CN1265786C - 式ⅰ的化合物和紫杉醇在制备用于治疗癌症疾病的药物中的用途 - Google Patents
式ⅰ的化合物和紫杉醇在制备用于治疗癌症疾病的药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1265786C CN1265786C CNB028047516A CN02804751A CN1265786C CN 1265786 C CN1265786 C CN 1265786C CN B028047516 A CNB028047516 A CN B028047516A CN 02804751 A CN02804751 A CN 02804751A CN 1265786 C CN1265786 C CN 1265786C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- day
- compound
- chemical compound
- days
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 13
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 54
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 76
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 52
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 30
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 28
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 28
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 23
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 8
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241001108995 Messa Species 0.000 description 1
- 238000011794 NU/NU nude mouse Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种患癌症患者的治疗方法。该方法包括在约达15天的期间内对患者给予第一种成分和第二种成分的步骤。所述的第一种成分由含有式(I)化合物或所述化合物的药物上可接受的盐或酯作为活性成分的药物组合物组成。所述的第二种成分由含有紫杉醇作为活性成分的注射溶液组成。该组合中各成分的用量使得这种联合用药在治疗上是有效的。在3周-4周的治疗周期内同时或依次给予所述的成分,条件是肿瘤处于控制之中且患者可忍受该治疗方案。
Description
本发明涉及(i)和(ii)的组合在制备药物中的应用:
(i)含有式(I)的化合物的药物组合物:
和
(ii)含有紫杉醇(作为TaxolTM商购)的药物组合物。本发明还涉及含有上述两种化合物的试剂盒和药物组合物。
已知下式(I)的化合物是具有有效抗癌治疗活性、特别是在诸如乳腺癌和结肠癌这样的实体瘤中具有抗癌治疗活性的细胞周期抑制剂。例如,参见美国专利US 5,057,614和US 6,048,887。
另外已知紫杉醇可用于癌症疗法。例如,参见美国专利US 5,641,803和US 5,670,537(以及其中引用的参考文献)。
目前已经发现当与紫杉醇联合给药时,式(I)的化合物在癌症治疗中尤其有效。
本发明涉及第一种成分和第二种成分在制备药物中的应用,其中第一种成分由含有式(I)化合物或所述化合物的药物上可接受的盐或酯作为活性成分的药物组合物组成,且所述的第二种成分由含有紫杉醇的药物组合物组成,可以同时或依次给予这两种成分。各成分的用量使得所述成分的组合在治疗上有效。
这种化疗化合物的组合特别用于治疗癌症疾病,且更具体地说,这种组合用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、子宫癌和前列腺癌。
令人意外地发现给予本发明的两种成分产生了改善的抗肿瘤作用,这些作用明显优于使用各单独的化合物获得的效果。即给予本发明的两种成分与单独给予各成分相比产生了改善的治疗指数(即优良的功效)而没有显著增加毒性。另一方面,本发明使得至少一种成分的用量得到减少(与单一疗法中一般指定的量相比),同时保持了理想的治疗指数。在优选的实施方案,两种成分的用量(与单一疗法中一般指定的用量相比)得到减少,从而使毒性降低,同时保持了理想的治疗指数。
上述发现令人意外,因为在使用式(I)的化合物与其它抗肿瘤药(诸如吉西他滨、5-FU和卡铂)进行的几乎相似设计的体外研究中,没有产生使用式(I)化合物与紫杉醇组合所观察到的作用等级。
本发明在另一个方面中涉及试剂盒。该试剂盒包括第一种成分和第二种成分。所述的第一种成分含有一个或多个选自式(I)化合物或所述化合物的药物上可接受的盐或酯的活性成分的口服单位剂型。所述的第二种成分含有一个或多个紫杉醇的可注射单位剂型。
附图1表示化合物(II)与紫杉醇组合在一组体外生长的癌细胞系中增强的抗增殖活性。测试了化合物II与紫杉醇组合对7种不同肿瘤细胞系的作用。在接种所述细胞后24小时,加入所示剂量的两种化合物。通过在使未处理的对照组加倍至少4次的时间点处的MTT试验来测定生长抑制作用。结果代表来自单一实验的一式三份值的平均值±标准偏差。在至少另一次实验中获得了相似的数据。
附图2(2A、2B和2C)表示化合物II与紫杉醇组合对体内MDA-MB-435乳腺癌异种移植物的增强的抗肿瘤活性。
术语″抗肿瘤″指的是抑制或预防恶性肿瘤细胞发育、成熟或增殖。
本文所用的术语″同时(concomitantly)″指的是在相同的24小时期间过程中、优选在1或2小时内给予两种成分。
术语式(I)化合物的″药物上可接受的酯″指的是带有羧基的通常酯化的式(I)化合物,该酯类保留了式(I)化合物的生物有效性和特性。
本文所用的术语式(I)化合物的″药物上可接受的盐″是保留式(I)化合物的生物有效性和特性且由合适的无毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的任意常用的盐或碱加成的盐。优选的盐例如有碱金属的阳离子盐,尤其是钠盐。
本文所用的″依次(sequential)″(在依次给药中)指的是在给予另一种成分后24小时以上、优选在给予另一种成分后的2-15天内给予一种成分。
本文所用的″治疗有效的″指的是药物或联合用药物或组合物的用量,在对患者给药时,它可有效地产生所需治疗作用,例如阻止癌肿瘤生长或导致癌肿瘤皱缩。
″治疗指数″是本领域中充分认可的术语且是筛选用于临床试验的抗癌药的重要参数。治疗指数考虑到了抗癌药的功效、药动学特性、代谢和生物利用度。例如,参见《国家癌症研究院杂志》(J.Natl.Cancer Inst.)81(13):988-94(7月5日,1989)。
″肿瘤控制″指的是可测量损害的垂直直径没有比上次的测量结果增加25%或25%以上。例如,参见世界卫生组织,报告癌症治疗结果的手册(World Health Organization(″WHO″)Handbook for Reporting Results ofCancer Treatment),日内瓦(1979)。
本发明涉及同时或交替或依次给予的两种抗肿瘤成分的应用。本发明的第一种成分由含有式(I)化合物或所述化合物的药物上可接受的盐或酯作为活性成分的药物组合物组成。所述的第二种成分由含有紫杉醇作为活性成分的药物组合物组成。该组合中各成分的用量使得该组合在治疗或改善癌性肿瘤方面是治疗有效的。按照本方法给予的各成分的量可以、但不必是使用其自身的治疗有效量。即本发明特别关注联合用药,其中在该联合用药物中化合物I的量和/或紫杉醇的量均低于根据单一疗法中推荐的用量确定的治疗有效量量(即″次佳″量)。
按照本发明同时或依次给予所述的两种成分与在单一疗法中独立地给予各成分相比以协同方式增强了对癌症的治疗作用。这种协同作用与单一使用各活性剂相比导致治疗指数得到改善,同时使毒性保持在可接受的范围。
优选以口服单位剂型的形式、优选以胶囊或片剂形式给予式(I)的化合物。通过非胃肠道给药、优选通过静脉内给药来给予第二种成分紫杉醇和如本文所述的式(I)的化合物。
以有效维持或减小肿瘤大小的任意用量和任意期间给予本发明第一种成分和第二种成分。
在一个优选的实施方案中,在21-28天周期的第1天时给予所述的第一种成分和所述的第二种成分(即3-4周的重复周期)。每天给予所述的第一种成分约达14天、优选约7天且更优选约4天。在最优选的实施方案中,仅在21-28天周期的第1天时给予所述的第二种成分。
优选的周期过程为21或28天,不过,约21天一约28天之间的任意时间也是有效的和所关注的。当将所述的第一种成分给予约7天一约14天时,优选28天的治疗周期。当将所述的第一种成分给予约4天时,优选21天的治疗周期。在21-28天的每一周期结束时,重复该给药周期,只要临床上可忍受,且肿瘤处于控制之下或直到肿瘤退化。肿瘤″控制″是如上所定义的充分认可的临床参数。在一个优选的实施方案中,将给药周期重复约达8个周期。
在一个可选的优选实施方案中,在3周(21天)或4周(28天)周期、优选3周周期的第1天和第8天给予第二种成分紫杉醇。
在另一个优选的实施方案中,在3周或4周周期中的第1天、第8天和第15天给予第二种成分紫杉醇。
在一个优选的实施方案中,在约达14天的期间内给予的式(I)化合物的量约为800mg/m2-约2988mg/m2、更优选约为1068mg/m2-约2988mg/m2且最优选约为1492mg/m2-约2348mg/m2。
在另一个优选的实施方案中,在约达4天的期间内给予的式(I)化合物的量约为800mg/m2-约2240mg/m2、更优选约为1120mg/m2-约1760mg/m2。
在一个优选的实施方案中,式(I)化合物的剂量强度约为267mg/m2/周-约774mg/m2/周、更优选约为373mg/m2/周-约587mg/m2/周。
在一个优选的实施方案中,在约达8天的期间内给予的紫杉醇的量约为135mg/m2-约250mg/m2、更优选约为150mg/m2-约200mg/m2且最优选约为175mg/m2。
在一个优选的实施方案中,紫杉醇的剂量强度约为45mg/m2/周-约83mg/m2/周、更优选约为50mg/m2/周-约67mg/m2/周。
式(I)化合物的剂量强度约为267mg/m2/周-约774mg/m2/周。约达14天的式(I)化合物的总体剂量约为800mg/m2-约2988mg/m2。以平方米计的患者身体测量值(″m2″)、即″BSA(体表面积″)测量值″一般在约1.4m2-约2.2m2的范围。因此,如下计算治疗周期中传送的式(I)化合物的总量:
[剂量强度(mg/m2/周)]×[BSA(m2)]×[治疗周期中的周数]
将式(I)的化合物的上述剂量分成、优选分成相等的剂量(不过这并非需要)且每天作为单剂量给药或每天分成两个或多个剂量给药、优选每天给药两次、最优选间隔12小时给药(″Q12″或″BID″)。优选的治疗周期的长度约为3周-约4周。
在约4天的期间内每天给予两次式(I)的化合物。将给予式(I)化合物的优选治疗方案概括在下表1和2中。
表1
式(I)化合物的优选剂量方案:3周周期
剂量强度(mg/m2/周) | 总剂量范围/周期(mg/m2) | BSA范围(m2) | 给药天数 | 个体剂量(mg/m2BID) | |
所需的 | 267-747 | 800-2240 | 1.4-2.2 | 4 | 100-280 |
优选的 | 373-587 | 1120-1760 | 1.4-2.2 | 4 | 140-220 |
表2
式(I)化合物的优选剂量方案:4周周期
剂量强度(mg/m2/周) | 总剂量范围/周期(mg/m2) | BSA范围(m2) | 给药天数 | 个体剂量(mg/m2BID) | |
所需的 | 267-747 | 1068-2988 | 1.4-2.2 | 14 | 38-107 |
优选的 | 373-587 | 1492-2348 | 1.4-2.2 | 14 | 53-84 |
紫杉醇的剂量强度约为45mg/m2/周-约83mg/m2/周。从21-28天周期的第1天开始的15天期间内给予的第二种成分紫杉醇的总剂量约为135mg/m2-约250mg/m2。在一个优选的实施方案中,在21-天周期的第1天时给予一个剂量的紫杉醇。在第二个优选的实施方案中,在21-28天周期的第1天和第8天时给予两个剂量的紫杉醇。在第三个优选的实施方案中,给予三个剂量的紫杉醇、在28-天周期的第1天、第8天和第15天时各给予一个剂量。尽管所述的剂量不必相等,但它们通常是相等的。在最优选的实施方案中,在21天周期的第1天时通过约3小时的输注(″i.v.″)对患者给予总剂量的紫杉醇。
将用于给予紫杉醇的优选治疗方案概括在下表3中。
表3A
紫杉醇的优选剂量方案-每3周周期一次
剂量强度(mg/m2/周) | 总剂量范围/周期(mg/m2) | BSA范围(m2) | 给药天数 | 个体剂量(mg/m2) | |
所需的 | 45-83 | 135-250 | 1.4-2.2 | 1(q3w) | 135-250 |
优选的 | 50-67 | 135-200 | 1.4-2.2 | 1(q3w) | 150-200 |
表3B
紫杉醇的优选剂量方案:每周周期一次
剂量强度(mg/m2/周) | 总剂量范围/周期(mg/m2) | BSA范围(m2) | 给药天数 | 个体剂量(mg/m2) | |
所需的 | 45-83 | 135-250 | 1.4-2.2 | 3(q3w)* | 45-83 |
优选的 | 50-67 | 150-200 | 1.4-2.2 | 3(q3w) | 50-67 |
*qwx3=每周一次、持续三周
可以由临床医师改变所述每种成分的剂量水平以使其低于或高于本文所述的剂量水平,这取决于患者的需求和患者对治疗的反应。可以由临床医师根据患者的需求、按照任意剂量方案给药所述剂量。例如,可以在几天期间内以单剂量或分次剂量或每日交替的方案给予所述两种成分中每一种的剂量。
优选将4天的治疗方案每隔21天重复一次,或一旦从毒性中恢复所允许,那么只要肿瘤处于控制之下且患者可忍受该方案或肿瘤退化,则重复4天的治疗方案。优选每28天将7天、14天和15天的治疗方案重复一次。优选将这些治疗周期重复总计约达8个周期(即总计约24或约32周)。
在一个具体的实施方案中,本发明涉及下列成分的应用:
(i)由含有式(I)化合物或所述化合物的药物上可接受的盐或酯作为活性成分的药物组合物组成的第一种成分,所述的式(I)化合物的结构式如下:
其中R1选自-H、-CH3和-CH2OH,且
R2是-CH3;
且其中在约达14天的给药期间作为口服缓释制剂每天给药所述第一种成分的活性成分,其中总量约为800mg/m2-约2988mg/m2,在该给药期间内分开给药;和
(ii)由含有紫杉醇作为活性成分的药物组合物组成的第二种成分,其中为了治疗患有癌症、特别是患有实体瘤的患者,从21-28天周期的第1天开始的约15天内给予总量约为135mg/m2-约250mg/m2的紫杉醇。
可以每隔21-28天重复所述的治疗周期,条件是肿瘤处于控制之下,且该方案在临床上是可忍受的。
式(I)的优选化合物是:
它是已知化合物。参见美国专利US 5,057,614,将该文献引入本文作为参考。
式(I)的其它优选化合物是:
和
上述化合物III和IV也是已知化合物。参见美国专利US 6,048,887,将该文献引入本文作为参考。
通过已知方法确定肿瘤的控制(也称作″维持″)或缩小(也称作″退化″)。例如,使用评价患者的症状、身体检查、X-射线、MRI或CAT扫描或其它常规可接受的评价形式。
在最优选的实施方案中,从21天周期的第1天开始的连续4天内每天给予两次约180mg/m2的化合物II(总每日剂量由为360mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予135mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即24周)。
在另一个最优选的实施方案中,从21天周期的第1天开始的连续4天内每天给予两次约180mg/m2的化合物II(总每日剂量约为360mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予150mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即24周)。
在另一个最优选的实施方案中,从21天周期的第1天开始的连续4天内每天给予两次约180mg/m2的化合物II(总每日剂量约为360mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予175mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即24周)。
在另一个最优选的实施方案中,从21天周期的第1天开始的连续4天内每天给予两次约200mg/m2的化合物II(总每日剂量约为400mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予135mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即24周)。
在另一个最优选的实施方案中,从21天周期的第1天开始的连续4天内每天给予两次约200mg/m2的化合物II(总每日剂量约为400mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予150mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即24周)。
在另一个最优选的实施方案中,从21天周期的第1天开始的连续4天内每天给予两次约200mg/m2的化合物II(总每日剂量约为400mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予175mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即24周)。
在另一个最优选的实施方案中,从21天周期的第1天开始的连续4天内每天给予两次约220mg/m2的化合物II(总每日剂量约为440mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予135mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即24周)。
在另一个最优选的实施方案中,从21天周期的第1天开始的连续4天内每天给予两次约220mg/m2的化合物II(总每日剂量约为440mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予150mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即24周)。
在另一个最优选的实施方案中,从21天周期的第1天开始的连续4天内每天给予两次约220mg/m2的化合物II(总每日剂量约为440mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予175mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续7天内每天给予两次约85mg/m2的化合物II(总每日剂量约为170mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予135mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续7天内每天给予两次约100mg/m2的化合物II(总每日剂量约为200mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予150mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续7天内每天给予两次约110mg/m2的化合物II(总每日剂量约为220mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予150mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续7天内每天给予两次约121mg/m2的化合物II(总每日剂量约为242mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予175mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续7天内每天给予两次约134mg/m2的化合物II(总每日剂量约为268mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予175mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续7天内每天给予两次约147mg/m2的化合物II(总每日剂量约为294mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予175mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续7天内每天给予两次约160mg/m2的化合物II(总每日剂量约为320mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予175mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续14天内每天给予两次约75mg/m2的化合物II(总每日剂量约为150mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予135mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续14天内每天给予两次约75mg/m2的化合物II(总每日剂量约为150mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予150mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续14天内每天给予两次约75mg/m2的化合物II(总每日剂量约为150mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予175mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续14天内每天给予两次约100mg/m2的化合物II(总每日剂量约为200mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予135mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续14天内每天给予两次约100mg/m2的化合物II(总每日剂量约为200mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予150mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
在另一个优选的实施方案中,从28天周期的第1天开始的连续14天内每天给予两次约100mg/m2的化合物II(总每日剂量约为200mg/m2)。另外在该周期的第1天时,优选从与化合物II第一次的剂量相同的时间开始通过3小时静脉内输注给予175mg/m2的紫杉醇。只要是肿瘤处于控制之下,且患者可忍受该方案或肿瘤退化,一旦从毒性中恢复,每21天重复重复该治疗方案。优选将该周期重复总计达8个周期(即32周)。
本发明还提供了用于治疗癌症的试剂盒。该试剂盒包括第一种成分和第二种成分。所述的第一种成分含有活性成分的一个或多个口服单位剂型、优选胶囊,各单位剂型中含有约50mg-约200mg的活性成分,其中所述的活性成分是式(I)的化合物。所述的第二种成分包含含有一个或多个单位剂型的紫杉醇作为活性成分的小瓶,各单位剂型中含有约30mg-约400mg。
优选所述的第一种成分含有足够数量的单位剂型,这样在约4-约14天的期间可以给予患者约达2克/天的所述活性成分;且所述的第二种成分含有足量的剂量,这样在约3天的期间可以给予患者约达400mg/天的紫杉醇。
在本发明的另一个方面中,将本文上述的两种成分与放疗或可选地与另一种抗癌药一起给予。
此外,本发明涉及包括式(I)的化合物、由紫杉醇组成的第二种成分和药物上可接受的载体的药物组合物。这种药物组合物适合于口服给药。
最后,本发明涉及癌症疗法,其中对患者给予如本发明所定义的含有式(I)化合物的药物组合物和含有紫杉醇的药物组合物。
本发明可以以下列实施例举例说明,但是它们用来解释本发明而不起限定作用。
实施例
实施例1
体外式验
肿瘤细胞系和培养物的描述:
用于体外研究的细胞系如下:LS1034和LS513(两者均为人结肠癌细胞系);MDA-MB-231和MDA-MB-435(两者均为人乳腺癌细胞系);MTLn3(大鼠乳腺癌细胞系);H460a(人肺癌细胞系);MES-SA/Dx5(人子宫癌细胞系)。
通过下列改变将细胞系维持在指定的培养基(对LS1034、LS513、MDA-MB-435、MTLn3和H460a而言是RPMI 1640;对MDA MB-231而言是Dulbecco改良的培养基;对MES-SA/Dx5是McCoy′s 5A培养基)中,该培养基补充了10%加热失活的胎牛血清(HI-FBS;Gibco/BRL,Gaithersburg,MD)、2-4mM L-谷氨酰胺(Gibco/BRL)、50-100个单位/ml青霉素和50-100μg/ml链霉素(Gibco/BRL)。
使H460a细胞生长在20%HI-FBS(Gibco/BRL)中并在没有抗生素的情况下生长。将MES-SA/Dx5细胞连续维持在52μg/ml阿霉素(Sigma)中。除非另有说明,所有培养基均来自GIBCO/BRL(Gaithersburg,MD)。
H460a细胞系是来自University of Texas的M.D.Anderson CancerCenter的Jack Roth博士的赠品。在University of Texas的M.D.AndersonCancer Center的Jack Roth博士许可下,由来自National Cancer Institute的Janet Patricia Steeg博士给予我们MDA-MB-435细胞。MTLn3细胞获自Anthony Neri,Department of Oncology,Hoffmann-La Roche Inc.,Nutley,NJ。所有其它细胞系均获自美国组织培养物保藏中心(American TissueCulture Collection)(ATCC),Manassas,VA。
组织培养实验和MTT试验。收集对数生长期中的细胞、将其悬浮于组织培养基中,并在96孔微量滴定板上向各孔中加入含2×103个细胞的180μl细胞混悬液。在37℃和5% CO2湿度下将平板保温过夜,此后加入化合物。制备紫杉醇(NaPro Biotherapeutics)和化合物II的DMSO储备溶液,并将其用完全培养基稀释,此后向相应的孔中加入10μl体积。DMSO的终浓度不超过0.2%。在37℃和5% CO2湿度下将平板再保温6天,此时按照Denizot和Lang(Denizot,F.和Lang,R.《免疫学方法杂志》(J.Immunol.Methods)1986,89,271-277)的步骤,使用MTT试验(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴鎓化物),评价该化合物组合的抗增殖活性。将补充了丙酮酸、钠并调节至pH 7.2的50μl的5mg MTT(Sigma)/ml不含酚红的RPMI 1640加入到各孔的内含物中并将该平板再保温3小时。通过倒置并吸印该平板而除去上清液并向各孔中加入50μl乙醇。使平板在Bellco小轨道振荡器上振荡约15分钟至溶解甲结晶。在使用570nm测试波长和660nm的参比波长的微量平板分光光度计上(Bio-Tek EL320)读取各孔的吸收度。将一式三份的药物治疗孔的平均吸收度与对照孔(不使用药物培养的细胞)的平均吸收度进行比较,并使用下列公式将结果表示为对照百分比:[(实验组-对照组)/对照组]×100。
发现:使用四唑鎓染料试验在体外评价化合物II与紫杉醇组合在来源于各种癌症的7种不同肿瘤细胞系中的抗增殖活性。附图1和表4表示在使用MDA-MB-435(乳腺)、H460a(肺)、MES-SA/dx5(子宫)、LS513(结肠)、MTLn3(乳腺)、LS1034(结肠)和MDA-MB-231(乳腺)肿瘤细胞进行的细胞培养研究中,化合物II与紫杉醇组合产生了在统计学上显著高于相同浓度的单一化合物所产生的生长抑制作用。该结果在MDA-MB-435细胞中最为显著,其中在联用时,使用作为单一活性剂产生10-15%生长抑制作用的剂量得到了大于80%的抑制作用。这种体外研究证明化合物II与紫杉醇的剂量组合提供了优于这些相同活性剂在单一疗法中相应剂量的抗增殖活性。
表4
化合物II与紫杉醇的不同组合在体外的统计学比较
细胞系 | 紫杉醇浓度(nm) | 化合物II浓度(nm) | p值 |
MDA-MB-435 | 1.0 | 35 | <.001 |
MESSA/dx5 | 3000 | 100 | <.001 |
MTLn3 | 3 | 65 | <.001 |
LS513 | 30 | 100 | .002 |
MDA-MB-231 | 2 | 100 | <.001 |
LS1034 | 20 | 75 | .005 |
H460a | 2 | 100 | .01 |
表4:通过将用作单一活性剂的各化合物的抗增殖活性与以相同浓度联用时的化合物活性进行比较,来确定联合治疗对生长抑制的显著性。使用未配对t-检验进行统计学分析。将Windows用的SigmaStat(Jandel Scientific,SanRafael,CA)用于统计学计算。
实施例2
体内试验
小鼠:雌性的4-6周龄BALB/c nu/nu无胸腺裸鼠获自Charles RiverLaboratories。动物自由取食和饮水并使其寄居在12小时光照/黑暗周期中。
药物制备和治疗:通过将药物与伯洛沙姆F68嵌段共聚物以1∶9或1∶18的药物与聚合物之比合并来制备化合物II的混悬液,从而制备了浓度范围分别在0-10mg/ml和20mg/ml的混悬液。将该混合物加热至150-190℃,并将药物溶于熔融聚合物而得到澄清溶液。然后将该溶液(″玻璃状″)冷却至形成固体分散体。使用2.5%葡萄糖溶液(水溶液)、通过在4℃下搅拌过夜来水化腹膜内制剂用的固体分散体,得到微悬浮体。粉末形式的紫杉醇商购自NaPro Biotherapeutics,Inc.(CAS#;33069-62-4)。将紫杉醇称重并通过充分混合和超声处理溶于EtOH。将Cremophor(在37℃下)加入到紫杉醇/EtOH溶液中。由该储备溶液制备稀释液并在37℃下将最终的赋形剂0.9% NaCl加入到各剂型中,此后进行给药。液体成分(EtOH、Cremophor和盐水)的最终比例分别为5∶5∶90。该实验由16个组组成,其中包含1个载体组、给予7.5、15和30mg/kg作为单一活性剂的紫杉醇的3组、给予12.5、25和50mg/kg作为单一活性剂的化合物II的3组和所有剂量的紫杉醇和化合物II的6个联用组。经腹膜内(i.p.)给予0.5ml的紫杉醇载体(乙醇/Cremophor/盐水)、q.d.、5x/周且给予i.p.、0.2ml、每天两次(b.i.d.)的化合物II载体(18%伯洛沙姆的2.5%葡萄糖溶液)、7天/周。使用1cc注射器和25号针头对小鼠给予0.2ml的化合物II,i.p.、b.i.d.、7x/周。对小鼠i.p.给予7.5和15mg/kg的紫杉醇,q.d.、5x/周,同时给予30mg/kg剂量,q.d.、3x/周。使用3cc注射器和26号针头对小鼠给予0.5ml的紫杉醇。
测定:以1.5×106个细胞/小鼠将细胞植入小鼠右侧乳腺脂垫。使肿瘤建立28天。将带有建立肿瘤的小鼠分成16个如下由10只小鼠/组组成的治疗组:测量肿瘤并根据大小分级且将带有过小和过大肿瘤的小鼠从考虑中排除。将剩余的小鼠分成每组中存在相等数量的各肿瘤大小的小鼠的组。每周通过测径器测量3次来监测肿瘤大小、持续3周。沿两个正交方向测量肿瘤直径。使用下列公式计算肿瘤体积:
肿瘤体积(mm3)=Dxd2/2,
其中D是较大直径且d是较小直径。
观察全部小鼠并分组称重、每周7次、持续3周。通过组总重除以每组中的动物数量来计算各小鼠的平均体重。使用公式计算体重改变百分比:(当前的平均体重—最初的平均体重/最初的平均体重)×100。
统计学分析:使用Wilcoxon Rank Sum Test测定治疗组之间平均肿瘤体积的统计学显著性(p<0.05)。
发现:附图2和表5表示通过组合低剂量化合物II和紫杉醇(作为单一活性剂之产生轻微的效果(例如轻度肿瘤生长抑制作用)),
产生了显著功效(从停滞到退化)。这种特定的组合是完全可以忍受的,几乎没有毒性增强的证据。该体内研究证明化合物II与紫杉醇的组合提供了优于单一疗法中使用这些相同活性剂的相应方案的治疗指数。
表5
单一的化合物II和紫杉醇与其组合的毒性
化合物II剂量mg/kg | 紫杉醇剂量mg/kg | 治疗过程中体重b下降的最高% | 治疗结束时体重c改变的% | 死亡/总计 |
0 | 0 | NWLd | +9.5 | 0/10 |
0 | 7.5 | NWL | +1.0 | 2/10 |
0 | 15 | NWL | +5.8 | 0/10 |
0 | 30 | NWL | +4.9 | 0/10 |
12.5 | 0 | NWL | +10.0 | 0/10 |
25 | 0 | -4.7 | +4.0 | 0/10 |
50 | 0 | -5.7 | +7.0 | 3/10 |
12.5 | 7.5 | -1.7 | +2.1 | 0/10 |
25 | 7.5 | -3.4 | +6.2 | 2/10 |
50 | 7.5 | -14.4 | NAe | 10/10 |
12.5 | 15 | -14.6 | +3.9 | 3/10 |
25 | 15 | -11.4 | +3.3 | 1/10 |
50 | 15 | -17.7 | NA | 10/10 |
12.5 | 30 | -10.4 | -0.4 | 1/10 |
25 | 30 | -9.5 | +2.8 | 2/10 |
50 | 30 | 18.8 | NA | 10/10 |
注意:在这种应用的准备过程中,应注意上述实验中的某些小鼠可能已经感染了金色链球菌(S.aureus)(基于病理分析)。照此,上述报导的某些动物死亡实际上可能至少部分是金色链球菌(S.aureus)感染导致的而并非上述联合疗法的结果。另外,确有可能细菌感染对实验结果存在其它影响。
上述体外和体内数据确定了化合物II与紫杉醇的剂量组合是有效的,而且具有很小的毒性,且在统计学上优于单一疗法中所用的各活性剂的相应剂量的抗增殖活性和/或功效。
与上述报导的结果相反,使用化合物II与吉西他滨、5-氟尿嘧啶或卡铂、卡培他滨组合进行的类似研究没有产生相同等级的协同作用。特别地,使用这些活性剂的体外联合作用与使用化合物II和紫杉醇所观察到的单一疗法相比没有产生不同活性的等级或显著性。
Claims (11)
2.按照权利要求1的应用,用于制备用于治疗乳腺癌、结肠癌、肺癌、子宫癌和前列腺癌的药物。
3.权利要求1的应用,其中所述的第一种成分是口服单位剂型。
4.权利要求1的应用,其中所述的第一种成分中的活性成分是式(II)的化合物或其药物上可接受的盐或酯:
5.权利要求1的应用,其中所述的第一种成分中的活性成分是式(III)的化合物或其药物上可接受的盐或酯:
7.一种用于治疗癌症疾病的试剂盒,包括:
a)含有一个或多个活性成分的口服单位剂型的第一种成分,各单位剂型中含有50mg-200mg的活性成分,其中所述的活性成分选自式(I)的化合物或所述化合物的药物上可接受的盐或酯,其中式(I)化合物的结构式如下:
其中R1选自-H、-CH3和-CH2OH组成的组,且R2是-CH3;和
b)包含一个小瓶或一系列小瓶的第二种成分,各小瓶中含有注射溶液的单剂量或注射溶液的多剂量,各剂量含有30mg-400mg的紫杉醇作为活性成分。
8.权利要求7的试剂盒,其中所述的第一种成分中的活性成分是下式的化合物:
9.权利要求7的试剂盒,其中所述的第一种成分中的活性成分是下式的化合物:
11.一种用于治疗癌症疾病的药物组合物,包括式(I)的化合物、由紫杉醇组成的第二种成分和药物上可接受的载体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26787401P | 2001-02-09 | 2001-02-09 | |
US06/267,874 | 2001-02-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1491126A CN1491126A (zh) | 2004-04-21 |
CN1265786C true CN1265786C (zh) | 2006-07-26 |
Family
ID=23020488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB028047516A Expired - Lifetime CN1265786C (zh) | 2001-02-09 | 2002-02-01 | 式ⅰ的化合物和紫杉醇在制备用于治疗癌症疾病的药物中的用途 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6548531B2 (zh) |
EP (1) | EP1359979B1 (zh) |
JP (1) | JP4128872B2 (zh) |
KR (1) | KR100542069B1 (zh) |
CN (1) | CN1265786C (zh) |
AR (2) | AR035429A1 (zh) |
AT (1) | ATE324145T1 (zh) |
AU (1) | AU2002246080B2 (zh) |
BR (1) | BR0206954A (zh) |
CA (1) | CA2435921C (zh) |
DE (1) | DE60210926T2 (zh) |
DK (1) | DK1359979T3 (zh) |
ES (1) | ES2261648T3 (zh) |
MX (1) | MXPA03007036A (zh) |
PT (1) | PT1359979E (zh) |
WO (1) | WO2002064214A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200305967B (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2384789T3 (es) * | 2001-03-14 | 2012-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
ATE333288T1 (de) * | 2001-05-15 | 2006-08-15 | Faulk Pharmaceuticals Inc | Gezielte freisetzung von arzneimitteln zur behandlung von virusinfektionen |
EP1404334A4 (en) * | 2001-05-15 | 2005-02-02 | Faulk Pharmaceuticals Inc | TARGETED ADMINISTRATION OF BIOACTIVE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
WO2002102373A1 (en) * | 2001-06-15 | 2002-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of cancer therapeutic |
US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
SI3248600T1 (sl) | 2005-02-18 | 2020-09-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Kombinacije in načini dajanja terapevtskih sredstev in kombinacijska terapija |
KR20130028727A (ko) | 2010-03-29 | 2013-03-19 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법 |
LT2552415T (lt) | 2010-03-29 | 2016-12-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Vėžio gydymo būdai |
RU2576609C2 (ru) | 2010-06-04 | 2016-03-10 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Способы лечение рака поджелудочной железы |
TW201613576A (en) | 2014-06-26 | 2016-04-16 | Novartis Ag | Intermittent dosing of MDM2 inhibitor |
HUE055509T2 (hu) | 2016-11-15 | 2021-12-28 | Novartis Ag | HDM2-p53-interakció-inhibitorok dózisa és adagolási rendje |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ227850A (en) | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
US6080777A (en) * | 1992-01-31 | 2000-06-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Taxol as a radiation sensitizer |
CA2086874E (en) | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
KR950702994A (ko) * | 1992-08-12 | 1995-08-23 | 로렌스 티. 웰츠 | 탁솔과 복합된, 단백질 키나제 억제제 및 관련 화합물(protein kinase inhibitors and related compounds combined with taxol) |
TR200002580T2 (tr) | 1998-03-17 | 2000-11-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Hücre çoğalmasının engellenmesinde kullanılan ikameli bisindolimaleimitler |
JP2002512954A (ja) * | 1998-04-24 | 2002-05-08 | マイトコー | ミトコンドリア関連疾患を処置するための化合物および方法 |
US6277844B1 (en) * | 1998-09-14 | 2001-08-21 | Sydney Spector | Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis |
US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
US6335194B1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of survivin expression |
-
2002
- 2002-01-23 US US10/055,451 patent/US6548531B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 EP EP02714140A patent/EP1359979B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 MX MXPA03007036A patent/MXPA03007036A/es active IP Right Grant
- 2002-02-01 WO PCT/EP2002/001042 patent/WO2002064214A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-01 CN CNB028047516A patent/CN1265786C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 PT PT02714140T patent/PT1359979E/pt unknown
- 2002-02-01 KR KR1020037010445A patent/KR100542069B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-01 CA CA002435921A patent/CA2435921C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 AT AT02714140T patent/ATE324145T1/de active
- 2002-02-01 DK DK02714140T patent/DK1359979T3/da active
- 2002-02-01 BR BR0206954-7A patent/BR0206954A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-01 JP JP2002564006A patent/JP4128872B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 DE DE60210926T patent/DE60210926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 ES ES02714140T patent/ES2261648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 AU AU2002246080A patent/AU2002246080B2/en not_active Expired
- 2002-02-07 AR ARP020100400A patent/AR035429A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-08-01 ZA ZA2003/05967A patent/ZA200305967B/en unknown
-
2014
- 2014-12-12 AR ARP140104645A patent/AR098745A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR098745A2 (es) | 2016-06-08 |
ATE324145T1 (de) | 2006-05-15 |
JP2004517961A (ja) | 2004-06-17 |
US20020156118A1 (en) | 2002-10-24 |
DE60210926T2 (de) | 2007-01-11 |
CA2435921C (en) | 2009-12-22 |
WO2002064214A2 (en) | 2002-08-22 |
BR0206954A (pt) | 2004-02-25 |
AU2002246080C1 (en) | 2002-08-28 |
CN1491126A (zh) | 2004-04-21 |
AU2002246080B2 (en) | 2006-08-10 |
CA2435921A1 (en) | 2002-08-22 |
EP1359979A2 (en) | 2003-11-12 |
ES2261648T3 (es) | 2006-11-16 |
DK1359979T3 (da) | 2006-08-28 |
US6548531B2 (en) | 2003-04-15 |
AR035429A1 (es) | 2004-05-26 |
PT1359979E (pt) | 2006-08-31 |
WO2002064214A8 (en) | 2004-02-19 |
WO2002064214A3 (en) | 2003-05-30 |
KR20040025894A (ko) | 2004-03-26 |
ZA200305967B (en) | 2005-01-26 |
JP4128872B2 (ja) | 2008-07-30 |
MXPA03007036A (es) | 2003-11-18 |
EP1359979B1 (en) | 2006-04-26 |
KR100542069B1 (ko) | 2006-01-11 |
DE60210926D1 (de) | 2006-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Salama et al. | Long-term outcome of concurrent chemotherapy and reirradiation for recurrent and second primary head-and-neck squamous cell carcinoma | |
Jackson et al. | Prophylactic cranial irradiation in small cell carcinoma of the lung: a randomized study | |
CN1265786C (zh) | 式ⅰ的化合物和紫杉醇在制备用于治疗癌症疾病的药物中的用途 | |
CN1703223A (zh) | 喹唑啉衍生物 z d 6 4 7 4组合吉西他滨并任选组合电离辐射在治疗与血管生成和 /或血管通透性增加相关的疾病中的用途 | |
CN106572993A (zh) | 用于治疗癌症的组合疗法 | |
CN1420768A (zh) | 含有非甾类抗雄激素和egfr酪氨酸激酶抑制剂的联合产品 | |
JP2001247459A (ja) | 癌の組み合わせ療法 | |
CN108295063A (zh) | 治疗增殖性疾病的联合疗法(威罗菲尼和mdm2抑制剂) | |
CN103370066B (zh) | 用于治疗癌症的包含威罗菲尼和干扰素的组合疗法 | |
CN1429114A (zh) | 联合化学疗法 | |
CN108653263A (zh) | 绿原酸及其组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途 | |
EP3108890B1 (en) | Enhancer of anti-tumor effect of anti-cancer agent | |
AU2002246080A1 (en) | Method for Cancer Therapy | |
US20150328169A1 (en) | Polymeric particles-based temozolomide dosage form | |
CN1274366C (zh) | 药用纳米碳球及其在制备治疗癌症药物中的应用 | |
US8318794B2 (en) | Method of use of porphyrins in preparing a medicament for sonodynamic therapy and a method of sonodynamic therapy using porphyrins | |
CN1394601A (zh) | 联合化学疗法 | |
CN1872049A (zh) | 野黄芩甙元与一种铂类化疗药物的联合 | |
CN112294811A (zh) | 一种治疗胶质瘤的混合制剂 | |
CZ20032835A3 (cs) | Zpusob lécení nádoru podáváním tegafuru, uracilu,kyseliny folinové a cyklofosfamidu | |
CN1496269A (zh) | 含有p43蛋白和紫杉醇的治疗癌症的药用性合成物以及应用其的治疗方法和用途 | |
CN1915232A (zh) | 黄岑甙元与一种铂类化疗药物的联合 | |
CN1679936A (zh) | 一种抗癌药物组合物 | |
CN114053415A (zh) | Tsl-1502复方药物组合 | |
Bychkovsky et al. | Drugs based on modified polysaccharides for the local chemotherapy of malignant tumors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060726 |
|
CX01 | Expiry of patent term |