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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von Pentafluorobenzolsulfonamiden
und Cisplatin, die in der Lage sind, eine abnorme Zellproliferation
zu inhibieren.
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HINTERGRUND
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Krebs
ist ein Oberbegriff für
einen weiten Bereich von bösartigen
Zelltumoren, die gekennzeichnet sind durch unregelmäßiges Wachstum,
mangelnde Differenzierung und die Fähigkeit, in lokale Gewebe einzudringen
und Metastasen zu bilden. Diese malignen Neoplasien beeinträchtigen,
mit verschiedenen Prävalenzgraden,
jedes Gewebe und Organ im Körper.
In den letzten paar Jahrzehnten ist für die Behandlung verschiedener Arten
von Krebs eine Vielzahl therapeutischer Mittel entwickelt worden.
Die am meisten verwendeten Arten von Anti-Krebsmitteln umfassen:
DNA-Alkylierungsmittel (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid), Anti-Metaboliten (z.
B. Methotrexat, ein Folat-Antagonist, und 5-Fluorouracil, ein Pyrimidin-Antagonist),
Mikrotubuli-Disruptoren (z. B. Vincristin, Vinblastin, Paclitaxel),
DNA-Intercalatoren (z. B. Doxorubicin, Daunomycin, Cisplatin), und Hormontherapie
(z. B. Tamoxifen, Flutamid). Der ideale antineoplastische Arzneistoff
tötet Krebszellen
selektiv mit einem breiten therapeutischen Index bezüglich seiner
Toxizität
gegenüber
nicht malignen Zellen. Er behält auch
seine Wirksamkeit gegen maligne Zellen, selbst nach längerer Exposition.
Leider weist keine der derzeitigen Chemotherapien ein ideales Profil
auf. Die meisten weisen einen sehr geringen therapeutischen Index auf
und praktisch in jedem Fall entwickeln Krebszellen, die leicht subletalen
Konzentrationen eines chemotherapeutischen Mittels ausgesetzt werden,
eine Resistenz gegenüber
einem solchen Mittel und auch sehr häufig eine Kreuzresistenz gegen
verschiedene andere antineoplastische Mittel.
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Die
Entwicklung neuer Mittel gegen Krebs hat zu neuen Behandlungsplänen und
neuen Kombinationen geführt,
die sich bei der Bekämpfung
dieser Erkrankung als wirksamer erweisen.
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Dem
gemäß ist es
ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen bereit zu
stellen, die für sich
aktiv teilende Zellen direkt oder indirekt toxisch und bei der Behandlung
von Krebs brauchbar sind.
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Ein
weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines
Medikaments zum Abtöten
aktiv proliferierender Zellen, wie beispielsweise Krebs-, Bakterien- oder Epithelzellen
und die Behandlung sämtlicher
Arten von Krebs und allgemein proliferativer Leiden. Ein weiteres
Ziel ist die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung anderer
medizinischer Zustände,
die durch das Vorliegen rasch proliferierender Zellen charakterisiert
sind, wie Psoriasis und andere Hautstörungen.
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Weitere
Ziele, Merkmale und Vorteile sind für den Fachmann aus der folgenden
Beschreibung und den Ansprüchen
ersichtlich.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Erfindungsgemäß wird eine
Zusammensetzung zur Behandlung von proliferativen Störungen bereitgestellt,
die einen antineoplastischen Platin-Koordinationskomplex und eine
Verbindung umfasst, welche die Formel aufweist:
und pharmazeutisch
verträgliche
Salze davon.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHUNGEN
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1 ist
eine graphische Darstellung, die die synergistischen Effekte von
Verbindung 1 mit Cisplatin bei der Behandlung von humanen MX-1 Mammatumor-Xenotransplantaten
in athymischen Nacktmäusen
darstellt, wobei suboptimale Dosen eines jeden Mittels verwendet
wurden.
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2 ist
eine graphische Darstellung, die die synergistischen Effekte von
Verbindung 2 mit Cisplatin bei der Behandlung von humanen MX-1 Mammatumor-Xenotransplantaten
in athymischen Nacktmäusen
darstellt, wobei suboptimale Dosen eines jeden Mittels verwendet
wurden.
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3 ist
eine graphische Darstellung, die den Mangel an synergistischer Aktivität zwischen
5-Fluorouracil und Verbindung 2 gegen humanen MX-1 Mammatumor-Xenotransplantaten
in athymischen Nacktmäusen
darstellt.
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4 ist
eine graphische Darstellung, die den Mangel an synergistischer Aktivität zwischen
Adriamycin und Verbindung 2 gegenüber humanen MX-1 Mammatumor-Xenotransplantaten
in athymischen Nacktmäusen
darstellt.
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5 gibt
die Strukturen von Verbindung 1, Verbindung 2 und Verbindung 3 an.
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BESCHREIBUNG
DER SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Definitionen
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Der
Begriff „pharmazeutisch
verträgliche
Salze" soll Salze
der aktiven Verbindungen mit einschließen, die mit relativ nicht-toxischen
Säuren
oder Basen hergestellt werden, je nach den speziellen Substituenten,
die an den hier beschriebenen Verbindungen gefunden werden. Wenn
erfindungsgemäße Verbindungen
relativ saure Funktionalitäten
enthalten, können
Baseadditionssalze erhalten werden durch in Kontakt bringen der neutralen
Form solcher Verbindungen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten
Base, entweder rein oder in einem geeigneten inerten Solvens. Beispiele
für pharmazeutisch
verträgliche
Baseadditionssalze umfassen Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-,
ein organisches Amino-, oder Magnesiumsalz oder ein ähnliches
Salz. Wenn erfindungsgemäße Verbindungen
relativ basische Funktionalitäten
aufwei sen, können
Säure-Additionssalze
erhalten werden durch in Kontakt bringen der neutralen Form solcher
Verbindungen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten
Säure,
entweder rein oder in einem geeigneten inerten Solvens. Beispiele
für pharmazeutisch
verträgliche
Säure-Additionssalze
umfassen solche, die abgeleitet sind von anorganischen Säuren wie
Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Kohlen-, Monohydrogenkohlen-,
Phosphor-, Monohydrogenphosphor-, Dihydrogenphosphor-, Schwefel-,
Monohydrogenschwefel-, Jodwasserstoff- oder phosphorige Säuren und
dergleichen, sowie die Salze, die von relativ nicht-toxischen organischen
Säuren abgeleitet
sind, wie Essig-, Propion-, Isobutter-, Oxal-, Malein-, Malon-,
Benzol-, Succin-, Suberin-, Fumar-, Mandel-, Phthal-, Benzolsulfon-,
p-Tolylsulfon-, Zitronen-, Tartar-, Methansulfonsäure und
dergleichen. Ebenfalls mit eingeschlossen sind Salze von Aminosäuren wie
Arginat und dergleichen und Salze von organischen Säuren wie
Glucuron- oder Galacturonsäuren
und dergleichen (siehe zum Beispiel Berge, S.M. et al, „Pharmaceutical
Salts", Journal
of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1–19). Bestimmte spezifische
erfindungsgemäße Verbindungen
enthalten sowohl basische als auch saure Funktionalitäten, die
es ermöglichen,
die Verbindungen entweder in Basen- oder in Säureadditionssalze umzuwandeln.
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Die
neutralen Formen der Verbindungen können regeneriert werden, indem
das Salz mit einer Base oder einer Säure in Kontakt gebracht wird
und die Stammverbindung auf herkömmliche
Weise isoliert wird. Die Stammform der Verbindung unterscheidet
sich von den verschiedenen Salzformen durch bestimmte physikalische
Eigenschaften, wie die Löslichkeit
in polaren Lösungsmitteln,
andererseits sind jedoch die Salze der Stammform der Verbindung
für die
erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
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Zusätzlich zu
den Salzformen stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit,
die in Form eines Pro-Pharmakons vorliegen. Pro-Pharmakons der hier
beschriebenen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, die unter
physiologischen Bedingungen ohne weiteres chemische Veränderungen
unter Bereitstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durchlaufen.
Zusätzlich
können
Pro-Pharmakons in die erfindungsgemäßen Verbindungen durch chemische
oder biochemische Verfahren in einer ex vivo Umgebung umgewandelt
werden. Beispielsweise können
Pro-Pharmakons langsam
in die erfindungsgemäßen Verbindungen
umgewandelt werden, wenn sie mit einem geeigneten Enzym oder chemischen
Reagens in ein Transdermal-Pflaster
als Behältnis
gegeben werden.
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Bestimmte
erfindungsgemäße Verbindungen
können
in unsolvatisierten Formen sowie in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierten
Formen vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen
den unsolvatisierten Formen äquivalent
und sollen zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehören. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen
können
in multiplen kristallinen oder amorphen Formen vorliegen. Im Allgemeinen
sind sämtliche
physikalischen Formen für
die in der vorliegenden Erfindung betroffenen Verwendungen äquivalent
und sollen zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehören.
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Bestimmte
erfindungsgemäße Verbindungen
weisen asymmetrische Kohlenstoffatome (optische Zentren) oder Doppelbindungen
auf; die Racemate, Diastereomere, geometrischen Isomere und individuellen
Isomere sollen alle zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehören.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch unnatürliche
Proportionen von Atomisotopen an einem oder mehreren der Atome enthalten,
die solche Verbindungen bilden. Beispielsweise können die Verbindungen mit radioaktiven
Isotopen radiomarkiert sein, wie beispielsweise Tritium (3H), Jod-125 (125I),
Kohlenstoff-14 (14C). Sämtliche Isotopen-Variationen
der erfindungsgemäßen Verbindungen,
ob sie nun radioaktiv sind oder nicht, sollen zum Umfang der vorliegenden
Erfindung gehören.
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Allgemeines
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Eine
Reihe von Arylsulfonamiden ist erst kürzlich beschrieben worden zur
Behandlung von Störungen und
Leiden, die durch abnorme Zellproliferation und erhöhte Plasma-Cholesterinspiegel
entstehen. Siehe zum Beispiel PCT Veröffentlichungen WO 97/30677,
WO 98/05315 und WO 99/10320. Representativ für diese neue Klasse von Anti-Krebs-Mitteln
sind die in der die WO 98/05315 beschriebenen Pentafluorobenzolsulfonamide.
Es wird angenommen, dass diese Mittel ihre Wirkung durch Bindung
an β-Tubulin
und Aufbrechen der Mikrotubulibildung ausüben. Siehe (Veröffentlichung
der T-Verbindungsaktivität).
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Noch
andere Pentafluorobenzolsulfonamide sind in den ebenfalls anhängigen Anmeldungen
Serial Nos. 60/090,681, eingereicht am 25. Juni 1998, und 09/336,062,
eingereicht am 18. Juni 1999, den Serial Nos. 60/093,570, eingereicht
am 20. Juli 1998 und 09/353,976, eingereicht am 15. Juli 1999 und
Serial No. 60/100,888, eingereicht am 23. September 1998 beschrieben.
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Klinische
Versuche sind im Gange, um die Klasse von Pentafluorobenzolsulfonamid-Verbindungen
für die
Behandlung von Krebs zu evaluieren.
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Cisplatin
(Cis-Diammindichloroplatin-(II)) ist ein Platinkoordinationskomplex,
der zuerst 1965 als ein zytotoxisches Mittel identifiziert wurde.
Es weist eine breite Aktivität
als antineoplastisches Mittel auf und ist insbesondere bei der Behandlung
von epithelialen bösartigen
Tumoren brauchbar. Andere Platinkoordinationskomplexe, die in klinischen
Versuchen evaluiert worden sind, schließen Carboplatin, Tetraplatin,
Ormiplatin, Iproplatin und Oxaliplatin mit ein (siehe Kelland, Crit.
Rev. Oncol. Hermatol., 15: 191-219
(1993)).
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Kombinationen
von Cisplatin und einem Pentafluorobenzolsulfonamidderivat sind
nun gegen Tumor-Xenoplantate in Mäusen evaluiert worden und es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass sie synergistische Aktivitätswerte bereitstellen.
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Beschreibung
der Ausführunasformen
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Zusammensetzungen
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In
einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen
bereit, die einen antineoplastischen Platinkoordinationskomplex
und eine Verbindung umfassen, die die Formel aufweist:
und pharmazeutisch
verträgliche
Salze davon.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
umfassen darüber
hinaus einen antineoplastischen Platinkoordinationskomplex. Beispiele
für solche
Komplexe schließen
Cisplatin, Carboplatin, Tetraplatin, Ormiplatin, Iproplatin, Oxafiplatin
und dergleichen ein. Vorzugsweise ist der Platinkoordinationskomplex
Cisplatin oder Carboplatin, noch bevorzugter Cisplatin.
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Behandlung
von proliferativen Störungen
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Die
vorliegende Erfindung stellt in einem anderen Aspekt die Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von proliferativen Störungen bereit.
In einer Ausführungsform
wird die Behandlung unter Verwendung einer Zusammensetzung durchgeführt, die
jedes der beiden zuvor beschriebenen Mittel umfasst. In einer anderen
Ausführungsform
umfasst die Behandlung eine separate Verabreichung eines antineoplastischen Platinkoordinationskomplexes
und eines Pentafluorophenylsulfonamids der Formel I.
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i. Kombinationszusammensetzung
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In
dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform
wird eine Zusammensetzung aus zwei Mitteln (zuvor beschrieben) einem
Patienten verabreicht, der der Behandlung bedarf. Die Menge eines
jeden Mittels wird normalerweise geringer sein als eine Menge, die
einen therapeutischen Effekt hervorruft, wenn sie alleine verabreicht
wird. Das präzise
Verfahren zur Verabreichung hängt
vom Patienten und der Beurteilung des Klinikers ab, wird vorzugsweise
jedoch intravenös
sein.
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ii. Nacheinander verwendete
Zusammensetzungen (jede separat zu verabreichen)
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In
dieser Ausführungsform
der Erfindung werden herkömmliche
Protokolle zur Verabreichung von Cisplatin (als Repräsentant
der antineoplastischen Platinkoordinationskomplexe} und Verbindung
1 (als Repräsentant
der Verbindungen der Formel I) beschrieben. Der Fachmann weiß, dass
durch den Kliniker verschiedene Veränderungen vorgenommen werden
können,
je nach den besonderen zur Verwendung ausgewählten Mitteln und dem Weg und
dem Zeitplan der Verabreichung.
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Cisplatin
wird vorzugsweise in einer einzelnen intravenösen Infusion am Tag 1 des Verabreichungszeitraums
von Verbindung 1 etwa vier Stunden nach der Verabreichung von Verbindung
1 am ersten Tag verabreicht. Um eine ausreichende Hydratation aufrecht
zu erhalten, wird vor und nach der Cisplatin-Infusion ein Liter
normale Kochsalzlösung
mit 20 meq KCl/l und 1 g Magnesiumsulfat bei einer Geschwindigkeit
von etwa 250 ml/h verabreicht. Die Menge von Cisplatin in der Infusion
beträgt
vorzugsweise 25 bis 300 mg/m2 Körperoberfläche des
Patienten, bevorzugter 50 bis 150 mg/m2 und
am meisten bevorzugt 75 bis 100 mg/m2. Zusätzliches
Fluid kann gegeben werden, um einen adäquaten Urinausstoß aufrecht
zu erhalten. Das Cisplatin wird vorzugsweise mit 500 ml normaler
Kochsalzlösung
verabreicht, die 12,5 g Mannit enthält, und zwar über einen Zeitraum
von einer Stunde. Alternativ kann eine im obigen Absatz angegebene
Cisplatin-Dosierung über
einen Zeitraum von 2 bis 5 Tagen verabreicht werden. Bis zu 100
mg/Tag/m2 der Körperoberfläche eines Patienten können täglich für 5 aufeinander
folgende Tage verabreicht werden.
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Nach
einem Zeitraum von etwa 28 bis 42 Tagen, vorzugsweise 28 Tage vom
ersten Tag des Verabreichungszeitraums der Verbindung 1 kann ein
anderer Verabreichungszyklus durchgeführt werden, wobei Verbindung
1 an Tag 1 und an jedem darauf folgenden Tag des Verabreichungszeitraums
verabreicht wird und Cisplatin an Tag 1, oder weniger bevorzugt über einen
Zeitraum von 2 bis 5 Tagen, verabreicht wird. Beispielsweise findet
bei einem Verabreichungszeitraum von 5 Tagen für Verbindung 1, einem Verabreichungszeitraum für Cisplatin
von einem Tag und einem Behandlungszyklus von 28 Tagen die Behandlung
5 Tage lang statt (Behandlung mit Verbindung 1 an den Tagen 1 bis
5 und Behandlung mit Cisplatin an Tag 1), gefolgt von 28–5=23 Tagen,
während
denen keine Behandlung erfolgt, gefolgt von 5 weiteren Behandlungstagen
als Start des zweiten Zyklus.
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Die
Behandlungszyklen können
fortgesetzt werden, bis eine klinische Antwort erreicht wird, oder
bis intolerable Nebenwirkungen auftreten. Die Dosierungen von Verbindung
1 und/oder Cisplatin können
mit jedem neuen Behandlungszyklus erhöht werden, vorausgesetzt, es
treten keine intolerablen Nebenwirkungen auf. Die Dosierungen können auch
herabgesetzt werden, falls intolerable Nebenwirkungen auftreten.
Es ist derzeit bevorzugt, die Dosierung von Verbindung 1 schrittweise
abzustimmen, während
die Cisplatin-Dosierung konstant gehalten wird.
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Eine übliche,
jedoch tolerierbare Nebenwirkung von Cisplatin ist Übelkeit
und Erbrechen. Dies kann jedoch durch Verabreichen eines Antiemetikums
(z. B. Ondan setron, Granisetron, Decadron, Haldol, Benadryl, Ativan
und dergleichen) gemildert werden.
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Selbstverständlich werden
auch andere Formen der Verabreichung der beiden Wirkstoffe, wie
sie verfügbar
werden, in Erwägung
gezogen, beispielsweise als Nasenspray, transdermal, mittels Suppositorium,
in Dosierungsformen mit verzögerter
Wirkstofffreigabe, mittels i. V.-Injektion, usw. Jede Form der Verabreichung ist
wirksam, solange die richtigen Dosen abgegeben werden, ohne den
Wirkstoff zu zerstören.
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Die
Wirksamkeit der Behandlung kann durch kontrollierte klinische Versuche
festgestellt werden. Patienten, die an Krebs mit messbaren oder
evaluierbaren Tumoren leiden, werden in die Untersuchungen aufgenommen.
Ein messbarer Tumor ist ein Tumor, der in mindestens zwei Dimensionen
gemessen werden kann, wie beispielsweise ein Lungentumor, der von
belüfteter
Lunge umgeben ist, ein Hautknötchen
oder ein oberflächlicher
Lymphknoten. Ein evaluierbarer Tumor ist ein Tumor, der in einer
Dimension gemessen werden kann, wie beispielsweise ein Lungentumor,
der nicht vollständig
von belüfteter
Lunge umgeben ist, oder eine palpable abdominale oder weiche Gewebemasse,
die in einer Dimension gemessen werden kann. Tumormarker, von denen
gezeigt worden ist, dass sie mit dem Ausmaß der Erkrankung in hohem Maße korrelieren,
werden ebenfalls als zur Evaluierung der Erkrankung beitragend angesehen,
beispielsweise PSA für
Prostatakrebs, CA-125 für
Eierstockkrebs, CA-15-3 für
Brustkrebs usw.
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Der
Tumor wird vor und nach der Behandlung mit demjenigen Mittel gemessen
oder evaluiert, welches die exakteste Messung bereitstellt, z. B.
CT Scan, MRI Scan, Ultraschall usw. Neue Tumore oder ihr Nichtvorliegen
in zuvor bestrahlten Gebieten kann ebenfalls zur Beurteilung der
Anti-Tumor-Antwort verwendet werden. Die Kriterien zur Beurteilung
der Antwort sind ähnlich
denjenigen des WHO Handbook of Reporting Results of Cancer Treatment,
WHO Offset Publication 1979, 49-World Health Organisation, Genf.
Die folgenden Ergebnisse sind auf ein- und zweidimensional messbare
Tumore begrenzt.
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Vollständige Antwort:
Vollständiges
Verschwinden sämtlicher
klinisch nachweisbarer maligner Erkrankungen, bestimmt durch zwei Überwachungen,
die nicht weniger als 4 Wochen auseinander liegen.
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Teilantwort:
(a) für
zweidimensional messbare Tumore eine Abnahme von mindestens 50%
in der Summe der Produkte der größten senkrechten
Durchmesser sämtlicher
messbarer Tumore, die bestimmt wurden durch zwei Überwachungen,
die nicht weniger als 4 Wochen auseinander liegen. (b) für eindimensional messbare
Tumore, eine Abnahme von mindestens 50% in der Summe der größten Durchmesser
sämtlicher messbarer
Tumore, die durch zwei Überwachungen
bestimmt wurde, die nicht mehr als 4 Wochen auseinander liegen.
In Fällen,
in denen der Patient multiple Tumore aufweist, ist es nicht notwendig,
dass sämtliche
Tumore sich zurück
entwickelt haben, um eine Teilantwort zu erreichen, wie sie hier
definiert ist, es sollte jedoch kein Tumor zugenommen haben und
kein neuer Tumor sollte aufgetreten sein.
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Stabile
Erkrankung: (a) für
zweidimensional messbare Tumore eine Abnahme von weniger als 50% bis
zu einer Zunahme von weniger als 25% in der Summe der Produkte der
größten senkrechten
Durchmesser sämtlicher
messbarer Tumore. (b) für
eindimensional messbare Tumore weniger als 50% Abnahme bis weniger
als 25% Zunahme in der Summe der Durchmesser sämtlicher Tumore. Für (a) und
(b) sollte kein neuer Tumor aufgetreten sein.
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Keine
klinische Antwort, das heisst progressive Erkrankung wird definiert
als eine Zunahme von mehr als 50% im Produkt der größten senkrechten
Durchmesser für
mindestens einen zweidimensional messbaren Tumor, oder eine Zunahme
von mehr als 25% in messbarer Dimension mindestens eines eindimensional messbaren
Tumors.
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Selbstverständlich kann
auch die Eliminierung oder Milderung anderer bekannter Zeichen oder
Symptome von Krebs, insbesondere der zuvor aufgelisteten ebenfalls
zur Evaluierung der Wirksamkeit dieser Erfindung verwendet werden.
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Der
Krebs sollte evaluiert, das heisst die Tumore sollten nicht mehr
als 14 Tage vor Beginn der Behandlung gemessen werden. Diese Krebse
sollten etwa 28 Tage nach Tag 1 der Verabreichung der ersten Dosis
von Verbindung 1 und Cisplatin reevaluiert werden. 28 Tage nach
dieser initialen Verabreichung kann eine weitere Verabreichungsperiode
durchgeführt
werden, und 28 Tage nach Beginn dieses zweiten Zyklus Evaluierungen
durchgeführt
werden. Die Behandlungszyklen können
fortgesetzt werden, bis eine klinische Antwort erreicht wird oder
eine unakzeptable Toxizität
auftritt.
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Ein
anderer Aspekt dieser Erfindung ist die Behandlung von Krebs mit
verminderten Nebeneffekten, die normalerweise mit Cisplatin verbunden
sind. Dieses Ziel kann durch Verabreichung niedrigerer Dosen der beiden
Wirkstoffe oder durch kürzere
Dauer der Dosierung erreicht werden, die der synergistische Effekt
der Kombination mit sich bringt.
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Die
häufigste
Nebenwirkung von Cisplatin ist Nierenschädigung. Eine die Dosis limitierende
Toxizität verursacht
ein Serumcreatinin von mehr als 2,2 mg/dL, welche für mehr als
zwei Wochen ab Dosierungsbeginn andauert.
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BEISPIELE
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Beispiel 1
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die Synergie, die zwischen Cisplatin und
2-Fluoro-1-methoxy-4-(pentafluorophenylsulfonamido)benzol-Natriumsalz
gegenüber
humanen MX-1 Mammatumor-Xenoplantaten in athymischen Nacktmäusen beobachtet
wurde.
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2-Fluoro-1-methoxy-4-(pentafluorophenylsulfonamido)benzol-Natriumsalz
(Verbindung 1) verhindert Tubulinpolymerisation durch kovalentes
Binden von β-Tubulin
und inhibiert das Wachstum und das clonogene Potential verschiedener
Tumorzelllinien in Kultur. Seine Aktivität wir durch den MDR-Phenotyp
(multidrug resistance) nicht beeinträchtigt. Es wurde gefunden,
dass eine Dosis von 30 mg/kg/h von Verbindung 1, die 4 Stunden lang
i. v. infundiert wurde, beim Inhibieren des Wachstums von humanen
MX-1 Mammatumor-Xenoplantaten in athymischen Nacktmäusen sehr
wirksam waren. Cisplatin war gegen diesen Tumor ebenfalls sehr wirksam.
Die Wirksamkeit beider Mittel war durch Verlust an Körpergewicht
begleitet.
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Die
Verabreichung von suboptimalen Dosen von 3 mg/kg Cisplatin i. v.
Bolus oder 15 mg/kg/h von Verbindung 1 i. v. Infusion für 4 Stunden
wurde mit der Wirksamkeit der Co-Verabreichung gegen MX-1 Tumore verglichen.
Die kombinierte Verabreichung von Verbindung 1 und Cisplatin führte zu
einer signifikanten Verbesserung der Wirksamkeit im Vergleich zur
Verabreichung einer jeden der Verbindungen alleine (siehe 1).
Diese Co-Verabreichung suboptimaler Dosen führte zu viel weniger Körpergewichtsverlust
und Mortalität
als beobachtet wurde, wenn diese Verbindungen allein bei einer wirksamen
Dosis verabreicht wurden. Dieser Befund zeigt, dass die Verabreichung
einer Kombination von suboptimalen Dosen der Verbindung 1 und Cisplatin
zu einer synergistischen Inhibierung des Tumorwachstums mit geringerer
Arzneistoff-Toxizität
führt.
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Ähnliche
Ergebnisse wurden für
N-(1-Methoxy-4-(Pentafluorophenylsulfonamido)benzol-Harnstoff (Verbindung
2, siehe 2) erhalten. Kombinationen von Verbindung
2 und entweder 5-Fluorouracil (3) oder
Adriamycin (4) ergaben keine ähnlichen
Ergebnisse.
