JP2004517961A - 癌治療法 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Description
【0001】
本発明は、(i)下記式(I):
【化1】
【0002】
で表される化合物を含む医薬組成物、及び
(ii)パクリタキセル(TaxolTMとして入手できる)を含む医薬組成物の、薬剤の調製のための使用に向けられる。本発明はまた、上記化合物の両者を含むキット及び医薬組成物にも向けられる。
【0003】
下記式(I)の化合物は、特に固形腫瘍、例えば乳及び結腸癌において有能な抗癌治療活性を有する細胞周期インヒビターであることが知られている。例えば、アメリカ特許第5,057,614号及び第6,048,887号を参照のこと。
パクリタキセルはまた、癌治療において有用であることが知られている。例えば、アメリカ特許第6,641,803号及び第5,670,537号(及びそこに引用される引例)を参照のこと。
式(I)の化合物は特に、パクリタキセルと組合して投与される場合、癌において効果的であることが現在、発見されている。
【0004】
本発明は、同時に又は連続的に投与される、式(I)の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できる塩又はエステルを、活性成分として含む医薬組成物から成る第1成分、及びパクリタキセルを含む医薬組成物から成る第2成分の薬剤の調製のためへの使用に関する。個々の成分の量は、成分の組合せが治療的に効果的であるような量である。
【0005】
化学療法化合物のこの組合せは、癌疾患の治療において特に有用であり、そしてより特定には、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、子宮癌及び前立腺癌の処理において有用である。
【0006】
本発明の2種の成分の投与が、個々の化合物から単独で得られる結果よりも有意に卓越している改良された抗腫瘍効果をもたらすことが意外には見出された。すなわち、本発明の2種の成分の投与は、毒性の有意な上昇を伴なわないで、いずれかの単独での成分に比較して、改良された治療指数(すなわち、卓越した効能)をもたらす。他方では、本発明は、所望する治療指数を保持しながら、少なくとも1つの成分の量の低下を可能にする(単一療法において典型的に与えられる量に比較して)。好ましい態様においては、両成分の量(単一療法において典型的に得られる量に比較して)が低められ、所望する治療指数をまだ保持すると共に、低められた毒性が付与される。
【0007】
上記発見は、他の抗腫瘍剤(例えば、ゲムシタビン(gemcitabine)、5−FU及びカルボプラチン)と組合して式(I)の化合物を用いる類似して企画されたインビトロ研究がパクリタキセルと組合して式(I)の化合物により観察される効果の強さを生成しない限り、予測されなかった。
【0008】
もう1つの観点においては、本発明はキットに関する。前記キットは、第1成分及び第2成分を含んで成る。前記第1成分は、式(I)の化合物又は前記化合物の医薬的に許容できる塩又はエステルから選択された活性成分の1又は複数の経口単位用量形を含む。前記第2成分は、パクリタキセルの1又は複数の注射単位用量形を含む。
【0009】
用語“抗腫瘍性”とは、悪性細胞の成長、成熟又は増殖を阻害するか又は予防することを意味する。
本明細書において使用される場合、“同時”とは、同じ24時間の間、好ましくはお互い1又は2時間以内での両成分の投与を意味する。
用語、式(I)の化合物の“医薬的に許容できるエステル”とは、式(I)の化合物の生物学的有効性及び性質を保持する、カルボキシル基を有する式(I)の従来のエステル化された化合物を意味する。
【0010】
用語、本明細書において使用されるような式(I)の化合物の“医薬的に許容できる塩”とは、式(I)の化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸、又は有機又は無機塩基から形成されるいずれかの従来の塩又は塩基付加塩である。好ましい塩は、カチオン性塩、例えばアルカリ金属、特にナトリウム塩である。
【0011】
本明細書において使用される場合、“連続的”(連続的投与におけるような)とは、1つの成分が他の成分の後、20時間以上で、好ましくは他の成分の2〜15日以内に投与することを意味する。
本明細書において使用される場合、“治療的に有効な”とは、癌性腫瘍の増殖を阻止するか又はその収縮をもたらすために、患者への投与の後、所望する治療効果を生成するために効果的である、薬剤、又は組合せ又は組成物の量を意味する。
【0012】
“治療指数”とは、良く認識された用語であり、そして臨床学的試験のための抗癌剤の選択における重要なパラメーターである。治療指数は、抗癌剤の効率、薬物力学、代謝及び生物利用性を考慮する。例えば、J.Natl.CancerInst.81(13):988―94(July5,1989)を参照のこと。
“腫瘍の制御”とは、測定できる病変の垂直直径が最後の測定から25%又はそれ以上、拡大されなかったことを意味する。例えば、WorldHealthOrganization(“WHO”)HandbookforReportingResultsofCancerTreatment,Geneva(1979)を参照のこと。
【0013】
本発明は、同時に、ニ者択一的に又は連続的に投与される2種の抗腫瘍成分の使用に向けられる。本発明の第1成分は、式(I)の化合物又は前記化合物の医薬的に許容できる塩又はエステルを活性成分として含む医薬組成物から成る。第2成分は、パクリタキセルを活性成分として含む医薬組成物から成る。その組合せにおける個々の成分の量は、その組み合わせが癌性腫瘍を処理するか又は改善する治療的に効果的であるような量である。本発明の方法に従って投与される個々の成分の量は、治療的に有効であるが、しかし単独では、治療的に有効であるべきではない。すなわち、本発明は、化合物Iの量及び/又は組合してのパクリタキセルの量が、単一療法において推薦される量(すなわち、“最適下限”量)により判断される場合、治療的有効量以下である組み合わせを特に企画する。
【0014】
本発明によれば、同時又は連続的な2種の成分の投与は、単一治療法において独立しての個々の成分の投与に比較して、癌の処理を相乗的に増強する。その相乗効果は、毒性が許容できるものとして存続すると共に、単独でのいずれかの剤に比較して、改良された治療指数をもたらす。
好ましくは、式(I)の化合物は、経口単位用量形、より好ましくはカプセル又は錠剤形で患者に投与される。第2成分、すなわちパクリタキセルは、本明細書において記載されるような式(I)の化合物と共に、非経口、好ましくは静脈内投与により投与される。
【0015】
本発明の第1成分及び第2成分は、腫瘍サイズを維持するか又は低めるのに効果的であるいずれかの量で及びいずれかの期間、投与される。
好ましい態様においては、第1成分及び第2成分の投与は、21−28日サイクル(すなわち、3〜4週の反復サイクル)の初日に行われる。約1成分は、約14日までの間、好ましくは約7日間、及びより好ましくは約4日間、毎日投与される。最も好ましい態様においては、第2成分は、21−28日サイクルの初日のみ投与される。
【0016】
好ましいサイクルの過程は21又は28日であるが、但し約21〜約28日のサイクルもまた、効果的であり、且つ企画される。第1成分が約7〜約14日間、投与される場合、28日の処理サイクルが好ましい。第1成分が約4日間、投与される場合、21日の処理サイクルが好ましい。個々のサイクルの21−28日の最後で、臨床学的に耐性であり、そして腫瘍が制御下に存在する限り、又は腫瘍緩解まで、投与のサイクルが反復される。腫瘍“制御”は、上記に定義されるように、十分に理解された臨床学的パラメーターである。好ましい態様においては、投与のサイクルは、約8サイクルまで反復される。
【0017】
他の好ましい態様においては、第2成分、すなわちパクリタキセルは、3週(21日)又は4週(28日)サイクル、好ましくは3週サイクルの第1日及び第8日目に投与される。
もう1つの好ましい態様においては、第2成分、すなわちパクリタキセルは、3週又は4週サイクルの第1、8及び15日目に投与される。
好ましい態様においては、式(I)の化合物の量は、約14日までの期間、投与されるm2当たり約800mg〜約2988mg、より好ましくは約1068mg〜約2988mg、及び最も好ましくは、約1492mg〜約2348mgである。
【0018】
もう1つの好ましい態様においては、式(I)の化合物の量は、約4日間までの期間にわたって投与されるm2当たり約800mg〜約2240mg、より好ましくは約1120mg〜約1760mgである。
好ましい態様においては、式(I)の化合物の投与量度は、約267〜747mg/m2/週、より好ましくは約373〜約587mg/m2/週である。
好ましい態様においては、パクリタキセルの量は、約8日までの期間にわたって投与されるm2当たり約135mg〜約250m2、より好ましくは約150mg〜約200mg、及び最も好ましくは約175mgである。
【0019】
好ましい態様においては、パクリタキセルの投与量度は、約45〜約83mg/m2/週、より好ましくは約50〜約67mg/m2/週である。
式(I)の化合物の投与量度は、約267〜約747mg/m2/週である。14日までの期間、式(I)の化合物についての合計の全体的用量は、約800〜2988mg/m2/週である。平方メートル(“m2”)での患者の身体測定値、すなわち“BSA”(身体表面積測)側定値は、約1.4m2〜約2.2m2の範囲である。従って、処理サイクルにおいて供給される式(I)の化合物の合計量(mg)は、次の通りにして計算される:
[投与量度(mg/m2/週)]×[BSA(m2)]×[処理サイクルにおける週の数]
【0020】
式(I)の化合物の前記量は、好ましくは等用量(これは必要とされないが)に分割され、そして単一用量として毎日投与されるか、又は複数の用量に分けられ、毎日、好ましくは1日当たり2度、最も好ましくは12時間の間隔(“Q12”又は“BID”)で投与される。好ましい処理の長さは、約3〜約週である。
好ましくは、式(I)の化合物は、約4日間の期間にわたって1日2度、投与される。式(I)の化合物の投与についての好ましい治療レジメが、下記表1及び2に要約されている。
【0021】
【表1】
【0022】
【表2】
【0023】
パクリタキセルの投与量度は、約45〜約83mg/m2/週である。第2成分のパクリタキセルの全体的投与は、21〜28日サイクルの初日で開始し、15日間にわたって投与されるm2当たり約135mg〜約250mgである。好ましい態様においては、パクリタキセルは、21日サイクルの初日に1回の用量で与えられる。第2の好ましい態様においては、パクリタキセルは、2回の用量で、すなわち21−28日サイクルの初日で1度及び8日で1度、与えられる。第3の好ましい態様においては、パクリタキセルは、3回の用量で、すなわち28日サイクルの1,8及び15日目にそれぞれ1回の用量で与えられる。用量は等しくあるべきでないが、それらは典型的には等しい。最も好ましい態様においては、合計用量のパクリタキセルが、およそ3時間の注入(“i.v.”)により、21日サイクルの初日に患者に投与される。
パクリタキセルの投与についての好ましい治療レジメが下記表3に要約される。
【0024】
【表3―A】
【0025】
【表3―B】
【0026】
個々の成分の投与量レベルは、患者の必要性及び処理に対する患者の反応性に依存して、本明細書に言及される用量よりも低いか又は高く、医者により調節され得る。投与量は、患者の必要性に従って、医者により決定されるいずれかの投与スケジュールに従って投与され得る。例えば、2種の成分の個々の投与量は、数日の期間にわたって単一用量で又は分割された用量で、又は1日のおきのスケジュールで投与され得る。
【0027】
好ましくは、4日の処理スケジュールは、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日おきに反復されるか、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。7,14及び15日処理スケジュールが好ましくは、28日ごとに反復される。好ましくは、それらの処理サイクルは、合計約8までのサイクル(すなわち、合計約24又は約32週)のために反復される。
【0028】
特定の態様においては、本発明は、
(i)下記式(I):
【化2】
【0029】
[式中、R1は、−H、−CH3及び−CH2OHから成る基から選択され、そしさてR2は−CH3である]
で表される化合物、又は前記化合物の医薬的に許容できる塩又はエステルを活性成分として含む医薬組成物から成る第1成分、ここで前記第1成分中の活性成分は、投与期間にわたって分割される約800mg/m2〜約2988mg/m2の合計量で、約14日までの投与期間、経口持効性配合物として毎日、投与される;及び
(ii)21−28日サイクルの第1日目に開始して、約15日間にわたって約135mg/m2〜約250mg/m2の合計量で投与されるパクリタキセルを活性成分として含む医薬組成物から成る第2成分の、癌、特に固形癌性腫瘍を有する患者の処理のためへの使用に関する。
前記処理サイクルは、腫瘍が制御下にあり、そしてそのレジメが臨床学的に許容できる限りの間、21−28日ごとに反復され得る。
【0030】
式(I)の好ましい化合物は、下記式(II):
【化3】
の化合物である。
【0031】
これは、既知の化合物である。引用により本明細書に組込まれるアメリカ特許第5,057,614号を参照のこと。
【0032】
式(I)の他の好ましい化合物は、下記式(III)及びIV:
【化4】
及び
【0033】
【化5】
で表される化合物である。
【0034】
上記化合物III及びIVはまた、既知化合物である。引用により本明細書に組込まれるアメリカ特許第6,048,887号を参照のこと。
腫瘍の制御(また、“維持”としても言及される)又は縮小(また、“緩解”としても言及される)の決定は、既知方法、例えば患者の徴候の評価、物理的試験、X−線、MRI又はCAT走査、又は他の通常許容される評価方法により行われる。
【0035】
最も好ましい態様においては、約180mg/m2の化合物IIが、21日サイクルの1日目に開始して、4日間連続して、毎日2度(約360mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、135mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、24週)、反復される。
【0036】
もう1つの最も好ましい態様においては、約180mg/m2の化合物IIが、21日サイクルの1日目に開始して、4日間連続して、毎日2度(約360mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、150mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、24週)、反復される。
【0037】
もう1つの最も好ましい態様においては、約180mg/m2の化合物IIが、21日サイクルの1日目に開始して、4日間連続して、毎日2度(約360mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、175mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、24週)、反復される。
【0038】
もう1つの最も好ましい態様においては、約200mg/m2の化合物IIが、21日サイクルの1日目に開始して、4日間連続して、毎日2度(約400mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、135mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、24週)、反復される。
【0039】
もう1つの最も好ましい態様においては、約200mg/m2の化合物IIが、21日サイクルの1日目に開始して、4日間連続して、毎日2度(約400mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、150mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、24週)、反復される。
【0040】
もう1つの最も好ましい態様においては、約200mg/m2の化合物IIが、21日サイクルの1日目に開始して、4日間連続して、毎日2度(約400mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、175mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、24週)、反復される。
【0041】
もう1つの最も好ましい態様においては、約220mg/m2の化合物IIが、21日サイクルの1日目に開始して、4日間連続して、毎日2度(約440mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、135mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、24週)、反復される。
【0042】
もう1つの最も好ましい態様においては、約220mg/m2の化合物IIが、21日サイクルの1日目に開始して、4日間連続して、毎日2度(約440mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、150mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、24週)、反復される。
【0043】
もう1つの最も好ましい態様においては、約220mg/m2の化合物IIが、21日サイクルの1日目に開始して、4日間連続して、毎日2度(約440mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、175mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0044】
もう1つの好ましい態様においては、約85mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、7日間連続して、毎日2度(約170mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、135mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0045】
もう1つの好ましい態様においては、約100mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、7日間連続して、毎日2度(約200mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、150mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0046】
もう1つの好ましい態様においては、約110mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、7日間連続して、毎日2度(約220mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、150mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0047】
もう1つの好ましい態様においては、約121mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、7日間連続して、毎日2度(約242mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、175mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0048】
もう1つの好ましい態様においては、約134mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、7日間連続して、毎日2度(約268mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、175mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0049】
もう1つの好ましい態様においては、約147mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、7日間連続して、毎日2度(約294mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、175mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0050】
もう1つの好ましい態様においては、約160mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、7日間連続して、毎日2度(約320mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、175mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0051】
もう1つの好ましい態様においては、約75mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、14日間連続して、毎日2度(約150mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、135mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0052】
もう1つの好ましい態様においては、約75mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、14日間連続して、毎日2度(約150mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、150mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0053】
もう1つの好ましい態様においては、約75mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、14日間連続して、毎日2度(約150mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、175mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0054】
もう1つの好ましい態様においては、約100mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、14日間連続して、毎日2度(約200mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、135mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0055】
もう1つの好ましい態様においては、約100mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、14日間連続して、毎日2度(約200mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、150mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0056】
もう1つの好ましい態様においては、約100mg/m2の化合物IIが、28日サイクルの1日目に開始して、14日間連続して、毎日2度(約200mg/m2の毎日の合計用量)、投与される。また、前記サイクルの第1日目、好ましくは化合物IIの第1用量と同じ時点で開始して、175mg/m2のパクリタキセルが、3時間のi.v.注入として投与される。この処理は、腫瘍が制御下にあり、そして患者が前記レジメ又は腫瘍緩解を許容できる限りの間、21日ごとに、又は毒性からの回復により許容されるとすぐに反復される。好ましくは、前記サイクルは、合計8サイクルまでの間(すなわち、32週)、反復される。
【0057】
本発明によれば、癌を処理するために有用なキットがまた供給される。前記キットは、第1成分及び第2成分を含んで成る。第1成分は、式(I)の化合物である活性成分約50mg〜約200mgを含む、活性成分の1又は複数の経口単位用量形、好ましくはカプセルを含む。第2成分は、活性成分約30mg〜約400mgを含む、活性成分としてのパクリタキセルの1又は複数の単位用量形を含むバイアルを含む。
【0058】
好ましくは、第1成分は、患者から約4〜14日の期間、1日当たり約2gまでの活性成分を投与され得るよう十分な数の単位を含み、そして第2成分は、患者が約3日間、1日当たり400mgまでを投与されるよう十分な数の用量を含む。
本発明のもう1つの観点においては、上記に記載される2種の成分は、放射性療法と一緒に、又は他方では、もう1つの抗癌剤と一緒に投与される。
【0059】
さらに、本発明は、式(I)の化合物、パクリタキセルから成る第2成分及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物に関する。この医薬組成物は、経口投与のために適切である。
最終的に、本発明は、式(I)の化合物を含んで成る医薬組成物及び本発明において定義されるようなパクリタキセルを含む医薬組成物が患者に投与される、癌治療法に関する。
本発明は、下記例により例示され得るが、それらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【0060】
例1.
インビトロアッセイ:
腫瘍細胞系及び培養物の説明:
このインビトロ研究のために使用される細胞系は次のとおりであった:LS1034及びLS513(両者ともヒト結腸癌細胞系)、MDA−MB−231及びMDA−MB−435(両者ともヒト乳腺癌細胞系)、MTLn3(ラット乳腺癌細胞系)、H460a(ヒト肺癌)、MES−SA/Dx5(ヒト子宮癌細胞系)。
【0061】
細胞系を、10%熱不活性化されたウシ胎児血清(HI−FBS;Gibco/BRL,Gaithersburg,MD)、2〜4mMのL−グルタミン(Gibco/BRL)、5〜100単位/mlのペニシリン及び50〜100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco/BRL)により補充された、企画された培地(LS1034,LS513,MDA―MB―435,MTLn3及びH460aのためのRPMI1640;MDA−MB−231のためのダルベッコ変性培地;MES−SA/Dx5のためのMcCoy’s5A培地)において維持した。
【0062】
H460a細胞を、20%HI−FBS(Gibco/BRL)において増殖し、そして抗生物質の不在下で増殖した。MES−SA/Dx5細胞を、52μg/mlのドキソルビシン(Sigma)において連続的に維持した。特にことわらない限り、すべて培地は、GIBCO/BRL(Gaithersburg,MD)からである。
【0063】
H460a細胞は、M.D.AndersonCancerCenterattheUniversityofTexasからのDr.JackRothからの寛大な贈与物である。MDA−MD−435細胞は、M.D.AndersonCancerCenter,UniversityofTexasのDr.JanetPriceの許可に基づいてNationalCancerInstituteからのDr.PatriciaSteegにより与えられた。MTLn3細胞は、AnthonyNeri,DepartmentofOncology,Hoffmann―LaRocheInc.,Nutley,NJから得られた。すべての他の細胞系は、AmericanTissueCultureCollection(ATCC),Manassas,VAから得られた。
【0064】
組織培養実験及びMTTアッセイ:細胞を、対数相増殖において収穫し、組織培養培地に懸濁し、そして2×103個の細胞を含む細胞懸濁液180μlを、96−ウェルマイクロタイタイープレート上の個々のウェルに添加した。プレートを、化合物の添加の前、5%のCO2の湿潤された雰囲気下で37℃で一晩インキュベートした。パクリタキセル(NaProBiotherapeutics)及び化合物II原液溶液をDMSOにおいて調製し、そして、完全培地に希釈し、その後、10μlの体積で適切なウェルに添加した。DMSOの最終濃度は、0.2%を超えなかった。
【0065】
プレートを、5%CO2の湿潤された雰囲気下で37℃でさらに6日間インキュベートし、この時点で、化合物組合せの抗増殖活性を、DenizotandLang(Denizot,F.andLang,R.J.Immunol.Methods1986,89,271―277)の方法に従って、MTTアッセイ(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド)を用いて評価した。1mMのピルビン酸ナトリウムにより補充され、そしてpH7.2に調節された、5mgのMTT(Sigma)/mlフェノールレッド−フリーRPMI1640の溶液50μlを、個々のウェルの中央に添加し、そしてプレートを、さらに3時間インキュベートした。
【0066】
上清溶液を、プレートを逆にし、そして吸い取ることによって除去し、そして50μlのエタノールを個々のウェルに添加した。プレートを、Bellcoマイクロオービタルシェーカー上で約15分間、振盪し、ホルマザン結晶を溶解した。ウェルの吸光度を、570nmの試験波長及び(660nmの対照波長を用いて、マイクロプレート分光計(Bio−TekEL320)上で読み取った。三重反復の薬物処理されたウェルの平均吸光度を、対照ウェル(薬剤を伴なわないで培養された細胞)の吸光度に比較し、そしてその結果を、式:[(実験−対照)/対照]×100を用いて、対照の%として表した。
【0067】
発見:パクリタキセルと組合しての化合物IIの抗増殖活性を、種々の癌由来の7種の異なった腫瘍細胞系において、タトラゾリウム色素アッセイを用いてインビトロで評価した。図1及び表4は、MDA−MB−435(乳癌)、H460a(肺癌)、MES−SA/dx5(子宮癌)、LS513(結腸癌)、MTLn3(乳癌)、LS1034(結腸癌)及びMDA−MB−231(乳癌)細胞による細胞培養研究において、パクリタキセルと組合しての化合物IIが、同じ濃度でのいずれかの化合物の単独により生成される効果よりも統計学的に有意に高い増殖阻害効果を生成したことを示す。この結果は、MDA−MB−435細胞において最も劇的であり、ここで単一剤として10−15%の増殖阻害性を付与する用量は、組合される場合、80%以上の阻害性を付与した。インビトロ研究は、単一療法にける同じ剤の対応する用量に比較して、卓越した抗増殖活性を提供する、パクリタキセルと化合物IIとの用量組合せを示す。
【0068】
【表4】
【0069】
注:増殖阻害に対する組合せ治療の有意性を、単一剤として使用される個々の化合物の抗増殖活性−対−同じ濃度での組合せで使用される場合の化合物の活性を比較することによって決定した。統計学的分析を、不対t−試験を用いて行った。SigmaStatforWindows(JandelScientific,SanRafael,CA)を、統計学的計算のために使用した。
【0070】
例2.
インビボアッセイ:
マウス:生後4〜6週での雌のBALB/cnu/nu無胸腺症ヌードマウスは、CharlesRiverLaboratoriesから得られた。動物は食物及び水に自由に接近し、そして12時間の明/暗サイクルに収容された。
【0071】
薬剤調製及び処理:化合物IIの懸濁液を、薬剤:PluronicF68ブロックコポリマーを1:9又は1:18の比で組合すことによって調製し、それぞれ、0〜10mg/ml及び20mg/mlの濃度範囲での懸濁液を調製した。混合物を、150〜190℃に加熱し、そして薬剤を、溶解されたポリマーに溶解し、透明な溶液を得た。次に、この溶液(“ガラス”)を冷却し、固形分散体を形成した。腹腔内配合物のためのその固形分散体を、微細懸濁液を得るために4℃で一晩、撹拌することによって、2.5%デキストロース溶液(水性)により水和化した。パクリタキセルは、NaProBiotherapeutics,Inc.(CAS#33069―62―4)から粉末として購入された。
【0072】
パクリタキセルを計量し、そして十分な撹拌及び音波処理を伴なって、エタノールに溶解した。クレモフォアー(Cremophor)(37℃での)を、パクリタキセル/エタノール溶液に添加した。この原液溶液から希釈を行い、そして最終賦形剤、すなわち37℃での0.9%NaClを、投与の直前、個々の用量配合物に添加した。液体成分(エタノール、クレモフォアー及び塩溶液)の最終割合は、それぞれ5:5:90であった。実験は、ビークルグループを含む16のグループ、単一剤として7.5,15及び30mg/kgでパクリタキセルを与える3つのグループ、単一剤として12.5,25及び50mg/kgで化合物IIを与える3つのグループ、及びパクリタキセル及び化合物IIのすべての用量の6の組み合わせグループから成った。
【0073】
パクリタキセルビークル(エタノール/クレモフォアー/塩溶液)を、0.2ml、1日当たり2度(b.i.d.)、7日/週で腹腔内(i.p.)付与される化合物IIビークル(2.5%デキストロース溶液中、18%プルロン酸)と共に、i.p.,0.5ml,g.d.,5x/週で与えた。化合物IIを、1ccの注射器及び25ゲージの針を用いて、i.p.,b.i.d.,7x/週でマウスに0.2mlとして投与した。パクリタキセルを、7.5及び15mg/kg,g.d.,5x/週でマウスにi.p.投与し、そして30mg/kgの用量をg.d.,3x/週で投与した。パクリタキセルを、3ccの注射器及び26ゲージの針を用いて、0.5ml、投与した。
【0074】
測定:細胞を、1.5×106個の細胞/マウスでマウスの右側面での乳房脂肪パッド中に移植した。腫瘍は28日間、確立せしめられた。確立された腫瘍を担持するマウスを、次の通りに、グループ当たり10匹のマウスから成る16の処理グループに割り当てた。腫瘍を測定し、そしてサイズに従って等級をつけ、そして過度に小さな及び大きな腫瘍を担持するマウスを、個々のグループにおける個々の腫瘍サイズの等数のマウスを有するグループに分配した。腫瘍サイズを、3週間、カリパス測定値により週当たり3度、モニターした。腫瘍直径を、2つの直交方向に測定した。腫瘍体積を、次の式を用いて計算した:
腫瘍体積(mm3)=D×d2/2、
ここでDは大きな方の直径であり、そしてdは小さな方の直径である。
【0075】
すべてのマウスを、3週間、週当たり7度、グループとして観察し、そして重量を計測した。個々のマウスの平均重量を、グループ当たりの動物の数によりグループ重量を割り算することによって計算した。%体重変化を、次の式を用いて計算した:
(現在の平均重量−初期平均重量/初期平均重量)×100。
【0076】
統計学的分析:処理グループ間の平均腫瘍体積の統計学的有意性の測定を、WilcoxonRankSumTest(p<0.05)を用いて行った。
発見:図2及び表5は、有意的な効率(静止から緩解の範囲)が、単一剤として単なる最小限に効果的である(例えば、わずかな腫瘍増殖阻害)、低用量の化合物II及びパクリタキセルを組合すことによって生成されたことを示す。増強された毒性の低い証拠を示すこの特定の組合せは十分に許容された。このインビボ研究は、単一療法におけるそれらの同じ剤を用いての対応するレジメに比較して、卓越した治療指数を提供する。化合物IIとパクリタキセルとの用量組合せを示す。
【0077】
【表5】
【0078】
注:この作用の調製の間、上記実験における何匹かのマウスは、S.アウレウスにより感染され得る(病理学的分析に基づいて)ことが注目された。上記に報告される何匹かの動物の死は少なくとも一部、上記組み合わされた処理ではなく、S.アウレウス感染に実際的に寄与できる。また、細菌感染がその実験の結果に対して他の効果を有したことが、形式的に可能である。
【0079】
上記インビトロ及びビンビボデータは、最少毒性を伴なって効果的であり、そして単一治療に使用される個々の剤のその対応する用量よりも、抗増殖活性及び/又は効能の点で統計学的に卓越する、化合物II及びパクリタキセルの用量組合せを同定する。
【0080】
上記に報告される結果とは対照的に、化合物IIとゲムシタビン、5−フルオロウラシル、カルボプラチン又はカペシタビンとの組合せを用いて行われる類似する実験は、同じ大きさの相乗効果を生成しなかった。特に、それらの剤によるインビトロでの組合せ効果は、パクリタキセルと共に化合物IIにより観察される、単一治療法に対する示差的活性の大きさ又は有意性を生成しなかった。
【図面の簡単な説明】
【0081】
【図1】図1は、インビトロで増殖された癌細胞系のパネルにおける、パクリタキセルとの組合しての化合物(II)の増強された抗増殖活性を示す。化合物II及びパクリタキセルが、7種の異なった腫瘍細胞系に対して、組み合わせで試験された。両化合物は、細胞をプレートした後、24時間で示される用量で添加された。増殖阻害効果は、未処理の対照の少なくとも4倍の倍増を可能にする時点でMTTアッセイにより決定された。結果は、単一の実験からの三重反復値の平均+標準偏差を表わす。類似するデータが、少なくとも1つの追加の実験において得られた。
【図2】図2(2A,2B及び2C)は、MDA−MB−435乳腺癌異種移植片に対する、パクリタキセルと組合しての化合物IIの増強された抗腫瘍活性を示す。
Claims (32)
- 癌疾病の処理のための薬剤の調製のためへの請求項1記載の使用。
- 乳癌、結腸癌、肺癌、子宮癌及び前立腺癌の処理のための薬剤の調製のためへの請求項1又は2記載の使用。
- 両成分が、同時に又は連続的に投与される請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
- 前記組合せにおける式(I)の化合物の量が、単独では、治療的に効果的な量ではない請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。
- 前記組合せにおけるパクリタキセルIの量が、単独では、治療的に効果的な量ではない請求項1〜5のいずれか1項記載の使用。
- 前記第1成分が、経口単位用量形である請求項1〜6のいずれか1項記載の使用。
- 前記式(I)の化合物の量が、m2当たり約800mg〜約2988mgであり、約14日までの期間にわたって投与される、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
- 前記式(I)の化合物の量が、m2当たり約800mg〜約2240mgであり、約4日までの期間にわたって投与される、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用。
- 前記(I)の化合物の投与量度が、約267〜約747mg/m2/週である、請求項1〜12のいずれか1項記載の使用。
- 前記第2成分の活性成分がパクリタキセルである請求項1〜13のいずれか1項記載の使用。
- 前記パクリタキセルの量が、m2当たり約135mg〜約250mgであり、約8日までの期間にわたって投与される、請求項1〜14のいずれか1項記載の使用。
- 前記パクリタキセルが、21日の処理のサイクルの1日目に投与される請求項1〜15のいずれか1項記載の使用。
- 前記パクリタキセルの投与量度が、約45〜約83mg/m2/週である請求項1〜16のいずれか1項記載の使用。
- 前記パクリタキセルが、21−28日の処理のサイクルの1及び8日目に投与される請求項1〜17のいずれか1項記載の使用。
- 前記パクリタキセルが、28日の処理のサイクルの1、8及び15日目に投与される請求項1〜18のいずれか1項記載の使用。
- さらに前記患者を放射性療法にゆだねることを含んで成る請求項1〜23のいずれか1項記載の使用。
- 前記第1成分が、患者が約4〜約14日間、式(I)の化合物は又は前記化合物の医薬的に許容できる塩又はエステル約2gを1日当たり投与され得るのに十分な数の単位を含み、そして前記第2成分が、患者が約3日間、パクリタキセル約400mgを1日当たり投与され得るのに十分な数の用量を含む請求項25記載のキット。
- 式(I)の化合物を含む医薬組成物及び請求項1〜24のいずれか1項記載のパクリタキセルを含む医薬組成物を患者に投与する、癌治療法。
- 式(I)の化合物、パクリタキセルから成る第2成分及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
- 前記記載される新規使用、医薬組成物及びキット。
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