KR100542069B1 - 암 치료방법 - Google Patents
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Abstract
암으로 고통스러워하는 환자를 치료하는 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 약 15 일 이하의 기간에 걸쳐 첫 번째 성분 및 두 번째 성분을 투여하는 것을 포함한다. 첫 번째 성분은 활성 성분으로서 화학식 I 의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물로 구성된다. 두 번째 성분은 활성 성분으로서 파클리탁셀 (paclitaxel) 을 포함하는 주사 용액으로 구성된다. 조합물 내 각 성분의 양은 조합물이 치료에 효과적인 정도로 한다. 상기 성분들은, 종양이 억제될 수 있고, 환자가 투약을 견딜 수 있는 동안 3 주 내지 4 주의 치료 주기에 걸쳐 동시에 또는 순차적으로 투약된다.
암의 치료방법, 파클리탁셀
Description
본 발명은 약제의 제조를 위한, (i) 하기 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학 조성물:
및 (ii) 파클리탁셀 (paclitaxel) (TaxolTM 로 시판됨)을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 두 화합물 모두를 포함하는 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다.
하기 화학식 I 의 화합물은, 특히 유방암 및 결장암과 같은 고형 종양에 강한 항암 치료 활성을 갖는 세포 주기 억제제로 공지되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,057,614 호 및 제 6,048,887 호를 참고한다.
또한, 파클리탁셀은 암 치료술에 유용한 것으로 공지되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,641,803 호 및 제 5,670,537 호 (및 거기에 인용된 참고문헌) 를 참고한다.
화학식 I 의 화합물은, 파클리탁셀과 조합하여 투여되는 경우, 암 치료에 특히 효과적이라는 사실이 이제 밝혀졌다.
본 발명은, 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 활성 성분으로서 화학식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물로 구성된 첫 번째 성분, 및 파클리탁셀을 포함하는 약학 조성물로 구성된 두 번째 성분의 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 각 성분의 양은 성분들의 조합물이 치료에 효과적이도록 하는 양이다.
화학 요법 화합물들의 상기 조합물은 암 질환의 치료에 특히 유용하고, 더 구체적으로는 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 자궁암 및 전립선암의 치료에 유용하다.
본 발명에 따라 두 성분을 투여하는 경우, 각 성분을 단독으로 사용하였을 때 얻은 결과 보다도 훨씬 우수한 개선된 항종양 효과를 얻을 수 있다는 사실을 뜻밖에 발견하였다. 즉, 본 발명에 따라 상기 두 성분을 투약하는 경우, 각 성분이 단독으로 투약되는 경우에 비해, 독성의 큰 증가 없이, 개선된 치료 지수 (즉, 우수한 효능) 를 나타내었다. 대안으로, 본 발명은 목적하는 치료 지수를 유지 하면서, (단독 치료시 전형적으로 정해진 양에 비해) 하나 이상의 성분의 양을 감소시킬 수 있다. 바람직한 구현예에서, 여전히 목적하는 치료 지수를 유지하면서, (단독 치료시 전형적으로 정해진 양에 비해) 독성의 감소와 함께 두 성분의 양이 감소된다.
다른 항종양제 (예컨대, 겜시타빈 (gemcitabine), 5-FU 및 카르보플라틴 (carboplatin)) 와 조합하여 화학식 I 의 화합물을 사용함은, 파클리탁셀과 조합하여 화학식 I 의 화합물을 사용하는 경우에 관찰된 정도의 큰 효과를 얻지 못한다는 상기 발견은, 유사하게 고안된 시험관내 연구에서와 같이 매우 예기치 못한 것이었다.
다른 측면에서, 본 발명은 키트에 관한 것이다. 키트는 첫 번째 성분 및 두 번째 성분을 포함한다. 첫 번째 성분은 화학식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로부터 선택된 활성 성분의 하나 이상의 경구 단위 투약 형태를 포함한다. 두 번째 성분은 파클리탁셀의 하나 이상의 주사 가능 단위 투약 형태를 포함한다.
도 1 은 시험관내에서 배양된 암 세포주의 패널 내에서 파클리탁셀과 조합된 화합물 (II) 의 강화된 증식 억제 활성을 나타낸다. 7 개의 다른 종양 세포주에 대하여, 화합물 (II) 및 파클리탁셀을 조합하여 시험하였다. 나타낸 복용량에서, 상기 세포를 플레이트에 놓은지 24 시간 후에 두 화합물을 첨가하였다. 성장 억제 효과를 미처리 대조군이 두 배로 되는 시점에서 4 회 이상 MTT 평가에 의해 측정하였다. 결과는 [평균값 + 1 회 실험으로부터 얻은 세 값의 표준편차] 를 나타낸다. 유사한 데이터를 한 번 이상의 추가 실험에서 얻었다.
도 2 (2A, 2B 및 2C) 는 생체 내에서 MDA-MB-435 유선암 이종이식편에 대한, 파클리탁셀과 조합된 화합물 (II) 의 강화된 항종양 활성을 나타낸다.
용어 "항종양성" 은 악성 종양 세포의 발생, 성숙 또는 증식을 억제 또는 방해하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "동시에" 라는 용어는 동일한 24 시간 주기 동안, 바람직하게는 서로 한 시간 또는 두 시간 내에, 두 성분을 투여하는 것을 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 에스테르" 라는 용어는 카르복실기를 갖는 화학식 I 의 통상적으로 에스테르화된 화합물을 의미하며, 여기서 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 특성 및 생물학적 효능을 보유한다.
본원에서 사용된 화학식 I 의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 이라는 용어는 화학식 I 의 화합물의 특성 및 생물학적 효능을 유지하고, 적절한 무독성의 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된, 임의의 통상적인 염 또는 염기 부가 염이다. 바람직한 염은, 예를 들어 알칼리 금속의 양이온 염, 특히 나트륨 염이다.
(순차 투여에서와 같이) 본원에서 사용된 "순차적" 은 한 성분이 투여된지 24 시간 초과 후, 바람직하게는 2 - 15 일 내에 다른 성분이 투여되는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료에 효과적인" 은, 예를 들어 암 종양의 성장을 저지하 거나 축소시키기 위해 환자에게 투여함으로써 원하는 치료 효과를 얻는데 효과적인 약물의 양, 또는 조합 또는 조성을 의미한다.
"치료 지수" 는 당 기술분야에서 널리 알려진 용어로, 임상 실험을 위한 항암제 선택시 중요한 매개변수이다. 치료 지수는 항암제의 효능, 약물 동력학, 신진 대사 및 생체 이용률을 고려한다. 예를 들어, 문헌 [J. Natl. Cancer Inst. 81(13): 988-94 (1989. 7. 5)] 를 참고한다.
"종양 억제" 는 측정 가능한 손상 부위의 직경이 최종 측정치로부터 25 % 이상까지 증가하지 않은 것을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [World Health Organization ("WHO") Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva (1979)] 를 참고한다.
본 발명은 동시에 또는 교대로 또는 순차적으로 투약된 두 항종양성 성분의 용도를 가리킨다. 본 발명의 첫 번째 성분은, 활성 성분으로서 화학식 I 의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물로 구성된다. 두 번째 성분은 활성 성분으로서 파클리탁셀을 포함하는 약학 조성물로 구성된다. 조합물 내 각 성분의 양은, 조합물이 암 종양을 치료하거나 개선하기 위해 치료에 효과적인 정도로 한다. 본 방법에 따라 투여된 각 성분의 양은 단독으로도 치료에 효과적일 수도 있으나, 반드시 그럴 필요는 없다. 즉, 상기 발명은, 조합물 내 화합물 (I) 의 양 및/또는 파클리탁셀의 양이 단독 치료에서 추천되는 양 (즉, "하위 최적" 량) 에 의해 판단되는 치료상 효과적인 양보다 작은 양인 조합물을 의도한다.
본 발명에 따라, 동시에 또는 순차적으로 상기 두 성분을 투여하는 경우에는, 단독 치료시 각 성분을 독립적으로 투여하는 것에 비해, 암의 치료 효과를 상승효과적으로 높인다. 상승효과는, 독성이 허용가능한 수준을 유지하면서, 단독으로 작용제가 사용되는 경우에 비해 개선된 치료 지수를 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 I 의 화합물은 경구 단위 투약 형태로, 더 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태로 환자에게 투여된다. 두 번째 성분인 파클리탁셀은, 본원에서 설명된 바와 같이 화학식 I 의 화합물과 함께, 비경구에 의해, 바람직하게는 정맥 주사 투여에 의해 투여된다.
본 발명의 첫 번째 성분 및 두 번째 성분은 종양 크기를 유지시키거나 감소시키는데 효과적인 임의의 양으로 및 임의의 시간동안 투여된다.
바람직한 구현예에서, 첫 번째 성분 및 두 번째 성분은 21 - 28 일 주기 (즉, 3 내지 4 주의 반복 주기) 의 1 일째 날에 투여된다. 첫 번째 성분은 약 14 일 이하동안, 바람직하게는 약 7 일 동안, 더 바람직하게는 약 4 일 동안 매일 투여된다. 가장 바람직한 구현예에서, 두 번째 성분은 21 - 28 일 주기의 단지 1 일째 날에만 투여된다.
비록 약 21 일 내지 약 28 일의 임의의 주기가 또한 효과적이고 의도된다고 하더라도, 바람직한 주기의 기간은 21 또는 28 일이다. 첫 번째 성분이 약 7 일 내지 약 14 일 동안 투여되는 경우, 28 일의 치료 주기가 바람직하다. 첫 번째 성분이 약 4 일 동안 투여되는 경우, 21 일의 치료 주기가 바람직하다. 각 21 - 28 일의 주기의 말에, 복용 주기를 임상적으로 내성이 있고 종양이 억제되 거나 또는 종양 퇴화시까지 반복한다. 종양 "억제" 는 상술한 바와 같이 널리 알려진 임상 매개 변수이다. 바람직한 구현예에서, 복용 주기를 약 8 주기 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 두 번째 성분인 파클리탁셀은 3 주 (21 일) 또는 4 주 (28 일) 주기, 바람직하게는 3 주 주기 중 1 및 8 일째 날에 투여된다.
다른 바람직한 구현예에서, 두 번째 성분인 파클리탁셀은 3 주 또는 4 주 주기 중 1, 8 및 15 일째 날에 투여된다.
바람직한 구현예에서, 약 14 일 이하의 기간에 걸쳐 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은, 약 800 mg/m2 내지 약 2988 mg/m2, 더 바람직하게는 약 1068 mg/m2
내지 약 2988 mg/m2, 가장 바람직하게는 약 1492 mg/m2 내지 약 2348 mg/m2 이다.
다른 바람직한 구현예에서, 약 4 일 이하의 기간에 걸쳐 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은, 약 800 mg/m2 내지 약 2240 mg/m2, 더 바람직하게는 약 1120 mg/m2 내지 약 1760 mg/m2 이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 복용량 강도는 약 267 mg/m2/주 내지 약 747 mg/m2/주, 더 바람직하게는 약 373 mg/m2/주 내지 약 587 mg/m2/주이다.
바람직한 구현예에서, 약 8 일 이하의 기간에 걸쳐 투여되는 파클리탁셀의 양은, 약 135 mg/m2 내지 약 250 mg/m2, 더 바람직하게는 약 150 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 가장 바람직하게는 약 175 mg/m2 이다.
바람직한 구현예에서, 파클리탁셀의 복용량 강도는 약 45 mg/m2/주 내지 약 83 mg/m2/주, 더 바람직하게는 약 50 mg/m2/주 내지 약 67 mg/m2/주이다.
화학식 I 의 화합물의 복용량 강도는 약 267 mg/m2/주 내지 약 747 mg/m2/주이다. 14 일 이하의 기간 동안 화학식 I 의 화합물의 총 복용량은 약 800 mg/m2 내지 약 2988 mg/m2 이다. 제곱 미터 ("m2") 로 환자의 신체 측정, 즉 "BSA (신체 표면적) 측정" 은 전형적으로 약 1.4 m2 내지 약 2.2 m2 의 범위에 이른다. 따라서, 치료 주기에서 운반되는 화학식 I 의 화합물의 총량 (mg) 은 하기와 같이 계산된다:
[복용량 강도 (mg/m2/주)] ×[BSA (m2)] ×[치료 주기에서 주의 수]
상술한 화학식 I 의 화합물의 양은, (비록 요구되는 것은 아니지만) 바람직하게는 동일한 복용량으로 나누어서, 1 회 복용 또는 매일 2 회 이상으로 나누어 복용, 바람직하게는 하루에 2 회, 가장 바람직하게는 12 시간의 주기 ("Q12" 또는 "BID") 로 나누어 매일 투여한다. 바람직한 치료 주기의 길이는 약 3 내지 약 4 주이다.
바람직하게는, 화학식 I 의 화합물은 약 4 일의 기간에 걸쳐 매일 2 회 투여된다. 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 바람직한 치료 양생법을 하기 표 1 및 2 에 요약하였다.
| 복용량 강도 (mg/m2/주) | 주기 당 총 복용량 범위 (mg/m2) | BSA 범위 (m2) | 복용 일수 | 개별 복용량 (mg/m2 BID) | |
| 요구되는 양 | 267-747 | 800-2240 | 1.4-2.2 | 4 | 100-280 |
| 바람직한 양 | 373-587 | 1120-1760 | 1.4-2.2 | 4 | 140-220 |
| 복용량 강도 (mg/m2/주) | 주기 당 총 복용량 범위 (mg/m2) | BSA 범위 (m2) | 복용 일수 | 개별 복용량 (mg/m2 BID) | |
| 요구되는 양 | 267-747 | 1068-2988 | 1.4-2.2 | 14 | 38-107 |
| 바람직한 양 | 373-587 | 1492-2348 | 1.4-2.2 | 14 | 53-84 |
파클리탁셀의 복용량 강도는 약 45 mg/m2/주 내지 약 83 mg/m2/주이다. 21 - 28 일 주기의 1 일째 날에 개시하고, 15 일째 날에 투여되는 두 번째 성분인 파클리탁셀의 총 복용량은 약 135 mg/m2 내지 약 250 mg/m2 이다. 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀을 21 일 주기의 1 일째 날에 1 회 복용한다. 두 번째 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀을 2 회 복용, 즉 21 - 28 일 주기의 1 일째 날에 1 회 및 8 일째 날에 1 회 복용한다. 세 번째 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀을 3 회, 즉 28 일 주기의 1, 8 및 15 일째 날에 각각 1 회 복용한다. 상기 복용량은 동일할 필요는 없으나, 일반적으로는 동일하다. 가장 바람직한 구현예 에서, 파클리탁셀의 총 복용량을 21 일 주기의 1 일째 날에 약 3 시간 주입 ("정맥내") 에 의해 환자에게 투여한다.
파클리탁셀의 투여에 있어 바람직한 치료 양생법을 하기 표 3 에 요약하였다.
| 복용량 강도 (mg/m2/주) | 주기 당 총 복용량 범위 (mg/m2) | BSA 범위 (m2) | 복용 일수 | 개별 복용량 (mg/m2) | |
| 요구되는 양 | 45-83 | 135-250 | 1.4-2.2 | 1 (q3w) | 135-250 |
| 바람직한 양 | 50-67 | 150-200 | 1.4-2.2 | 1 (q3w) | 150-200 |
| 복용량 강도 (mg/m2/주) | 주기 당 총 복용량 범위 (mg/m2) | BSA 범위 (m2) | 복용 일수 | 개별 복용량 (mg/m2) | |
| 요구되는 양 | 45-83 | 135-250 | 1.4-2.2 | 3 (qwx3)* | 45-83 |
| 바람직한 양 | 50-67 | 150-200 | 1.4-2.2 | 3 (qwx3) | 50-67 |
*qwx3 = 3 주 동안에 1 주 당 1 회
각 성분의 복용 수준은 환자의 요구, 및 치료에 대한 환자의 반응에 따라, 본원에 기재된 수준보다 더 낮게 또는 더 높게 의사에 의해 변경될 수 있다. 복용량은 환자의 요구에 따라 의사에 의해 결정된 임의의 복용 계획에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 각 두 성분의 복용량을 한번에 또는 수일의 기간에 걸쳐 나눈 복용량으로, 또는 날마다 계획을 바꿔가며 복용할 수 있다.
바람직하게는, 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양의 퇴화에 내 성이 있는 한, 4 일 치료 계획을 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복하자마자 반복한다. 7, 14 및 15 일 치료 계획은, 바람직하게는 매 28 일 반복된다. 바람직하게는, 상기 치료 주기를 총 약 8 주기 이하 (총 약 24 또는 약 32 주) 동안 반복한다.
구체적인 구현예에서, 본 발명은 하기의 용도에 관한 것이다:
(i) 활성 성분으로서 하기 화학식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물로 구성되는 첫 번째 성분으로서, 투여 기간에 걸쳐 나누어진 약 800 mg/m2 내지 약 2988 mg/m2 의 총량으로, 그것의 활성 성분이 약 14 일 이하의 투여 기간 동안 경구 지속 유리 제형물로서 매일 투여되는 첫 번째 성분:
[화학식 I]
[식 중, R1 은 -H, -CH3 및 -CH2OH 로 구성되는 군으로부터 선택되고, R
2 는 -CH3 임];
(ii) 활성 성분으로서 파클리탁셀을 포함하는 약학 조성물로 구성된 두 번째 성분으로, 상기 파클리탁셀이 암, 특히 고형 종양 종양으로 고통받는 환자의 치료를 위해 21 - 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 약 15 일에 걸쳐 총 약 135 mg/m2 내지 약 250 mg/m2 의 양으로 투여되는 두 번째 성분.
상기 치료 주기는, 종양이 억제 하에 있고, 임상적으로 양생법에 내성이 있는 동안, 매 21 - 28 일 반복될 수 있다.
바람직한 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 II 의 화합물이다:
이것은 공지된 화합물이다. 본원에서 참고문헌으로서 인용하고 있는 미국 특허 제 5,057,614 호를 참조한다.
화학식 I 의 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 III 및 IV 의 화합물이다:
상기 화합물 (III) 및 (IV) 는 역시 공지된 화합물이다. 본원에서 참고문헌으로서 인용하고 있는 미국 특허 제 6,048,887 호를 참조한다.
종양 억제 (또한 "유지" 로 언급됨) 또는 축소 (또한 "퇴화" 로 언급됨) 의 측정은 공지된 방법에 의한다. 예를 들어, 환자의 증상 평가, 물리적 시험, X-ray, MRI 또는 CAT 스캔 또는 기타 통상적으로 허용되는 평가 방식이 있다.
가장 바람직한 구현예에서, 약 180 mg/m2 의 화합물 (II) 를 21 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 4 일 순차으로 하루에 2 회 (총 360 mg/m2 의 1 일 복용량) 투 여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 135 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 상기 치료를, 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 동안, 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 상기 주기를 총 8 주기 (즉, 24 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 180 mg/m2 의 화합물 (II) 을 21 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 4 일 순차으로 하루에 2 회 (총 약 360 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 약 150 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 상기 주기를 총 8 주기 (즉, 24 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 180 mg/m2 의 화합물 (II) 을 21 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 4 일 순차으로 하루에 2 회 (총 360 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 175 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 상기 주기를 총 8 주기 (즉, 24 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 200 mg/m2 의 화합물 (II) 을 21 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 4 일 순차으로 하루에 2 회 (총 400 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 135 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 24 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 200 mg/m2 의 화합물 (II) 을 21 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 4 일 순차으로 하루에 2 회 (총 400 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 150 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 24 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 200 mg/m2 의 화합물 (II) 을 21 일 주기의 1 일 째 날에 시작하여, 4 일 순차으로 하루에 2 회 (총 400 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 175 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 24 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 220 mg/m2 의 화합물 (II) 을 21 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 4 일 순차으로 하루에 2 회 (총 440 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 135 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 24 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 220 mg/m2 의 화합물 (II) 을 21 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 4 일 순차으로 하루에 2 회 (총 440 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 150 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한 다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 24 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 220 mg/m2 의 화합물 (II) 을 21 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 4 일 순차으로 하루에 2 회 (총 440 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 175 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 85 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 7 일 순차으로 하루에 2 회 (총 170 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 135 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 100 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 7 일 순차으로 하루에 2 회 (총 200 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 150 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 110 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 7 일 순차으로 하루에 2 회 (총 220 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 150 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 121 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 7 일 순차으로 하루에 2 회 (총 242 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용 과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 175 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 134 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 7 일 순차으로 하루에 2 회 (총 268 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 175 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 147 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 7 일 순차으로 하루에 2 회 (총 294 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 175 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게 는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 160 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 7 일 순차으로 하루에 2 회 (총 320 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 175 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 75 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 14 일 순차으로 하루에 2 회 (총 150 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 135 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 75 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 14 일 순차으로 하루에 2 회 (총 150 mg/m2 의 1 일 복용량) 투 여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 150 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 75 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 14 일 순차으로 하루에 2 회 (총 150 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 175 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 100 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 14 일 순차으로 하루에 2 회 (총 200 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 135 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 100 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 14 일 순차으로 하루에 2 회 (총 200 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 150 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
다른 바람직한 구현예에서, 100 mg/m2 의 화합물 (II) 을 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 14 일 순차으로 하루에 2 회 (총 200 mg/m2 의 1 일 복용량) 투여한다. 또한, 주기의 1 일째 날에, 바람직하게는 화합물 (II) 의 첫 번째 복용과 동시에 시작하여, 파클리탁셀 175 mg/m2 을 3 시간 정맥 주사 주입으로 투여한다. 종양이 억제하에 있고, 환자가 양생법 또는 종양 퇴화에 내성을 갖는 한, 상기 치료를 매 21 일, 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복한다. 바람직하게는, 주기를 총 8 주기 (즉, 32 주) 이하 동안 반복한다.
본 발명에 따라, 암 치료에 유용한 키트가 또한 제공된다. 키트는 첫 번 째 성분 및 두 번째 성분을 포함한다. 첫 번째 성분은 활성 성분의 하나 이상의 경구 단위 투약 형태, 바람직하게는 캡슐을 포함하고, 각 단위는 약 50 mg 내지 약 200 mg 의 활성 성분을 포함하며, 여기서 활성 성분은 화학식 I 의 화합물이다. 두 번째 성분은 활성 성분으로서 파클리탁셀의 하나 이상 단위 투약 형태를 포함하는 바이얼을 포함하고, 각 단위는 약 30 mg 내지 약 400 mg 을 포함한다.
바람직하게는, 첫 번째 성분은, 환자가 약 4 내지 14 일의 기간 동안 1 일 당 활성 성분 약 2 g 까지 투여할 수 있을 정도로 충분한 수의 단위를 포함하고, 두 번째 성분은 환자가 약 3 일의 기간 동안 1 일 당 400 mg 까지 투여할 수 있을 정도로 충분한 수의 복용량을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본원에서 상술된 두 성분은 방사선 치료와 함께 또는 대안으로 다른 항암제와 함께 투여된다.
또한, 본 발명은 화학식 I 의 화합물, 파클리탁셀로 구성된 두 번째 성분 및 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 경구 투여에 적합하다.
마지막으로, 본 발명은, 본 발명에서 설명된 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 파클리탁셀을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 비제한적으로 설명하는 하기 실시예들에 의해서 예시될 수 있다.
실시예 1
시험관내 분석
종양 세포주 및 배양의 설명:
시험관내 연구에 사용된 세포주는 다음과 같다: LS1034 및 LS513 (둘 다 인간의 결장 암종 세포주), MDA-MB-231 및 MDA-MB-435 (둘 다 인간의 유방 선암 세포주), MTLn3 (쥐의 유방 선암 세포주), H460a (인간의 폐 암종), MES-SA/Dx5 (인간의 자궁 암종 세포주).
하기의 변형과 함께, 10 % 열적 불활성화된 우태혈청 (HI-FBS; Gibco/BRL, Gaithersburg, MD), 2 - 4 mM L-글루타민 (Gibco/BRL), 50 - 100 단위/ml 페니실린 및 50 - 100 ?g/ml 스트렙토마이신 (Gibco/BRL) 이 보충된 매질 (LS1034, LS513 MDA-MB-435, MTLn3 및 H460a 를 위한 RPMI 1640; MDA-MB-231 을 위한 Dulbecco 변형 매질; MES-SA/Dx5 를 위한 McCoy 5A 매질) 에 세포주를 유지시켰다.
H460a 세포를 20 % HI-FBS (Gibco/BRL)에서 배양하였고, 항생물질의 부재하에 배양하였다. MES-SA/Dx5 세포를 52 ㎍/㎖ 독소루비신 (doxorubicin) (Sigma) 에서 순차적으로 유지시켰다. 달리 언급되지 않으면, 모든 매질은 GIBCO/BRL (Gaithersburg, MD) 로부터 얻는다.
H460a 세포주는 텍사스 (Texas) 대학교 내 M.D. Anderson Cancer Center 의 Jack Roth 박사가 증여한 것이다. MDA-MB-435 세포는 텍사스 대학교 내 M.D. Anderson Cancer Center 의 Janet Price 박사의 허가 하에서 National Cancer Institute 의 Patricia Steeg 박사가 우리에게 기증한 것이다. MTLn3 세포는 Anthony Neri, Department of Oncology, Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, NJ 로부 터 얻었다. 그밖의 모든 세포주는 American Tissue Culture Collection (ATCC), Manassas, VA 로부터 얻었다.
조직 배양 실험 및 MTT 분석. 세포들을 대수 증식 배양으로 수득하였고, 조직 배양 매질에 현탁시켰으며, 2 ×103 의 세포를 포함하는 세포 현탁액 180 ㎕ 을 96-웰 마이크로티트리 플레이트 (96-well microtitre plate) 상의 각 구멍에 첨가하였다. 화합물을 첨가하기 전에, 5 % CO2 의 습한 대기 하 37 ℃에서 플레이트를 밤새도록 배양하였다. 파클리탁셀 (NaPro 생물학적 요법) 및 화합물 (II) 저장용액을 DMSO 내에서 제조하고, 부피 10 ㎕ 의 적절한 구멍에 첨가하기 전에 완전한 매질에 희석시켰다. DMSO 의 최종 농도는 0.2 % 를 초과하지 않았다. Denizot 및 Lang 의 절차 (Denizot, F. and Lang, R. J Immunol. Methods 1986, 89, 271-277)) 에 따라, MTT 분석 (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드) 을 이용하여 화합물 조합의 증식 억제 활성 측정시, 5 % CO2 의 습한 대기 하 37 ℃에서 추가된 6 일 동안 플레이트를 배양하였다. 1 mM 소듐 피루베이트가 보충되고, pH 7.2 로 조정된 5 mg MTT (Sigma)/㎖ 페놀 레드 프리 (red-free) RPMI 1640 의 50 ㎕ 를 각 구멍의 내용물에 첨가하고, 플레이트를 3 시간 더 배양하였다. 플레이트를 전화시키고 빨아들여 상청액을 제거하고, 에탄올 50 ㎕ 를 각 구멍에 첨가하였다. 플레이트를 약 15 분 동안 벨코 마이크로오비탈 쉐이커 (Bellco microorbital shaker) 상에서 진동시켜, 포마즌 (formazan) 결정을 용해시켰다. 570 nm 의 시험 파장 및 660 nm 의 기준 파장을 사용한 마 이크로플레이트 분광광도계 (Bio-Tek EL320) 로 구멍의 흡광도를 측정하였다. 3 회 약품 처리된 구멍의 평균 흡광도를 대조군 구멍 (약품 처리 없이 배양된 세포) 과 비교하였고, 그 결과를 다음의 공식을 이용하여 대조군의 퍼센트로 표현하였다:
[(실험군 - 대조군)/대조군] ×100
연구결과 : 다양한 암으로부터 유도된 7 개의 상이한 종양 세포주에서 테트라졸륨 염색 분석을 이용하여, 파클리탁셀과 조합된 화합물 (II) 의 증식 억제 활성을 시험관내에서 평가하였다. 도 1 및 표 4 는, MDA-MB-435 (유방), H460a (폐), MES-SA/dx5 (자궁), LS513 (결장), MTLn3 (유방), LS1034 (결장) 및 MDA-MB-231 (유방) 종양 세포를 이용한 세포주 연구에서, 파클리탁셀과 조합된 화합물 (II) 는, 동일한 농도에서 각 화합물이 단독으로 사용된 경우에 얻는 값보다 훨씬 큰 성장 억제 효과를 나타내었음을 보여준다. 상기 결과는 MDA-MB-435 세포에서 가장 두드러졌는데, 단독 작용제로서 10 - 15 % 의 성장 억제를 나타내었던 복용량이, 조합된 경우에는 80 % 보다 높은 억제를 나타냈다. 시험관내 연구는, 단독 치료법에서 상기 동일 작용제의 대응 복용량과 비교하여 우수한 증식 억제 활성을 제공하는, 화합물 (II) 및 파클리탁셀의 복용 조합을 설명한다.
| 세포주 | 파클리탁셀의 농도 (nm) | 화합물 (II) 의 농도 (nm) | p 값 |
| MDA-MB-435 | 1.0 | 35 | < .001 |
| MESSA/dx5 | 3000 | 100 | < .001 |
| MTLn3 | 3 | 65 | < .001 |
| LS513 | 30 | 100 | .002 |
| MDA-MB-231 | 2 | 100 | < .001 |
| LS1034 | 20 | 75 | .005 |
| H460a | 2 | 100 | .01 |
표 4: 성장 억제에 대한 조합 치료의 중요도를, 동일한 농도에서 조합되어 사용된 경우의 화합물의 활성에 대한 단독 작용제로서 사용된 각 화합물의 증식 억제 활성과 비교하여 측정하였다. 통계 분석은 언페어드 (unpaired) t-테스트를 이용하여 수행하였다. 통계적 계산을 위해서 SigmaStat for Windows (Jandel Scientific, SanRafael, CA) 를 사용하였다.
실시예 2
생체 내 분석
마우스: 4 - 6 주 된 암컷, BALB/c nu/nu 무흉선 누드 마우스를 Charles River 실험실로부터 얻었다. 동물들로 하여금 음식 및 물에의 접근을 자유롭게 하였고, 12 시간의 낮/밤 주기에서 살도록 하였다.
약물의 제조 및 치료: 각각 0 - 10 mg/㎖ 및 20 mg/㎖ 범위의 농도로 현탁액을 제조하기 위해서, 약물 및 Pluronic F68 블록 공중합체를 중합체에 대한 약의 비율을 1 : 9 또는 1 : 18 로 조합하여, 화합물 (II) 의 현탁액을 제조하였다. 상기 혼합물을 150 - 190 ℃ 까지 가열하였고, 약을 용융 중합체에 용해시켜 투명 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 용액 ("유리") 을 냉각하여 고형 분산을 형성하였다. 복강내 제형물을 위한 고형 분산을 4 ℃ 에서 밤새도록 교반하여 2.5 % (수성) 덱스트로스 용액으로 수화함으로써, 미세 현탁액을 수득하였다. 파클리탁셀을 NaPro Biotherapeutics, Inc. (CAS#33069-62-4) 로부터 분말 형태로 구입하였다. 파클리탁셀의 무게를 측정하고, 혼합 및 초음파 분해 처리를 통해 EtOH 에 용해시켰다. (37 ℃ 에서) 크레모포르 (cremophor) 를 파클리탁셀/EtOH 용액에 첨가하였다. 상기 저장용액을 희석하였고, 최종 부형제인 0.9 % NaCl 를 복용 직전에 37 ℃ 각 복용 제형물에 첨가하였다. 액체 성분 (EtOH, 크레모포르 및 염수) 의 최종비는 각각 5 : 5 : 90 이었다. 실험은, 운반체 1 군, 단독 작용제로서 7.5, 15 및 30 mg/kg 으로 파클리탁셀이 주어진 3 군, 단독 작용제로서 12.5, 25 및 50 mg/kg 으로 화합물 (II) 가 주어진 3 군, 및 파클리탁셀 및 화합물 (II) 의 모든 복용량의 6 개의 조합군을 포함하는 16 군으로 구성하였다. 복강내로, 0.2 ㎖, 1 일 당 2 회 (b.i.d.), 7 일/주로 주어진 화합물 (II) 운반체 (2.5 % 덱스트로스 용액 내 18 % 플루로닉) 와 함께, 파클리탁셀 운반체 (에탄올/크레모포르/염수) 를 복강내로 (i.p.) 매일 0.5 ㎖, 5x/주로 수득하였다. 1 cc 주사기 및 25 게이지 바늘을 사용하여, 화합물 (II) 를 마우스에게 복강내로 1 일 당 2 회 7x/주 및 0.2 ㎖ 로 투여하였다. 30 mg/kg 복용량을 3x/주로 매일 투여하는 반면, 파클리탁셀을 7.5 및 15 mg/kg, 5x/주로 매일 마우스에게 복강내로 투여하였다. 파클리탁셀을 3 cc 주사 및 26 게이지 바늘을 사용하여 0.5 ㎖ 투여하였다.
측정: 1.5 ×106 세포/마우스로, 마우스의 오른쪽 옆구리의 유방 지방 패드 에 세포를 이식시켰다. 28 일 동안 종양이 자리잡도록 하였다. 자리잡힌 종양을 갖는 마우스들을 다음과 같이 군 당 10 마리 마우스로 구성된 16 개의 처리군으로 나누었다: 종양을 측정하고 크기에 따라 등급을 매겼으며, 지나치게 작거나 큰 종양을 가진 마우스는 대상에서 제외시켰다. 남은 마우스들을 각 군에서 각 종양의 크기를 갖는 마우스가 같은 수가 되도록 군을 나누었다. 종양 크기를 3 주 동안 캘리퍼스 측정에 의해 주 당 3 회 모니터링하였다. 종양 직경을 두 직각 방향으로 측정하였다. 종양 부피를 하기식을 이용하여 계산하였다:
종양 부피 (mm3) = Dxd2 / 2
[식 중, D 는 큰 직경이고, d 는 작은 직경임].
3 주 동안, 주 당 7 회, 군마다 모든 마우스를 관찰하고 무게를 측정하였다. 각 마우스의 평균 중량을, 군의 중량을 군 당 동물의 수로 나누어 계산하였다. 퍼센트 신체 중량 변화를 하기식을 이용하여 계산하였다:
[(현재 평균 중량 - 초기 평균 중량)/초기 평균 중량] ×100.
통계 분석: 처리군간의 평균 종양 부피의 통계적 유의성의 측정을 Wilcoxon Rank Sum Test (p < 0.05) 를 이용하여 수행하였다.
연구결과: 도 2 및 표 5 는, 단독 작용제로서는 단지 최소의 효과 (예를 들어, 근소의 종양 성장 억제) 를 보이는, 저 복용량의 화합물 (II) 및 파클리탁셀을 조합함으로써 상당한 효능 (정지 내지 억제) 을 얻었다는 것을 보여준다. 상기 특정 조합은 약에 대해 우수한 내성이 있었고, 높은 독성의 흔적도 거의 나타내지 않았다. 상기 생체 내 연구는, 단독 치료에서 상기 동일한 작용제를 이용한 대응 양생법과 비교하여 우수한 치료 지수를 제공하는, 화합물 (II) 및 파클리탁셀의 복용 조합을 나타낸다.
| 화합물 (II) 의 복용량 (mg/kg) | 파클리탁셀의 복용량 (mg/kg) | 치료 동안 최대 중량b손실 % | 치료 말기의 중량c변화 % | 사망한 수/총 마리수 |
| 0 | 0 | NWLd | +9.5 | 0/10 |
| 0 | 7.5 | NWL | +10 | 2/10 |
| 0 | 15 | NWL | +5.8 | 0/10 |
| 0 | 30 | NWL | +4.9 | 0/10 |
| 12.5 | 0 | NWL | +10.0 | 0/10 |
| 25 | 0 | -4.7 | +4.0 | 0/10 |
| 50 | 0 | -5.7 | +7.0 | 3/10 |
| 12.5 | 7.5 | -1.7 | +2.1 | 0/10 |
| 25 | 7.5 | -3.4 | +6.2 | 2/10 |
| 50 | 7.5 | -14.4 | NAe | 10/10 |
| 12.5 | 15 | -14.6 | +3.9 | 3/10 |
| 25 | 15 | -11.4 | +3.3 | 1/10 |
| 50 | 15 | -17.7 | NA | 10/10 |
| 12.5 | 30 | -10.4 | -0.4 | 1/10 |
| 25 | 30 | -9.5 | +2.8 | 2/10 |
| 50 | 30 | 18.8 | NA | 10/10 |
주: 본 출원의 준비 동안, 상술한 실험에서 일부 마우스들이 황색포도상구균 (S. aureus) (병리학적 분석에 근거함) 에 의해 감염되었을 가능성이 있다는 사실을 알게 되었다. 그럼으로, 상기 기재된 일부 동물의 사망은 적어도 일부는, 상술한 조합된 처리가 아니라, 실제로 황색포도상구균 감염에 의한 것일 수 있다. 또한, 박테리아 감염은 실험결과에 다른 영향을 미쳤을 형식적인 가능성이 있다.
상기 시험관내 및 생체 내 데이터는, 최소한의 독성으로 효능이 있고, 증식 억제 활성 및/또는 효능의 관점에서, 단독 치료시 사용된 각 작용제의 대응하는 복용에 비해 통계적으로 우수한, 화합물 (II) 및 파클리탁셀의 복용 조합을 증명한다.
상기에 기재된 결과와는 대조적으로, 화합물 (II) 와 겜시타빈, 5-플루오로우라실 또는 카르보플라틴 카페시타빈과의 조합물을 사용하여 수행된 유사 연구에서는 동일한 정도의 상승 효과를 얻지 못하였다. 구체적으로는, 상기 작용제들의 시험관내 조합 효과는, 화합물 (II) 또는 파클리탁셀을 단독 치료로 사용하는 경우에 관찰되는 것과 비교하여 상당하거나 중대한 차이의 활성을 얻지 못하였다.
Claims (32)
- 암 치료용 약제의 제조를 위해 사용되는, 활성 성분으로서 하기 화학식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물로 구성되는 첫 번째 성분, 및 파클리탁셀 (paclitaxel) 로 구성되는 두 번째 성분의 조합물:[화학식 I]
[식 중, R1 은 -H, -CH3 및 -CH2OH 로 구성되는 군으로부터 선택되고, R2 는 -CH3 임]. - 삭제
- 제 1 항에 있어서, 유방암, 결장암, 폐암, 자궁암 및 전립선암의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용되는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 두 성분이 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 조합물 내 화학식 I 의 화합물의 양이 단독으로는 치료에 효과적인 양이 아닌 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 조합물 내 파클리탁셀의 양이 단독으로는 치료에 효과적인 양이 아닌 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 첫 번째 성분이 경구 단위 투약 형태인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 첫 번째 성분의 활성 성분이 하기 화학식 II 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 조합물:[화학식 II]
- 제 1 항에 있어서, 첫 번째 성분의 활성 성분이 하기 화학식 III 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 조합물:[화학식 III]
- 제 1 항에 있어서, 첫 번째 성분의 활성 성분이 하기 화학식 IV 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 조합물:[화학식 IV]
- 제 1 항에 있어서, 14 일 이하의 기간에 걸쳐 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양이 800 mg/m2 내지 2988 mg/m2 인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 4 일 이하의 기간에 걸쳐 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양이 800 mg/m2 내지 2240 mg/m2 인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물의 복용량 강도가 267 mg/m2/주 내지 747 mg/m2/주인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 두 번째 성분의 활성 성분이 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 8 일 이하의 기간에 걸쳐 투여되는 파클리탁셀의 양이 135 mg/m2 내지 250 mg/m2 인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 파클리탁셀을 21 일 치료 주기의 1 일째 날에 투여하는 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 파클리탁셀의 복용량 강도가 45 mg/m2/주 내지 83 mg/m2/주인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 파클리탁셀이 21 - 28 일 치료 주기의 1 및 8 일째 날에 투여되는 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 파클리탁셀이 28 일 치료 주기의 1, 8 및 15 일째 날에 투여되는 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 환자에게 하기 성분을 투여하는 것을 포함하는 조합물:(i) 활성 성분으로서 하기 화학식 II 의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물로 구성되는 첫 번째 성분으로서, 화학식 II 의 화합물이 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 14 일 이하 동안 매일 76 mg/m2 내지 214 mg/m2 의 양으로 투여되는 첫 번째 성분:[화학식 II]
(ii) 활성 성분으로서 파클리탁셀을 포함하는 주사 용액으로 구성되는 두 번째 성분으로, 상기 파클리탁셀이 종양이 억제하에 있는 한 반복되는 28 일 주기의 1 일째 날에 135 mg/m2 내지 250 mg/m2 의 양으로 투여되는 두 번째 성분. - 제 1 항에 있어서, 환자에게 하기 성분을 투여하는 것을 포함하는 조합물:(i) 활성 성분으로서 하기 화학식 II 의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물로 구성되는 첫 번째 성분으로서, 화학식 II 의 화합물이 28 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 7 일 이하 동안 매일 114 mg/m2 내지 320 mg/m2 의 양으로 투여되는 첫 번째 성분:[화학식 II]
(ii) 활성 성분으로서 파클리탁셀을 포함하는 주사 용액으로 구성되는 두 번째 성분으로, 상기 파클리탁셀이 종양이 억제하에 있는 한 반복되는 28 일 주기의 1 일째 날에 150 mg/m2 내지 200 mg/m2 의 양으로 투여되는 두 번째 성분. - 제 1 항에 있어서, 환자에게 하기 성분을 투여하는 것을 포함하는 조합물:(i) 활성 성분으로서 하기 화학식 II 의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물로 구성되는 첫 번째 성분으로서, 화학식 II 의 화합물이 21 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 4 일 이하 동안 매일 200 mg/m2 내지 560 mg/m2 의 양으로 투여되는 첫 번째 성분:[화학식 II]
(ii) 활성 성분으로서 파클리탁셀을 포함하는 주사 용액으로 구성되는 두 번째 성분으로, 상기 파클리탁셀이 종양이 억제하에 있는 한 반복되는 21 일 주기의 1 일째 날에 150 mg/m2 내지 200 mg/m2 의 양으로 투여되는 두 번째 성분. - 제 1 항에 있어서, 환자에게 하기 성분을 투여하는 것을 포함하는 조합물:(i) 활성 성분으로서 하기 화학식 II 의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물로 구성되는 첫 번째 성분으로서, 화학식 II 의 화합물이 21 일 주기의 1 일째 날에 시작하여, 4 일 이하 동안 매일 200 mg/m2 내지 560 mg/m2 의 양으로 투여되는 첫 번째 성분:[화학식 II]
(ii) 활성 성분으로서 파클리탁셀을 포함하는 주사 용액으로 구성되는 두 번째 성분으로, 상기 파클리탁셀이 종양이 억제하에 있는 한 반복되는 21 일 주기의 1 및 8 일째 날에 67 mg/m2 내지 125 mg/m2 의 양으로 투여되는 두 번째 성분. - 제 1 항에 있어서, 환자에게 방사선 치료를 추가적으로 수행하는 것을 포함하는 특징으로 하는 조합물.
- 하기를 포함하는 암 치료용 키트:a) 활성 성분의 하나 이상의 경구 단위 투약 형태를 포함하는 첫 번째 성분으로서, 각 단위가 50 mg 내지 200 mg 의 활성 성분을 포함하고, 활성 성분이 하기 화학식 I 로부터 선택된 화합물 또는 상기 화학물의 약학적으로 허용가능한 염인 첫 번째 성분:[화학식 I]
[식 중, R1 은 -H, -CH3 및 -CH2OH 로 구성되는 군으로부터 선택되고, R2 는 -CH3 임], 및b) 한 개의 바이얼 또는 일련의 바이얼을 포함하는 두 번째 성분으로, 각 바이얼은 단독 주사 용액 복용 또는 다중 주사 용액 복용을 포함하고, 각 복용량은 활성 성분으로서 파클리탁셀 30 mg 내지 400 mg 을 포함하는 것을 특징으로 하는 두 번째 성분. - 제 25 항에 있어서, 첫 번째 성분이 환자가 4 내지 14 일의 기간 동안 1 일 당 2 g 의 화학식 I 의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 위한 충분한 수의 단위를 포함하고, 두 번째 성분이 환자가 3 일의 기간 동안 1 일 당 400 mg 의 파클리탁셀을 투여하기 위한 충분한 수의 복용량을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 첫 번째 성분의 활성 성분이 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 키트:
- 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 첫 번째 성분의 활성 성분이 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 키트:
- 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 첫 번째 성분의 활성 성분이 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 키트:
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