞动力学和生物学特性,是肿瘤研究中较为理想、也较为常用的动物,4-6周龄,体重18-22g,60只,用75%的酒精消毒接种部位皮肤,异位移植瘤接种部位为左侧下肢腹股沟部,原位移植瘤接种部位为裸小鼠左侧第2乳头的脂肪垫(如下图所示),细胞接种细胞计数为0.5×107/ml,细胞接种剂量分别为0.2ml(1×106细胞),细胞株和50%基质混合接种(多加一点基质有助于肿瘤生长形状规则),每天观察肿瘤生长情况,记录肿瘤大小(长,宽)体积(长x宽2/2),计算标准偏差,在接种14-18天左右后,肿瘤组织应该长为100mm3左右。
3.3溶液配制空白溶液:在100mL容量瓶中加入0.9g的NaCl,用蒸馏水定溶、摇晃,配制成0.9%的NaCl溶液,室温保存备用。
顺铂溶液:准确称量6mg的顺铂(DDP)样品置于100毫升容量瓶中,用0.9%的NaCl溶液定溶成浓度为0.6mg/ml的DDP溶液。
Veliparib(维拉帕利)溶液:准确称量25mg的维拉帕利样品置于100毫升容量瓶中,用0.9%的NaCl溶液定溶成浓度为2.5mg/ml的维拉帕利溶液。
TSL-1502溶液:准确分别称量25、12.5、6.25mg的化合物TSL-1502样品,置于100毫升容量瓶中,分别用0.9%的NaCl溶液定溶成浓度为2.5、1.25、0.625mg/ml的TSL-1502溶液。
3.4荷瘤鼠分组及给药方案:
荷瘤鼠分组及给药方案:裸小鼠肿瘤长到大概100mm3(时间大概为第14天上),剔除偏大或者偏小肿瘤的裸小鼠,选取肿瘤大小一致性较好的裸小鼠,开始随机分组,分别为以下6组,每组至少确保6只以上。
空白对照组(0.1ml/10g,po(口服),Bid(每日两次)),分组后,连续给药口服灌胃生理盐水9天,其中第3、6天分别给药腹腔注射生理盐水,连续观察40天;
顺铂(Cisplatin)单给药组(6mg/kg,ip(静脉注射),qd(每日一次)),分组后,连续给药口服灌胃生理盐水9天,其中第3、6天分别给药腹腔注射顺铂溶液,连续观察40天;
维拉帕利给药组(25mg/kg,po(口服),Bid(每日两次))+顺铂(6mg/kg,ip(静脉注射),qd(每日一次)),分组后,连续给药口服灌胃维拉帕利溶液9天,其中第3、6天分别给药腹腔注射顺铂溶液,连续观察40天;
TSL-1502给药组(6.25mg/kg,po,Bid)+顺铂(6mg/kg,ip,qd),连续给药口服灌胃TSL-1502溶液9天,其中第3、6天分别给药腹腔注射顺铂溶液,连续观察40天;
TSL-1502给药组(12.5mg/kg,po,Bid)+顺铂(6mg/kg,ip,qd),连续给药口服灌胃TSL-1502溶液9天,其中第3、6天分别给药腹腔注射顺铂溶液,连续观察40天;
TSL-1502给药组(25mg/kg,po,Bid)+顺铂(6mg/kg,ip,qd),连续给药口服灌胃TSL-1502溶液9天,其中第3、6天分别给药腹腔注射顺铂溶液,连续观察40天;
3.5检测指标及方法:
3.5.1肿瘤体积及肿瘤生长曲线:
裸小鼠肿瘤体积检测每隔天一次,肿瘤体积的测量方法:用游标卡尺量取肿瘤组织的长和宽(假定肿瘤组织为椭圆形),体积使用长×宽2/2公式计算,计算肿瘤抑制率及相对肿瘤体积(RTV),Vt:每天测量肿瘤得到的瘤体积,V0:初始瘤体积(给药前);
3.5.2相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV),计算公式为:RTV=Vt/V初始
其中V初始为分组给药时的测量所的的肿瘤体积,Vt为每次测量时的肿瘤体积。
3.5.3相对肿瘤增殖率T/C(%),计算公式为:
T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%
3.5.4肿瘤体积抑瘤率(GI)
GI=[1-(TVt-TV初始)/(CVt-CT初始)]×100%
其中TVt表示治疗组每次测量时肿瘤体积;
TV初始表示分组给药时治疗组测量的肿瘤体积;
CVt表示对照组每次测量时肿瘤体积;
CT初始表示分组给药时对照组测量的肿瘤体积;
3.5.5荷瘤鼠体重变化曲线:
在测量荷瘤鼠体积的同时测量小鼠的体重,并绘制荷瘤鼠体重变化曲线,观察荷瘤鼠体重变化趋势,评价化合物对荷瘤鼠体重的改变;
3.6统计分析:
肿瘤体积,肿瘤重量及荷瘤鼠肿瘤等计量资料数据采用x±S表示;应用Excel软件或者SPSS 12.0软件包进行统计学分析,统计学方法采用t检验。
3.7实验结果分析
3.7.1分析各给药组给药后的肿瘤体积大小,绘制时间-体积变化药效学曲线;
3.7.2分析各给药组给药后肿瘤相对增殖率,绘制时间-肿瘤相对增殖率变化曲线;
3.7.3分析各给药组给药后肿瘤大小抑制,计算肿瘤抑制率;
3.7.4分析各给药组给药后的荷瘤鼠重量,绘制体重-时间变化曲线;
4结果Results
4.1TSL-1502联合DDP对人乳腺癌MX-1移植瘤荷瘤鼠抑瘤率的影响作用:
与空白对照组比较,在接种第d26天,单独用顺铂(6mg/kg)肿瘤抑制率达到100.33%,在接种第50天,TSL-1502(6.25、12.5、25mg/kg)联合顺铂后相对顺铂的肿瘤抑制率分别为32%、82%、86%,相同剂量的维拉帕利(25mg/kg)联合顺铂后肿瘤抑制率为61%,明显低于TSL-1502(P<0.01),具体见表3和图7。
表3.TSL-1502或维拉帕利与卡铂合用对抑瘤率(GI)的影响
与空白对照组比较,*p<0.05,**p<0.01;与DDP组对照比较:#P<0.05,##P<0.01。
4.2TSL-1502联合DDP对人乳腺癌MX-1移植瘤荷瘤鼠肿瘤相对增殖率(T/C,%)的影响作用:
与空白对照组比较,在接种第d26天,单独用顺铂(6mg/kg)相对肿瘤增值率达到T/C(%)1.34%,,在接种第50天,TSL-1502(6.25、12.5、25mg/kg)联合顺铂后相对顺铂的T/C%值分别为67.24%、19.60%和15.50%,相同剂量的维拉帕利(25mg/kg)联合顺铂后相对顺铂的T/C%值为39.10%,具体见表4、5,图8。针对人癌异体移植瘤模型,推荐采用相对肿瘤增殖率T/C(%)作为试验评价指标。原则上,评价标准为:T/C(%)>40%为无效;T/C(%)≤40%,并经统计学处理P<0.05为有效。从结果来看,与单独使用顺铂相比,TSL-1502联合顺铂对乳腺癌肿瘤抑制作用非常显著。
表4.给药期间荷瘤鼠相对肿瘤增殖率(T/C%)变化
表5.给药期间荷瘤鼠的抑瘤率(GI,%)和相对肿瘤增殖率(T/C,%)汇总
与Control组比较,*p<0.05,**p<0.01;与DDP组对照比较:#P<0.05,##P<0.01;
4.4 TSL-1502联合DDP对荷瘤鼠体重的影响:
与空白对照比较,在给药初期TSL-1502联合DDP对荷瘤鼠体重增加有一定影响,但持续给药超过40天后,各剂量联合给药组动物体重与DDP单独用药组比较无明显的体重差异(P>0.05)。见表6和图9。说明TSL-1502与DDP联合使用与单独使用DDP相比,毒性没有明显增加。
表6.给药期间荷瘤鼠平均体重(BW)的变化
组别 | d14 | d16 | d18 | d20 | d22 | d24 | d26 | d28 | d30 | d32 |
空白对照 | 19.28 | 20.06 | 20.13 | 21.10 | 22.28 | 22.69 | 23.05 | |||
对照组,DDP(6mg/kg) | 19.99 | 20.79 | 20.28 | 19.84 | 18.24 | 19.20 | 19.04 | 19.60 | 20.24 | 20.93 |
维拉帕利(25mg/kg)+DDP(6mg/kg) | 20.23 | 20.60 | 20.29 | 19.78 | 19.73 | 19.75 | 19.51 | 19.19 | 19.86 | 19.96 |
TSL-1502(6.25mg/kg)+DDP(6mg/kg) | 19.74 | 20.26 | 19.90 | 19.19 | 18.98 | 19.04 | 19.29 | 19.55 | 19.75 | 19.98 |
TSL-1502(12.5mg/kg)+DDP(6mg/kg) | 19.53 | 19.03 | 17.79 | 16.44 | 16.00 | 16.03 | 16.10 | 16.28 | 16.61 | 16.55 |
TSL-1502(25mg/kg)+DDP(6mg/kg) | 20.81 | 20.44 | 18.75 | 17.11 | 16.58 | 16.38 | 16.20 | 16.08 | 16.33 | 16.70 |
组别 | d34 | d36 | d38 | d40 | d42 | d44 | d46 | d48 | d50 | |
空白对照 | ||||||||||
对照组,DDP(6mg/kg) | 21.31 | 21.94 | 22.51 | 22.84 | 23.08 | 23.54 | 24.01 | 25.22 | 26.08 | |
维拉拍(25mg/kg)+DDP(6mg/kg) | 19.94 | 19.89 | 20.19 | 20.49 | 20.61 | 20.19 | 20.16 | 20.69 | 20.97 | |
TSL-1502(6.25mg/kg)+DDP(6mg/kg) | 20.29 | 20.70 | 21.19 | 21.64 | 22.78 | 23.41 | 24.33 | 24.79 | 25.74 | |
TSL-1502(12.5mg/kg)+DDP(6mg/kg) | 16.46 | 16.46 | 16.99 | 17.26 | 18.16 | 19.51 | 21.29 | 22.83 | 24.28 | |
TSL-1502(25mg/kg)+DDP(6mg/kg) | 16.48 | 16.50 | 17.03 | 17.19 | 18.09 | 18.89 | 20.89 | 22.53 | 23.80 |
.参考文献:
[1].Cherrie K.Donawho,Yan Luo,et al.ABT-888,an Orally Active Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibitor that Potentiates DNA-Damaging Agents inPreclinical Tumor Models.Clin Cancer Res 2007;13(9)May 1,2007.
实验例4
TSL-1502体内联合TMZ(替莫唑胺)在B16F10黑色素瘤移植瘤模型药效学研究报告
2.1细胞株:
黑色素瘤细胞株B16F10主要购买于中国中科院细胞库;
2.2试剂
胎牛血清(Gibco,Lot NO:623311),RPM1640培养基(Gibco,Lot NO:869317),L15培养基(Gibco,Lot NO:810875),胰蛋白酶(Sigma Lot NO:27250018),青霉素G钠盐(山东鲁抗医药Lot NO:B100122),硫酸链霉素(山东鲁抗医药Lot NO:080307),0.25%EDTA(胰蛋白酶Lot NO:25200056),Hanks(NO 14170112),NaHCO3(成都科龙Lot NO.20101013),HCL(南京化学试剂有限公司),Matrigel(基质)(BD Lot NO:20110068),台盼蓝,DMSO,PEG400,吐温-80,0.9%氯化钠溶液,PBS粉包(或NaCl,KCl,NaH2PO4,KH2PO4)等。
2.3仪器:
5%CO2细胞恒温培养箱(美国ThermoForma公司),超净工作台(苏州净化),酒精棉球,酒精灯,滴管,培养瓶,离心管,冻存管,玻璃瓶(装培养基),细胞计数板,盖玻片,细胞培养皿,细胞培养皿,压力消毒器,倒置显微镜,离心机,液氮,高压灭菌锅,电子天平,PH计,游标卡尺,磁力搅拌器,100mL容量瓶,5mL容量瓶,1000mL容量瓶,1mL注射器,灌胃针,离心管
2.4动物:
C57BL/6小鼠(SPF级),雌雄各半,6-8周龄,体重22-25g,70只,购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。实验动物生产许可证号为Scxk(沪)2008-0016,合格证号为2008001608319。
2.5试验药物:
TSL-1502,苏州汉德森医药科技有限公司实验室合成,批号:100301,用生理盐水溶解;
TMZ:购买于江苏恒瑞医药科技有限公司,批号:20100805,用生理盐水溶解;维拉帕利,购买于上海皓原化学科技有限公司,批号:HM-0698-20101112,用生理盐水溶解。
3方法Methodology
3.1细胞培养:
B16F10细胞株购买后放置-80℃冻存备用,冻存液为胎牛血清:DMSO=9:1。细胞复苏后常规培养于RPMI-1640完全培养液中(包含10%的小牛血清,1%(W/V)的青霉素和1%(W/V)链霉素),置于5%的CO2培养箱37℃培养,相对饱和湿度,每日观察生长状况,贴壁2-3天传一代,传代扩增,收集指数增殖期细胞用0.25%胰蛋白酶+0.53mMol/L的EDTA消化,收集于无小牛血清的不完全培养液中轻轻摇动,制成细胞悬液,细胞计数及台盼蓝染色检测细胞活力(应大于95%以上)。
3.2荷瘤鼠模型构建:
SPF(无特异病原,specific pathogen-free)级封闭群近交系C57BL/6母小鼠,6-8周龄,每只22克左右15只随机分成3组,每组5只,用75%酒精消毒腹部皮肤,分别取上述B16F10黑色素瘤细胞溶液接种于小鼠左首Flank,每组接种细胞浓度为5x106/mL,三组接种量分别为0.2mL(接种1x106细胞)、0.05mL(接种2.5x105细胞)、0.012mL(接种6x104细胞),每组细胞株和50%基质混合接种(多加一点基质有助于肿瘤生长形状规则),每天观察肿瘤生长情况,记录肿瘤大小(长,宽)体积(长x宽2/2),计算标准偏差,在接种8-10天内肿瘤体积应在100-200mm3左右。
3.3溶液配制空白溶液:在100mL容量瓶中加入0.9g的NaCl,用蒸馏水定溶、摇晃,配制成0.9%的NaCl溶液,室温保存备用。
TMZ溶液:准确称量50mg的替莫唑胺(TMZ)样品置于100毫升容量瓶中,用0.9%的NaCl溶液定溶成浓度为5.0mg/ml的TMZ溶液。
维拉帕利溶液:准确称量25mg的维拉帕利样品置于100毫升容量瓶中,用0.9%的NaCl溶液定溶成浓度为2.5mg/ml的维拉帕利溶液。
TSL-1502溶液:准确分别称量30、15、10mg的汉德森化合物TSL-1502样品,置于100毫升容量瓶中,分别用0.9%的NaCl溶液定溶成浓度为3.0、1.5、1.0mg/ml的TSL-1502溶液。
3.4荷瘤鼠分组及给药方案:
荷瘤鼠分组及给药方案:SPF(无特异病原,specific pathogen-free)级C57BL/6母小鼠,6-8周龄,70只,每只22克左右,用75%酒精消毒腹部皮肤,分别取上述B16 F10黑色素瘤细胞溶液接种于小鼠Flank。接种方案选上述最佳条件,肿瘤形状为园或椭圆,B6小鼠肿瘤长到大概100mm3(时间为接种后第10天),剔除偏大或者偏小肿瘤的裸小鼠,选取肿瘤大小一致性较好的裸小鼠,开始随机分组,分别为6组,每组8只。
空白对照组(0.1ml/10g,po,Bid):分组后,连续给药口服灌胃生理盐水9天,其中第2,3,4,5,6天分别增加口服灌胃生理盐水一次,连续观察23天;
替莫唑胺(TMZ)单给药组(50mg/kg,po,qd):分组后,连续给药口服灌胃生理盐水9天,其中第2,3,4,5,6天分别口服灌胃替莫唑胺溶液,连续观察23天;维拉帕利给药组(25mg/kg,po,Bid)+替莫唑胺(50mg/kg,po,qd):分组后,连续给药口服灌胃维拉帕利溶液9天,其中第2,至第6天连续5天分别口服灌胃替莫唑胺溶液,连续观察23天;
TSL-1502给药组(10mg/kg,po,Bid)+替莫唑胺(50mg/kg,po,qd):分组后,连续给药口服灌胃TSL-1502溶液9天,其中第2,3,4,5,6天分别口服灌胃替莫唑胺溶液,连续观察23天;
TSL-1502给药组(15mg/kg,po,Bid)+替莫唑胺(50mg/kg,po,qd):分组后,连续给药口服灌胃TSL-1502溶液9天,其中第2,3,4,5,6天分别口服灌胃替莫唑胺溶液,连续观察23天;
TSL-1502给药组(30mg/kg,po,Bid)+替莫唑胺(50mg/kg,po,qd):分组后,连续给药口服灌胃TSL-1502溶液9天,其中第2,3,4,5,6天分别口服灌胃替莫唑胺溶液,连续观察23天;
3.5检测指标及方法:
3.5.1肿瘤体积及肿瘤生长曲线:
裸小鼠肿瘤体积检测每隔天一次,肿瘤体积的测量方法:用游标卡尺量取肿瘤组织的长和宽(假定肿瘤组织为椭圆形),体积使用长×宽2/2公式计算,计算肿瘤抑制率及相对肿瘤体积(RTV),Vt:每天测量肿瘤得到的瘤体积,V初始l:初始瘤体积(给药前);
3.5.2相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV),计算公式为:
RTV=Vt/V初始
其中V初始为分组给药时的测量所的的肿瘤体积,Vt为每次测量时的肿瘤体积。
3.5.3相对肿瘤增殖率T/C(%),计算公式为:
T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%
3.5.4肿瘤体积抑瘤率(GI)
GI=[1-(TVt-TV初始)/(CVt-CT初始)]×100%
其中TVt表示治疗组每次测量时肿瘤体积;
TV初始表示分组给药时治疗组测量的肿瘤体积;
CVt表示对照组每次测量时肿瘤体积;
CT初始表示分组给药时对照组测量的肿瘤体积;
3.5.4荷瘤鼠体重变化曲线:
在测量荷瘤鼠体积的同时测量小鼠的体重,并绘制荷瘤鼠体重变化曲线,观察荷瘤鼠体重变化趋势,评价化合物对荷瘤鼠体重的改变;
3.6统计分析:
3.7实验结果分析
3.7.1分析各给药组给药后的肿瘤体积大小,绘制时间-体积变化药效学曲线;
3.7.2分析各给药组给药后肿瘤相对增殖率,绘制时间-肿瘤相对增殖率变化曲线;
3.7.3分析各给药组给药后肿瘤大小抑制,计算肿瘤抑制率;
3.7.3分析各给药组给药后的荷瘤鼠重量,绘制体重-时间变化曲线;
4结果Results
4.1TSL-1502联合TMZ对B16F10模型肿瘤体积影响作用:
结果显示:TSL-1502对于黑色素瘤B16F10荷瘤小鼠肿瘤生长有良好的抑制作用。在接种后第33天,单独使用TMZ(50mg/kg)抑瘤率为37.4%,显著性抑制效果(P<0.05),而TSL-1502(10mg/kg)联合TMZ组抑瘤率为76.1%,显著高于TMZ单独给药组(P<0.01)。随TSL-1502剂量增加,联合TMZ的抑瘤效果更佳,(15mg/kg)+TMZ组抑瘤率为81.2%,TSL-1502(30mg/kg)+TMZ组抑制率为87.0%。如表7和图10。
表7. 33天时平均肿瘤体积(mm3)和抑瘤率(GI,%)
与Control比较,*p<0.05,**p<0.01;与TMZ对照比较:#P<0.05,##P<0.01;
4.2 TSL-1502联合TMZ对B16F10黑色素瘤模型对肿瘤相对增殖率(T/C%)的影响作用:
表8、9和图11,图12结果显示,在接种后d33天,TSL-1502(10、15、30mg/kg)联合TMZ的肿瘤相对增殖率T/C%分别由单用TMZ的61.5%提高到26.5%、20.7%、15.4%(T/C%≤40%,P<0.05为有效)。与TMZ单独用药比较,TSL-1502 10mg/kg、15mg/kg显著增加TMZ的抑瘤作用(P<0.01),TSL-1502 30mg/kg的增效作用更佳(P<0.001)。
表8.给药期间荷瘤鼠相对肿瘤增殖率变化(T/C%)
表9. 33天时相对肿瘤增殖率(T/C,%)和抑瘤率(GI,%)汇总
组别 | RTV | T/C% | %GI |
空白对照 | 5400.71 | 0.00 | 0.00 |
TMZ(50mg/kg) | 3323.94* | 61.55 | 37.36 |
维拉帕利(25mg/kg)+TMZ | 2649.89# | 49.07 | 53.61 |
TSL-1502(10mg/kg)+TMZ | 1430.26## | 26.48 | 76.13 |
TSL-1502(15mg/kg)+TMZ | 1116.71## | 20.68 | 81.17 |
TSL-1502(30mg/kg)+TMZ | 830.31### | 15.37 | 87.02 |
与Control比较,*p<0.05,**p<0.01;与TMZ对照组比较:#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001。
参考文献:
[1].Cherrie K.Donawho,Yan Luo,et al.ABT-888,an Orally Active Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibitor that Potentiates DNA-Damaging Agents inPreclinical Tumor Models.Clin Cancer Res 2007;13(9)May 1,2007.
[2].JOANN P.PALMA,LUIS E.RODRIGUEZ,et al.The PARP Inhibitor,ABT-888Potentiates Temozolomide:Correlation with Drug Levels nd Reduction in PARPActivity In Vivo.ANTICANCER RESEARCH 28:2625-2636(2008).
Claims (10)
1.一种含有TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物的复方药物组合,其复方药物组合包括含有TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物两种活性成分的药物制剂组合物,或分立的含有TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物的药物制剂,两种制剂包装在一起的组合。
2.根据权利要求1所述的复方药物组合,其中每一种药物的剂量采用药物有效量。
3.根据权利要求1所述的复方药物组合,是任何可服用的药物形式,优选药物形式是注射剂,单位剂量形式,每单位剂量含有药物活性成分0.1-2000mg。
4.根据权利要求1所述的复方药物组合,包含TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物,两者重量比为1∶1000至1000∶1。
5.根据权利要求1所述的复方药物组合,其中所述另外一种抗肿瘤药物选自替莫唑胺,顺铂,卡铂,伊立替康。
6.根据权利要求5所述的复方药物组合,其中所述复方药物组合包含TSL-1502、替莫唑胺按照有效量(5-60):(10-100)配比;优选(10-40):(40-60);最优选(10-30):50;
或所述复方药物组合包含TSL-1502、顺铂按照有效量(5-50):(2-10)配比;优选(5-40):(2-8);最优选(6.25-25):6;
所述复方药物组合包含TSL-1502、卡铂按照有效量(10-90):(5-100)配比;优选(20-70):(50-70),最优选25-50:60;
或所述复方药物组合包含TSL-1502、盐酸伊立替康(开普拓)按照有效量(5-100):(5-30)10配比,优选(5-60):(5-20),最优选(5-50):10。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的复方药物组合,使用方法包括,将含所需量的TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物一起作为两种药物活性成分制备成注射剂一起注射使用。也可将含所需量的TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物分别作成注射剂,分别注射使用。
8.根据权利要求1所述的复方药物组合的制备方法,包括将含所需量的TSL-1502和另外一种抗肿瘤药物一起或分别作为药物活性成分,根据制剂学常规技术制备成可供服用的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其剂型为注射剂其中可以不加入辅料或加入一种或多种药用辅料,所述辅料选自:葡萄糖,乳糖,甘露醇,氯化钠,羟丙基-B-环糊精,然后制成注射剂。
10.根据权利要求1-6任意一项所述的复方药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物的应用,优选所述肿瘤选自乳腺癌、黑色素瘤、大肠癌。
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