CN100563644C - 一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂 - Google Patents
一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100563644C CN100563644C CNB2007102028853A CN200710202885A CN100563644C CN 100563644 C CN100563644 C CN 100563644C CN B2007102028853 A CNB2007102028853 A CN B2007102028853A CN 200710202885 A CN200710202885 A CN 200710202885A CN 100563644 C CN100563644 C CN 100563644C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carmustine
- release
- poly
- lactide
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 211
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 title claims abstract description 210
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 125
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 44
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 39
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 39
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 58
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 52
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 26
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 abstract description 24
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 abstract description 24
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 abstract description 24
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 abstract description 13
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 7
- -1 chrondroitin Substances 0.000 abstract description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 abstract description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 abstract description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 abstract description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 abstract description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 abstract description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 abstract description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 abstract description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 abstract description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 abstract description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 22
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 6
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001827 electrotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000002653 magnetic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的卡莫司汀、和缓释辅料和释放调节剂。缓释辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，主要为p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)；释放调节剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合；该抗缓释植入剂在其降解吸收的过程中能将卡莫司汀缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度，因此，单独或与化疗药物及放射治疗等非手术疗法联合，可广泛应用于各期实体肿瘤的治疗，不仅能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，还可增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂，属于药物技术领域。
(二)背景技术
关于癌症的研究虽已取得了较大进展，但其死亡率仍居各种常见死因的前列。在我国每年约有160万人患癌症，近130万人死于癌症，占总死亡人数的五分之一。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势，有资料显示，在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升了69％，死亡率增长了29.4％。据世界卫生组织最新统计，到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十，发病人数增到一千五百万。因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点。
多年来，卡莫司汀一直被作为作为治疗脑瘤的首选药物。单独用于治疗其它肿瘤的效果不清楚。虽然与其它抗癌药联合对某些肿瘤具有一定的作用，但通过常规途径给药所引起的全身毒副作用限制了其临床应用。
为改善其全身毒性和对多种肿瘤的治疗效果，局部缓慢释放表现出极大的优越性，见中国专利(ZL200410035923.7；ZL200410035926.0；ZL200410035924.1；ZL200410035927.5；ZL200510042434.9；ZL200510042433.4；ZL2005100424800)。然而，现有的缓释剂以PLA及PLGA等聚酯(polyesters)类高分子为缓释载体，其释药周期较短，对于进入休眠期的肿瘤细胞作用较差，因此对残存肿瘤细胞的作用较差。
(三)发明内容
基于对现有技术的考查，本发明对现有辅料和可能影响药物释放的缓释调节剂进行了大量比较，结果发现卡莫司汀在聚磷脂类高分子中，特别是当聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))等聚磷脂与缓释调节剂存在的条件下，具有较稳定的释放行为，对宫颈癌、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发现卡莫司汀局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作用。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。
无论是体内外释药行为还是全身毒性或治疗效果，特定剂量的缓释调节剂的添加均表现出意想不到的效果。
本发明针对现有技术的不足，提供一种缓释植入剂，用于治疗多种实体肿瘤。
本发明治疗实体肿瘤的缓释植入剂，包括抗癌有效成分和缓释辅料，其中抗癌有效成分为卡莫司汀(Melphalan或Melfalan)。
该缓释植入剂由下列之一的成份组成，均未重量百分比：
(1)卡莫司汀 1％-40％
(2)缓释辅料 45％-98.9％
(3)释放调节剂 0.1％-15％
总量为100％。
其中，卡莫司汀可为其各种盐，以其盐酸盐为优选；
卡莫司汀在缓释植入剂中的重量百分比为1％-40％，以5％-30％为优选，以10％-25％为最有选。
缓释辅料为聚磷脂，可选自，但不限于，聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)或聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
其中，聚磷脂的分子量峰值为500-5000、5000-10000、10000-25000、25000-35000或30000-50000，以5000-10000、10000-25000、25000-35000或30000-50000为优选，以10000-25000、25000-35000或30000-50000最有选；
释放调节剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合；以甘露醇、山梨醇、甲壳素、钠盐、软骨素为优选；释放调节剂在缓释植入剂中的重量百分比为0.1％-15％，以0.5％-10％为优选，以1％-8％为最有选。
缓释植入剂的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力，增加化疗作用效果的同时并不明显增加药物的毒性反应。有效剂量为0.1-300毫克/患者，以1-100毫克/患者为理想，以2-50毫克/患者为最理想。
本发明可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型，如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等，其中植入剂主要为缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、微球、纳米球、片状、球形、块状、针状、棒状及模样；可经各种途径给药，如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。
给药途径取决于多种因素，如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓度，可选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内(intraspinal)给药，也可脏器内放置，如肠腔内、膀胱内、宫腔内、阴道内、胃内及食道内等。在各种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔放置缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶囊、缓释剂、植入剂及缓释植入剂。
可用任意的方法制备。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌缓释植入剂也可包装脂质体中。缓释植入剂的有效成分可均匀地包装于整个缓释辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。
缓释植入剂中各组份及其在缓释植入剂中的重量百分含量优选下列之一：
(1)1％-5％的卡莫司汀、95％-99％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(2)5％-10％的卡莫司汀、90％-95％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(3)10％-15％的卡莫司汀、85％-90％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(4)15％-20％的卡莫司汀、80％-85％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(5)20％-35％的卡莫司汀、65％-80％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(6)1％-5％的卡莫司汀、95％-99％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(7)5％-10％的卡莫司汀、90％-95％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(8)10％-15％的卡莫司汀、85％-90％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(9)15％-20％的卡莫司汀、80％-85％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(10)20％-35％的卡莫司汀、65％-80％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。
其中，p(LAEG-EOP)的分子量峰值为500-5000、5000-10000、10000-25000、25000-35000或30000-50000；p(DAPG-EOP)的分子量峰值为1000-10000、10000-25000、25000-40000或40000-60000。
上述缓释植入剂为颗粒样、微球、纳米球、片状、球形、块状、针状、棒状或模状。
缓释植入剂中各组份及其在缓释植入剂中的重量百分含量以下列之一为最优选：
(1)1％的卡莫司汀、95％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、4％的甲壳素、甘露醇或山梨醇；
(2)5％的卡莫司汀、90％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、5％的氯化钠、甘露醇或软骨素；
(3)10％的卡莫司汀、80％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、10％的甲壳素、甘露醇或山梨醇；
(4)15％的卡莫司汀、80％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、5％的氯化钠、甘露醇或软骨素；
(5)20％的卡莫司汀、75％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、5％的氯化钠、甘露醇或山梨醇聚；
(6)2％的卡莫司汀、90％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、8％的甲壳素、甘露醇或山梨醇；
(7)7.5％的卡莫司汀、85％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、7.5％的氯化钠、甘露醇或软骨素；
(8)10％的卡莫司汀、75％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、5％的甲壳素、甘露醇或山梨醇；
(9)12.5％的卡莫司汀、70％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、12.5％的氯化钠、甘露醇或软骨素；
(10)25％的卡莫司汀、70％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、5％的氯化钠、甘露醇或山梨醇聚。
其中，聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值为10000-25000、25000-35000或30000-50000；聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的分子量峰值为10000-25000、25000-40000或40000-60000。
最优选的缓释植入剂中各组份及其在缓释植入剂中的重量百分含量还包括下列之一：
(1)5％的卡莫司汀、90％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、5％的甘露醇或山梨醇；
(2)10％的卡莫司汀、80％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、10％的甘露醇；
(3)10％的卡莫司汀、80％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、10％的山梨醇；
(4)15％的卡莫司汀、80％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、5％的氯化钠或甘露醇；
(5)20％的卡莫司汀、75％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、5％的甘露醇。
和下列之一：
(1)5％的卡莫司汀、90％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、5％的甘露醇或山梨醇；
(2)7.5％的卡莫司汀、85％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、7.5％的甘露醇；
(3)10％的卡莫司汀、75％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、5％的甲壳素、甘露醇或山梨醇；
(4)12.5％的卡莫司汀、70％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、12.5％的甘露醇或软骨素；
(5)15％的卡莫司汀、75％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、5％的甘露醇或山梨醇聚。
上述聚磷酯的分子量峰值为10000-25000、25000-35000或30000-50000。
缓释植入剂用于治疗实体肿瘤，包括脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤和源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本发明的应用是用于制造治疗上述肿瘤的上述各种药物制剂，其中以针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及缓释植入剂为优选，以缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂为最优选。
该抗癌缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
本发明抗癌缓释植入剂可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。当与上述非手术疗法合用时，本发明抗癌缓释植入剂可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性，从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法，具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。
当局部应用时，该缓释植入剂可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明的主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。对颅外实体肿瘤具有明显的治疗作用。
本发明抗癌缓释植入剂可通过许多方案予以实施，其目的只是为了进一步说明，并非对本发明的实施加以任何限制。
研究表明将卡莫司汀卡莫司汀对多种实体肿瘤细胞生长具有明显的抑制作用。对肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、淋巴瘤和睾丸癌等肿瘤细胞生长的抑制率为70％-98％(见中国专利ZL200510043480.0)。
本发明缓释植入剂的制备方法如下：
1、将称重的缓释辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜；
2、加入称重之缓释调节剂重新摇匀。抗癌有效成份与缓释辅料的用量比例因具体要求而定；
3、加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与缓释辅料的用量比例因具体要求而定；
4、去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
5、将干燥后的固体缓释植入剂根据需要制成各种形状。
6、分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
第2和3步可同时或以不同的顺序进行，主要取决于药物的稳定性。
(四)具体实施方式
实施例一、
将称重的缓释辅料(分子量为15000-25000的PLGA，75∶25)或分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)分别放入不同的容器中，然后加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后再加入不同重量的卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体缓释植入剂立即成形，得到以下缓释植入剂：
(A)1％的卡莫司汀，含1mg卡莫司汀、99mgPLGA
(a)1％的卡莫司汀，含1mg卡莫司汀、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(B)5％的卡莫司汀、含5mg卡莫司汀、95mgPLGA；
(b)5％的卡莫司汀、含5mg卡莫司汀、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(C)10％的卡莫司汀、含10mg卡莫司汀、90mgPLGA；
(c)10％的卡莫司汀、含10mg卡莫司汀、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(D)15％的卡莫司汀、含15mg卡莫司汀、85mgPLGA；
(d)15％的卡莫司汀、含15mg卡莫司汀、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(E)20％的卡莫司汀、含20mg卡莫司汀、80mgPLGA；
(e)20％的卡莫司汀、含20mg卡莫司汀、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)。
实施例二
将实施例一中的10个缓释植入剂分别放入溶出仪中测定其不同时间的药物累积释放量(％)，结果发现缓释植入剂中(A)、(B)、(C)、(D)和(E)五个以PLGA为辅料的卡莫司汀缓释植入剂的释放速率快，30-40天，而(a)、(b)、(c)、(d)和(e)等以聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)为辅料的的卡莫司汀缓释植入剂的药物缓慢释放速率较慢，为40-60天。
实施例三
将称重的缓释辅料(分子量为20000-30000的PLGA，75∶25)或分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)分别放入不同的容器中，然后加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后再加入不同重量的卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体缓释植入剂立即成形，得到以下缓释植入剂：
(A)1％的卡莫司汀，含1mg卡莫司汀、99mgPLGA
(a)1％的卡莫司汀，含1mg卡莫司汀、95mg聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(B)5％的卡莫司汀、含5mg卡莫司汀、95mgPLGA；
(b)5％的卡莫司汀、含5mg卡莫司汀、91mg聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(C)10％的卡莫司汀、含10mg卡莫司汀、90mgPLGA；
(c)10％的卡莫司汀、含10mg卡莫司汀、80mg聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(D)15％的卡莫司汀、含15mg卡莫司汀、85mgPLGA；
(d)15％的卡莫司汀、含15mg卡莫司汀、80mg聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(E)20％的卡莫司汀、含20mg卡莫司汀、80mgPLGA；
(e)20％的卡莫司汀、含20mg卡莫司汀、75mg聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。
实施例四
将实施例三中的10个缓释植入剂分别放入溶出仪中测定其不同时间的药物累积释放量(％)，结果发现缓释植入剂中(A)、(B)、(C)、(D)和(E)五个以PLGA为辅料的卡莫司汀缓释植入剂的释放速率快，18-28天，而(a)、(b)、(c)、(d)和(e)等等以聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)为辅料的的卡莫司汀缓释植入剂的药物缓慢释放速率较慢，为30-50天。
实施例五
将称重的分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)或聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)分别放入不同的容器中，然后加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后再加入不同重量的卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体缓释植入剂立即成形，得到以下缓释植入剂：
(A)2％的卡莫司汀，含2mg卡莫司汀、98mg聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(a)2％的卡莫司汀，含2mg卡莫司汀、90mg聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、8mg氯化钠；
(B)7.5％的卡莫司汀、含7.5mg卡莫司汀、92.5mg聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(b)7.5％的卡莫司汀、含7.5mg卡莫司汀、85mg聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、7.5mg氯化钠；
(C)10％的卡莫司汀、含10mg卡莫司汀、90mg聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(c)10％的卡莫司汀、含10mg卡莫司汀、90mg聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(D)12.5％的卡莫司汀、含12.5mg卡莫司汀、87.5mg聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(d)12.5％的卡莫司汀、含12.5mg卡莫司汀、75mg聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、12.5mg氯化钠；
(E)25％的卡莫司汀、含25mg卡莫司汀、75mg聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(e)25％的卡莫司汀、含25mg卡莫司汀、70mg聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、5mg氯化钠。
实施例六
将实施例五中的10个缓释植入剂分别放入溶出仪中测定其不同时间的药物累积释放量(％)，结果发现缓释植入剂中(A)、(B)、(D)和(E)四个不含缓释调节剂(氯化钠)的卡莫司汀缓释植入剂的突释现象较明显，其突释现象多发生在第30-50天，约占总含药量的62-80％，而(a)、(b)、(d)和(e)等含有缓释调节剂(氯化钠)的卡莫司汀缓释植入剂的突释现象明显不明显，药物缓慢释放42-60天。
实施例七
将称重的缓释辅料(分子量为25000-40000聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯))和缓释调节剂(甘露醇)分别放入不同的容器中，然后加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后再加入不同重量的卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体缓释植入剂立即成形，得到以下缓释植入剂：
(1)5％的卡莫司汀、90％的PLGA、5％的甘露醇；
(2)5％-10％的卡莫司汀、80％-93％的PLGA、2％-10％甘露醇；
(3)10％-15％的卡莫司汀、75％-89％的PLGA、1％-10％甘露醇；
(4)15％-20％的卡莫司汀、84％-85％的PLGA、1％-5％甘露醇；
(5)20％％的卡莫司汀、75％的PLGA、5％甘露醇。
实施例八
按实施例一、三、五所述方法制成缓释植入剂，所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一：
(1)1％-5％的卡莫司汀、90％-98％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、1％-5％的氯化钠或山梨醇；
(2)5％-10％的卡莫司汀、80％-93％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、2％-10％的氯化钠或山梨醇；
(3)10％-15％的卡莫司汀、75％-89％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、1％-10％的氯化钠或山梨醇；
(4)15％-20％的卡莫司汀、84％-85％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、1％-5％的氯化钠或山梨醇；
(5)20％-35％的卡莫司汀、60％-79％的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、1％-5％的氯化钠或山梨醇聚；
(6)1％-5％的卡莫司汀、90％-98％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、1％-5％的氯化钠或山梨醇；
(7)5％-10％的卡莫司汀、80％-93％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、2％-10％的氯化钠或山梨醇；
(8)10％-15％的卡莫司汀、75％-89％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、1％-10％的氯化钠或山梨醇；
(9)15％-20％的卡莫司汀、84％-85％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、1％-5％的氯化钠或山梨醇；
(10)20％-35％的卡莫司汀和和60％-79％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、1％-5％的氯化钠或山梨醇聚。
其中，聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值为500-5000、5000-10000、10000-25000、25000-35000或30000-50000；
聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的分子量峰值为1000-10000、10000-25000、25000-40000或40000-60000。
实施例九
将称重的缓释辅料(分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯))和缓释调节剂(甘露醇)分别放入不同的容器中，然后加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后再加入不同重量的卡莫司汀，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体缓释植入剂立即成形，得到以下缓释植入剂：
(1)5％的卡莫司汀、90％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、5％的甘露醇；
(2)10％的卡莫司汀、83％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、7％甘露醇；
(3)15％的卡莫司汀、75％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、10％甘露醇；
(4)20％的卡莫司汀、77.5％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、2.5％甘露醇；
(5)25％％的卡莫司汀、70％的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、5％甘露醇。
以上缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为35-55天，在小鼠皮下的释药时间为35-60天。均无突释。
实施例十
将实施例一中的植入剂小鼠皮下植入后，与不同时间取出放在室温生理盐水中浸泡，测不同时间药物(卡莫司汀)的释放量，并计算累计释放百分数(％)。见表1所示。
表1
| 实施例一 | 1天 | 3天 | 5天 | 7天 | 14天 | 21天 | 28天 | 35天 | 42天 | 56天 | 63天 |
| (A) | 2.2 | 7.5 | 14 | 30 | 68 | 86 | 98 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| (a) | 2 | 8 | 14 | 20 | 40 | 50 | 60 | 72 | 84 | 96 | 98 |
| (B) | 2.2 | 12 | 18 | 31 | 60 | 86 | 92 | 98 | 100 | 100 | 100 |
| (b) | 2.4 | 12 | 18 | 24 | 48 | 54 | 62 | 76 | 88 | 96 | 100 |
| (C) | 2.1 | 9 | 15 | 28 | 60 | 84 | 98 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| (c) | 2.3 | 7.9 | 16 | 23.6 | 42.8 | 56 | 64 | 78 | 84 | 92 | 96 |
| (D) | 3.2 | 8 | 17.2 | 36.8 | 62 | 88 | 98 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| (d) | 3 | 7.2 | 18 | 24 | 41 | 52 | 68 | 80 | 90 | 98 | 100 |
| (E) | 3.1 | 13.0 | 19.0 | 47.3 | 68.2 | 94 | 98 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| (e) | 3 | 11 | 18 | 26.0 | 39 | 52 | 68 | 82 | 88 | 94 | 96 |
表1释放数据表明，缓释植入剂中(A)、(B)、(C)、(D)和(E)五个以PLGA为辅料的卡莫司汀缓释植入剂的释放速率快，35-42天，部分突释发生在20天-30天，而(a)、(b)、(c)、(d)和(e)等以聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)为辅料的的卡莫司汀缓释植入剂的药物缓慢释放速率较慢，为40-60天，突释不明显。这一意外发现构成本发明的又一主要技术特征，为更好控制药物释放时间提供了新的指导。
在此基础上，本发明进一步发现体内植入卡莫司汀对淋巴瘤、骨肉瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它实体肿瘤具有更好的治疗作用。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。
肿瘤内植入卡莫司汀植入剂对实体肿瘤的抑制作用
方法和步骤：肿瘤细胞接种于小鼠的右侧腋窝皮下，当肿瘤直径生长至0.8cm左右时(接种后第14天)，将动物随机分为11组，每组10只。即生理盐水组、含PLGA的卡莫司汀植入剂组(以下简称卡莫司汀PLGA组)、含聚磷脂的卡莫司汀局部注射组(简称卡莫司汀聚磷脂组)。用70％酒精消毒肿瘤表面皮肤，选择距肿瘤下缘1cm处，剪开1mm长切口，用穿刺针将植入剂植入肿瘤组织中。缝合切口防止植入剂漏出。每3天用游标卡尺测量肿瘤大小，植入剂包埋后20天处死动物，称体重后完整剥离肿瘤并称瘤重。计算肿瘤抑制率％，DAS.ver1.0药理学软件做统计学处理。
肿瘤抑制率＝(1-给药组平均瘤重/生理盐水组平均瘤重)×100％
实施例十一肿瘤内植入卡莫司汀汀缓释植入剂对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用
按照上述方法和步骤检验实施例一制得的卡莫司汀缓释植入剂对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用。本次实验结果证明卡莫司汀植入剂能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。卡莫司汀PLGA组(A)、(B)、(C)、(D)和(E)的肿瘤抑制率分别为36％、46％、54％，62％和66％；而卡莫司汀聚磷脂组(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的肿瘤抑制率分别为43％、50％、64％，76％和80％。P值均小于0.001。重复实验P值均小于0.001，差异有高度统计学意义。卡莫司汀聚磷脂组的抑瘤率明显超过卡莫司汀PLGA组，两次实验结果重复性好。特别值得注意的是，卡莫司汀组(A)、(B)、(C)、(D)和(E)中，动物的平均体重较卡莫司汀聚磷脂组(a)、(b)、(c)、(d)和(e)组明显减轻，其中(C)、(D)和(E)中分别有10％、40％和60％动物提前死亡，且死亡多集中在25-35天之间。因此说明药物的突释可能是导致毒性反应的主要原因。而在卡莫司汀聚磷脂组(a)、(b)、(c)、(d)和(e)组，无动物死亡。这一意外发现构成本发明的又一主要技术特征，为应用卡莫司汀缓释植入剂治疗实体肿瘤的提供了又一新的选择和指导。
实施例十二肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用
按照上述方法和步骤检验实施例三制得的卡莫司汀缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀聚磷脂组能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。卡莫司汀聚磷脂组(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的肿瘤抑制率分别为44％、58％、70％，80％和82％。P值均小于0.001。重复实验P值均小于0.001，差异有高度统计学意义。
实施例十三肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用
按照实施例十一和十二所述方法和步骤检验实施例九制得的卡莫司汀缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂植入小鼠肝癌(H22)实体肿瘤中能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。5％、10％、15％、20％和25％卡莫司汀植入剂的肿瘤抑制率分别为50％、56％、68％、74％和80％。与对照组比较，P值等于或小于0.001。
实施例十四肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用
按照实施例十一和十二所述方法和步骤检验实施例九制得的卡莫司汀缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂植入裸鼠模型人食管癌(9706)实体肿瘤中，均能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。5％、10％、15％、20％和25％卡莫司汀植入剂的肿瘤抑制率分别为分别为42％、54％、62％、70％和80％。与对照组比较，P值均小于0.001。
实施例十五肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用
按照实施例十一和十二所述方法和步骤检验实施例九制得的卡莫司汀缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。5％、10％、15％、20％和25％卡莫司汀植入剂的肿瘤抑制率分别为分别为31％、42％、54％、62％和79％，与对照组比较，P值均小于0.001。
实施例十六卡莫司汀缓释植入剂对小鼠皮下种植卵巢癌的抑瘤作用
按照实施例十一和十二所述方法和步骤检验实施例九制得的卡莫司汀缓释植入剂对小鼠下种植卵巢癌的抑瘤作用。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂植入小鼠肝癌(H22)实体肿瘤中能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。5％、10％、15％、20％和25％卡莫司汀植入剂的肿瘤抑制率分别为32％、46％、60％、72％和82％。与对照组比较，P值等于或小于0.001。
实施例十七肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠宫颈癌的抑瘤作用
按照实施例十一和十二所述方法和步骤检验实施例九制得的卡莫司汀缓释植入剂对小鼠宫颈癌的抑瘤作用。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂植入裸鼠模型人食管癌(9706)实体肿瘤中，均能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。5％、10％、15％、20％和25％卡莫司汀植入剂的肿瘤抑制率分别为分别为42％、52％、74％、78％和84％。与对照组比较，P值均小于0.001。
实施例十八肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠前列腺癌的抑瘤作用
按照实施例十一和十二所述方法和步骤检验实施例九制得的卡莫司汀缓释植入剂对小鼠前列腺癌的抑瘤作用。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。5％、10％、15％、20％和25％卡莫司汀植入剂的肿瘤抑制率分别为分别为34％、44％、57％、64％和78％，与对照组比较，P值均小于0.001。
实施例十九肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠胃癌的抑瘤作用
按照实施例十一和十二所述方法和步骤检验实施例九制得的卡莫司汀缓释植入剂对小鼠胃癌的抑瘤作用。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂植入裸鼠模型人食管癌(9706)实体肿瘤中，均能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。5％、10％、15％、20％和25％卡莫司汀植入剂的肿瘤抑制率分别为分别为50％、52％、76％、78％和86％。与对照组比较，P值均小于0.001。
实施例二十肿瘤内植入卡莫司汀缓释植入剂对小鼠结肠癌的抑瘤作用
按照实施例十一和十二所述方法和步骤检验实施例九制得的卡莫司汀缓释植入剂对小鼠结肠癌的抑瘤作用。实验结果证明不同剂量的卡莫司汀植入剂植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。5％、10％、15％、20％和25％卡莫司汀植入剂的肿瘤抑制率分别为分别为38％、46％、50％、58％和78％，与对照组比较，P值均小于0.001。
另外，肿瘤内植入含缓释调节剂的卡莫司汀缓释植入剂对膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、子宫内膜癌、骨肉瘤、鼻咽癌、肾癌等其它实体肿瘤也具有很好的治疗作用，其作用明显超过等量不缓释调节剂的卡莫司汀缓释植入剂及卡莫司汀腹腔注射组和局部注射组。这一意外发现构成本发明的又一主要技术特征，为实体肿瘤的治疗提供了又一新的选择。
上述实施例是用来说明而并非限制本发明，具体的实施情况以权力要求为主。
Claims (1)
1.一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂由下列之一的成份组成：
(1)抗癌有效成分为2mg的卡莫司汀，缓释辅料为98mg分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(2)抗癌有效成分为2mg的卡莫司汀，缓释辅料为90mg分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)，释放调节剂为8mg氯化钠；
(3)抗癌有效成分为7.5mg的卡莫司汀，缓释辅料为92.5mg分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(4)抗癌有效成分为7.5mg的卡莫司汀，缓释辅料为85mg分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)，释放调节剂为7.5mg氯化钠；
(5)抗癌有效成分为10mg的卡莫司汀，缓释辅料为90mg分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(6)抗癌有效成分为10mg的卡莫司汀，缓释辅料为90mg分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(7)抗癌有效成分为12.5mg的卡莫司汀，缓释辅料为87.5mg分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(8)抗癌有效成分为12.5mg的卡莫司汀，缓释辅料为75mg分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)，释放调节剂为12.5mg氯化钠；
(9)抗癌有效成分为25mg的卡莫司汀，缓释辅料为75mg分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(10)抗癌有效成分为25mg的卡莫司汀，缓释辅料为70mg分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)，释放调节剂为5mg氯化钠；
(11)抗癌有效成分为5％的卡莫司汀，缓释辅料为90％分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)，释放调节剂为5％的甘露醇；
(12)抗癌有效成分为10％的卡莫司汀，缓释辅料为83％分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)，释放调节剂为7％甘露醇；
(13)抗癌有效成分为15％的卡莫司汀，缓释辅料为75％分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)，释放调节剂为10％甘露醇；
(14)抗癌有效成分为20％的卡莫司汀，缓释辅料为77.5％分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)，释放调节剂为2.5％甘露醇；或
(15)抗癌有效成分为25％的卡莫司汀，缓释辅料为70％分子量为15000-25000的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)，释放调节剂为5％甘露醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2007102028853A CN100563644C (zh) | 2007-12-06 | 2007-12-06 | 一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2007102028853A CN100563644C (zh) | 2007-12-06 | 2007-12-06 | 一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101176707A CN101176707A (zh) | 2008-05-14 |
| CN100563644C true CN100563644C (zh) | 2009-12-02 |
Family
ID=39403228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2007102028853A Expired - Fee Related CN100563644C (zh) | 2007-12-06 | 2007-12-06 | 一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100563644C (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103610670A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-03-05 | 鲁东大学 | 卡莫司汀在制备治疗淋巴瘤的药物中的应用 |
| CN107375246B (zh) * | 2017-07-21 | 2019-10-08 | 浙江理工大学 | 一种具有靶向控释功能的负载抗癌药物的聚合物纳米粒子制备方法 |
| WO2019094819A2 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Intravenous delivery systems for chemotherapy drugs |
-
2007
- 2007-12-06 CN CNB2007102028853A patent/CN100563644C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101176707A (zh) | 2008-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101185633A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的尼拉替尼缓释植入剂 | |
| CN100563644C (zh) | 一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂 | |
| CN101176713B (zh) | 治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂 | |
| CN101181230A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的雌二醇氮芥缓释植入剂 | |
| CN101219102A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的拉帕替尼缓释植入剂 | |
| CN101185627B (zh) | 一种治疗实体肿瘤的尼罗替尼缓释植入剂 | |
| CN101185629A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的地西他滨缓释剂 | |
| CN101219101A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的氟达拉滨缓释植入剂 | |
| CN101224185A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的伯舒替尼缓释植入剂 | |
| CN101181232B (zh) | 一种治疗实体肿瘤的马赛替尼缓释植入剂 | |
| CN101204367A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的阿西替尼缓释植入剂 | |
| CN100563645C (zh) | 一种治疗实体肿瘤的蓓萨罗丁缓释植入剂 | |
| CN101204366A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的美法仑缓释植入剂 | |
| CN101181229A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的白消安缓释植入剂 | |
| CN101176714A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的美发仑缓释植入剂 | |
| CN100586435C (zh) | 一种治疗实体肿瘤的卡莫氟缓释植入剂 | |
| CN101204369A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的索非拉尼缓释植入剂 | |
| CN101176712A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的尼莫司汀缓释植入剂 | |
| CN101181231B (zh) | 一种洛托替康缓释植入剂 | |
| CN101219105A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的恩曲他滨缓释剂 | |
| CN101185625B (zh) | 一种治疗实体肿瘤的鲁比替康缓释植入剂 | |
| CN101181235B (zh) | 一种治疗实体肿瘤的坦度替尼缓释植入剂 | |
| CN101185632A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的罗那法尼缓释植入剂 | |
| CN101181234B (zh) | 一种治疗实体肿瘤的利特替尼缓释植入剂 | |
| CN101176710A (zh) | 一种治疗实体肿瘤的米托蒽醌缓释植入剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Patentee after: Jinan Shuaihua Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 202, room 2, building 19, Pioneer Park, No. 250100 Huaneng Road, Shandong, Ji'nan Patentee before: Jinan Shuaihua Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANDONG LANJIN BIOENGINEERING CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: JINAN SHUAIHUA MEDICINE TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20120815 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120815 Address after: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Patentee after: Shandong Lanjin Pharmaceuticals Co., Ltd. Address before: High tech Zone Tianchen road Ji'nan City, Shandong province 250101 No. 1750 Patentee before: Jinan Shuaihua Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091202 Termination date: 20161206 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |