CN101181230A - 一种治疗实体肿瘤的雌二醇氮芥缓释植入剂 - Google Patents
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Abstract
一种治疗实体肿瘤的雌二醇氮芥缓释植入剂,其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的雌二醇氮芥、缓释辅料和一定量的缓释调节剂。实体肿瘤包括肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌。缓释辅料主要为乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)中的一种或其组合,在其降解吸收的过程中能将雌二醇氮芥缓慢释放于肿瘤局部,因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该抗缓释植入剂不仅能够降低雌二醇氮芥的全身毒性反应,同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度,增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种治疗实体肿瘤的雌二醇氮芥缓释植入剂,属于药物技术领域。
(二)背景技术
恶性实体肿瘤占所有恶性肿瘤的70%以上,然而,不同于非实体肿瘤如血液和淋巴肿瘤,常规化疗很难在实体肿瘤内获得长时间有效药物浓度。虽然肿瘤生长过程中会出现扩散,但膨胀性生长仍是大多数恶性实体肿瘤的主要生长方式。因此,肿瘤内的组织压力明显高于正常组织。不仅如此,肿瘤生长过程中导致的血管紊乱和间歇性血流常常导致全身应用的化疗药物多在其他正常组织器官分布,极少进入实体瘤内。低浓度药物不仅不能有效杀伤癌细胞,还可促进肿瘤扩散和耐药性的产生。因此,不难解释为何多年来癌症化疗一直未取得较大进展。
最新的数据表明,2006年我国有300万人死于癌症。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势,有资料显示,在不到20年的时间里,我国癌症发病率上升了69%,死亡率增长了29.4%。据世界卫生组织最新统计,到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十,发病人数增到一千五百万。预计2020年我国每年将有400万人死于癌症因此,探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点。
体外试验表明,雌二醇氮芥(Estramustine)可抑制血管内皮生长,然而单独用于治疗其它肿瘤的效果不清楚。虽然与其它抗癌药联合对某些肿瘤可能具有一定的作用,但通过常规途径给药所引起的全身毒副作用限制了其临床应用。
(三)发明内容
基于以上对现有技术的考查,本发明对其它肿瘤进行了比较,结果发现雌二醇氮芥对肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实体肿瘤具有一定的作用效果。然而,常规方法难以发挥其抗瘤效果。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时,明显降低了全身药物浓度,减轻了毒副作用。
目前可用于药物缓事的辅料很多,并非均能起到缓释的作用,经过大量创造性研究发现,聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)共聚物)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))等缓释辅料能较好的释放雌二醇氮芥。
本发明针对现有技术的不足,提供一种缓释植入剂,用于治疗实体肿瘤,不仅效果明显,其全身毒性明显减轻。
本发明治疗实体肿瘤的缓释植入剂,其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的雌二醇氮芥、缓释辅料和一定量的缓释调节剂,其中各组成成分的重量比为:
(1)雌二醇氮芥 0.1%-50%
(2)缓释辅料 50%-99%
(3)缓释调节剂 0-15%
本发明的雌二醇氮芥在缓释植入剂中的重量百分比以0.1到50%为优选,以5%-30%为最优选。雌二醇氮芥可为各种盐,以磷酸盐或盐酸盐(雌二醇氮芥)为优选。
本发明的缓释辅料主要选自聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)共聚物)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))中的一种或其组合。
其中,聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)共聚物)中对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为10∶90,20∶80,30∶70,40∶60,50∶50或60∶40;其中以80∶20,70∶30,60∶40,50∶50为优选,以60∶40和50∶50为最优选。
聚乳酸(PLA)的分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000;其中以5000-15000、15000-35000、35000-45000为优选,以15000-35000为最优选。
乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值为5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000;其中以5000-15000、15000-35000、35000-45000为优选,以15000-35000为最优选。乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90∶10,80∶20,70∶30,60∶40,50∶50或40∶60;其中以80∶20,70∶30,60∶40,50∶50为优选,以60∶40和50∶50为最优选。
聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值为10000-15000、15000-25000、25000-35000或35000-60000,其中以10000-15000、15000-35000、35000-45000为优选,以15000-35000为最优选。
聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的分子量峰值为8000-20000、20000-30000、30000-40000或40000-80000。其中以10000-15000、15000-35000、35000-45000为优选,以15000-35000为最优选。
缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。
缓释辅料还可为流质,如,但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质,如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等,上述缓释辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
缓释植入剂的用量取决于很多因素,如,但不限于,肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力,增加化疗作用效果的同时并不明显增加药物的毒性反应。有效剂量为10-1000毫克/患者,以50-700毫克/患者为理想,以100-500毫克/患者为最理想。
本发明可制成各种剂型,如,但不限于,针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂、植入缓释剂或缓释注射剂等;呈各种形状,如,但不限于,颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及模样;
可经各种途径给药,如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素,如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓度,可选择性地动脉灌注,腔内灌注(intracavitary),腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内(intraspinal)给药,也可脏器内放置,如肠腔内、膀胱内、宫腔内、阴道内、胃内及食道内等。在各种途径中,以局部给药为首选,其肿,瘤内、瘤周注射或放置为最优选。
缓释植入剂中各组份及其在组合物中的重量百分含量优选下列之一:
(A)1%-5%的雌二醇氮芥和95%-99%的聚乳酸;
(B)5%-10%的雌二醇氮芥和90%-95%的聚乳酸;
(C)10%-15%的雌二醇氮芥和85%-90%的聚乳酸;
(D)15%-25%的雌二醇氮芥和75%-85%的聚乳酸;
(E)25%-40%的雌二醇氮芥和60%-75%的聚乳酸;
(F)1%-10%的雌二醇氮芥和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(G)10%-20%的雌二醇氮芥和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(H)20%-30%的雌二醇氮芥和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(I)30%-40%的雌二醇氮芥和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(J)5%-15%的雌二醇氮芥和85%-95%的聚苯丙生;
(K)15%-35%的雌二醇氮芥和65%-85%的聚苯丙生;
(L)5%的雌二醇氮芥和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(M)10%的雌二醇氮芥和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(N)20%的雌二醇氮芥和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(O)30%的雌二醇氮芥和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(P)5%的雌二醇氮芥和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(Q)10%的雌二醇氮芥和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(R)20%的雌二醇氮芥和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(S)30%的雌二醇氮芥和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。
缓释植入剂中各组份及其在组合物中的重量百分含量进一步优选下列之一:
(A)1%-5%的雌二醇氮芥和85%-98%的聚乳酸和0.5%-15%的甘露醇;
(B)5%-10%的雌二醇氮芥和90%-95%的聚乳酸和0.5%-10%的山梨醇;
(C)10%-15%的雌二醇氮芥和85%-90%的聚乳酸和0.5%-10%的氯化钠;
(D)15%-25%的雌二醇氮芥和75%-85%的聚乳酸和0.25%-5%的甘露醇;
(E)25%-40%的雌二醇氮芥和60%-75%的聚乳酸0.1%-8%的山梨醇;
(F)1%-10%的雌二醇氮芥和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇;
(G)10%-20%的雌二醇氮芥和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的山梨醇;
(H)20%-30%的雌二醇氮芥和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的氯化钠;
(I)30%-40%的雌二醇氮芥和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.25%-5%的甘露醇;
(J)5%-15%的雌二醇氮芥和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇;
(K)15%-35%的雌二醇氮芥和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇;
(L)5%的雌二醇氮芥和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠;
(M)10%的雌二醇氮芥和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(N)20%的雌二醇氮芥和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(O)30%的雌二醇氮芥和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(P)5%的雌二醇氮芥和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠;
(Q)10%的雌二醇氮芥和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(R)20%的雌二醇氮芥和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(S)30%的雌二醇氮芥和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。
缓释植入剂用于治疗实体肿瘤,包括脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤和源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛、的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此,本发明的应用是用于制造治疗上述肿瘤的上述各种药物制剂,其中以针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及缓释植入剂为优选,以缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂为最优选。
该抗癌缓释植入剂中还可加入其它药用成分,如,但不限于,抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。由于本发明抗癌缓释植入剂可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用,从而使其抗癌效果进一步加强。当与上述非手术疗法合用时,本发明抗癌缓释植入剂可与非手术疗法同时应用,也可在非手术疗法实施前几天内应用,其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性,从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法,具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。
当局部应用时,该组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内,也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明的主要成份以生物可容性物质为支持物,故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收,故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物,从而选择性地提高并延长局部药物浓度,同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。对颅外实体肿瘤具有明显的治疗作用。
本发明抗癌组合物可通过许多方案予以实施,其目的只是为了进一步说明,并非对本发明的实施加以任何限制。
试验一、雌二醇氮芥对肿瘤细胞生长的抑制作用。
为验证雌二醇氮芥对其它肿瘤细胞生长的抑制作用,本试验将雌二醇氮芥(15ug/ml)加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中(表1),继续培养48小时后计数细胞总数并计算其对肿瘤细胞生长的抑制率(%)。
肿瘤细胞生长的抑制率(%)=((对照组细胞数试验组细胞数)/对照组细胞数)×100%
表1
肿瘤细胞 | 抑制率(%) |
肺癌 | 50 |
食管癌 | 58 |
胃癌 | 60 |
乳腺癌 | 70 |
胰腺癌 | 62 |
甲状腺癌 | 68 |
鼻咽癌 | 70 |
卵巢癌 | 66 |
子宫内膜癌 | 72 |
子宫颈癌 | 68 |
肾癌 | 70 |
前列腺癌 | 76 |
膀胱癌 | 60 |
结肠癌 | 70 |
直肠癌 | 78 |
皮肤癌 | 74 |
淋巴瘤 | 72 |
肝癌 | 76 |
睾丸癌 | 72 |
试验一的结果表明,与对照组相比,雌二醇氮芥对所试肿瘤的生长均有明显抑制作用(P<0.05),其中对。这一意外发现构成本发明的主要技术特征,为实体肿瘤的治疗提供了新的选择。
含有雌二醇氮芥的缓释植入剂可制成任意剂型或形状,但以植入的缓慢释放剂为优选。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述,包括若干种制备缓释制剂的方法:如,但不限于,(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂,即所谓的混合法;(ii)把载体支持物熔化,与待包装的药物相混合,然后固体冷却,即所谓的熔融法;(iii)把载体支持物溶解于溶剂中,把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中,然后蒸发溶剂,乾燥,即所谓的溶解法;(iv)喷雾干燥法;及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造,其方法是任意的,抗癌缓释植入剂也可包装脂质体中。组合物的有效成分可均匀地包装于整个缓释辅料中,也可包装于载体支持物中心或其表面;可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。
(四)具体实施方式
实施例一、
将80mg缓释辅料(分子量为15000-30000的聚乳酸(PLA))放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后,加入20毫克雌二醇氮芥,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得到缓释植入剂含20%雌二醇氮芥。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为26-30天,在小鼠皮下的释药时间为26-32天。
实施例二
按实施例一所述方法制成缓释植入剂,但所含之抗癌有效成分为下列之一:
(A)1%的雌二醇氮芥和和99%的聚乳酸;
(B)5%的雌二醇氮芥和和95%的聚乳酸;
(C)10%的雌二醇氮芥和90%的聚乳酸;
(D)15%的雌二醇氮芥和85%的聚乳酸;
(E)20%的雌二醇氮芥和80%的聚乳酸。
实施例三
将85mg缓释辅料(分子量为15000-25000的PLGA,50∶50)放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后,加入15mg雌二醇氮芥,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得到缓释植入剂含15%雌二醇氮芥。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为27-34天,在小鼠皮下的释药时间为27-34天
实施例四
按实施例三所述方法制成缓释植入剂,所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一:
(1)1%-10%的雌二醇氮芥和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(2)10%-20%的雌二醇氮芥和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(3)20%-30%的雌二醇氮芥和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(4)30%-40%的雌二醇氮芥和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(5)5%的雌二醇氮芥和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(6)10%的雌二醇氮芥和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(7)20%的雌二醇氮芥和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(8)30%的雌二醇氮芥和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物。
实施例五
将称重(85mg)的缓释辅料(分子量为15000-30000的PLGA,75∶25)放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后,加入10mg雌二醇氮芥和5mg甘露醇,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得到缓释植入剂含10%雌二醇氮芥。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为28-35天,在小鼠皮下的释药时间为27-34天。
实施例六
按实施例五所述方法制成缓释植入剂,所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一:
(1)1%-10%的雌二醇氮芥和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇;
(2)10%-20%的雌二醇氮芥和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的山梨醇;
(3)20%-30%的雌二醇氮芥和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.5%-10%的氯化钠;
(4)30%-40%的雌二醇氮芥和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.25%-5%的甘露醇;
(5)5%的雌二醇氮芥和93%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和2%的氯化钠;
(6)10%的雌二醇氮芥和85%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇;
(7)20%的雌二醇氮芥和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇;
(8)30%的雌二醇氮芥和65%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇。
实施例七
将85mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为50∶50)放入容器中,加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后,加入15mg雌二醇氮芥,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得含重量百分比15%雌二醇氮芥缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为12-17天,在小鼠皮下的释药时间为12-18天。
实施例八
按实施例七所述方法制成缓释植入剂,但所不同的是所含抗癌有效成分为下列之一:
(1)1%-15%的雌二醇氮芥和85%-95%的聚苯丙生;
(2)15%-35%的雌二醇氮芥和65%-85%的聚苯丙生;
(3)5%的雌二醇氮芥和95%的聚苯丙生;
(4)10%的雌二醇氮芥和90%的聚苯丙生;
(5)15%的雌二醇氮芥和85%-95%的聚苯丙生;
(6)20%的雌二醇氮芥和80%的聚苯丙生。
实施例九
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为30∶70)和5mg氯化钠放入容器中,加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后,加入15mg雌二醇氮芥,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得含重量百分比15%雌二醇氮芥缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为14-19天,在小鼠皮下的释药时间为14-20天。
实施例十
按实施例十所述方法制成缓释植入剂,但所不同的是所含抗癌有效成分为下列之一:
(1)5%-15%的雌二醇氮芥和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇;或
(2)15%-35%的雌二醇氮芥和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇。
实施例十一
将85mg缓释辅料(分子量为15000-30000的聚乳酸(PLA))和10mg甘露醇放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后,加入5毫克雌二醇氮芥,重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形,分装后射线灭菌,得到缓释植入剂含5%雌二醇氮芥。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为18-25天,在小鼠皮下的释药时间为21-27天。
实施例十二
按实施例十一所述方法制成缓释植入剂,所用缓释辅料选自下列之一或其组合:
(A)1%的雌二醇氮芥和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇;
(B)5%的雌二醇氮芥和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇;
(C)10%的雌二醇氮芥和85%的聚乳酸和5%的甘露醇;
(D)15%的雌二醇氮芥和82%的聚乳酸和3%的氯化钠;
(E)20%的雌二醇氮芥和78%的聚乳酸和2%的氯化钠。
实施例十三
按实施例1到十一所述方法制成缓释植入剂,所用缓释辅料选自下列之一或其组合:
a)分子量为10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA);
b)分子量为15000-35000、35000-45000或45000-80000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA);
c)聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)共聚物),对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
实施例十四
将70、80、90和95mg分子量峰值为10000-25000的p(LAEG-EOP)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中,然后每个中加100毫升二氯甲烷,溶解混匀后,分别向四个容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg雌二醇氮芥,重新摇匀后干燥法制备含30%、20%、10%和5%雌二醇氮芥的缓释植入剂。该缓释剂在体外生理盐水中的释药时间为44-50天,在小鼠皮下的释药时间为45-52天左右。
实施例十五
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例十四相同,但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值为25000-45000,所含抗癌有效成分及其重量百分比为:
(1)1%-5%雌二醇氮芥;
(2)5%-10%雌二醇氮芥;
(3)10%-20%雌二醇氮芥;
(4)20%-40%雌二醇氮芥;
(5)5%的雌二醇氮芥和92%的p(LAEG-EOP)和2%的氯化钠;
(6)10%的雌二醇氮芥和85%的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇;
(7)20%的雌二醇氮芥和75%的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇;
(8)30%的雌二醇氮芥和75%的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇。
实施例十六
将70、80、90和95mg分子量峰值为10000-25000的p(DAPG-EOP)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中,然后每个中加100毫升二氯甲烷,溶解混匀后,分别向四个容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg雌二醇氮芥,重新摇匀后干燥法制备含30%、20%、10%和5%雌二醇氮芥的缓释植入剂。该缓释剂在体外生理盐水中的释药时间为45-58天,在小鼠皮下的释药时间为52-58天左右。
实施例十七
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例十六相同,但所不同的是p(DAPG-EOP)的分子量峰值为25000-45000,所含抗癌有效成分及其重量百分比为:
(1)1%-5%雌二醇氮芥;
(2)5%-10%雌二醇氮芥;
(3)10%-20%雌二醇氮芥;
(4)20%-40%雌二醇氮芥;
(5)5%的雌二醇氮芥和92%的p(DAPG-EOP)和2%的氯化钠;
(6)10%的雌二醇氮芥和85%的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇;
(7)20%的雌二醇氮芥和75%的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇;
(8)30%的雌二醇氮芥和75%的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇。
实施例十八、肿瘤内植入雌二醇氮芥对实体肿瘤的抑制作用
将105肿瘤细胞接种于小鼠的右侧腋窝皮下,当肿瘤生长至1.2cm左右时将动物随机分为5组,每组5只。即生理盐水组(对照组)、雌二醇氮芥缓释植入剂组,用实施例四所制的缓释植入剂(5%、10%、20%)和雌二醇氮芥腹腔注射组(i.p.组),腔注射组剂量同小剂量缓释植入剂组。治疗后每3天用游标卡尺测量肿瘤大小,植入剂包埋后25天处死动物,称体重后完整剥离肿瘤并称瘤重。据下式计算肿瘤抑制率%。
肿瘤抑制率=(1-给药组平均瘤重/生理盐水组平均瘤重)×100%
实施例十九、肿瘤内植入雌二醇氮芥汀缓释植入剂对小鼠肺癌的抑瘤作用
按照实施例十八所述方法和步骤检验雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠肺癌的抑瘤作用。所用的植入剂辅料为PLGA(分子量为15000-25000,乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50∶50),源自实施例四。本次实验结果见表2。
表2
组别 | 治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1 | 对照组 | ||
2 | i.p.组 | 26 | >0.05 |
3 | 5%组 | 46 | <0.05 |
4 | 10%组 | 58 | <0.01 |
5 | 20%组 | 78 | <0.01 |
结果表明,雌二醇氮芥植入剂较腹腔注射效果明显增强,不同剂量的雌二醇氮芥植入剂能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。
实施例二十 肿瘤内植入雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用
按照实施例十八所述方法和步骤检验雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用,所用的植入剂来自实施例二。实验结果见表3
表3
组别 | 治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1 | 对照组 | ||
2 | i.p.组 | 26 | >0.05 |
3 | 1%组 | 47 | <0.05 |
4 | 10%组 | 58 | <0.01 |
5 | 20%组 | 82 | <0.001 |
表明1%、10%和20%雌二醇氮芥植入剂的肿瘤抑制率分别为47%、48%、82%,与雌二醇氮芥局部注射组比较,P值均小于0.001。说明雌二醇氮芥植入剂的抑瘤率明显超过雌二醇氮芥腹腔注射组组,两次实验结果重复性好。
实施例二十一肿瘤内植入雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠卵巢癌的抑瘤作用
按照实施例十八所述方法和步骤检验雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠卵巢癌的抑瘤作用,所用的植入剂为5%、10%和20%聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为50∶50),来自实施例八。实验结果见表4。
表4
组别 | 治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1 | 对照组 | ||
2 | i.p.组 | 24 | >0.05 |
3 | 5%组 | 45 | <0.05 |
4 | 10%组 | 55 | <0.01 |
5 | 20%组 | 78 | <0.01 |
证明不同剂量的雌二醇氮芥植入剂植入小鼠卵巢癌中能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。雌二醇氮芥植入剂肿瘤抑制率分别为45%、55%、78%,与雌二醇氮芥局部注射组比较,低剂量组P值等于0.001,中、高剂量组P值均小于0.001。
实施例二十二肿瘤内植入雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用
按照实施例十八所述方法和步骤检验雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用,所用的植入剂选自实施例六。实验结果见表5。
表5
组别 | 治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1 | 对照组 | ||
2 | i.p.组 | 28 | >0.05 |
3 | 5%组 | 45 | <0.05 |
4 | 10%组 | 55 | <0.01 |
5 | 20%组 | 74 | <0.01 |
证明不同剂量的雌二醇氮芥植入剂植入裸鼠模型人食管癌(9706)实体肿瘤中,均能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。雌二醇氮芥植入剂肿瘤抑制率分别为45%、55%、74%,与雌二醇氮芥局部注射组比较,P值均小于0.001。
实施例二十三、肿瘤内植入雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用
按照实施例十八所述方法和步骤检验雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用,所用的植入剂辅料为PLGA(分子量为15000-30000,乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50∶50)。雌二醇氮芥在缓释植入剂中的含量为5%、10%和30%,来自实施例六.实验结果见表6。
表6
组别 | 治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1 | 对照组 | ||
2 | i.p.组 | 34 | >0.05 |
3 | 5%组 | 58 | <0.01 |
4 | 10%组 | 76 | <0.01 |
5 | 30%组 | 82 | <0.001 |
结果证明不同剂量的雌二醇氮芥植入剂植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)实体肿瘤中,能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。与雌二醇氮芥局部注射组比较,P值均小于0.001。
实施例二十四、肿瘤内植入雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠直肠癌的抑瘤作用
按照实施例十八所述方法和步骤检验雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠直肠癌的抑瘤作用,所用的植入剂辅料为PLGA(分子量为20000-35000,乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50∶50)。雌二醇氮芥在缓释植入剂中的含量为7.5%、15%和25%。实验结果见表7。
表7
组别 | 治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1 | 对照组 | ||
2 | i.p.组 | 25 | >0.05 |
3 | 7.5%组 | 44 | <0.05 |
4 | 15%组 | 72 | <0.01 |
5 | 25%组 | 82 | <0.01 |
不同剂量的雌二醇氮芥植入剂,能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。雌二醇氮芥植入剂肿瘤抑制率分别为44%、70%、82%,与雌二醇氮芥局部注射组比较,P值均小于0.001。
实施例二十五、肿瘤内植入雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠前列腺癌的抑瘤作用
按照实施例十八所述方法和步骤检验雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠前列腺癌的抑瘤作用,所用的植入剂辅料为p(LAEG-EOP)(分子量为10000-25000)。雌二醇氮芥在缓释植入剂中的含量为5%、10%和20%(来自实施例十四)。实验结果见表8。
表8
组别 | 治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1 | 对照组 | ||
2 | i.p.组 | 18 | >0.05 |
3 | 5%组 | 36 | <0.05 |
4 | 10%组 | 54 | <0.01 |
5 | 20%组 | 76 | <0.001 |
结果表明,不同剂量的雌二醇氮芥植入剂植入裸鼠模型人前列腺癌实体肿瘤中,能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。雌二醇氮芥植入剂肿瘤抑制率分别为36%、54%、76%,与雌二醇氮芥局部注射组比较,P值均小于0.001。
实施例二十六、肿瘤内植入雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用
按照实施例十八所述方法和步骤检验雌二醇氮芥缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用,所用的植入剂辅料为p(DAPG-EOP)(分子量为10000-25000)。雌二醇氮芥在缓释植入剂中的含量为5%、10%和20%(来自实施例十六四)。雌二醇氮芥在缓释植入剂中的含量为7.5%、15%和25%.实验结果见表9。
表9
组别 | 治疗 | 肿瘤抑制率(%) | P值 |
1 | 对照组 | ||
2 | i.p.组 | 28 | >0.05 |
3 | 5%组 | 45 | <0.05 |
4 | 10%组 | 52 | <0.01 |
5 | 20%组 | 73 | <0.01 |
证明不同剂量的雌二醇氮芥植入剂,能明显抑制肿瘤生长,肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。雌二醇氮芥植入剂肿瘤抑制率分别为45%、52%、73%,与雌二醇氮芥局部注射组比较,P值均小于0.01。
另外,肿瘤内植入雌二醇氮芥缓释植入剂对胃癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、子宫内膜癌、淋巴瘤、脑肿瘤、子宫颈癌、肾癌等其它实体肿瘤也具有很好的治疗作用,其作用明显超过雌二醇氮芥腹腔注射组,不仅疗效明显,局部缓释的毒性较全身注射明显减轻。这一意外发现构成本发明的又一主要技术特征,为实体肿瘤的治疗提供了又一新的选择。
Claims (10)
1.一种治疗实体肿瘤的雌二醇氮芥缓释植入剂,其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的雌二醇氮芥、缓释辅料和一定量的缓释调节剂,其中,雌二醇氮芥在缓释植入剂中的重量百分比为0.1%-50%;
缓释辅料自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)中的一种或其组合;
缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合,其在缓释植入剂中的重量百分比为0-15%。
2.据权利要求所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中聚乳酸的分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000。
3.据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的分子量峰值为5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000。
4.据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中乙醇酸和羟基乙酸的共聚物中乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90∶10,80∶20,70∶30,60∶40,50∶50或40∶60。
5.据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中聚苯丙生中对羧苯基丙烷与癸二酸的重量百分比为10∶90,20∶80,30∶70,40∶60,50∶50或60∶40。
6.据权利要求所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值为10000-15000、15000-25000、25000-35000或35000-60000。
7.据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂,其特征在于缓释辅料中聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的共聚物的分子量峰值为8000-20000、20000-30000、30000-40000或40000-80000。
8.根据权利要求1所述之缓释植入剂,其特征在于该缓释植入剂的抗癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一:
(A) 1%的雌二醇氮芥和和99%的聚乳酸;
(B) 5%的雌二醇氮芥和和95%的聚乳酸;
(C) 10%的雌二醇氮芥和90%的聚乳酸;
(D) 15%的雌二醇氮芥和85%的聚乳酸;
(E) 20%的雌二醇氮芥和80%的聚乳酸;
(F) 5%的雌二醇氮芥和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(G) 10%的雌二醇氮芥和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(H) 20%的雌二醇氮芥和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(I) 30%的雌二醇氮芥和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物;
(J) 5%的雌二醇氮芥和95%的聚苯丙生;
(K) 15%的雌二醇氮芥和85%的聚苯丙生;
(L) 5%的雌二醇氮芥和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(M) 10%的雌二醇氮芥和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(N) 20%的雌二醇氮芥和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(O) 30%的雌二醇氮芥和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯);
(P) 5%的雌二醇氮芥和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(Q) 10%的雌二醇氮芥和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(R) 20%的雌二醇氮芥和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯);
(S) 30%的雌二醇氮芥和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。
9.根据权利要求1所述之缓释植入剂,其特征在于该缓释植入剂的抗癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一:
(A) 1%的雌二醇氮芥和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇;
(B) 5%的雌二醇氮芥和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇;
(C) 10%的雌二醇氮芥和85%的聚乳酸和5%的甘露醇;
(D) 15%的雌二醇氮芥和82%的聚乳酸和3%的氯化钠;
(E) 20%的雌二醇氮芥和78%的聚乳酸和2%的氯化钠;
(F) 5%的雌二醇氮芥和93%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和2%的氯化钠;
(G) 10%的雌二醇氮芥和85%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇;
(H) 20%的雌二醇氮芥和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇;
(I) 30%的雌二醇氮芥和65%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇;
(J) 5%的雌二醇氮芥和92.5%的聚苯丙生和2.5%的甘露醇;
(K) 15%的雌二醇氮芥和75%的聚苯丙生和10%的甘露醇;
(L) 5%的雌二醇氮芥和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠;
(M) 10%的雌二醇氮芥和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(N) 20%的雌二醇氮芥和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(0) 30%的雌二醇氮芥和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(P) 5%的雌二醇氮芥和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠;
(Q) 10%的雌二醇氮芥和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(R) 20%的雌二醇氮芥和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇;
(S) 30%的雌二醇氮芥和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。
10.根据权利要求1所述之缓释植入剂,其特征在于所述缓释植入剂用于制备治疗脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤和起源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物制剂。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103772471A (zh) * | 2013-05-23 | 2014-05-07 | 广西师范大学 | 一种雌二醇-4-氨甲基吡啶缀合物及其合成方法和应用 |
CN104606202A (zh) * | 2015-02-09 | 2015-05-13 | 江苏澳格姆生物科技有限公司 | 雌莫司汀在制备抑制肿瘤细胞转移和扩散的药物中的应用 |
CN104983734A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-10-21 | 上海交通大学 | Estradiol在制备抗小细胞肺癌和/或卵巢癌和/或骨肉瘤产品中的应用 |
CN111529482A (zh) * | 2020-05-20 | 2020-08-14 | 祝培 | 十一酸睾酮缓释植入剂及其应用 |
-
2007
- 2007-12-19 CN CNA2007102031979A patent/CN101181230A/zh active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103772471A (zh) * | 2013-05-23 | 2014-05-07 | 广西师范大学 | 一种雌二醇-4-氨甲基吡啶缀合物及其合成方法和应用 |
CN103772471B (zh) * | 2013-05-23 | 2015-08-19 | 广西师范大学 | 一种雌二醇-4-氨甲基吡啶缀合物及其合成方法和应用 |
CN104606202A (zh) * | 2015-02-09 | 2015-05-13 | 江苏澳格姆生物科技有限公司 | 雌莫司汀在制备抑制肿瘤细胞转移和扩散的药物中的应用 |
CN104983734A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-10-21 | 上海交通大学 | Estradiol在制备抗小细胞肺癌和/或卵巢癌和/或骨肉瘤产品中的应用 |
CN104983734B (zh) * | 2015-06-30 | 2018-04-03 | 上海交通大学 | Estradiol在制备抗小细胞肺癌和/或卵巢癌和/或骨肉瘤产品中的应用 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20080521 |