KR20090103899A - 백혈병을 치료하기 위한 신규한 치료 용도 - Google Patents

백혈병을 치료하기 위한 신규한 치료 용도

Info

Publication number
KR20090103899A
KR20090103899A KR1020097013456A KR20097013456A KR20090103899A KR 20090103899 A KR20090103899 A KR 20090103899A KR 1020097013456 A KR1020097013456 A KR 1020097013456A KR 20097013456 A KR20097013456 A KR 20097013456A KR 20090103899 A KR20090103899 A KR 20090103899A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
leukemia
treatment
compound
ylamino
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
KR1020097013456A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101458233B1 (ko
Inventor
베르나르 부리
피에르 카젤라
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38268928&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090103899(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20090103899A publication Critical patent/KR20090103899A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101458233B1 publication Critical patent/KR101458233B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 백혈병, 특히 골수성 백혈병을 치료하기 위한 신규한 치료 용도에 관한 것이다.

Description

백혈병을 치료하기 위한 신규한 치료 용도{NOVEL THERAPEUTIC USE FOR TREATING LEUKAEMIA}
본 발명은 백혈병, 특히 골수성 백혈병의 치료에 관한 것이다.
백혈병은 골수 및 혈액의 암 질환이다. 백혈병의 4가지 유형은 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프 백혈병 및 급성 림프 백혈병으로 분류될 수 있다.
급속한 진행을 하는 급성형의 골수성 백혈병을 AML 또는 급성 골수성 백혈병이라 부른다. 점진적이고, 보다 덜 침윤성인 진행을 하는 만성형의 골수성 백혈병을 CML 또는 만성 골수성 백혈병이라 부른다. 이들은 정상적으로 분화할 수 없고 골수 및 혈액 중에 축적되는 골수 세포의 클론 확장을 특징으로 하는 골수의 클론성 질환이다.
미국 암 학회 (American Cancer Society)의 연구에 따르면, 11,930건의 새로운 AML 사례 및 4,500건의 새로운 CML 사례가 2006년 미국에서 진단될 것으로 추정되었다. 2002년에서 2006년에 걸쳐서, 5년 생존율은 AML에 대해 20.4％였고 CML에 대해 42.3％였다 (Cancer Facts and Figures 2006, American Cancer Society, www.leukemia-lymphoma.org/).
1976년의 프렌치-아메리칸-브리티쉬 (French-American-British: FAB) 분류에 따르면, 백혈병이 발병하는 세포의 유형에 따라 M0 내지 M7로 지칭되는, AML의 8종의 아형이 존재한다 (문헌 [Bennett et al, 1976, "Proposals for the classification of the acute leudaemias. French-American-British (FAB) co-operative group". Br J Haematol 33 (4): 451-8]).
CML을 앓고 있는 환자의 약 95％가 백혈병 세포의 염색체 9번과 22번 사이에 유전자 전위를 가지고 있다. 필라델피아 염색체 (Philadelphia chromosome: Ph1)로서 알려진 이러한 이상은 모든 유형의 백혈구 및 혈소판의 증식 및 비조절된 증가를 야기한다.
현재, 몇몇 약물이 백혈병의 치료에 이용가능하다. 그러나, 백혈병을 앓고 있는 환자의 치료 전략의 개선 또는 이미 알려진 치료법 (문헌 [Plo et al, Mol Pharmacol, 2002, 62:304-312])에 대한 대안적 치료법의 개발을 위해 신규한 활성 치료 화합물에 대한 필요성이 남아있다.
생성물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아는 국제 출원 WO2007/003765에 기재되어 있다. 이의 화학식을 하기에 도시한다:
화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아의 제조 방법 또한 기재되어 있다.
비록 이 화합물이 시험관내 시험에서 세포 상에서 현저한 항종양 활성을 나타낼 수 있을지라도, 새로운 파라미터, 예컨대 조직 중 화합물의 분포, 혈청 중 생성물의 양, 약동학 및 대사가 시험관내 시험에 근거해서는 예측할 수 없는 생체내 효과의 획득에 관련된다. 또한 시험관내 항종양 활성으로 항상 생체내 활성이 예견되는 것은 아님이 입증되었다 (문헌 [Cancer Res. 1988 Oct 1; 48(19): 5447-54, Cancer Chemother Pharmacol. 1996 38: 548-552]).
생체내 시험에 의해, 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아가 인간 백혈병을 갖는 동물에서 현저한 생체내 항종양 활성을 나타내는 것이 입증되었다.
본 발명의 목적은 백혈병의 치료를 목적으로 하는 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도이다. 백혈병은 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프 백혈병, 급성 림프 백혈병과 같은 백혈병, 및 다양한 골수증식성 증후군을 의미하는 것으로 이해된다.
특히, 본 발명은 골수성 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 AML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 CML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 포유동물, 특히 인간의 치료를 위한 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
본 발명에서, 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아는 경구 경로, 정맥내 경로, 복강내 경로 또는 다시 정맥내 경로에 이어서 복강내 경로 또는 다시 정맥내 경로에 이어서 경구 경로에 의해 시험되는 동물에게 투여할 수 있다. 인간의 경우, 통상적인 투여 경로는 정맥내 경로 및/또는 경구 경로이다.
본 발명의 하나의 목적은 정맥내 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 AML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도이다.
본 발명의 하나의 목적은 경구 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 AML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도이다.
본 발명의 하나의 목적은 정맥내 경로 및 경구 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 AML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도이다.
본 발명의 하나의 목적은 정맥내 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 CML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도이다.
본 발명의 하나의 목적은 경구 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 CML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도이다.
본 발명의 하나의 목적은 정맥내 경로 및 경구 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 CML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도이다.
본 발명에서, 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아는 전형적으로 제약 수준에서 허용되는 조성물 형태로의 투여를 위해 제형화된다. 이들 제약 조성물은 유효량의 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 투여 방식에 따라 당업자에게 알려진 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구 또는 정맥내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 가능하게는 그의 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 전형적인 제약 부형제와 혼합된 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여할 수 있다.
PEG400 22％ / 솔루톨 (Solutol) 5％ / G5 73％ 제제는 바람직하게는 Kasumi1 종양을 갖는 마우스의 정맥내 경로에 의한 치료에 사용된다.
라브라솔 (Labrasol) 21％ / 솔루톨 5％ / HCl 0.001N 74％ 제제는 바람직하게는 Kasumi1 또는 KG1 종양을 갖는 마우스의 경구 경로에 의한 치료에 사용된다.
PEG400 22％ / 솔루톨 5％ / G5 73％ 제제는 바람직하게는 EOL-1 종양을 갖는 마우스의 복강내 경로에 의한 치료에 사용된다.
PEG400 22％ / 솔루톨 5％ / G5 73％ 제제는 바람직하게는 CTV1 종양을 갖는 마우스의 정맥내 경로에 이어서 복강내 경로에 의한 치료에 사용된다.
DMSO 5％ / 트윈80 (Tween80) 10％ / H2O 85％ 제제는 바람직하게는 KG1a 종양을 갖는 마우스의 경구 경로, 또는 정맥내 경로에 이어서 복강내 경로, 또는 다시 정맥내 경로에 이어서 경구 경로에 의한 치료에 사용된다.
DMSO 5％ / 트윈80 10％ / H2O 85％ 제제는 바람직하게는 K562 또는 CMLT1 종양을 갖는 마우스의 정맥내 경로에 이어서 복강내 경로에 의한 치료에 사용된다.
DMSO 5％ / 트윈80 10％ / H2O 85％ 제제는 바람직하게는 KG1 종양을 갖는 마우스의 정맥내 경로에 의한 치료에 사용된다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 경로에 의한 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제 및 정맥내 투여 형태를 포함한다.
보다 많은 또는 보다 적은 투여량이 적합한 특별한 경우가 있을 수 있다; 이러한 투여량은 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 통상의 실무에 따라, 각 환자에 대한 적합한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명에 따른 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아로의 요법은 다른 요법과 동시에 이용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아는 하나 (또는 그 이상)의 항암 활성 성분(들), 특히 항종양 화합물, 예컨대 하기와 같은 화합물과의 조합물로 투여할 수 있다:
알킬화제, 예컨대 알킬술포네이트 (부술판), 다카르바진, 프로카르바진, 클로레타진, 질소 머스타드 (클로르메틴, 멜팔란, 클로르람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 및 알트레타민;
항신생물성 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신;
탁산, 예컨대 파클리탁셀 또는 탁소테레;
항신생물성 항생제, 예컨대 악티노마이신 및 블레오마이신;
중격제, 예컨대 미톡산트론;
항신생물성 항대사물질: 폴레이트 길항제, 메토트렉세이트; 퓨린 합성 억제제; 퓨린 유사체, 예컨대 머캅토퓨린 및 6-티오구아닌; 피리미딘 합성 억제제, 아로마타제 억제제, 카페시타빈, 피리미딘 유사체, 예컨대 플루오로우라실, 젬시타빈, 시타라빈 및 시토신 아라비노시드; 브레퀴나르 및 넬라라빈;
토포이소머라제 억제제, 예컨대 이리노테칸, 엑사테칸, 토포테칸, 테니포시드, 캄프토테신 또는 에토포시드;
항암 호르몬 효능제 및 길항제, 예컨대 타목시펜;
키나제 억제제, 예컨대 이마티닙, 닐로티닙 및 다사티닙, 미다우스토린, 소라페닙, 레스타우르티닙 및 탄두티닙;
성장 인자 억제제;
항염증제, 예컨대 펜토산 폴리술페이트, 코르티코스테로이드, 프레드니손 및 덱사메타손;
세플렌 (히스타민 디히드로클로라이드);
안트라시클린, 예컨대 다우노루비신, 에피루비신, 피라루비신, 이다루비신, 조루비신, 아클라루비신, 안나마이신, 독소루비신, 미토마이신 및 메트라마이신;
항암성 금속 착물, 백금 착물, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 및 사트라플라틴;
알파 인터페론,
트리페닐티오포스포라미드;
항혈관신생제;
탈리도미드;
파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 티피파르닙;
DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 MG98;
면역요법 아쥬반트, 예컨대 겝투주맙 오조가미신 및 HuM 195;
생물요법 작용제, 예컨대 CT388-IL3;
안티센스 작용제, 예컨대 GTI-2040;
백신.
보다 특히, 본 발명에 따른 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아는 안트라시클린 계열의 하나 이상의 화합물(들)과의 조합물로 투여할 수 있다.
보다 특히, 본 발명에 따른 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아는 다우노루비신과의 조합물로 또는 시토신 아라비노시드와의 조합물로, 또는 다우노루비신 및 시토신 아라비노시드와의 조합물로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라, 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아는 상기 언급된 병리상태들 중 하나에 유용한 하나 이상의 기타 활성 성분, 예를 들어 진토제, 진통제, 항염증제 또는 항악액질제와의 조합물로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 방사선 치료와 병용하는 것 또한 가능하다.
이러한 치료는 동시적으로, 개별적으로, 순차적으로 및/또는 시간의 간격을 두고 실시될 수 있다. 치료는 치료할 환자에 따라 의사에 의해 적합화될 것이다.
본 발명에서, 생성물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아는 백혈병의 치료를 가능하게 하는 투여 일정에 따라 투여할 수 있다. 투여 일정은 투여 경로에 따라 및 환자의 신체적 특성에 따라 달라진다. 이러한 목적에 적합한 투여 일정은 비정상적인 세포 증식으로부터 유발되는 장애의 치료에 치료 효능을 나타내는 투여 일정을 포함한다. 생성물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]-피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아는 목적하는 치료 효과를 얻는데 필요한 만큼 자주 투여할 수 있다.
백혈병에 대한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아의 효능은 발명을 예시하는 하기 실시예에서와 같이 실험적으로 측정할 수 있다.
재료 및 방법
scid CB-17 마우스 (프랑스 리옹 소재 찰스 리버 (Charles River)에 의해 공급됨)를 사용하였다. 무작위화 시점에, 동물은 20 내지 22 g의 평균 체중을 가졌고 6 내지 9주령이었다.
최소 실험 한달 전에 동물을 제공받아 동물이 새 환경에 완벽히 적응하도록 하였다. 종양 이식 전날 및 무작위화 전날에 동물의 건강상태를 조사하여 양호한 건강상태에 있는 동물만이 실험 작업에 사용되도록 하였다. 모든 오염을 피하기 위해 공기가 지속적으로 여과되는 무균 실험실 중 여과 후드가 장착된 타입 III 매크롤론 케이지 (type III macrolon cage)에 동물을 두었다 (케이지 당 최대 8마리의 마우스). 실험실의 무균상태는 한 달에 1회 점검하였다. 케이지는 사용 전 121℃에서 멸균시키고 일주일에 2회 교체하였다. 실험실의 온도는 22℃로, 상대 습도는 60 +/- 10％로 유지시켰다. 동물을 자연 광 주기 조건에 두었다. 물은 121℃에서 30분 동안 멸균시켰다. 물 소비량을 매일 눈으로 확인하였고, 병을 일주일에 2회 교체하였다. 음식과 물은 자유 급이하였다. 깔짚은 121℃에서 30분 동안 멸균시키고 일주일에 2회 교체하였다.
화합물의 최초 투여 전날, 종양을 갖는 동물을 수개의 군으로 분류하였다. 촉지할 수 있거나 중량이 측정된 2개의 종양을 갖는 동물만을 선택하여 무작위로 실험군과 대조군으로 분류하였다. 각각의 군은 5마리 내지 10마리의 마우스로 구성하였다. 시험 시작 시, 각각의 케이지를 종양 이식 날짜, 종양의 유형, 시험하는 화합물 및 투여 방식이 표시된 카드로 라벨링하였다.
종양 이식은 다음과 같이 수행하였다: 공여 마우스로부터 종양을 절제한 후, 종양을 직경 2 내지 3 mm의 조각으로 분할하고, 인산 완충 식염수 중에 두고, 적합한 투관침으로 양측으로 이식하였다.
항종양 활성의 측정
종양의 부피 및 그의 중량으로의 전환은 다음 식에 따라 추정하였다:
중량: (mg 단위) = (a × b2) / 2 (식 중, a 및 b는 각각 종양의 길이 및 너비 (mm)임). 종양은 캘리퍼스로 일주일에 2회 측정하였다. 하기 표에서, P는 치료 시작 시점의 종양의 중량을 가리킨다.
항종양 활성의 추정을 위한 두 파라미터로 사멸 세포의 log10 (대수 세포 사멸) 및 T/C를 이용하였다.
- 사멸 세포의 log10 계산값 = (T － C) / 3.32 × Td (식 중, (T － C)는 종양 성장 지연일이고 Td는 종양의 부피 (및 중량) 배가 시간 (일수로 나타냄)임). T는 실험군에서 규정된 값 (예를 들어, 1000 mg)에 도달하는 시간을 일수로 나타낸 것의 중앙값이고 C는 대조군에서 같은 값에 도달하는 시간을 일수로 나타낸 것의 중앙값이다. 0.7 초과의 사멸 세포의 log10 값은 분자의 항종양 활성을 나타내는 것이다. 2.8 초과의 사멸 세포의 log10 값은 분자의 매우 높은 항종양 활성을 나타내는 것이다 (문헌 [J Liang et al, Invest New Drugs 2005;23(3):213-24]).
- T/C의 계산값: 대조군의 종양이 대략 1000 mg (군의 중앙값)에 도달했을 때 실험군 및 대조군을 평가하였다. 그 다음 각 실험군의 종양의 중량 중앙값을 측정하였다. 백분율로 나타낸 T/C 값 ((실험군의 종양의 중량/대조군의 종양의 중량) × 100)은 항종양 효능의 지표이다: 미국 국립 암 연구소 (American National Cancer Institute: NCI)에 따르면 42％ 이하의 T/C 값은 항종양 활성을 나타내는 것이다. 10％ 미만의 T/C 값은 매우 높은 항종양 활성을 나타내는 것이다.
- 최종 투여 후 긴 시간 동안 더 이상 종양을 나타내지 않고 (TFS = 무종양 생존), 치료된 것으로 간주되는 마우스의 수는 분자 활성의 파라미터를 또한 구성할 수 있다.
- 시험 화합물의 독성 평가: 화합물과 관련하여 20％ 이상의 중량 손실 또는 어떠한 치명률의 출현도 과도한 독성 치료로 간주된다.
실시예로서, 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸-에틸)-우레아로 얻은 결과를 하기 표 1 내지 표 7에 제시하였다.

Claims (12)

  1. 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도.
  2. 골수성 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아 또는 그의 수화물, 염 또는 용매화물의 용도.
  3. 제2항에 있어서, AML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  4. 제3항에 있어서, 정맥내 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 AML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  5. 제3항에 있어서, 경구 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 AML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  6. 제3항에 있어서, 정맥내 경로 및 경구 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 AML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  7. 제2항에 있어서, CML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  8. 제7항에 있어서, 정맥내 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 CML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  9. 제7항에 있어서, 경구 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 CML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  10. 제7항에 있어서, 정맥내 경로 및 경구 경로에 의한 투여에 의해 사용하고자 하는 CML형 백혈병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아를 안트라시클린 계열의 하나 이상의 화합물(들)과의 조합물로 투여할 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 N-[2-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-N'-(1,1-디메틸에틸)-우레아를 다우노루비신과의 조합물로 또는 시토신 아라비노시드와의 조합물로, 또는 다우노루비신 및 시토신 아라비노시드와의 조합물로 투여할 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020097013456A 2006-12-28 2007-12-27 백혈병을 치료하기 위한 신규한 치료 용도 KR101458233B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0611492 2006-12-28
FR0611492A FR2910813B1 (fr) 2006-12-28 2006-12-28 Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies
PCT/FR2007/002171 WO2008102075A2 (fr) 2006-12-28 2007-12-27 Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090103899A true KR20090103899A (ko) 2009-10-01
KR101458233B1 KR101458233B1 (ko) 2014-11-04

Family

ID=38268928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097013456A KR101458233B1 (ko) 2006-12-28 2007-12-27 백혈병을 치료하기 위한 신규한 치료 용도

Country Status (40)

Country Link
US (1) US8236811B2 (ko)
EP (1) EP2107906B1 (ko)
JP (1) JP5317987B2 (ko)
KR (1) KR101458233B1 (ko)
CN (1) CN101568338B (ko)
AR (1) AR064550A1 (ko)
AT (1) ATE534392T1 (ko)
AU (1) AU2007347370B2 (ko)
BR (1) BRPI0720963A2 (ko)
CA (1) CA2672716C (ko)
CL (1) CL2007003846A1 (ko)
CO (1) CO6190610A2 (ko)
CR (1) CR10881A (ko)
CY (1) CY1112443T1 (ko)
DK (1) DK2107906T3 (ko)
EA (1) EA016873B1 (ko)
EC (1) ECSP099449A (ko)
ES (1) ES2377843T3 (ko)
FR (1) FR2910813B1 (ko)
GT (1) GT200900168A (ko)
HK (1) HK1138189A1 (ko)
HR (1) HRP20120170T1 (ko)
JO (1) JO2748B1 (ko)
MA (1) MA31100B1 (ko)
MX (1) MX2009007054A (ko)
MY (1) MY148515A (ko)
NI (1) NI200900129A (ko)
NO (1) NO20092496L (ko)
NZ (1) NZ577991A (ko)
PE (1) PE20081548A1 (ko)
PL (1) PL2107906T3 (ko)
PT (1) PT2107906E (ko)
RS (1) RS52162B (ko)
SI (1) SI2107906T1 (ko)
SV (1) SV2009003315A (ko)
TN (1) TN2009000234A1 (ko)
TW (1) TWI433678B (ko)
UA (1) UA97505C2 (ko)
WO (1) WO2008102075A2 (ko)
ZA (1) ZA200904478B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2948568B1 (fr) * 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
EP2638911A1 (en) 2012-03-14 2013-09-18 Sanofi Novel combinations for treating acute myeloid leukaemia or chronic myeloid leukaemia
AU2014362999B2 (en) * 2013-12-13 2017-10-12 Novartis Ag Pharmaceutical dosage forms
US20230136218A1 (en) * 2019-09-23 2023-05-04 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating acute myeloid leukemia

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171218A (en) * 1967-11-09 1969-11-19 Parke Davis & Co New Heterocyclic Amine Compounds and Methods for their Production
MD1861G2 (ro) 1994-11-14 2002-09-30 Уорнер-Ламберт Кампэни Derivaţi ai 6-arilpirido[2,3-d]pirimidinelor şi naftiridinelor, compoziţie farmaceutică pe baza lor, metode de tratament şi de inhibare a proliferării şi migraţiei celulei receptorului tirozinkinazei
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
EP1218336A2 (en) 1999-09-20 2002-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
PE20011066A1 (es) * 2000-01-25 2001-10-22 Warner Lambert Co PIRIDO [2,3-d] PIRIMIDIN-2,7-DIAMINAS INHIBIDORES DE CINASAS
AP2002002643A0 (en) 2000-03-06 2002-12-31 Warner Lambert Co 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
JP2004519422A (ja) 2000-08-04 2004-07-02 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ２−（４−ピリジル）アミノ−６−ジアルコキシフェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
US20030105115A1 (en) * 2001-06-21 2003-06-05 Metcalf Chester A. Novel pyridopyrimidines and uses thereof
US20050009849A1 (en) 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
TW200502236A (en) 2003-03-28 2005-01-16 Hoffmann La Roche Novel pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
FR2873118B1 (fr) * 2004-07-15 2007-11-23 Sanofi Synthelabo Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
UY29017A1 (es) 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
FR2887882B1 (fr) * 2005-07-01 2007-09-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique
FR2896246B1 (fr) * 2006-01-13 2008-08-15 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
EA200970639A1 (ru) 2010-04-30
CL2007003846A1 (es) 2009-01-23
NO20092496L (no) 2009-07-23
TWI433678B (zh) 2014-04-11
HK1138189A1 (en) 2010-08-20
WO2008102075A2 (fr) 2008-08-28
CO6190610A2 (es) 2010-08-19
MX2009007054A (es) 2009-08-12
WO2008102075A3 (fr) 2008-12-11
TW200833343A (en) 2008-08-16
UA97505C2 (ru) 2012-02-27
PE20081548A1 (es) 2009-01-04
JP5317987B2 (ja) 2013-10-16
US20090298790A1 (en) 2009-12-03
NI200900129A (es) 2011-12-13
RS52162B (en) 2012-08-31
CA2672716A1 (fr) 2008-08-28
CN101568338A (zh) 2009-10-28
TN2009000234A1 (fr) 2010-10-18
KR101458233B1 (ko) 2014-11-04
EA016873B1 (ru) 2012-08-30
NZ577991A (en) 2012-01-12
ATE534392T1 (de) 2011-12-15
ECSP099449A (es) 2009-07-31
HRP20120170T1 (hr) 2012-03-31
CN101568338B (zh) 2011-11-23
MY148515A (en) 2013-04-30
AU2007347370A1 (en) 2008-08-28
PL2107906T3 (pl) 2012-04-30
JP2010514743A (ja) 2010-05-06
AR064550A1 (es) 2009-04-08
SV2009003315A (es) 2010-02-05
SI2107906T1 (sl) 2012-03-30
US8236811B2 (en) 2012-08-07
BRPI0720963A2 (pt) 2014-03-18
EP2107906A2 (fr) 2009-10-14
CR10881A (es) 2009-08-12
GT200900168A (es) 2010-03-19
CY1112443T1 (el) 2015-12-09
MA31100B1 (fr) 2010-01-04
PT2107906E (pt) 2012-03-05
ES2377843T3 (es) 2012-04-02
FR2910813B1 (fr) 2009-02-06
CA2672716C (fr) 2013-05-28
DK2107906T3 (da) 2012-03-19
AU2007347370B2 (en) 2013-05-23
EP2107906B1 (fr) 2011-11-23
JO2748B1 (en) 2014-03-15
ZA200904478B (en) 2010-08-25
FR2910813A1 (fr) 2008-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3328375B1 (en) Methods for cancer and immunotherapy using glutamine analogues, including don
JP7305613B2 (ja) 併用がん療法
KR102301175B1 (ko) 항종양 알칼로이드를 이용한 병용요법
JP2013543879A (ja) 急性骨髄性白血病を治療するための単独またはシタラビンとの組合せにおけるボラセルチブ
KR101458233B1 (ko) 백혈병을 치료하기 위한 신규한 치료 용도
JP2015509967A (ja) 急性骨髄性白血病または慢性骨髄性白血病を治療するための新規組合せ物
OA17131A (en) Novel combinations for treating acute myeloid leukaemia or chronic myeloid leukaemia

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee