DE60210926T2

DE60210926T2 - Antikrebs-heilmittel welche substituierte pyrrole und paclitaxel enthält

Info

Publication number: DE60210926T2
Application number: DE60210926T
Authority: DE
Inventors: Holger Lars Chatham BREIMER; Kapil Tenafly DHINGRA; Hooda Urvashi Cedar Grove DHINGRA; Steve Paterson RITLAND
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-02-09
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2022-02-02
Also published as: WO2002064214A3; KR20040025894A; DK1359979T3; CA2435921C; MXPA03007036A; ATE324145T1; ES2261648T3; AR035429A1; KR100542069B1; EP1359979B1; CN1265786C; DE60210926D1; AU2002246080C1; AR098745A2; ZA200305967B; CA2435921A1; BR0206954A; AU2002246080B2; PT1359979E; WO2002064214A8

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung

(i) einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I)
enthält und
(ii) einer Paclitaxel (kommerziell erhältlich als Taxol^TM) enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments gerichtet. Die Erfindung ist auch auf einen Kit und auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche beide der o.g. Verbindungen enthält, gerichtet.

Die Verbindungen der Formel (I) unten sind als Hemmstoffe des Zellzyklus mit starker Antikrebs-therapeutischer Aktivität bekannt insbesondere in soliden Tumoren wie beispielsweise Brust- und Dickdarmkrebs. Siehe z.B. US-Patente Nr. 5,057,614 und 6,048,887.
Für Paclitaxel ist auch bekannt, dass es bei Krebstherapien nützlich ist. Siehe z.B. US-Patente 5,641,803 und 5,670,537 (und die dort zitierten Referenzen).
Es wurde nun herausgefunden, dass Verbindungen der Formel (I) bei der Krebstherapie besonders wirksam sind, wenn sie in Kombination mit Paclitaxel verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung zur Herstellung eines Medikaments einer ersten Komponente bestehend aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als einen aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester der Verbindung und eine zweite Komponente enthält, welche aus einer Paclitaxel enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung besteht, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Die Menge jeder Komponente ist derart, dass die Kombination von Komponenten therapeutisch wirksam ist.
Diese Kombination chemotherapeutischer Verbindungen ist insbesondere zur Behandlung von Krebserkrankungen nützlich und insbesondere nützlich zur Behandlung von Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Rektalkrebs, Lungenkrebs, Gebärmutterkrebs und Prostatakrebs.
Es wurde unerwarteterweise herausgefunden, dass die Verabreichung von zwei Komponenten in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zu verbesserten antineoplastischen Wirkungen führt, die den Ergebnissen, welche für jede Verbindung für sich allein erhalten werden, signifikant überlegen sind. Die Verabreichung der zwei Komponenten in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung führt im Vergleich zu einer der beiden Komponenten für sich allein nämlich zu einem verbesserten therapeutischen Index (d.h. überlegene Wirksamkeit) ohne signifikanten Anstieg der Toxizität. Alternativ ermöglicht die Erfindung die Verringerung der Menge von wenigstens einer Komponente (im Vergleich zu der Menge, die typischerweise bei einer Monotherapie verabreicht wird), während ein erwünschter therapeutischer Index erhalten bleibt. In bevorzugten Ausführungsformen wird die Menge von beiden Komponenten (im Vergleich zu der Menge, die typischerweise bei einer Monotherapie verabreicht wird) verringert, wobei eine reduzierte Toxizität erreicht wird, während noch immer ein wünschenswerter therapeutischer Index beibehalten wird.
Die oben beschriebenen Feststellungen waren insofern unerwartet, da ähnlich konzipierte in-vitro-Studien unter Verwendung von Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln (wie beispielsweise Gemcitabin, 5-FU und Carboplatin) nicht zu einer Wirkung in der Größenordnung führten, wie sie für Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit Paclitaxel beobachtet wurde.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft einen Kit. Der Kit umfasst eine erste Komponente und eine zweite Komponente. Die erste Komponente enthält eine oder mehrere orale Dosierungsformeinheiten eines Wirkstoffs ausgewählt aus einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Esters dieser Verbindung. Die zweite Komponente enthält eine oder mehrere injizierbare Dosierungsformeinheiten von Paclitaxel.
1 zeigt die erhöhte antiproliferative Aktivität von Verbindung (II) in Kombination mit Paclitaxel in einem Panel von in vitro aufgezogenen Krebszelllinien. Verbindung (II) und Paclitaxel wurden in Kombination gegen sieben verschiedene Tumorzelllinien getestet. Beide Verbindungen wurden mit den gezeigten Dosierungen 24 Stunden nach dem Ausplattieren der Zellen zugegeben. Die wachstumshemmende Wirkung wurde durch MTT-Assay zu Zeitpunkten bestimmt, welche es den unbehandelten Kontrollen ermöglichten, sich wenigstens viermal zu verdoppeln. Die Ergebnisse stellen den Mittelwert plus die Standardabweichung von drei Werten aus einem einzigen Experiment dar. Ähnliche Daten wurden in wenigstens einem zusätzlichen Experiment erhalten.
2 (2A, 2B und 2C) zeigen die gesteigerte Antitumoraktivität von Verbindung II in Kombination mit Paclitaxel gegen das Heterotransplantat MDA-MB-435-Brustadenokarzinom in vivo.
Der Begriff "antineoplastisch" bezeichnet die Hemmung oder das Vorbeugen der Entwicklung, Reifung oder Proliferation von bösartigen Zellen.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "gleichzeitig" die Verabreichung beider Komponenten während des selben 24 Stundenabschnitts, vorzugsweise innerhalb von 1 oder 2 Stunden voneinander.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Ester" einer Verbindung der Formel (I) bezeichnet eine herkömmlich veresterte Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxylgruppe, wobei die Ester die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) beibehalten.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" einer Verbindung der Formel (I) wie er hier verwendet wird betrifft jedes herkömmliche Salz oder Basenadditionssalz, welches die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) beibehält und welches aus einer geeigneten nicht toxischen organischen oder anorganischen Säure oder organischen oder anorganischen Base gebildet wird. Bevorzugte Salze sind kationische Salze, beispielsweise von Alkalimetallen, insbesondere Natriumsalze.
Wie hierin verwendet, bedeutet "aufeinanderfolgend" (wie in einer aufeinanderfolgenden Verabreichung), dass eine Komponente mehr als 24 Stunden nach der anderen Komponente verabreicht wird, vorzugsweise innerhalb von 2-15 Tagen nach der anderen Komponente.
Wie hierin verwendet, bezeichnet "therapeutisch wirksam" eine Menge an Arzneimittel oder eine Kombination oder Zusammensetzung, welche zur Erzeugung einer gewünschten therapeutischen Wirkung in Folge einer Verabreichung an einen Patienten wirksam ist wie beispielsweise zum Aufhalten des Wachstums eines kanzerogenen Tumors oder welche zur Schrumpfung eines kanzerogenen Tumors führt.
"Therapeutischer Index" ist ein wohlbekannter Fachausdruck und ein wichtiger Parameter zur Auswahl von Antikrebsmitteln für klinische Studien. Der therapeutische Index berücksichtigt die Wirksamkeit, die Pharmakokinetik, den Metabolismus und die Bioverfügbarkeit von Antikrebsmitteln. Siehe z.B. J. Natl. Cancer Inst. 81(13):988-94 (5. Juli 1989).
"Tumorkontrolle" bedeutet, dass die perpendikulären Durchmesser von messbaren Läsionen seit der letzten Messung nicht um 25% oder mehr angewachsen sind. Siehe z.B. Weltgesundheitsorganisation ("WHO") Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Genf (1979).
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung von zwei antineoplastischen Komponenten gerichtet, welche gleichzeitig oder alternativ oder aufeinanderfolgend zu verabreichen sind. Die erste Komponente der vorliegenden Erfindung besteht aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthält oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester dieser Verbindung. Die zweite Komponente besteht aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche Paclitaxel als Wirkstoff enthält. Die Menge jeder Komponente in der Kombination ist dergestalt, dass die Kombination zur Behandlung oder Linderung eines kanzerogenen Tumors wirksam ist. Die Menge jeder gemäß dem vorliegenden Verfahren zu verabreichenden Komponente kann, muss aber nicht selbst therapeutisch wirksam sein. D.h. diese Erfindung umfasst insbesondere Kombinationen, wobei die Menge von Verbindung I und/oder die Menge an Paclitaxel in Kombination geringer ist als eine therapeutisch wirksame Menge, wie sie für die Mengen beurteilt wird, welche für eine Monotherapie empfohlen werden (d.h. eine "suboptimale" Menge).
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verbessern die zwei gleichzeitig oder aufeinanderfolgend zu verabreichenden Komponenten verglichen mit der unabhängigen Verabreichung jeder Komponente in einer Monotherapie synergistisch die Behandlung von Krebs. Die synergistische Wirkung führt zu einem verbesserten therapeutischen Index im Vergleich zu jedem Mittel für sich allein, während die Toxizität annehmbar bleibt.
Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel (I) an den Patienten in einer oralen Dosierungsformeinheit zu verabreichen, stärker bevorzugt in Kapselform oder in Tablettenform. Die zweite Komponente, Paclitaxel, ist parenteral zu verabreichen, vorzugsweise durch intravenöse Verabreichung in Verbindung mit einer Verbindung der Formel (I) wie hierin beschrieben.
Die erste Komponente und die zweite Komponente der vorliegenden Erfindung werden in einer beliebigen Menge und für eine beliebige Dauer verabreicht, welche wirksam sind, eine Tumorgröße beizubehalten oder zu verkleinern.
In einer bevorzugten Ausführungsform findet die Verabreichung der ersten Komponente und der zweiten Komponente am ersten Tag eines 21-28-Tagezyklus statt (d.h. einen sich alle 3-4 Wochen wiederholenden Zyklus). Die erste Komponente wird täglich für bis zu etwa 14 Tage verabreicht, vorzugsweise für etwa 7 Tage und stärker bevorzugt für etwa 4 Tage. In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform wird die zweite Komponente nur am ersten Tag des 21-28-Tagezyklus verabreicht.
Der Ablauf eines bevorzugten Zyklus beträgt 21 oder 28 Tage, obwohl Zyklen mit einer beliebigen Länge zwischen etwa 21 bis etwa 28 Tagen ebenfalls wirksam und umfasst sind. Wenn die erste Komponente für etwa 7 Tage bis zu etwa 14 Tagen verabreicht wird, ist ein 28-Tage-Behandlungszyklus bevorzugt. Wenn die erste Komponente für etwa 4 Tage verabreicht wird, ist ein 21-Tage-Behandlungszyklus bevorzugt. Am Ende der 21-28 Tage eines jeden Zyklus wird der Dosierungszyklus so lange wie es klinisch toleriert wird und der Tumor unter Kontrolle ist oder bis zur Rückentwicklung wiederholt. Tumor-"Kontrolle" ist wie oben definiert ein wohlbekannter klinischer Parameter. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Dosierungszyklus für bis zu etwa 8 Zyklen wiederholt.
In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform wird die zweite Komponente, Paclitaxel, an Tag 1 und an Tag 8 eines 3-Wochen (21 Tage)- oder eines 4-Wochen (28 Tage)-Zyklus verabreicht, vorzugsweise eines 3-Wochenzyklus.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die zweite Komponente, Paclitaxel, an Tag 1, 8 und 15 eines 3-Wochen- oder 4-Wochenzyklus verabreicht.
In einer bevorzugten Ausführungsform reicht die Menge einer Verbindung der Formel (I) von etwa 800 mg/m² bis etwa 2988 mg/m², welche über einen Zeitraum von bis zu etwa 14 Tagen verabreicht werden, stärker bevorzugt von etwa 1068 mg/m² bis etwa 2988 mg/m² und am stärksten bevorzugt von etwa 1492 mg/m² bis etwa 2348 mg/m².
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform reicht die Menge einer Verbindung der Formel (I) von etwa 800 mg/m² bis etwa 2240 mg/m², welche über einen Zeitraum von bis zu etwa 4 Tagen verabreicht werden, stärker bevorzugt von etwa 1120 mg/m² bis zu etwa 1760 mg/m².
In einer bevorzugten Ausführungsform reicht die Dosisintensität der Verbindung der Formel (I) von etwa 267 mg/m²/Woche bis etwa 747 mg/m²/Woche, stärker bevorzugt von etwa 373 mg/m²/Woche bis etwa 587 mg/m²/Woche.
In einer bevorzugten Ausführungsform reicht die Menge von Paclitaxel von etwa 135 mg/m² bis etwa 250 mg/m², welche über einen Zeitraum von bis zu etwa 8 Tagen verabreicht wird, stärker bevorzugt von etwa 150 mg/m² bis etwa 200 mg/m² und am stärksten bevorzugt etwa 175 mg/m².
In einer bevorzugten Ausführungsform reicht die Dosisintensität von Paclitaxel von etwa 45 mg/m²/Woche bis etwa 83 mg/m²/Woche, stärker bevorzugt von etwa 50 mg/m²/Woche bis zu etwa 67 mg/m²/Woche.
Die Dosisintensität einer Verbindung der Formel (I) reicht von etwa 267 mg/m²/Woche bis zu etwa 747 mg/m²/Woche. Die Gesamtdosierung der Verbindung der Formel (I) für einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen reicht von etwa 800 mg/m² bis etwa 2988 mg/m². Die Größe eines Patientenkörpers in Quadratmetern ("m²"), d.h. eine "BSA" (Körperoberfläche")-Größe, liegt typischerweise in einem Bereich von etwa 1,4 m² bis etwa 2,2 m². Daher wird die zu verabreichende Gesamtmenge an Verbindung der Formel (I) in einem Behandlungszyklus (mg) wie folgt berechnet: [Dosisintensität(mg/m2/Woche)] × [BSA(m2)] × [Anzahl der Wochen im Behandlungszyklus]
Die vorausgehend beschriebene Menge an Verbindung der Formel (I) wird aufgeteilt vorzugsweise in gleiche Dosen (obwohl dies nicht erforderlich ist) und täglich als eine Einzeldosis oder aufgeteilt in zwei oder mehrere tägliche Dosen verabreicht, vorzugsweise 2 pro Tag, am stärksten bevorzugt in 12 Stundenintervallen ("Q12" oder "BID"). Die Dauer eines bevorzugten Behandlungszyklus reicht von etwa 3 bis etwa 4 Wochen.
Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (I) zweimal täglich über einen Zeitraum von etwa 4 Tagen verabreicht. Bevorzugte therapeutische Verabreichungsschemata von Verbindungen der Formel (I) sind in den Tabellen 1 und 2 unten zusammengefasst.
TABELLE 1 BEVORZUGTE DOSIERUNGSSCHEMATA VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I: 3-WOCHENZYKLUS
TABELLE 2 BEVORZUGTE DOSIERUNGSSCHEMATA VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I: 4-Wochenzyklus
Die Dosisintensität von Paclitaxel reicht von etwa 45 mg/m²/Woche bis etwa 83 mg/m²/Woche. Die Gesamtdosierung der zweiten Komponente, Paclitaxel, reicht von etwa 135 mg/m² bis etwa 250 mg/m², verabreicht über einen 15-Tagezeitraum, welcher am ersten Tag eines 21-28-Tagezyklus beginnt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Paclitaxel in einer Dosis am ersten Tag eines 21-Tagezyklus verabreicht. In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform wird das Paclitaxel in zwei Dosen verabreicht, eine am ersten Tag und eine am achten Tag eines 21-28-Tagezyklus. In einer dritten bevorzugten Ausführungsform wird das Paclitaxel in drei Dosen verabreicht, wobei jeweils eine Dosis an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tagezyklus verabreicht wird. Obwohl die Dosen nicht gleich sein müssen, sind sie es typischerweise. In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform wird die Gesamtdosis an Paclitaxel einem Patienten am ersten Tag eines 21-Tagezyklus durch eine etwa dreistündige Infusion ("i.v.") verabreicht.
Bevorzugte therapeutische Verabreichungsschemata von Paclitaxel sind in Tabelle 3 unten zusammengefasst. TABELLE 3A BEVORZUGTE DOSIERUNGSSCHEMATA FÜR PACLITAXEL – EINMAL PRO 3-WOCHENZYKLUS
TABELLE 3B BEVORZUGTE DOSIERUNGSSCHEMATA FÜR PACLITAXEL: EINMAL PRO WÖCHENTLICHEM ZYKLUS

*qwx3 = einmal pro Woche für 3 Wochen

Die Dosierungsmengen von jeder der Komponenten können abhängig von den Bedürfnissen des Patienten und der Reaktion des Patienten auf die Behandlung durch den Arzt so angepasst werden, dass sie höher oder niedriger als hierin ausgeführt sind. Die Dosierungen können gemäß einem beliebigen Dosierungsplan verabreicht werden, welcher durch den Arzt in Übereinstimmung mit den Erfordernissen des Patienten festgelegt wird. Beispielsweise können die Dosierungseinheiten von jeder der zwei Komponenten in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosierungseinheiten über einen Zeitraum von mehreren Tagen verabreicht werden oder sie können nach wechselnden täglichen Plänen verabreicht werden.
Vorzugsweise werden 4-Tage-Behandlungspläne alle 21 Tage wiederholt oder sobald es eine Erholung von Toxizität erlaubt oder für solange, bis der Tumor unter Kontrolle ist und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückbildung. 7, 14 und 15 Tage Behandlungspläne werden bevorzugt alle 28 Tage wiederholt. Vorzugsweise werden diese Behandlungszyklen insgesamt für bis zu etwa 8 Zyklen wiederholt (d.h. insgesamt für etwa 24 bis etwa 32 Wochen).
In einer besonderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von

(i) einer ersten Komponente bestehend aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthält:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester dieser Verbindung, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H, -CH₃ und -CH₂OH, und R² CH₃ ist und wobei der Wirkstoff der ersten Komponente täglich als eine orale Formulierung mit andauernder Freisetzung verabreicht wird für einen Verabreichungszeitraum von bis zu etwa 14 Tagen, in einer Gesamtmenge von etwa 800 mg/m² bis etwa 2988 mg/m², wobei die Gesamtmenge über den Verabreichungszeitraum aufgeteilt ist; und
(ii) einer zweiten Komponente bestehend aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als Wirkstoff Paclitaxel enthält, wobei das Paclitaxel in einer Gesamtmenge von etwa 135 mg/m² bis etwa 250 mg/m² über etwa 15 Tage hinweg verabreicht wird, wobei am ersten Tag des 21-28-Tagezyklus zur Behandlung eines Patienten, welcher unter Krebs leidet, insbesondere einem soliden kanzerogenen Tumor, begonnen wird.

Dieser Behandlungszyklus kann alle 21-28 Tage wiederholt werden, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und das Verabreichungsschema klinisch toleriert wird.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist
Dies ist eine bekannte Verbindung. Siehe US-Patent 5,057,614.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind:
Die oben beschriebenen Verbindungen III und IV sind ebenfalls bekannte Verbindungen. Siehe US-Patent 6,048,887.
Die Bestimmung von Tumorkontrolle (hierin auch als "Erhaltung" bezeichnet) oder Schrumpfung (hierin auch als "Rückbildung" bezeichnet) wird durch bekannte Verfahren durchgeführt. Beispielsweise durch Bewertung von Patientensymptomen, physikalischer Untersuchung, Röntgenstrahlen, MRI oder CAT-Scan oder anderen üblicherweise akzeptierten Bewertungsformen.
Bevorzugt ist die Verwendung von

(i) einer ersten Komponente bestehend aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (II)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester dieser Verbindung enthält, wobei die Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 200 mg/m²/Tag bis 560 mg/m²/Tag für bis zu 4 Tage zu verabreichen ist, wobei am ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus begonnen wird, und
(ii) einer zweiten Komponente, welche aus einer Injektionslösung besteht, welche als Wirkstoff Paclitaxel enthält, welches in einer Menge von 150 mg/m² bis 200 mg/m² am ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus zu verabreichen ist und der 21-tägige Zyklus wiederholt wird, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt, zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs.

Bevorzugt ist die Verwendung von

(i) einer ersten Komponente bestehend aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester dieser Verbindung enthält, wobei die Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 200 mg/m² pro Tag bis 560 mg/m² pro Tag für bis zu 4 Tage zu verabreichen ist, wobei am ersten Tag eines 21-tägigen Zyklus begonnen wird und
(ii) einer zweiten Komponente, welche aus einer Injektionslösung besteht, welche als Wirkstoff Paclitaxel enthält, welches in einer Menge von 67 mg/m² bis 125 mg/m² am ersten Tag und am achten Tag eines 21-tägigen Zyklus zu verabreichen ist, wobei der 21-tägige Zyklus, solange der Tumor unter Kontrolle bleibt, wiederholt wird zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs.

In einer anderen am stärksten bevorzugten Ausführungsform werden 220 mg/m² von Verbindung II zweimal täglich verabreicht (Gesamttagesdosis 440 mg/m²) für 4 aufeinanderfolgende Tage, wobei am Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis von Verbindung II, werden 135 mg/m² Paclitaxel als eine 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es eine Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle bleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückbildung. Vorzugsweise werden die Zyklen insgesamt für bis zu 8 Zyklen wiederholt (d.h. 24 Wochen).
In einer anderen am stärksten bevorzugten Ausführungsform werden 220 mg/m² von Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 440 mg/m²) für 4 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, wobei an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis von Verbindung II, werden 150 mg/m² Paclitaxel als 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es eine Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle bleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für bis zu insgesamt 8 Zyklen wiederholt (d.h. 24 Wochen).
In einer anderen am stärksten bevorzugten Ausführungsform werden 220 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 440 mg/m²) für 4 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, wobei an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis von Verbindung II, werden 175 mg/m² Paclitaxel als eine 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für bis zu insgesamt 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 85 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 170 mg/m²) für 7 aufeinanderfolgende Tage wiederholt, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis von Verbindung II, werden 135 mg/m² Paclitaxel als eine 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für bis zu insgesamt 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 100 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 200 mg/m²) für 7 aufeinanderfolgende Tage wiederholt, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis von Verbindung II, werden 150 mg/m² Paclitaxel als eine 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für bis zu insgesamt 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 110 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 220 mg/m²) für 7 aufeinanderfolgende Tage wiederholt, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis von Verbindung II, werden 150 mg/m² Paclitaxel als eine 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für bis zu insgesamt 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 121 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 242 mg/m²) für 7 aufeinanderfolgende Tage wiederholt, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis von Verbindung II, werden 175 mg/m² Paclitaxel als eine 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für bis zu insgesamt 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 134 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 268 mg/m²) für 7 aufeinanderfolgende Tage wiederholt, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis von Verbindung II, werden 175 mg/m² Paclitaxel als eine 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für bis zu insgesamt 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
Bevorzugt ist die Verwendung von

(i) einer ersten Komponente bestehend aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (II)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester dieser Verbindung enthält, wobei die Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 114 mg/m² pro Tag bis 320 mg/m² pro Tag für bis zu 7 Tage zu verabreichen ist, wobei am ersten Tag eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird und
(ii) einer zweiten Komponente bestehend aus einer Injektionslösung, welche als Wirkstoff Paclitaxel enthält, welches in einer Menge von 150 mg/m² bis 200 mg/m² am ersten Tag eines 28-tägigen Zyklus zu verabreichen ist und wobei der 28-tägige Zyklus wiederholt wird, solange der Tumor unter Kontrolle bleibt, zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 85 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 170 mg/m²) für 7 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis von Verbindung II, werden 175 mg/m² Paclitaxel als 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise wird der Zyklus für insgesamt 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 147 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 294 mg/m²) für 7 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis der Verbindung II, werden 175 mg/m² Paclitaxel als 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für insgesamt bis zu 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 160 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 320 mg/m²) für 7 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis der Verbindung II, werden 175 mg/m² Paclitaxel als 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für insgesamt bis zu 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
Bevorzugt ist die Verwendung von

(i) einer ersten Komponente bestehend aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Esters dieser Verbindung enthält, wobei die Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 76 mg/m² pro Tag bis 214 mg/m² pro Tag für bis zu 14 Tage zu verabreichen ist, wobei am ersten Tag eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird und
(ii) einer zweiten Komponente, welche aus einer Injektionslösung besteht, welche als Wirkstoff Paclitaxel enthält, welches in einer Menge von 135 mg/m² bis 250 mg/m² am ersten Tag eines 28-tägigen Zyklus zu verabreichen ist, wobei der 28-tägige Zyklus wiederholt wird, solange der Tumor unter Kontrolle bleibt zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 75 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 150 mg/m²) für 14 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis der Verbindung II, werden 135 mg/m² Paclitaxel als 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für insgesamt bis zu 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 75 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 150 mg/m²) für 14 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis der Verbindung II, werden 150 mg/m² Paclitaxel als 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für insgesamt bis zu 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden 75 mg/m² der Verbindung II zweimal täglich (Gesamttagesdosis von 150 mg/m²) für 14 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, wobei an Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus begonnen wird. Ebenfalls an Tag 1 des Zyklus, vorzugsweise gleichzeitig beginnend mit der ersten Dosis der Verbindung II, werden 175 mg/m² Paclitaxel als 3-Stunden-i.v.-Infusion verabreicht. Diese Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt oder sobald es die Erholung von der Toxizität erlaubt, solange der Tumor unter Kontrolle verbleibt und der Patient das Verabreichungsschema toleriert oder bis zur Tumorrückentwicklung. Vorzugsweise werden die Zyklen für insgesamt bis zu 8 Zyklen wiederholt (d.h. 32 Wochen).
BEISPIELE
Beispiel 1
In vitro-Assay
Beschreibung von Tumorzelllinien und Kulturen:
Die für die in vitro-Studien verwendeten Zelllinien waren die im Folgenden beschriebenen: LS1034 und LS513 (beide humane Dickdarmkarzinomzelllinien), MDA-MB-231 und MDA-MB-435 (beide humane Brustadenokarzinomzelllinien), MTLn3 (Brustadenokarzinomzelllinie aus Ratte), H460a (humanes Lungenkarzinom), MES-SA/Dx5 (humane Uteruskarzinomzelllinie).
Die Zelllinien wurden im genannten Medium gehalten (RPMI 1640 für LS1034, LS513 MDA-MB-435, MTLn3, und H460a; Dulbecco's modifiziertes Medium für MDA-MB-231; McCoy's 5A-Medium für MES-SA/Dx5), wobei das Medium mit 10% wärmeinaktiviertem fötalen Rinderserum (HI-FBS; Gibco/BRL, Gaithersburg, MD), 2-4 mM L-Glutamin (Gibco/BRL), 50-100 Units/ml Penicillin und 50-100 µg/ml Streptomycin (Gibco/BRL) supplementiert war, wobei die im Folgenden beschriebenen Abänderungen vorlagen.
H460a-Zellen wurden in 20% HI-FBS (Gibco/BRL) aufgezogen und wurden in Abwesenheit von Antibiotika aufgezogen. MES-SA/Dx5 Zellen wurden kontinuierlich in 52 µg/ml Doxorubicin (Sigma) gehalten. Soweit nicht anders erwähnt, stammen alle Medien von Gibco/BRL (Gaithersburg, MD).
Die H460a-Zelllinie war eine großzügige Gabe von Dr. Jack Roth vom M. D. Anderson Cancer Center an der Universität von Texas. MDA-MB-435-Zellen wurden von Dr. Patricia Steeg vom National Cancer Institute nach Erlaubnis von Dr. Janet Price vom M. D. Anderson Cancer Center, Universität von Texas, an uns abgegeben. MTLn3-Zellen wurden von Anthony Neri, Abteilung für Onkologie, Hoffmann-La-Roche, Inc., Nutley, NJ bezogen. Alle anderen Zelllinien wurden von der American Tissue Culture Collection (ATCC) Manassas, VA bezogen.
Gewebekulturuntersuchung und MTT-Assay.
Die Zellen wurden in der log-Wachstumsphase geerntet, in Gewebekulturmedium suspendiert und 180 µl Zellsuspension, welche 2 × 10³ Zellen enthielt, wurde in einzelne Vertiefungen auf einer Miktrotiterplatte mit 96 Vertiefungen eingebracht. Die Platten wurden über Nacht bei 37°C in einer befeuchteten 5%-CO₂-Atmosphäre vor der Zugabe von Verbindungen inkubiert. Paclitaxel (NaPro Biotherapeutics) und Verbindung 11-Stammlösungen wurden in DMSO hergestellt und in vollständigem Medium verdünnt, bevor sie den entsprechenden Vertiefungen in einem Volumen von 10 µl zugegeben wurden. Die Endkonzentration an DMSO überstieg nicht 0,2%. Die Platten wurden für weitere 6 Tage bei 37 °C in einer befeuchteten 5%-CO₂-Atmosphäre inkubiert, wobei zu diesem Zeitpunkt die antiproliferative Aktivität der Verbindungskombinationen unter Verwendung des MTT-Assays (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazoliumbromid) gemäß dem Verfahren von Denizot und Lang bewertet wurde (Denizot, F. und Lang, R., J. Immunol. Methods 1986, 89, 271-277). 50 µl 5 mg MTT (Sigma)/ml Phenol Rot-frei RPMI 1640, welches mit 1 mM Natriumpyruvat supplementiert und an den pH-Wert 7,2 angepasst war, wurde zum Inhalt einer jeden Platte zugegeben und die Platten wurden für 3 weitere Stunden inkubiert. Durch Umwenden und Blotten der Platten wurden die überstehenden Lösungen entfernt und 50 µl Ethanol wurden zu jeder Vertiefung zugegeben. Die Platten wurden auf einem Bellco-Mikrokreisschüttler für etwa 15 min geschüttelt, um die Formazankristalle aufzulösen. Die Absorption der Vertiefungen wurde auf einem Mikroplattenspektrophotometer unter Verwendung einer 570 nm-Testwellenlänge und einer 660 nm-Referenzwellenlänge (Bio-Tek EL320) ausgelesen. Die mittlere Absorption von 3-fach mit Wirkstoff behandelten Vertiefungen wurde mit der von Kontrollvertiefungen (Zellen, welche ohne Wirkstoff kultiviert wurden) verglichen und die Ergebnisse wurden als Prozent der Kontrolle unter Verwendung der Formel: [(Experiment – Kontrolle)/Kontrolle] × 100ausgedrückt.
Ergebnisse:
Die antiproliferative Aktivität der Verbindung II in Kombination mit Paclitaxel wurde in vitro unter Verwendung eines Tetrazoliumfarbstoffassays in 7 verschiedenen Tumorzelllinien, die aus unterschiedlichen Krebsarten abgeleitet waren, bewertet. 1 und Tabelle 4 zeigen, dass in Zellkulturstudien mit MDA-MB-435 (Brust)-, H460a (Lunge)-, MES-SA/Dx5 (Uterus)-, LS513 (Dickdarm)-, MTLn3 (Brust)-, LS1034 (Dickdarm)- und MDA-MB-231 (Brust)-Tumorzellen Verbindung II in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikant größere wachstumshemmende Wirkung erzeugte als eine der beiden Verbindungen bei gleicher Konzentration für sich alleine erzeugte. Die Ergebnisse waren in MDA-MB-435-Zellen am deutlichsten, wo Dosen, welche als Einzelmittel 10-15% Wachstumshemmung ergaben, mehr als 80% Hemmung ergaben, wenn sie kombiniert wurden. Die in vitro-Studien zeigen Dosiskombinationen von Verbindung II mit Paclitaxel, die im Vergleich zu den entsprechenden Dosen der gleichen Mittel in einer Monotherapie eine überlegene antiproliferative Aktivität bereitstellen.
TABELLE 4 Statistische Vergleiche für verschiedene Kombinationen von Verbindung II in Kombination mit Paclitaxel in vitro
Tabelle 4: Die Signifikanz einer Kombinationstherapie auf eine Wachstumshemmung wurde durch Vergleich der antiproliferativen Aktivität jeder Verbindung, welche als Einzelmittel verwendet wurde, im Vergleich zur Aktivität der Verbindungen, wenn sie in Kombination bei gleichen Konzentrationen verwendet wurden, bestimmt. Statistische Analysen wurden unter Verwendung des ungepaarten t-Tests durchgeführt. Es wurde Sigma-Stat für Windows (Jandel Scientific, San Rafael, CA) für statistische Berechnungen verwendet.
Beispiel 2
In vivo-Assay
Mäuse:
Weibliche, BALB/c nu/nu athymische nackte 4-6 Wochen alte Mäuse wurden von Charles River Laboratories bezogen. Die Tiere hatten freien Zugang zu Futter und Wasser und waren in einem 12-Stunden Licht/Dunkelzyklus untergebracht.
Arzneimittelherstellung und Behandlung:
Suspensionen von Verbindung II wurden durch Kombination des Arzneimittels und Pluronic F68-Blockcopolymer bei Verhältnissen von 1:9 oder 1:18 des Arzneimittels zum Polymer hergestellt, um so Suspensionen in einem Konzentrationsbereich von 0-10 mg/ml bzw. 20 mg/ml herzustellen. Das Gemisch wurde auf eine Temperatur zwischen 150-190 °C erhitzt und um eine klare Lösung zu erhalten, wurde das Arzneimittel in dem geschmolzenen Polymer gelöst. Diese Lösung (das "Glas") wurde anschließend unter Bildung einer festen Dispersion abgekühlt. Die feste Dispersion für eine intraperitoneale Formulierung wurde mit 2,5% Dextroselösung (wässrig) durch Rühren bei 4 °C über Nacht hydratisiert, um so eine feine Suspension zu erhalten. Paclitaxel wurde als Pulver von NaPro Biotherapeutics, Inc. (CAS # 33069-62-4) bezogen. Paclitaxel wurde eingewogen und in EtOH durch Mischen und Ultraschallbehandlung gelöst. Cremophor (bei 37 °C) wurde zu der Paclitaxel/EtOH-Lösung zugegeben. Von dieser Stammlösung wurden Verdünnungen hergestellt und der letzte Hilfsstoff (0,9% NaCl bei 37 °C) wurde zu jeder Dosisformulierung kurz vor der Verabreichung zugegeben. Das Endverhältnis flüssiger Komponenten (EtOH, Cremophor und Salzlösung) betrug 5:5:90. Das Experiment bestand aus 16 Gruppen umfassend eine Vehikelgruppe, 3 Gruppen, welchen Paclitaxel mit 7,5, 15 und 30 mg/kg als einzelnes Mittel verabreicht wurde, 3 Gruppen, welchen Verbindung II mit 12,5, 25 und 50 mg/kg als einzelnes Mittel verabreicht wurde und 6 Kombinationsgruppen aller Dosen von Paclitaxel und Verbindung II. Das Paclitaxelvehikel (Ethanol/Cremophor/Salzlösung) wurde intraperitoneal (i.p.) verabreicht, 0,5 ml, q.d., 5x/Woche zusammen mit dem Verbindung II-Vehikel (18% Pluronic in 2,5% Dextroselösung) verabreicht i.p., 0,2 ml, 2x pro Tag (b.i.d.), 7 Tage/Woche. Verbindung II wurde als 0,2 ml gegenüber Mäusen i.b., b.i.d., 7x/Woche unter Verwendung einer 1 cc-Spritze und einer 25 Gauge-Nadel verabreicht. Paclitaxel wurde Mäusen i.p. mit 7,5 und 15 mg/kg, q.d., 5x/Woche verabreicht, während die 30 mg/kg-Dosis q.d. 3x/Woche verabreicht wurde. Paclitaxel wurde in 0,5 ml unter Verwendung einer 3 cc-Spritze und einer 26 Gauge-Nadel verabreicht.
Messungen:
Zellen wurden in das Brustfettpolster an der rechten Seite der Mäuse mit 1,5 × 10⁶ Zellen/Maus implantiert. Man ermöglichte es den Tumoren, sich für 28 Tage zu etablieren. Mäuse, welche etablierte Tumore trugen, wurden 16 Behandlungsgruppen zugeordnet, welche aus 10 Mäusen pro Gruppe wie im Folgenden beschrieben bestanden. Die Tumore wurden gemessen und entsprechend ihrer Größe abgestuft und Mäuse, welche übermäßig kleine und große Tumore trugen, wurden von den Überlegungen ausgeschlossen. Die verbleibenden Mäuse wurden in Gruppen eingeteilt mit einer gleichen Zahl an Mäusen von jeder Tumorgröße in jeder Gruppe. Die Tumorgrößen wurden 3x pro Woche durch Messungen mittels eines Messtasters für 3 Wochen überwacht. Die Tumordurchmesser wurden in zwei rechtwinkeligen Richtungen gemessen. Die Tumorvolumen wurden unter Verwendung der folgenden Formel berechnet: Tumorvolumen (mm3) = D × d2/2,wobei D der größere Durchmesser und d der kleinere Durchmesser ist.
Alle Mäuse wurden beobachtet und als Gruppen 7x pro Woche für 3 Wochen gewogen. Das durchschnittliche Gewicht einzelner Mäuse wurde durch Dividieren des Gruppengewichts durch die Zahl der Tiere pro Gruppe berechnet. Die prozentuale Körpergewichtsveränderung wurde berechnet unter Verwendung der Formel: (augenblickliches Durchschnittsgewicht – anfängliches Durchschnittsgewicht/anfängliches Durchschnittsgewicht) × 100.
Statistische Analyse:
Messungen hinsichtlich der statistischen Signifikanz der mittleren Tumorvolumen zwischen den Behandlungsgruppen wurde unter Verwendung eines Wilcoxon-Rangsummentests (p < 0,05) durchgeführt.
Ergebnisse:
2 und Tabelle 5 zeigen, dass eine signifikante Wirkung (welche von Stasis bis Rückbildung reicht) durch Kombinieren niedrigerer Dosen von Verbindung II und Paclitaxel erzeugt wurde, wobei beide als einzelne Mittel nur minimal wirksam waren (beispielsweise leichte Tumorwachstumshemmung). Diese besondere Kombination war gut verträglich, wobei sie nur leichte Hinweise auf erhöhte Toxizität zeigte. Die in vivo-Studien zeigen Dosiskombinationen von Verbindung II mit Paclitaxel, die einen überlegenen therapeutischen Index bereitstellen im Vergleich zu entsprechenden Verabreichungsschemata unter Verwendung dieser Mittel in einer Monotherapie.
Tabelle 5 TOXIZITÄT VON VERBINDUNG II UND PACLITAXEL FÜR SICH ALLEIN UND IN KOMBINATION
Anmerkung: Während der Erstellung dieser Anwendung wurde bemerkt, dass einige der Mäuse in den oben beschriebenen Experimenten mit S. aureus infiziert sein könnten (auf Grundlage pathologischer Analyse). Daher können einige der oben beschriebenen Todesfälle von Tieren tatsächlich, zumindest zum Teil der S. aureus-Infektion zuzuschreiben sein und nicht der oben beschriebenen kombinierten Behandlung. Es ist in aller Form auch möglich, dass die Bakterieninfektion andere Wirkungen auf die experimentellen Ergebnisse hatte.
Die oben beschriebenen in vitro- und in vivo-Daten identifizieren Dosiskombinationen von Verbindung II und Paclitaxel, welche bei minimaler Toxizität wirksam sind und die hinsichtlich antiproliferativer Aktivität und/oder Wirksamkeit gegenüber entsprechenden Dosen an jedem Mittel, welches in einer Monotherapie eingesetzt wird, statistisch überlegen sind. Im Gegensatz zu den oben beschriebenen Ergebnissen ergaben ähnliche Untersuchungen, welche unter Verwendung von Kombinationen von Verbindung II mit Gemcitabin, 5-Fluorurazil oder Carboplatin-Capecitabin durchgeführt wurden, nicht die gleiche Größenordnung an synergistischem Effekt. Insbesondere erzeugten Kombinationswirkungen dieser Mittel in vitro nicht die gleiche Größenordnung oder Signifikanz differenzieller Aktivität gegenüber Monotherapie, wie es für Verbindung II mit Paclitaxel beobachtet wurde.

Claims

Kombination einer ersten Komponente einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester dieser Verbindung enthält, wobei R¹ aus der aus -H, -CH₃ und -CH₂OH bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R² -CH₃ ist; und einer zweiten aus Paclitaxel bestehenden Komponente als Medikament.
Verwendung der Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebserkrankungen.
Verwendung gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs, Gebärmutterkrebs und Prostatakrebs.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 3, wobei beide Komponenten zur gleichzeitigen oder aufeinander folgenden Verabreichung vorgesehen sind.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Menge der Verbindung der Formel (I) in der Kombination an sich keine therapeutisch wirksame Menge ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die Menge an Paclitaxel in der Kombination an sich keine therapeutisch wirksame Menge ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei die erste Komponente eine orale Dosierungsform-Einheit ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei der Wirkstoff der ersten Komponente eine Verbindung der Formel (II)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester davon ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei der Wirkstoff der ersten Komponente eine Verbindung der Formel (III)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester davon ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei der Wirkstoff der ersten Komponente eine Verbindung der Formel (IV)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester davon ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 10, wobei die über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen zu verabreichende Menge einer Verbindung der Formel (I) 800 mg/m² bis 2988 mg/m² beträgt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 11, wobei die über einen Zeitraum von bis zu 4 Tagen zu verabreichende Menge einer Verbindung der Formel (I) 800 mg/m² bis 2240 mg/m² beträgt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 12, wobei die Dosisstärke der Verbindung der Formel (I) 267 mg/m²/Woche bis 747 mg/m²/Woche beträgt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 13, wobei der Wirkstoff der zweiten Komponente Paclitaxel ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 14, wobei die über einen Zeitraum von bis zu 8 Tagen zu verabreichende Menge einer Verbindung der Formel (I) 135 mg/m² bis 250 mg/m² beträgt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 15, wobei das Paclitaxel an Tag 1 eines 21 tägigen Behandlungszyklus zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 16, wobei die Dosisstärke von Paclitaxel 45 mg/m²/Woche bis 83 mg/m²/Woche beträgt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 17, wobei das Paclitaxel an den Tagen 1 und 8 eines 21-28 tägigen Behandlungszyklus zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 18, wobei das Paclitaxel an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28 tägigen Behandlungszyklus zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 19, wobei (i) eine erste Komponente, die aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung besteht, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester dieser Verbindung enthält, wobei die Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 76 mg/m² pro Tag bis 214 mg/m² pro Tag für bis zu 14 Tage ab dem ersten Tag eines 28 tägigen Zyklus zu verabreichen ist, und (ii) einer zweiten Komponente, die aus einer Injektionslösung besteht, welche als Wirkstoff Paclitaxel enthält, das in einer Menge von 135 mg/m² bis 250 mg/m² am ersten Tag eines 28 tätigen Zyklus zu verabreichen ist, wobei der 28 tägige Zyklus solange der Tumor unter Kontrolle bleibt wiederholt werden kann.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 19, wobei (i) eine erste Komponente, die aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung besteht, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (II)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester dieser Verbindung enthält, wobei die Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 114 mg/m² pro Tag bis 320 mg/m² pro Tag für bis zu 7 Tage ab dem ersten Tag eines 28 tägigen Zyklus zu verabreichen ist, und (ii) einer zweiten Komponente, die aus einer Injektionslösung besteht, welche als Wirkstoff Paclitaxel enthält, das in einer Menge von 150 mg/m² bis 200 mg/m² am ersten Tag eines 28 tätigen Zyklus zu verabreichen ist, wobei der 28 tägige Zyklus solange der Tumor unter Kontrolle bleibt wiederholt werden kann
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 19, wobei (i) eine erste Komponente, die aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung besteht, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (II)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester dieser Verbindung enthält, wobei die Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 200 mg/m² pro Tag bis 560 mg/m² pro Tag für bis zu 4 Tage ab dem ersten Tag eines 21 tägigen Zyklus zu verabreichen ist, und (ii) einer zweiten Komponente, die aus einer Injektionslösung besteht, welche als Wirkstoff Paclitaxel enthält, das in einer Menge von 150 mg/m² bis 200 mg/m² am ersten Tag eines 21 tätigen Zyklus zu verabreichen ist, wobei der 21 tägige Zyklus solange der Tumor unter Kontrolle bleibt wiederholt werden kann.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 19, wobei (i) eine erste Komponente, die aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung besteht, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester dieser Verbindung enthält, wobei die Verbindung der Formel (II) in einer Menge von 200 mg/m² pro Tag bis 560 mg/m² pro Tag für bis zu 4 Tage ab dem ersten Tag eines 21 tägigen Zyklus zu verabreichen ist, und (ii) einer zweiten Komponente, die aus einer Injektionslösung besteht, welche als Wirkstoff Paclitaxel enthält, das in einer Menge von 67 mg/m² bis 125 mg/m² am ersten und achten Tag eines 21 tätigen Zyklus zu verabreichen ist, wobei der 21 tägige Zyklus solange der Tumor unter Kontrolle bleibt wiederholt werden kann.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, welche ein zusätzliches Unterziehen des Patienten mit einer Strahlenbehandlung umfasst.
Kit, umfassend: (a) eine erste Komponente, die eine oder mehrere orale Dosierungsform-Einheiten eines Wirkstoffs enthält, wobei jede Einheit 50 mg bis 200 mg des Wirkstoffs enthält, wobei der Wirkstoff eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus Formel (I)
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester dieser Verbindung, wobei R¹ aus der aus -H, -CH₃ und -CH₂OH bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R² -CH₃ ist; und a) einer zweiten Komponente, die eine Ampulle oder eine Reihe von Ampullen enthält, wobei jede Ampulle eine Einzeldosis injizierbare Lösung oder Mehrfachdosen injizierbare Lösung enthält, wobei jede Dosis 30 mg bis 400 mg Paclitaxel als Wirkstoff enthält.
Kit nach Anspruch 25, wobei die erste Komponente eine ausreichende Zahl an Einheiten enthält, dass ein Patient 2 Gramm pro Tag der Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester der Verbindung für einen Zeitraum von 4 bis 14 Tagen verabreichen kann und die zweite Komponente eine ausreichende Zahl an Dosen enthält, dass ein Patient 400 mg Paclitaxel pro Tag über einen Zeitraum von drei Tagen verabreichen kann.
Kit gemäß den Ansprüchen 25 und 26, wobei der Wirkstoff der ersten Komponente
ist.
Kit gemäß einem der Ansprüche 25 bis 27, wobei der Wirkstoff der ersten Komponente
ist.
Kit gemäß einem der Ansprüche 25 bis 28, wobei der Wirkstoff der ersten Komponente eine Verbindung der Formel
ist.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) und eine Paclitaxel enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung wie sie in den Ansprüchen 1 bis 24 bestimmt worden ist, enthält, bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), eine zweite aus Paclitaxel bestehende Komponente und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.