PT2107906E

PT2107906E - Nova utilização terapêutica para o tratamento de leucemias

Info

Publication number: PT2107906E
Application number: PT07872446T
Authority: PT
Inventors: Bernard Bourrie; Pierre Casellas
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-27
Publication date: 2012-03-05
Also published as: ZA200904478B; CA2672716C; MA31100B1; EP2107906B1; KR101458233B1; EA200970639A1; PL2107906T3; TN2009000234A1; CN101568338A; EA016873B1; JO2748B1; SI2107906T1; CY1112443T1; NI200900129A; ES2377843T3; FR2910813B1; TWI433678B; GT200900168A; WO2008102075A2; DK2107906T3

Description

DESCRIÇÃO "NOVA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE LEUCEMIAS"

Esta invenção refere-se ao tratamento de leucemias, nomeadamente leucemias mielóides como definido na reivindicação 1. A leucemia é uma doença cancerosa da medula óssea e do sangue. Podem-se distinguir quatro tipos de leucemia: leucemia mielóide crónica, leucemia mielóide aguda, leucemia linfóide crónica, leucemia linfóide aguda.

As leucemias mielóides do tipo agudo, com uma progressão rápida, são denominadas AML ou Leucemia Mielóide Aguda. As leucemias mielóides do tipo crónico com uma progressão gradual menos agressiva são denominadas CML ou Leucemia Mielóide Crónica. Trata-se de doenças clonais da medula óssea caracterizadas por uma expansão clonal das células mielóides que não se podem diferenciar normalmente e se acumulam na medula óssea e no sangue.

Em 2006, nos Estados Unidos, de acordo com um estudo da American Câncer Society, estima-se que sejam diagnosticados 11930 novos casos de AML e 4500 novos casos de CML. No período de 2002 a 2006, a taxa da sobrevivência a 5 anos é de 20,4% para a AML e 42,3% para a CML (Câncer and Facts Figures 2006, American Câncer Society, www.leukemia-lymphoma.org/). 1

De acordo com a classificação "French-American-British" (FAB) de 1976, existem 8 sub-tipos de AML, designados MO a M7, de acordo com o tipo de células a partir das quais a leucemia se desenvolve (Bennett et al. , 1976, "Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (BAF) co-operative group". Br J Haematol 33(4): 451-8).

Cerca de 95% dos doentes afectados com CML possuem uma translocação genética entre os cromossomas 9 e 22 das células leucémicas. Esta anomalia, conhecida como cromossoma

Philadelphia (Phl), causa uma proliferação e uma multiplicação incontrolada de todos os tipos de glóbulos brancos e plaquetas.

Actualmente, estão disponíveis vários medicamentos para o tratamento de leucemias. No entanto, permanece uma necessidade de novos compostos terapêuticos activos para a melhoria das estratégias de tratamento dos doentes afectados com leucemia ou o desenvolvimento de tratamento alternativo aos tratamentos já conhecidos (Pio et al., Mol Pharmacol, 2002, 62:304-312). O produto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia é descrito no pedido internacional W02007/003765. A sua fórmula é apresentada abaixo:

2 É igualmente descrito um processo de preparação do composto N-[2-(2, 1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia.

Embora este composto possa apresentar uma actividade anti-tumoral significativa em células em testes in vitro, novos parâmetros, tais como a distribuição do composto nos tecidos, a quantidade do produto no soro, a farmacocinética e o metabolismo participam na obtenção de um efeito in vivo, não previsível a partir de testes in vitro. Foi, além disso demonstrado que uma actividade anti-tumoral in vitro não é sempre preditiva de uma actividade in vivo (Câncer Res. 1 de Out de 1988; 48(19):5447-54, Câncer Chemother Pharmacol. 1996 38:548-552).

Demonstrou-se por testes in vivo, que o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)ureia apresenta uma actividade significativa anti-tumoral in vivo em animais portadores de leucemias humanas. 0 objectivo da presente invenção consiste na utilização do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6- diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia ou um hidrato, um sal ou um seu solvato, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de leucemias como definido na reivindicação 1. Por leucemia, entendem-se leucemias tais como leucemia mielóide crónica, leucemia mielóide aguda, leucemia linfóide crónica, leucemia linfóide aguda e várias síndromes mieloproliferativas.

Em particular, a presente invenção refere-se à utilização do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6- 3 diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia ou um hidrato, um sal ou um seu solvato, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de leucemias mielóides. Mais particularmente, a presente invenção refere-se à utilização do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-Ν'-(1,1-dimetiletil)-ureia ou um hidrato, um sal ou um seu solvato, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de leucemias do tipo AML. Mais particularmente, a presente invenção refere-se à utilização do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino )-6-(2,6-diclorofenil)pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'- (1,1-dimetiletil)-ureia ou um hidrato, um sal ou um seu solvato, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de leucemias do tipo CML. 0 objectivo da presente invenção refere-se às utilizações referidas acima para o tratamento de mamíferos, em particular, de humanos.

Na presente invenção, o composto N-[2-(2, 1,3-benzotiadiazol -5-ilamino)-6-(2,β-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia pode ser administrado ao animal testado por via intra-peritoneal ou, ainda, por via intravenosa seguida por uma via intra-peritoneal ou, ainda, por via intravenosa seguida por uma via oral.

Na presente invenção, o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia é tipicamente formulado para uma administração na forma de uma composição aceitável no plano farmacêutico. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz do composto N-[2-(2,1,3- 4 benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato do referido composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração pretendido, de entre os excipientes normais que são conhecidos do especialista na técnica.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral ou intravenosa, o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, podem ser administrados sob forma unitária da administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.

Utiliza-se, de um modo preferido, uma formulação de PEG400 a 22%/Solutol a 5%/G5 a 73% para o tratamento por via intravenosa de murganhos portadores de tumores Kasumil.

Utiliza-se, de um modo preferido, uma formulação de Labrasol a 21%/Solutol a 5%/HCl 0,001 N a 74% para o tratamento por via oral de murganhos portadores de tumores Kasumil ou KG1.

Utiliza-se, de um modo preferido, uma formulação de PEG400 a 22%/Solutol a 5%/G5 a 73% para o tratamento por via intra-peritoneal de murganhos portadores de tumores EOL-1. 5

Utiliza-se, de um modo preferido, uma formulação de PEG400 a 22%/Solutol a 5% /G5 a 73% para o tratamento, por via intravenosa seguida por uma via intra-peritoneal, de murganhos portadores de tumores CTV1.

Utiliza-se, de um modo preferido, uma formulação de DMSO a 5%/Tween80 a 10%/H2O a 85% para o tratamento, por via oral ou via intravenosa seguida por uma via intra-peritoneal ou, ainda, por via intravenosa seguida por uma via oral, de murganhos portadores de tumores KGla.

Utiliza-se, de um modo preferido, uma formulação de DMSO a 5%/Tween80 a 10%/H2O a 85% para o tratamento, por via intravenosa seguida por uma via intra-peritoneal, de murganhos portadores de tumores K562 ou CMLT1.

Utiliza-se, de um modo preferido, uma formulação de DMSO 5%/Tween80 10%/H2O 85% para o tratamento, por via intravenosa, de murganhos portadores de tumores KG1.

As formas unitárias administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais e as formas de administração intravenosa.

Podem-se verificar casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática normal, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. 6 A terapia pelo composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5- ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3 —d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia, de acordo com a presente invenção, pode ser utilizada simultaneamente com outras terapias. Nomeadamente, o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6- diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia, de acordo com a invenção, pode ser administrado em associação com um (ou mais) principio(s) activo(s) anti-canceroso(s), em particular, compostos anti-tumorais tais como agentes alquilantes, tais como alquilssulfonatos (busulfano), dacarbazina, procarbazina, cloretazina, mostardas azotadas (clormetina, melfalano, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida), nitrosoureias, tais como carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina altretamina; alcaloides antineoplásicos, tais como vincristina, vinblastina, vinorrelbina, vindesina; taxanos, tais como paclitaxel ou taxotero; antibióticos antineoplásicos, tais como actinomicina, bleomicina; agentes intercalantes, tais como mitoxantrona; antimetabolitos antineoplásicos: antagonistas de folatos, metotrexato; inibidores da síntese de purinas; análogos da purina, tais como mercaptopurina, 6-tioguanina; inibidores da síntese de pirimidinas, inibidores da aromatase, capecitabina, análogos da pirimidina, tais como fluorouracilo, gemcitabina, citarabina e arabinósido de citosina; brequinar, nelarabina; 7 inibidores de topoisomerases, tais como irinotecano, exatecano, topotecano, tenipósido, camptotecina ou etopósido; agonistas e antagonistas hormonais anti-cancerosos incluindo tamoxifeno; inibidores da cinase, tais como imatinib, nilotinib e dasatinib, midaustorin, sorafenib, lestaurtinib, tandutinib; inibidores de factores do crescimento; anti-inflamatórios, tais como polissulfato de pentosano, corticosteróides, prednisona, dexametasona; cepleno (dicloridrato de histamina); antraciclinas, tais como daunorrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, idarrubicina, zorrubicina, aclarrubicina, anamicina, doxorrubicina, mitomicina e metramicina; complexos metálicos anti-cancerosos, complexos de platina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, satraplatina; interferão alfa, trifeniltiofosforamida; agentes antiangiogénicos; talidomida; inibidores da tranferase do farnesilo, tal como tipifarnib; 8 inibidores da transferase de metilo do ADN, tal como MG98; adjuvantes de imunoterapia, tal como gemtuzumab ozogamicin, HuM 195; agentes bioterapêuticos, tal como CT388-IL3; anti-sentido, tal como GTI-2040; vacinas.

Mais particularmente, o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazo)-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia, de acordo com a invenção, pode ser administrado em associação com um ou mais composto(s) da família das antraciclinas.

Mais particularmente, o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia, de acordo com a invenção, pode ser administrado em associação com daunorrubicina ou em associação com arabinósido de citosina ou em associação com daunorrubicina e arabinósido de citosina.

De acordo com a presente invenção, o composto N- [2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia pode ser igualmente administrado em associação com um ou mais de outros princípios activos úteis em uma das patologia indicadas acima, por exemplo, um agente anti-emético, anti-dor, anti-inflamatório, anti-caquexia. 9 É igualmente possível associar um tratamento por radiações aos compostos da presente invenção.

Estes tratamentos podem ser administrados simultaneamente, separadamente, sequencialmente e/ou serem espaçados no tempo. 0 tratamento será adaptado pelo clínico de acordo com o doente a tratar.

Na presente invenção, o produto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia é administrado de acordo com uma posologia que permita o tratamento de leucemias. A posologia varia de acordo com a via de administração e de acordo com as características físicas do doente. As posologias adequadas para esta finalidade compreendem as que apresentam uma eficácia terapêutica para o tratamento dos distúrbios resultantes de uma proliferação celular anormal. 0 produto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia pode ser administrado quantas vezes necessárias para obter o efeito terapêutico pretendido. A eficácia do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino )-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia sobre as leucemias pode ser determinada experimentalmente como no exemplo seguinte que ilustra a invenção. 10

EXEMPLO

Materiais e métodos

Utilizam-se murganhos Scid CB-17 (fornecidos por Charles River, Lyon, França). No momento da aleatorização, os animais tinham um peso médio de 20-22 g e tinham uma idade de 6 a 9 semanas.

Os animais são recebidos, pelo menos, um mês antes da experiência para permitir uma aclimatização perfeita. A saúde dos animais é examinada no dia que precede a implantação do tumor e antes da aleatorização para assegurar que irão ser utilizados apenas animais com boa saúde na experiência. Estes são colocados em gaiolas em macrolon do tipo III com tampas filtrantes (8 murganhos por jaula no máximo) num compartimento estéril em que o ar é filtrado continuamente para evitar qualquer contaminação. A esterilidade do compartimento é

verificada uma vez por mês. As gaiolas são esterilizadas a 121 °C antes da utilização e mudadas duas vezes por semana. A temperatura do compartimento é mantida a 22 °C e a humidade relativa a 60+/-10%. Os animais são colocados nas condições de um ciclo natural de luz. A água é esterilizada a 121 °C durante 30 minutos. O consumo de água é seguido visualmente em cada dia e as garrafas são mudadas 2 vezes por semana. A alimentação e a água são proporcionadas ad libitum. A cama é esterilizada a 121 °C durante 30 minutos e mudada duas vezes por semana.

No dia que precede a primeira administração de um composto, os animais portadores de tumores, são classificados em vários grupos. São apenas seleccionados os animais portadores de dois tumores palpáveis ou de pesos determinados e distribuídos 11 aleatoriamente nos grupos tratados e nos grupos de controlo. Cada grupo é constituído por 5 a 10 murganhos. No início do estudo, cada gaiola é etiquetada com uma ficha indicando o dia de implantação do tumor, o tipo de tumor, o composto testado e o modo de administração. O estabelecimento dos tumores é realizado como se segue: após remoção do tumor do murganho dador, o tumor é cortado em fragmentos com 2 a 3 mm de diâmetro, colocado num tampão fosfato salino e é implantado bilateralmente com um trocarte adaptado.

Determinação da actividade anti-tumoral O volume dos tumores e a sua conversão em peso é estimada de acordo com a fórmula: peso (em mg) = (a x b2)/2, em que a e b são, respectivamente, o comprimento e a largura do tumor (mm) . Os tumores são medidos duas vezes por semana com uma craveira. Nas tabelas seguintes, P indica o peso dos tumores no início do tratamento. São utilizados dois parâmetros de estimativa da actividade anti-tumoral: o logio das células mortas (Log cell kill) e o T/C. - Cálculo do logio de células mortas = (T - C)/3,32 x Td, em que (T - C) é o tempo do crescimento do tumor e Td o tempo de

duplicação do volume (e do peso) do tumor (expresso em dias). T é o tempo mediano em dias, para atingir um valor fixo (ex: 1000 mg) no grupo Tratado e C é o tempo mediano em dias, para atingir este mesmo valor no grupo de Controlo. Um valor de logio de células mortas > 0,7 é indicativo de uma actividade anti-tumoral da molécula. Um valor do logio de células mortas 12 >2,8 é indicativo de uma actividade anti-tumoral muito elevada da molécula (J Liang et al. , Invest New Drugs 2005; 23(3):213- 24) . - Cálculo do T/C: Os grupos tratados e os grupos de controlo são avaliados quando os tumores do grupo de controlo atingem, aproximadamente, 1000 mg (valor mediano do grupo). É então determinado o peso mediano dos tumores de cada grupo tratado. 0 valor T/C ((peso dos tumores dos grupos Tratados /pesos dos tumores dos grupos de Controlo) x 100) em percentagem é uma indicação da eficácia anti-tumoral: um valor T/C equivalente ou inferior a 42% é indicativo de uma actividade anti-tumoral de acordo com o Instituto Nacional do Cancro Americano (NCI). Um valor T/C inferior a 10% é representativo de uma actividade anti-tumoral muito elevada. - O número de murganhos que deixam de apresentar tumores muito tempo após a última administração (TFS = sobrevivência sem tumor) e considerados como curados, pode, igualmente, constituir um parâmetro da actividade da molécula. - Avaliação da toxicidade do composto testado: uma perda do peso igual ou superior a 20% ou o aparecimento de uma qualquer letalidade em relação ao composto é considerada como um tratamento tóxico excessivo. A título de exemplo, são proporcionados, nas tabelas 1 a 7 seguintes os resultados obtidos com o composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3 —d] pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia. 13 TABELA 1

Actividade do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2, 6-diclorofenil)pi rido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N' -(1,1-dimetiletil)-ureia em murganhos portadores de tumores KGla (AML)

Formulação P mg Dose mg/kg/injecção Via Administração nos dias: Dose total mg/kg T/C aos 22 dias Log10 células mortas (TFS) DMSO a 5% Tween80 a 10% H20 a 85% 91-98 17 IV/ IP 5-13,15/16, 18-20,22,24-26,29,31 340 0% »6 80% no dia 120) DMSO a 5% Tween80 a 10% H20 a 85% 147 40 x 2 (2 administrações por dia de tratamento) oral 15-44 2400 14, 9% 3, 0 DMSO a 5% Tween80 a 10% H20 a 85% 1000 25/40 x 2 (2 administrações orais por dia de tratamento) IV/ oral 22-30/31-44 225/ 1120 não relevante » 6

Entende-se por IV/IP uma administração por via intravenosa seguida por uma via intraperitoneal, aqui a transição é realizada entre o dia 15 e o dia 16. Entende-se por IV/oral uma administração por via intravenosa seguida por uma via oral, aqui a transição é realizada entre o dia 30 e o dia 31. 0 tratamento por via IV dos dias 22 a 30 na dose de 25 mg/kg de tumores em estado muito avançado (1000 mg), origina uma redução de 80% da massa tumoral. No dia 31, o composto é administrado por via oral até o dia 44. No final deste segundo período de tratamento, os tumores deixam de ser mensuráveis (<63 mg). A linha celular KG-la (AML) é descrita por Koeffler et ai, Blood 56:265 (1980) e fornecida por DSMZ n° ACC 421, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GMBH) Mascheroder Weg 1 B, 38124 Braunschweig, Alemanha). 14

Tabela 2

Actividade do composto N-[2-(2, 1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2, 6-di cl orofenil) pi rido [2, 3-d ] pirimidin-7-il ] -N' -(1,1-dimetilet11)-ureia sobre murganhos portadores de tumores KG1 (AML)

Formulação P mg Dose mg/kg/injecção Via Administração nos dias: Dose total mg/kg T/C aos 28 dias Log10 células mortas (TFS) DMSO a 5% Tween80 a 10% H20 a 85% 127- 130 17 IV 19-28, 30, 32, 34, 36, 38 255 0% > 6 (100%) Labrasol a 21% Solutol a 5% HC1 0,001 N a 74% 130- 132 40 x 2 (2 administrações por dia de tratamento) Oral 18-24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 1200 0% 4,3

Entende-se por IV uma administração por via intravenosa. A linha celular KG1 (AML) é descrita por Koeffler et al., Science 200: 1153-1154 (1978) e fornecida por DSMZ n° ACC 14. 15 TABELA 3

Actividade do composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2, 6-di cl orofenil) pi rido [2, 3-d ] pirimidin-7-il ] -N' -(1,1-dimetilet11)-ureia sobre murganhos portadores de tumores Kasumil (AML)

Formulação P mg Dose mg/kg/injecção Via Administração nos dias: Dose total mg/kg T/C aos 28 dias Log10 células mortas PEG400 a 22% Solutol a 5% G5 a 73% 178 15 x 2 (2 administrações por dia de tratamento) IV 25-31; 33; 34. (Apenas uma administração no dia 30) 255 20% 3 Labrasol a 21% Solutol a 5% HC1 0,001 N a 74% 178 40 x 2 (2 administrações por dia de tratamento) oral 25-31; 33; 34. (Apenas uma administração no dia 30) 680 17,5% 2, 4

Entende-se por IV uma administração por via intravenosa. A linha celular Kasumi-1 (AML) é descrita por Asou et ai., Blood 77: 2031 (1991) e fornecida por DSMZ n°ACC 220. 16 TABELA 4

Actividade do composto N- [2- (2,1,3-benzotiadiazol~5-ilamino)-6-(2, 6-diclorofenil)pirido [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N' - (1,1-dimetiletil)-ureia sobre murganhos portadores de tumores Eol-1 (AML)

Formulação P mg Dose mg/kg/injecção Via Administração nos dias: Dose total mg/kg T/C aos 14 dias Log10 células mortas PEG400 a 22% Solutol a 5% G5 a 73% 133- 146 15 x 2 (2 administrações por dia de tratamento) IP 8-10; 12-17; 19 300 5,7% 3,1

Entende-se por IP uma administração por via intraperitoneal. A linha celular EOL-1 (AML) é descrita por Saito et al., Blood 66: 1233-1240 (1985) e fornecida por DSMZ n°ACC 386. TABELA 5

Actividade do composto N- [2- (2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2, 6-diclorofenil)pirido [2, 3-d]pirimidin-7-il ] -N' -(1,1-dimetiletil)-ureia em murganhos portadores de tumores CTV1 (AML)

Formulação P mg Dose mg/kg/injecção Via Administração nos dias: Dose total mg/kg T/C aos 25 dias Log10 células mortas PEG400 a 22% Solutol a 5% G5 a 73% 100 25 IV/IP 17-23; 25-26/28-32 350 1,6% 1, 7

Entende-se por IV/IP uma administração por via intravenosa seguida por uma via intraperitoneal, aqui a transição é realizada entre o dia 26 e o dia 28. A linha celular CTV1 (AML) é descrita por Chen et al., Gann 75: 660-664 (1984) e fornecida por DSMZ n° ACC 40. 17 TABELA 6

Activídade do composto N- [2- (2,1, 3~benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2, 6-diclorofenil) pi rido [2, 3-d] pirimidin-7-il ] -N' -(1,1-dimetilet11)-ureia sobre murganhos portadores de tumores K562 (CML)

Formulação P mg Dose mg/kg/injecção Via Administraçao nos dias: Dose total mg/kg T/C aos 28 dias Log10 células mortas (TFS) DMSO a 5% Tween80 a 10% H20 a 85% 63-80 25 IV/IP 4-11/12-25 550 0% 4,2 (43% no dia 130)

Entende-se por IV/IP uma administração por via intravenosa seguida por uma via intra-peritoneal, aqui a transição é realizada entre o dia 11 e o dia 12. A linha celular K-562 (CML) é descrita por Lozzio et ai., J Natl Câncer Inst 50:535 (1973), por Lozzio et al., Blood 45: 321 (1975) e fornecida por DSMZ n°ACC 10. TABELA 7

Actividade do composto N- [2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2, 6-diclorofenil) pi rido [2, 3-d] pirimídín-7-il ] -N' -(1,1 -dimetiletil) -ureia sobre murganhos portadores de tumores CMLT1 (CML)

Formulação P mg Dose mg/kg/injecção Via Administração nos dias: Dose total mg/kg T/C aos 22 dias Log10 células mortas (TFS) DMSO a 5% Tween80 a 10% H20 a 85% palpável ~30 20 IV/IP 3-7/10-14; 17-21 300 1% 1,5 (50% no dia 42)

Entende-se por IV/IP uma administraçao por via intravenosa seguida por uma via intra-peritoneal, aqui a transição é realizada entre o dia 7 e o dia 10. A linha celular CMLTI (CML) é descrita por Kuriyama et al. em Blood, 74: 1989,1381-1387, por Soda et al. em British Journal of Haematology, 59:1985, 671-679 e por Drexler, em

Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 e fornecida pela empresa DSMZ n° ACC 7.

Lisboa, 17 de Fevereiro de 2012 18

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6- diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-ureia ou um hidrato, um sal ou um seu solvato, para a sua utilização no tratamento de leucemias mielóides, por uma administração por via intra-peritoneal, por via intravenosa seguida por uma administração por via intraperitoneal ou por via intravenosa seguida por uma administraçao por via oral
• 2 . Composto para a sua utilização de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento de leucemias do tipo AML .
3. Composto para a sua utilização de acordo com a reivindicação 2, para uma administração por via intraperitoneal.
4. Composto para a sua utilização de acordo com a reivindicação 2, para uma administração por via intravenosa, seguida por uma administraçao por via intraperitoneal.
5. Composto para a sua utilização de acordo com a reivindicação 2, para uma administração por via intravenosa, seguida por uma administraçao por via oral.
6 . Composto para a sua utilização de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento de leucemias do tipo CML . 1 Composto para reivindicação 6, intraperitoneal. a sua para utilização de acordo com a uma administração por Composto para a sua utilização de acordo com reivindicação 6, para uma administração por intravenosa, seguida por uma administração por intraperitoneal. Composto para a sua utilização de acordo com reivindicação 6, para uma administração por intravenosa, seguida por uma administração por via oral. Composto para a sua utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado por administrado em associação com um ou mais compostos familia das antraciclinas. Composto para a sua utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado por administrado em associação com daunorrubicina ou associação com arabinósido de citosina ou, ainda, associação com daunorrubicina e arabinósido de citosina. via a via via a via uma ser da uma ser em em Lisboa, 17 de Fevereiro de 2012