CN111529482A - 十一酸睾酮缓释植入剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种十一酸睾酮缓释植入剂及其应用，所述缓释植入剂包括十一酸睾酮以及用于控制所述十一酸睾酮释放速度的控释剂。本发明试验证明：本发明实施例的十一酸睾酮缓释植入剂能够维持PDX模型中雄性激素的量，促进前列腺肿瘤的生长速度明显，PDX模型成瘤率提升近30％。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种十一酸睾酮缓释植入剂及其应用。
背景技术
目前，实验肿瘤学的需要，导致肿瘤动物模型的产生，借以研究人类种瘤的病因、发生和发展以及治疗和预防。肿瘤动物模型可来自于动物的自发肿瘤、诱发肿瘤和移植性肿瘤。可移植性肿瘤动物模型，具有特性明确、生长一致性好、实验周期短、瘤株分布广泛、可反复复制等优点，在肿瘤研究中占有重要地位。可移植性肿瘤，是把动物或人的肿瘤移植到同系、同种或异种动物，经传代后，组织类型和生长特性已趋稳定，并能在受体动物中继续传代，又可称为可移植性肿瘤细胞。
建立人类前列腺癌裸鼠原位肿瘤模型，为前列腺癌的研究提供有用的工具。对于前列腺癌裸鼠原位肿瘤模型的建立方法为将PC-3细胞注射于BALB/c裸小鼠背部靠近腋窝处。8周后，取出背部肿瘤，剪成小块，种植于20只裸鼠前列腺背侧叶被膜下，缝合包埋固定。9-12周后处死裸鼠，对前列腺和相关器官进行检测,确定肿瘤生长和转移情况。
在PDX动物模型的建立过程中，雄性激素不能持续补充，从而导致前列腺癌PDX模型的建模的成功率低，亟待提供一种用于PDX动物模型中激素缓释剂型。
发明内容
为此，本发明提供一种十一酸睾酮缓释植入剂及其应用。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供十一酸睾酮缓释植入剂，所述缓释植入剂包括十一酸睾酮以及用于控制所述十一酸睾酮释放速度的控释剂。
本发明的一个实施例中，所述缓释植入剂包括十一酸睾酮的质量份数为10-100份，所述控释剂的质量份数为1-10份。
本发明的一个实施例中，所述控释剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯和有机溶剂中的一种或一种以上。
本发明的一个实施例中，所述有机溶剂选自聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一种或一种以上的混合物。
本发明还提供十一酸睾酮缓释植入剂在制备如下(a)或(b)产品中的应用；
(a)用于建立人源移植性肿瘤动物模型的产品；
(b)用于缓慢释放十一酸睾酮的产品。
本发明的一个实施例中，所述十一酸睾酮缓释植入剂埋入皮下或者注射于皮下。
本发明的一个实施例中，所述十一酸睾酮缓释植入剂用量为每次10-50mg。
本发明的一个实施例中，所述十一酸睾酮缓释植入剂促进前列腺癌组织的生长。
本发明中，PDX模型是一种将肿瘤患者的肿瘤组织移植至重症免疫缺陷型小鼠(NSG)体内,并使肿瘤组织在小鼠体内生长而构建成的一种肿瘤模型。
本发明具有如下优点：
本发明试验证明：本发明实施例的十一酸睾酮缓释植入剂能够维持PDX模型中雄性激素的量，促进前列腺肿瘤的生长速度明显，PDX模型成瘤率提升近30％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
图1为本发明提供的皮下包埋雄激素的小鼠的血清睾酮含量变化趋势曲线图，其中，CTRL为对照组，T1为传统补充雄激素的皮下移植组，T 2为本发明缓释剂补充雄激素的皮下移植组；
图2为本发明提供的前列腺癌PDX肿瘤生长变化曲线图，其中，CTRL为对照组，T1为传统补充雄激素的皮下移植组，T 2为本发明缓释剂补充雄激素的皮下移植组；
图3为本发明提供的前列腺癌PDX成瘤率柱状图，其中，CTRL为对照组，T1为传统补充雄激素的皮下移植组，T 2为本发明缓释剂补充雄激素的皮下移植组；
图4为本发明提供的前列腺癌PDX成瘤大小的照片图，其中，A为为传统补充雄激素的皮下移植组，B为缓释剂补充雄激素的皮下移植组，C为对照组。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供十一酸睾酮缓释植入剂，缓释植入剂包括十一酸睾酮以及用于控制十一酸睾酮释放速度的控释剂。缓释植入剂包括十一酸睾酮的质量为100mg，控释剂的质量份数为1mg，其中，控释剂为甲基纤维素，将十一酸睾酮和控释剂并加入60％的乙醇，常温常压下充分混合，待乙醇蒸发后，将得到的混合物在无菌条件下粉碎至400目粉末状，将该粉末装入医用硅胶管中，每管20-60mg。将灌装好的医用硅胶管的两端用丙烯酸水泥封住，得到本发明的十一酸睾酮缓释植入剂。
实施例2
本实施例提供十一酸睾酮缓释植入剂，该缓释植入剂包括十一酸睾酮以及用于控制十一酸睾酮释放速度的控释剂。缓释植入剂包括十一酸睾酮的质量为100mg，控释剂的质量份数为10mg，其中，控释剂为丙酸，将十一酸睾酮和控释剂并加入60％的乙醇，常温常压下充分混合，待乙醇蒸发后，将得到的混合物在无菌条件下粉碎至400目粉末状，将该粉末装入医用硅胶管中，每管40mg。将灌装好的医用硅胶管的两端用丙烯酸水泥封住，得到本发明的十一酸睾酮缓释植入剂。
实施例3
本实施例提供十一酸睾酮缓释植入剂，该缓释植入剂包括十一酸睾酮以及用于控制十一酸睾酮释放速度的控释剂。缓释植入剂包括十一酸睾酮的质量为100mg，控释剂的质量份数为100mg，其中，控释剂为聚乙醇酸，将十一酸睾酮和控释剂并加入60％的乙醇，常温常压下充分混合，待乙醇蒸发后，将得到的混合物在无菌条件下粉碎至400目粉末状，将该粉末装入医用硅胶管中，每管40mg。将灌装好的医用硅胶管的两端用丙烯酸水泥封住，得到本发明的十一酸睾酮缓释植入剂。
作为可变换的实施方式，控释剂还可为甲基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯、和有机溶剂中的一种或一种以上。有机溶剂选自聚乳酸、醋酸、聚醋酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一种或一种以上的混合物。
试验实施例1、本发明的十一酸睾酮缓释植入剂对前列腺癌PDX模型的作用
1、实验分组
常规皮下对照组(Control组，n＝40)、传统补充雄激素的皮下移植组(T1组，n＝40)、本发明实施例1制备的缓释剂补充雄激素的皮下移植组(T 2组，n＝40)。
2、实验分组处理
皮下接种，在超净台内抓取裸鼠或NPG小鼠，使用异氟烷麻醉小鼠后剃毛；前列腺肿瘤组织经病理科专家评估后在无菌环境中修剪，剔除脂肪和坏死组织，取一小部分肿瘤组织4％多聚甲醛固定、包埋制作石蜡切片，另一部分组织修切为大小1-3mm3的肿瘤碎片，用无菌生理盐水清洗3遍，并与适量基质胶混合；再次消毒小鼠背部皮肤，使用定制套管针将修剪好的前列腺癌组织移植入小鼠右侧背部皮下；然后在另一侧背部皮下做一约0.5cm纵向切口，其中，对照组不作处理，传统补充雄激素的皮下移植组包埋40mg雄性激素，缓释剂补充雄激素的皮下移植组为本发明实施例1制备的十一酸睾酮缓释植入剂40mg包埋入皮下，对皮缝合并消毒，将小鼠放在电热毯上，等待其苏醒后放回鼠笼。期间监测小鼠的一般情况，并尾静脉注射近红外荧光染料后，通过小动物活体成像系统确认移植肿瘤生长，使用游标卡尺每周2次测量肿瘤生长状况并绘制生长曲线。
3、实验结果
首先，每周检测皮下包埋雄激素的小鼠的血清睾酮含量并绘制变化趋势曲线图，如图1所示，结果显示，补充雄激素后，T1小鼠的血清睾酮含量在1周左右达到高峰(53.49nmol/L)，随后迅速下降，至第8周雄激素回落至对照组水平，T2小鼠的血清睾酮含量缓慢上升，第5周左右达到高峰，并在第4周水平超过T1组，第5周后，雄激素水平缓慢下降，但一直保持在30nmol/L以上。
随后，在建立对照组和T1组、T2组PDX模型后，连续监测肿瘤体积变化并绘制趋势图，如图2所示，结果显示，与对照组相比，补充有雄激素的前列腺癌PDX肿瘤呈现出更快的生长速度，T2组较T1组有更快的生长速度，且T1组在第8周出现了肿瘤体积增大减慢，T2组一直维持近对数增长。
最后，评价了三组小鼠的成瘤率，如图3和图4所示，结果表明对照组成率为5％，T1组成瘤率17.5％，T2组成瘤率为22.5％，成瘤率提升近30％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.十一酸睾酮缓释植入剂，其特征在于，所述缓释植入剂包括十一酸睾酮以及用于控制所述十一酸睾酮释放速度的控释剂。
2.如权利要求1所述的十一酸睾酮缓释植入剂，其特征在于，
所述缓释植入剂包括十一酸睾酮的质量份数为10-100份，所述控释剂的质量份数为1-10份。
3.如权利要求1或2所述的十一酸睾酮缓释植入剂，其特征在于，
所述控释剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯和有机溶剂中的一种或一种以上。
4.如权利要求3所述的十一酸睾酮缓释植入剂，其特征在于，
所述有机溶剂选自聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一种或一种以上的混合物。
5.权利要求1或2所述的十一酸睾酮缓释植入剂在制备如下(a)或(b)产品中的应用；
(a)用于建立人源移植性肿瘤动物模型的产品；
(b)用于缓慢释放十一酸睾酮的产品。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，
所述十一酸睾酮缓释植入剂埋入皮下或者注射于皮下。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，
所述十一酸睾酮缓释植入剂用量为每次10-50mg。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于，
所述十一酸睾酮缓释植入剂促进前列腺癌组织的生长。
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