TWI433678B - 用以治療白血病之新治療用途 - Google Patents

用以治療白血病之新治療用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI433678B
TWI433678B TW096149811A TW96149811A TWI433678B TW I433678 B TWI433678 B TW I433678B TW 096149811 A TW096149811 A TW 096149811A TW 96149811 A TW96149811 A TW 96149811A TW I433678 B TWI433678 B TW I433678B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
treatment
leukemia
intended
medicament
preparation
Prior art date
Application number
TW096149811A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200833343A (en
Inventor
Bernard Bourrie
Pierre Casellas
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38268928&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI433678(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200833343A publication Critical patent/TW200833343A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI433678B publication Critical patent/TWI433678B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

用以治療白血病之新治療用途
本發明係關於白血病之治療，詳言之，骨髓白血病之治療。
白血病為骨髓及血液之癌症。可區分四種類型之白血病：慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴白血病及急性淋巴白血病。
將具有快速進程之急型骨髓白血病稱作AML或急性骨髓白血病。將具有較低侵襲性之漸進進程的慢型骨髓白血病稱作CML或慢性骨髓白血病。此等疾病為骨髓之純系疾病，其特徵在於在骨髓及血液中不能正常分化及累積之骨髓細胞的純系擴張。
根據美國癌症學會(American Cancer Society)之研究，據估計在美國2006年將診斷出11,930個AML新病例及4,500個CML新病例。在2002年至2006年期間，5年存活率對於AML而言為20.4%且對於CML而言為42.3%(Cancer Facts and Figures 2006,American Cancer Society,www.leukemia－lymphoma.org/)。
根據1976之French－American－British(FAB)分類，存在8種亞型之AML，視產生白血病之細胞類型而定將該8種亞型之AML稱為M0至M7(Bennett等人，1976,"Proposals for the classification of the acute leukaemias.French－American－British(FAB)co－operative group"Br J Haematol 33 (4)：451－8)。
約95%患有CML之患者在白血病細胞之染色體9與22之間具有基因轉位。稱為費城染色體(Philadelphia chromosome,Ph1)之此異常導致所有類型白細胞及血小板之增殖及非受控倍增。
目前，若干藥物可用於治療白血病。然而，對新穎活性治療化合物仍有需要，該等新穎活性治療化合物係用於改良治療患有白血病之患者的策略或用於開發已知治療之治療替代物(Plo等人，Mol Pharmacol,2002,62：304－312)。
在國際申請案WO2007/003765中描述產物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲。其式係如下所示：
亦描述一種製備化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲之方法。
儘管此化合物在活體外測試中可顯示對細胞之顯著抗腫瘤活性，但諸如化合物在組織中之分布、產物在血清中之量、藥物動力學及新陳代謝之新參數係與獲得基於活體外測試不可預測之活體內作用有關。此外已證明活體外抗腫 瘤活性並不總是預示活體內活性(Cancer Res.1988 Oct 1,48(19)：5447－54,Cancer Chemother Pharmacol.1996 38：548－552)。
藉由活體內測試，已證明化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲在患有人類白血病之動物中呈現顯著活體內抗腫瘤活性。
本發明之目標為化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或其水合物、鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備欲用於治療白血病之藥物。將白血病視為諸如慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴白血病、急性淋巴白血病之白血病及各種脊髓增生症候群。
詳言之，本發明係關於化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或其水合物、鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備欲用於治療骨髓白血病之藥物。更特定言之，本發明係關於化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或其水合物、鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備欲用於治療AML型白血病之藥物。更特定言之，本發明係關於化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－ 脲或其水合物、鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備欲用於治療CML型白血病之藥物。
本發明之目標係關於用於治療哺乳動物(詳言之人)之上文所述的用途。
在本發明中，可藉由經口途徑、靜脈內途徑、腹膜內途徑或藉由靜脈內途徑，接著腹膜內途徑，或藉由靜脈內途徑，接著經口途徑向所測試之動物投與化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲。對於人，習知投藥途徑為靜脈內途徑及/或經口途徑。
本發明之一目標為化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或其水合物、鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備欲用於治療AML型白血病之藥物，其中意欲藉由靜脈內途徑投藥來使用該藥物。
本發明之一目標為化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或其水合物、鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備欲用於治療AML型白血病之藥物，其中意欲藉由經口途徑投藥來使用該藥物。
本發明之一目標為化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或其水合物、鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備欲用於治療AML型白血病之藥物，其中意欲藉由靜 脈內途徑及經口途徑投藥來使用該藥物。
本發明之一目標為化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或其水合物、鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備欲用於治療CML型白血病之藥物，其中意欲藉由靜脈內途徑投藥來使用該藥物。
本發明之一目標為化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或其水合物、鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備欲用於治療CML型白血病之藥物，其中意欲藉由經口途徑投藥來使用該藥物。
本發明之一目標為化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或其水合物、鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備欲用於治療CML型白血病之藥物，其中意欲藉由靜脈內途徑及經口途徑投藥來使用該藥物。
在本發明中，通常調配化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲呈醫藥級可接受之組合物形式來投藥。此等醫藥組合物含有有效劑量之化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
視所需醫藥形式及投藥模式而定，自熟習此項技術者已知之一般賦形劑選擇該等賦形劑。
在用於經口或靜脈內投藥之本發明醫藥組合物中，化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲或(可能地)其鹽、溶劑合物或水合物可以與習知醫藥賦形劑混合成單位劑型，投與動物及人類，以用於預防或治療上述病症或疾病。
較佳將PEG400 22%/Solutol 5%/G5 73%調配物藉由靜脈內途徑用於治療具有Kasumi1腫瘤之小鼠。
較佳將Labrasol 21%/Solutol 5%/HCl 0.001 N 74%調配物藉由經口途徑用於治療具有kasumi1或KG1腫瘤之小鼠。
較佳將PEG400 22%/Solutol 5%/G573%調配物藉由腹膜內途徑用於治療具有EOL－1腫瘤之小鼠。
較佳將PEG400 22%/Solutol 5%/G5 73%調配物藉由靜脈內途徑，接著經腹膜內途徑用於治療具有CTV1腫瘤之小鼠。
較佳將DMSO 5%/Tween80 10%/H2 O 85%調配物藉由經口途徑或藉由靜脈內途徑，接著經腹膜內途徑，或藉由靜脈內途徑，接著經口途徑用於治療具有KG1a腫瘤之小鼠。
較佳將DMSO 5%/Tween80 10%/H2 O 85%調配物藉由靜脈內途徑，接著腹膜內途徑用於治療具有K562或CMLT1腫瘤之小鼠。
較佳將DMSO 5%/Tween80 10%/H2 O 85%調配物藉由靜脈內途徑用於治療具有KG1腫瘤之小鼠。
適當單位劑型包括藉由經口途徑之形式，諸如錠劑、軟質或硬質凝膠膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液及靜脈內投藥形式。
可能存在較高或較低劑量亦適當之特別情況；此等劑量並未超出本發明之範疇。根據慣例，適合於各患者之劑量係由醫生根據投藥模式及該患者之體重及反應來確定。
以本發明之化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲進行之治療可與其他治療同時使用。詳言之，本發明之化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲可與一(或多個)抗癌活性成分組合投藥，該抗癌活性成分詳言之為諸如以下各物之抗腫瘤化合物：烷化劑，諸如烷基磺酸酯(白消安(busulfan))、達卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)、克瑞塔肼(cloretazine)、氮芥類(氮芥、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺)、亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、司特普新(streptozocine)及六甲密胺(altretamine)；抗贅生性生物鹼類，諸如長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓(vinorelbine)及長春花鹼醯胺； 紫杉烷類，諸如紫杉醇(paclitaxel)或紫杉德(taxotere)；抗贅生性抗生素，諸如放線菌素及博萊黴素(bleomycin)；插入劑，諸如米托蒽醌(mitoxantrone)；抗贅生性抗代謝物：葉酸拮抗劑、甲胺喋呤；嘌呤合成之抑制劑；嘌呤類似物，諸如巰基嘌呤及6－硫鳥嘌呤；嘧啶合成之抑制劑、芳香酶抑制劑、卡西他賓(capecitabine)、嘧啶類似物，諸如氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)及阿拉伯糖胞嘧啶核苷(cytosine arabinoside)；布喹那(brequinar)及奈拉濱(nelarabine)；拓撲異構酶抑制劑，諸如伊立替康(irinotecan)、依喜替康(exatecan)、拓朴替康(topotecan)、替尼泊甙(teniposide)、喜樹鹼或足葉乙甙(etoposide)；包括三苯氧胺之抗癌激素促效劑及拮抗劑；激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)及達沙替尼(dasatinib)、米達斯酮(midaustorin)、索拉非尼(sorafenib)、來他替尼(lestaurtinib)及坦度替尼(tandutinib)；生長因子抑制劑；抗炎物質，諸如戊聚糖多硫酸鹽、皮質類固醇、強的松及地噻米松；賽普琳(ceplene)(二鹽酸組胺)；蒽環黴素，諸如道諾黴素、表柔比星(epirubicin)、吡柔 比星(pirarubicin)、黃膽素、左柔比星(zorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿黴素、絲裂黴素及甲蒽黴素(methramycin)；抗癌金屬錯合物，鉑錯合物、順鉑、卡波鉑(carboplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)及賽特鉑(satraplatin)；α干擾素，三苯硫磷醯胺；抗血管生成劑；沙力度胺(thalidomide)；法呢基轉移酶抑制劑，諸如替比伐尼(tipifarnib)；DNA甲基轉移酶抑制劑，諸如MG98；免疫治療佐劑，諸如吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)及HuM 195；生物治療劑，諸如CT388－IL3；反義試劑，諸如GTI－2040；疫苗。
更特定言之，本發明之化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲可與蒽環黴素家族之一或多種化合物組合投藥。
更特定言之，本發明之化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲可與道諾黴素組合或與阿拉伯糖胞嘧 啶核苷組合或實際上與道諾黴素及阿拉伯糖胞嘧啶核苷組合投藥。
根據本發明，化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲亦可與一或多種適用於上文提及之病變之一者的其他活性成分組合投藥，該等活性成分例如為止吐劑、止痛劑、消炎劑或抗惡病質劑。
亦可能將本發明之化合物與輻射治療組合。
此等治療可在時間上同時、分別、依次及/或間隔地投與。該治療將由醫生視欲治療之患者而加以調整。
在本發明中，根據能夠治療白血病之劑量方案來投與產品N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲。劑量方案視投藥途徑且視患者之身體特徵而改變。適用於此目的之劑量方案包括對由異常細胞增殖導致之病症的治療顯示治療效能之劑量方案。可按需要經常投與產品N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]－嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲以獲得所尋求之治療作用。可如在以下說明本發明之實例中以實驗方式測定化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]－嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲對白血病之功效。
 實例 材料及方法
使用Scid CB－17小鼠(由Charles River,Lyon,France供應)。在隨機挑選時，該等動物之平均體重為20－22 g且年齡為6至9週。
在實驗之前至少一個月內接收到該等動物，以達最佳適應狀態。在植入腫瘤前一天且在隨機挑選前一天檢查動物之健康狀況，以確保僅採用健康動物進行實驗工作。將動物置於無菌室中之具有過濾罩之III型macrolon籠中(每籠最多8隻小鼠)，其中連續過濾空氣以避免所有污染。一月一次檢查該室之無菌性。使用之前在121℃下為該等籠殺菌且每週更換兩次。將該室之溫度保持在22℃下且相對濕度在60＋/－10%下。將動物置於自然光循環條件中。水在121℃下殺菌30分鐘。每日目視觀察耗水量，且一週更換兩次瓶子。食物及水係任意給與採食。鋪墊在121℃下殺菌30分鐘且一週更換兩次。
在首次投與化合物之前一天，將具有腫瘤之動物劃分為若干組。僅選擇具有兩個可觸知或已測得重量之腫瘤的動物，且將其隨機分為治療組與對照組。各組係由5至10個小鼠組成。在研究開始時，在各籠上加註標籤，指示腫瘤植入日期、腫瘤類型、測試化合物及投藥模式腫瘤植入方式如下：自供體小鼠移除腫瘤後，將腫瘤切成2至3 mm直徑之片段，將其置於磷酸鹽緩衝生理食鹽水中，且用適合套管針自兩側植入。
測定抗腫瘤活性
根據下列公式估計腫瘤之體積並換算成重量：重量(mg)＝(a×b2 )/2，其中a及b分別為腫瘤之長度及寬度(mm)。一週兩次用卡尺量測腫瘤。在下表中，P表示在治療開始時之腫瘤重量。
使用用於估計抗腫瘤活性之兩個參數：殺死細胞之log10 (Log殺死細胞)及T/C。
－殺死細胞之log10 計算＝(T－C)/3.32×Td，其中(T－C)為腫瘤生長中之延遲且Td為腫瘤之體積(及重量)倍增時間(以天表示)。T為在治療組中達至定義值(例如1000 mg)之中值時間(天)且C為在對照組中達至此相同值之中值時間(天)。殺死細胞之log10 值>0.7預示分子之抗腫瘤活性。殺死細胞之log10 值>2.8預示分子之極高抗腫瘤活性(J Liang等人，Invest New Drugs 2005；23(3)：213－24)。
－T/C之計算：當對照組之腫瘤達至約1000 mg(該組之中位值)時，評估治療組及對照組。接著測定各治療組之腫瘤的中值重量。呈百分比之T/C值((治療組之腫瘤重量/對照組之腫瘤重量)×100)為抗腫瘤功效之指示：根據美國國家癌症學會(American National Cancer Institute,NCI)，小於或等於42%之T/C值預示抗腫瘤活性。小於10%之T/C值預示極高抗腫瘤活性。
－最後一次投藥後長時間不再顯示腫瘤(TFS＝無腫瘤存活)及經認為治癒之小鼠的數目亦可構成分子活性之參數。
－所測試化合物之毒性評估：將與化合物相關之大於或 等於20%之重量損失或任何致命性的外觀視作毒性過度治療。
舉例而言，在以下表1至表7中提供由化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基－乙基)－脲獲得之結果。
將IV/IP視為藉由靜脈內途徑，接著腹膜內途徑投藥，此處在第15日與第16日之間實現轉變。將IV/經口視為藉由靜脈內途徑，接著經口途徑投藥，此處在第30日與第31日之間實現轉變。藉由IV途徑自第22日至第30日以25 mg/kg之劑量治療極晚期之腫瘤(1000 mg)引起腫瘤重量減 少80%。在第31日，藉由經口途徑投與化合物直至第44日。在此第二治療期間之末，腫瘤不再可量測(<63 mg)。
細胞株KG－1a(AML)係經koeffler等人Blood 56：265(1980)描述且由DSMZ ACC第421號，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH供應(Mascheroder Weg 1b，38124 Brunswick，Germany)。
將IV視為藉由靜脈內途徑投藥。
細胞株KG－1(AML)係經koeffler等人，Science 200：1153－1154(1978)描述且由DSMZ ACC第14號供應。
表3 化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯基)吡啶幷[2,3－d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲在具有Kasumi1腫瘤(AML)之小鼠中的活性
將IV視為藉由靜脈內途徑投藥。
細胞株Kasumi－1(AML)係經Asou等人，Blood 77：2031(1991)描述且由DSMZ ACC第220號供應。
將IP視為藉由腹膜內途徑投藥。
細胞株EOL－1(AML)係經Saito等人，Blood 66：1233－1240(1985)描述且由DSMZ ACC第386號供應。
表5 化合物N－[2－(2,1,3－苯幷噻二唑－5－基胺基)－6－(2,6－二氯苯 基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶－7－基]－N'－(1,1－二甲基乙基)－脲在具有CTV1腫瘤(AML)之小鼠中的活性
將IV/IP視為藉由靜脈內途徑，接著腹膜內途徑投藥，此處在第26日與第28日之間實現轉變。
細胞株CTV1(AML)係經Chen等人，Gann 75：660－664(1984)描述且由DSMZ ACC第40號供應。
將IV/IP視為藉由靜脈內途徑，接著腹膜內途徑投藥，此處在第11日與第12日之間實現轉變。
細胞株K－562(CML)係經Lozzio等人，J Natl Cancer Inst 50：535(1973)且經Lozzio等人，Blood 45：321(1975)描述，且由DSMZ ACC第10號供應。
將IV/IP視為藉由靜脈內途徑，接著腹膜內途徑投藥，此處在第7日與第10日之間實現轉變。
細胞株CMLT1(CML)係經Kuriyama等人，在Blood,74：1989,1381－1387中、經Soda等人在British Journal of Haematology,59：1985,671－679中且經Drexler在Leukemia Research,18：1994,919－927中描述，且由DSMZ ACC第7號供應。

Claims (11)

  1. 一種化合物N-[2-(2,1,3-苯幷噻二唑-5-基胺基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲或其鹽之用途，其係用於製備意欲用於治療骨髓白血病之藥物。
  2. 如請求項1之用途，其係用於製備意欲用於治療AML型白血病之藥物。
  3. 如請求項2之用途，其係用於製備意欲用於治療AML型白血病之藥物，其中該藥物意欲藉由靜脈內途徑投藥來使用。
  4. 如請求項2之用途，其係用於製備意欲用於治療AML型白血病之藥物，其中該藥物意欲藉由經口途徑投藥來使用。
  5. 如請求項2之用途，其係用於製備意欲用於治療AML型白血病之藥物，其中該藥物意欲藉由靜脈內途徑及經口途徑投藥來使用。
  6. 如請求項1之用途，其係用於製備意欲用於治療CML型白血病之藥物。
  7. 如請求項6之用途，其係用於製備意欲用於治療CML型白血病之藥物，其中該藥物意欲藉由靜脈內途徑投藥來使用。
  8. 如請求項6之用途，其係用於製備意欲用於治療CML型白血病之藥物，其中該藥物意欲藉由經口途徑投藥來使用。
  9. 如請求項6之用途，其係用於製備意欲用於治療CML型白血病之藥物，其中該藥物意欲藉由靜脈內途徑及經口途徑投藥來使用。
  10. 如請求項1至9中任一項之用途，其特徵在於該化合物N-[2-(2,1,3-苯幷噻二唑-5-基胺基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶幷-[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲可與蒽環黴素(anthracycline)家族之一或多種化合物組合投藥。
  11. 如請求項1至9中任一項之用途，其特徵在於該化合物N-[2-(2,1,3-苯幷噻二唑-5-基胺基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶幷-[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲可與道諾黴素(daunorubicin)組合或與阿拉伯糖胞嘧啶核苷組合，或實際上與道諾黴素及阿拉伯糖胞嘧啶核苷組合投藥。
TW096149811A 2006-12-28 2007-12-24 用以治療白血病之新治療用途 TWI433678B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0611492A FR2910813B1 (fr) 2006-12-28 2006-12-28 Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200833343A TW200833343A (en) 2008-08-16
TWI433678B true TWI433678B (zh) 2014-04-11

Family

ID=38268928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096149811A TWI433678B (zh) 2006-12-28 2007-12-24 用以治療白血病之新治療用途

Country Status (40)

Country Link
US (1) US8236811B2 (zh)
EP (1) EP2107906B1 (zh)
JP (1) JP5317987B2 (zh)
KR (1) KR101458233B1 (zh)
CN (1) CN101568338B (zh)
AR (1) AR064550A1 (zh)
AT (1) ATE534392T1 (zh)
AU (1) AU2007347370B2 (zh)
BR (1) BRPI0720963A2 (zh)
CA (1) CA2672716C (zh)
CL (1) CL2007003846A1 (zh)
CO (1) CO6190610A2 (zh)
CR (1) CR10881A (zh)
CY (1) CY1112443T1 (zh)
DK (1) DK2107906T3 (zh)
EA (1) EA016873B1 (zh)
EC (1) ECSP099449A (zh)
ES (1) ES2377843T3 (zh)
FR (1) FR2910813B1 (zh)
GT (1) GT200900168A (zh)
HK (1) HK1138189A1 (zh)
HR (1) HRP20120170T1 (zh)
JO (1) JO2748B1 (zh)
MA (1) MA31100B1 (zh)
MX (1) MX2009007054A (zh)
MY (1) MY148515A (zh)
NI (1) NI200900129A (zh)
NO (1) NO20092496L (zh)
NZ (1) NZ577991A (zh)
PE (1) PE20081548A1 (zh)
PL (1) PL2107906T3 (zh)
PT (1) PT2107906E (zh)
RS (1) RS52162B (zh)
SI (1) SI2107906T1 (zh)
SV (1) SV2009003315A (zh)
TN (1) TN2009000234A1 (zh)
TW (1) TWI433678B (zh)
UA (1) UA97505C2 (zh)
WO (1) WO2008102075A2 (zh)
ZA (1) ZA200904478B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
EP2638911A1 (en) 2012-03-14 2013-09-18 Sanofi Novel combinations for treating acute myeloid leukaemia or chronic myeloid leukaemia
AR098716A1 (es) * 2013-12-13 2016-06-08 Novartis Ag Formas de dosificación farmacéuticas
US20230136218A1 (en) * 2019-09-23 2023-05-04 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating acute myeloid leukemia

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171218A (en) 1967-11-09 1969-11-19 Parke Davis & Co New Heterocyclic Amine Compounds and Methods for their Production
EP0790997B1 (en) 1994-11-14 2000-03-22 Warner-Lambert Company 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US5620981A (en) 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
AU7315700A (en) 1999-09-20 2001-04-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
AP2002002586A0 (en) 2000-01-25 2002-09-30 Warner Lambert Co Pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors.
IL151480A0 (en) 2000-03-06 2003-04-10 Warner Lambert Co 5-alkylpyrido[2,3-d] pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
EP1307450B1 (en) 2000-08-04 2008-09-17 Warner-Lambert Company LLC 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-ones
US20030105115A1 (en) * 2001-06-21 2003-06-05 Metcalf Chester A. Novel pyridopyrimidines and uses thereof
WO2004063195A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
TW200502236A (en) 2003-03-28 2005-01-16 Hoffmann La Roche Novel pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
FR2873118B1 (fr) 2004-07-15 2007-11-23 Sanofi Synthelabo Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
UY29017A1 (es) 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
FR2887882B1 (fr) * 2005-07-01 2007-09-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique
FR2896246B1 (fr) 2006-01-13 2008-08-15 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200904478B (en) 2010-08-25
CA2672716C (fr) 2013-05-28
MA31100B1 (fr) 2010-01-04
EP2107906B1 (fr) 2011-11-23
KR101458233B1 (ko) 2014-11-04
EA200970639A1 (ru) 2010-04-30
PL2107906T3 (pl) 2012-04-30
TN2009000234A1 (fr) 2010-10-18
CN101568338A (zh) 2009-10-28
EA016873B1 (ru) 2012-08-30
JO2748B1 (en) 2014-03-15
SI2107906T1 (sl) 2012-03-30
CY1112443T1 (el) 2015-12-09
NI200900129A (es) 2011-12-13
ES2377843T3 (es) 2012-04-02
FR2910813B1 (fr) 2009-02-06
GT200900168A (es) 2010-03-19
WO2008102075A2 (fr) 2008-08-28
DK2107906T3 (da) 2012-03-19
MY148515A (en) 2013-04-30
HK1138189A1 (en) 2010-08-20
CA2672716A1 (fr) 2008-08-28
FR2910813A1 (fr) 2008-07-04
NZ577991A (en) 2012-01-12
TW200833343A (en) 2008-08-16
MX2009007054A (es) 2009-08-12
AU2007347370B2 (en) 2013-05-23
AR064550A1 (es) 2009-04-08
HRP20120170T1 (hr) 2012-03-31
CO6190610A2 (es) 2010-08-19
PE20081548A1 (es) 2009-01-04
UA97505C2 (ru) 2012-02-27
EP2107906A2 (fr) 2009-10-14
ATE534392T1 (de) 2011-12-15
US8236811B2 (en) 2012-08-07
JP2010514743A (ja) 2010-05-06
CR10881A (es) 2009-08-12
CL2007003846A1 (es) 2009-01-23
WO2008102075A3 (fr) 2008-12-11
BRPI0720963A2 (pt) 2014-03-18
NO20092496L (no) 2009-07-23
CN101568338B (zh) 2011-11-23
RS52162B (en) 2012-08-31
KR20090103899A (ko) 2009-10-01
SV2009003315A (es) 2010-02-05
PT2107906E (pt) 2012-03-05
US20090298790A1 (en) 2009-12-03
JP5317987B2 (ja) 2013-10-16
ECSP099449A (es) 2009-07-31
AU2007347370A1 (en) 2008-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7305613B2 (ja) 併用がん療法
EP2786753B1 (en) Combination therapy with an antitumor antibiotic
JP2013543879A (ja) 急性骨髄性白血病を治療するための単独またはシタラビンとの組合せにおけるボラセルチブ
KR20090040926A (ko) 암 치료용 배합 생성물
TWI433678B (zh) 用以治療白血病之新治療用途
KR101760657B1 (ko) 약제학적 병용물
JP4128872B2 (ja) 癌治療法
JP2021501140A (ja) リンパ球悪性疾患を治療するための方法
TW201909918A (zh) BET抑制劑及Bcl-2抑制劑之組合療法
US20150005253A1 (en) Novel combinations for treating acute myeloid leukaemia or chronic myeloid leukaemia
TWI401085B (zh) Contains cytosine derivatives for continuous intravenous administration with anti-tumor agents
OA17131A (en) Novel combinations for treating acute myeloid leukaemia or chronic myeloid leukaemia
CN110314159A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂联合治疗肿瘤疾病的用途
EP3246029A1 (en) Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
AU2015210337A1 (en) Pharmaceutical combination
AU2009230499A1 (en) Anti-tumor agent comprising cytidine derivative and carboplatin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees