DE69616367T2

DE69616367T2 - Kombinationstherapie für fortgeschrittenes krebsstadium mit temozolomid und cisplatin

Info

Publication number: DE69616367T2
Application number: DE69616367T
Authority: DE
Inventors: H. Dugan
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1995-08-28
Filing date: 1996-08-26
Publication date: 2002-06-27
Anticipated expiration: 2016-08-27
Also published as: JPH10511108A; ES2162092T3; DK0858341T3; ATE207359T1; PT858341E; CA2229141A1; EP0858341A1; EP0858341B1; MX9801585A; WO1997007804A1; AU6955396A; GR3037047T3; DE69616367D1

Description

Trotz der zahlreichen Fortschritte bei der Behandlung von Krebserkrankungen, der allgemein bekannten Lebensstilwechsel, welche das Krebsrisiko in großem Maße reduzieren können, sowie den frühen Warnsignalen, die manche Krebserkrankungen bereitstellen, entwickeln noch immer viele Patienten eine fortgeschrittene Krebserkrankung, für die keine konventionelle Therapie verfügbar ist, welche eine begründete Hoffnung auf Heilung oder signifikante Linderung bietet. Die Erfindung besteht in der Verwendung zweier bekannter Anti-Tumormittel in einer Kombinationstherapie zur Bereitstellung einer positiven Wirkung auf solche fortgeschrittenen Krebserkrankungen. Es wird ferner erwartet, dass die Kombinationstherapie die Verabreichung der beiden Anti-Tumormittel in Mengen erlaubt, die nicht zu intolerablen Nebenwirkungen führt.
Temozolomid ist für seine Anti-Tumorwirkungen bekannt. So wurden beispielsweise in einer Studie in 17% der Patienten mit fortgeschrittenen Melanomen klinische Reaktionen erzielt (Newlands Es, et al. Br J. Cancer 65(2) 287-2981, 1992). In einer weiteren Studie wurde eine klinische Reaktion in 21% der Patienten mit fortgeschrittenen Melanomen erzielt (Journal of Clinical Oncology, Vol 13, Nr. 4 (April), 1995, Seiten 910-913). Temozolomid weist jedoch Dosis-limitierende Nebenwirkungen auf, wie beispielsweise hämatologische Toxizität, Myelosuppression, Anämie, Leukopenie, etc.
Es ist bekannt, dass Cisplatin Anti-Tumor-Eigenschaften besitzt (siehe beispielsweise B. Rosenberg et al. Nature 205, 698 (1965) und 222, 385 (1972). Es besitzt jedoch ebenfalls Dosis-limitierende Nebenwirkungen wie z. B. Nephrotoxizität und Ototoxizität.
Die kombinierte Verwendung von Cisplatin und Temozolomid in vitro wird in J. Chemother., 7(3), S. 224-229, 1995 beschrieben.
Es wird ein Verfahren zur Behandlung von fortgeschrittenen Krebserkrankungen mit höheren Reaktions-Raten oder verringerten Nebenwirkungen oder beidem benötigt.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung lässt sich als Verfahren zur Behandlung fortgeschrittener Krekserkrankungen in Patienten zusammenfassen, die eine solche Behandlung benötigen, welches Schritte umfasst, bei denen man Temozolomid und Cisplatin in einer für die Erreichung einer klinischen Reaktion ausreichenden Menge verabreicht. Das Temozolomid wird dem Patienten in Kombination mit dem Cisplatin verabreicht, d. h. die Temozolomid- und die Cisplatin-Dosen werden während desselben Zeitraums verabreicht. Bevorzugte spezifische Dosierungspläne werden nachfolgend aufgeführt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG

Der Begriff "Temozolomid" soll eine Verbindung mit der Formel
bezeichnen.
Ein chemischer Name für Temozolomid ist 3,4-Dihydro-3-methyl- 4-oxoimidazo-[5,1-d]1,2,3,4-tetrazin-8-carboximid. Die Synthese von Temozolomid ist hinreichend bekannt. Vergleiche beispielsweise Stevens et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 196-201 und Wang et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, S. 1687-1688.
Cisplatin (cis-Diammindichlorplatin, Merck-Index Verbindung-Nr. 2319, 11. Ausgabe) weist die Formel
auf.
Fortgeschrittene Krebserkrankungen, die sich mit Hilfe der Erfindung behandeln lassen, umfassen maligne Melanome, maligne metastasierende Melanome, Lungenkrebs, Brustkrebs, Krebserkrankungen des Gehirns, Krebserkrankungen der Eierstöcke, Krebserkrankungen des Kopfes und/oder des Nackens, Sarkome, Prostatakrebs und andere Krebserkrankungen von denen bekannt ist, dass sie zumindest teilweise auf eine Cisplatin-Behandlung reagieren, und die bis zu einem Grade fortgeschritten sind, bei dem es unwahrscheinlich ist, dass eine konventionelle Therapie eine Heilung in Aussicht stellt.
Eine Person die an einer fortgeschrittenen Krebserkrankung leidet, kann eines oder mehrere der folgenden Anzeichen oder Symptome aufweisen:
(a) Vorhandensein kanzeröser Tumoren,
(b) Ermüdungserscheinungen,
(c) Schmerzen,
(d) erniedrigter Leistungs-Status aufgrund von Tumorbelastung, und
(e) die hinreichend bekannten Symptome, die mit jeder der spezifischen Krebserkrankungen in Verbindung stehen.
Um die Erfindung durchzuführen, werden Temozolomid und Cisplatin an einen Patienten, der ein oder mehrere der oben aufgeführten Anzeichen oder Symptome zeigt, in Mengen verabreicht, die ausreichen, um ein oder mehrere der Anzeichen oder Symptome zu beseitigen oder mindestens zu lindern.
Die bevorzugte Dosis des Temozolomid zur Durchführung der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie beträgt 50 bis 400 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten pro Tag, wobei 75 bis 300 mg/in besonders bevorzugt und 100 bis 200 mg/m²/Tag ganz besonders bevorzugt sind. Es wird bevorzugt, dass die tägliche Dosis des Temozolomid einmal täglich für einen Zeitraum von 2 bis 10 Tagen verabreicht wird, wobei ein Zeitraum von 3 bis 8 Tagen besonders bevorzugt wird und ein Zeitraum von 5 Tagen ganz besonders bevorzugt wird.
Alternativ kann das Temozolomid über einen sehr viel längeren Zeitraum in reduzierter Dosis verabreicht werden. Das Temozolomid kann beispielsweise für 6 Tage bis 6 Wochen in einer Dosis von 50 bis 150 mg/m²/Tag verabreicht werden.
Temozolomid kann oral in Kapselform verabreicht werden, wobei es mit konventionellen pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt ist. Bevorzugte Temozolomid-Kapselformulierungen sind: Bestandteil mg/Kapsel
Weiße Lichtundurchlässige, Konservierungsmittel-freie, zweiteilige feste Gelatinekapseln
Es wird insbesondere bevorzugt, dass sich der Patient 4 Stunden vor der Temozolomid-Verabreichung und 2 Stunden danach jeglicher Nahrung oder Getränke, außer Wasser enthält.
Das Cisplatin wird vorzugsweise mittels einer einzelnen intravenösen Infusion am Tag eins des Temozolomid-Verabreichungs- Zeitraums etwa vier Stunden nach der Temozolomid-Verabreichung des ersten Tages verabreicht. Um eine auseichende Wasserversorgung beizubehalten wird 1 l normale Salzlösung mit 20 meq KCl/L und 1 gm Magnesiumsulfat vor und nach der Cisplatin-Infusion bei einer Rate von etwa 250 ml/Stunde verabreicht. Die Menge des Cisplatin in der Infusion beträgt vorzugsweise 25 bis 300 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten, wobei eine Menge von 50 bis 150 mg/in besonders bevorzugt wird und eine Menge von 75 bis 100 mg/m² am meisten bevorzugt wird. Zusätzliche Flüssigkeit kann verabreicht werden, um eine adequate Urinabgabe aufrechtzuerhalten. Das Cisplatin wird vorzugsweise mit 500 ml einer normalen Salzlösung, die 12,5 gm Mannitol enthält, über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht. Alternativ kann die im oberen Abschnitt aufgeführte Dosierung des Cisplatin über einen Zeitraum von 2 bis 5 Tagen verabreicht werden. Bis zu 100 mg/Tag/in Körperoberfläche des Patienten können an 5 aufeinanderfolgenden Tagen täglich verabreicht werden.
Nach einem Zeitraum von etwa 28 bis 42 Tagen, vorzugsweise 28 Tagen, vom ersten Tag des Temozolomid-Verabreichungs-Zeitraums an, kann ein weiterer Verabreichungszyklus durchgeführt werden, bei dem Temozolomid am Tag 1 und an jedem darauffolgenden Tag des Verabreichungs-Zeitraums verabreicht wird, und bei dem Cisplatin am Tag 1 oder, weniger bevorzugt, über einen Zeitraum von 2 bis 5 Tagen verabreicht wird. So wird die Behandlung beispielsweise für einen 5-tägigen Temozolomid-Verabreichungs- Zeitraum, einen 1-tägigen Cisplatin-Verabreichungs-Zeitraum und einen 28-tägigen Behandlungszyklus für 5 Tage (Temozolomid-Behandlung an den Tagen 1 bis 5 und Cisplatin-Behandlung am Tag 1), gefolgt von 28 - 5 = 23 Tage, an denen keine Behandlung durchgeführt wird, gefolgt von 5 weiteren Behandlungstagen als Beginn des zweiten Zyklus.
Die Behandlungszyklen können fortgesetzt werden, bis eine klinische Reaktion erreicht wird oder bis intolerable Nebenwirkungen auftreten. Die Dosierungen von Temozolomid und/oder Cisplatin können mit jedem neuen Behandlungszyklus erhöht werden, unter der Voraussetzung, dass keine intolerablen Nebenwirkungen auftreten. Die Dosierungen können auch erniedrigt werden, falls intolerable Nebenwirkungen auftreten. Es wird gegenwärtig bevorzugt, die Dosis des Temozolomid graduell anzupassen, während die Dosis des Cisplatin konstant gehalten wird.
Eine übliche aber tolerierbare Nebenwirkungen von Temozolomid und Cisplatin ist Übelkeit und Erbrechen. Dies kann durch Verabreichung eines Anti-Emetikums in Verbindung mit Temozolomid gelindert werden. Es wird bevorzugt, dass Anti-Emetikum Ondansetron in einer Dosis von etwa 8 mg etwa 30 Minuten vor der Temozolomid-Verabreichung p.o. zu verabreichen. Es wird gleichermaßen bevorzugt, Ondansetron 32 mg IV oder Granisetron 1 mg IV und Decadron 10 mg IV etwa 30 Minuten vor der Cisplatin-Infusion zu verabreichen. Selbstverständlich können bei Bedarf auch andere Anti-Emetika wie beispielsweise Haldon, Benadryl und Ativan verwendet werden.
Selbstverständlich werden auch andere Verabreichungsformen der aktiven Bestandteile in Betracht gezogen, sofern diese verfügbar werden, wie beispielsweise durch Nasenspray, transdermal, durch Zäpfchen, durch Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung, durch IV-Injektion, usw. Jede Verabreichungsform wird funktionieren, solange die geeigneten Dosen verabreicht werden, ohne den aktiven Bestandteil zu zerstören.
Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch kontrollierte klinische Versuche bestimmt werden. Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen mit messbaren oder bewertbaren Tumoren werden in diese Studie eingeschlossen. Ein messbarer Tumor ist ein solcher, der in mindestens zwei Dimensionen gemessen werden kann, wie beispielsweise ein Lungentumor, der von belüfteter Lunge umgeben ist, ein Hautknoten oder ein oberflächlicher Lymphknoten. Ein bewertbarer Tumor ist ein solcher, der in einer Dimension gemessen werden kann, wie beispielsweise ein Lungentumor, der nicht vollständig von belüfteter Lunge umgeben ist, oder eine tastbare abdominale oder Weich-Gewebe-Masse, die in einer Dimension gemessen werden kann. Von Tumormarkern, von denen gezeigt werden konnte, dass sie in hohem Maße mit dem Grad der Krankheit korrelieren, wird ebenfalls angenommen, dass sie eine bewertbare Krankheit ermöglichen, wie beispielsweise PSA für Prostatakrebs, CA-125 für Krebserkrankungen der Eierstöcke, CA-15-3 für Brustkrebs, usw.
Der Tumor wird vor und nach der Behandlung durch jedwelche Mittel, die die genaueste Messung ermöglichen, gemessen oder bewertet, wie beispielsweise CT-Untersuchung, MRI-Untersuchung, Ultrasonographie, usw. Neue Tumoren oder ihr Fehlen in zuvor bestrahlten Bereichen können ebenfalls dazu verwendet werden, die Anti-Tumor-Reaktion einzuschätzen. Die Kriterien der Bewertung der Reaktion werden denen aus dem WHO Handbook of Reporting Results of Cancer Treatment, WHO Offset Puclication 1979, 49-World Health Organization, Geneva, ähneln. Die folgenden Ergebnisse sind für ein- und zweidimensional messbare Tumoren definiert.
Vollständige Reaktion: Vollständiges Verschwinden der gesamten klinisch nachweisbaren malignen Krankheit, durch zwei Untersuchungen im Abstand von nicht weniger als 4 Wochen bestimmt wird.
Teilweise Reaktion: (a) für zweidimensional messbare Tumoren eine Abnahme von mindestens 50% in der Summe der Produkte der größten senkrechten Durchmesser aller messbaren Tumoren, die durch zwei Untersuchungen im Abstand von nicht weniger als 4 Wochen bestimmt wird. (b) für eindimensional messbare Tumoren eine Abnahme von mindestens 50% in der Summe der größten Durchmesser aller Tumoren, die durch Untersuchungen im Abstand von nicht weniger als 4 Wochen bestimmt wird. In Fällen, in denen der Patient mutiple Tumoren aufweist, ist es nicht notwendig, dass sich alle Tumoren rückläufig entwickelt haben, um eine teilweise Reaktion, wie vorliegend definiert, zu erreichen, aber es sollte sich kein Tumor fortentwickelt und kein neuer Tumor gebildet haben.
Stabile Krankheit: (a) für zweidimensional messbare Tumoren weniger als eine 50%ige Abnahme bis weniger als eine 25%ige Zunahme in der Summe der Produkte der größten senkrechten Durchmesser aller messbaren Tumoren. (b) für eindimensional messbare Tumoren weniger als eine 50%ige Abnahme bis weniger als eine 25%ige Zunahme in der Summe der Durchmesser aller Tumoren. Für (a) und (b) sollten keine neuen Tumoren auftreten.
Keine klinische Reaktion, d. h. eine fortschreitende Erkrankung wird als eine Zunahme von mehr als 50% im Produkt der größten senkrechten Durchmesser für mindestens einen zweidimensional messbaren Tumor oder eine Zunahme von mehr als 25% in einer messbaren Dimension von mindestens einem eindimensional messbaren Tumor definiert.
Für Patienten, die sowohl ein- als auch zweidimensional messbare Tumoren aufweisen, wird die Gesamt-Reaktion im Einklang mit der folgenden Tabelle bestimmt.
Selbstverständlich kann die Eliminierung oder Linderung anderer Anzeichen oder Symptome fortgeschrittener Krebserkrankungen, insbesondere derjenigen, die zuvor aufgeführt wurden, ebenfalls dazu verwendet werden, die Wirksamkeit dieser Erfindung zu bewerten.
Die fortgeschrittenen Krebserkrankungen sollten nicht mehr als 14 Tage vor Beginn der Behandlung bewertet werden, d. h. die Tumoren gemessen werden, usw. Diese Krebserkrankungen sollten etwa 28 Tage nach Tag 1 der Verabreichung der ersten Dosis Temozolomid und Cisplatin erneut bewertet werden. 28 Tage nach dieser erstmaligen Verabreichung kann ein weiterer Verabreichungszeitraum durchgeführt werden, und die Bewertungen können 28 Tage nach Beginn dieses zweiten Zyklus vorgenommen werden. Die Behandlungszyklen können fortgesetzt werden, bis eine klinische Reaktion erreicht wird oder eine unakzeptable Toxizität auftritt.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Behandlung fortgeschrittener Krebserkrankungen mit reduzierten Nebenwirkungen, die normalerweise mit Temozolomid und Cisplatin assoziiert sind. Es wird angenommen, dass dieses Ziel durch Verabreichung geringerer Dosen der beiden aktiven Bestandteile oder durch kürzere Dosierungsdauer, die durch den synergistischen Effekt der Kombination erreicht werden, erzielt werden kann.
Die ernsthafteste Nebenwirkung von Temozolomid ist die hämatologische Toxizität. Die Dosis-limitierende Toxizität für Temozolomid ist vorliegend definiert als
CTC Grad 4 Neutropenie (Gesamt-Neutrophilen-Zählung, einschließlich Banden, von weniger als 0,5 · 10³/mm³), die sich nicht innerhalb von 5 Tagen auflöst, oder
CTC Grad 4 Anämie (Hämoglobin von weniger als 6,5 g/dl), oder
CTC Grad 3 Thrombozytopenie (Thrombozyten-Zählung von weniger als 50 · 10³/mm³) oder
CTC Grad 4 Thrombozytopenie (Thrombozyten-Zählung von weniger als 25 · 10³/mm³).
Die häufigste Nebenwirkung von Cisplatin ist die Nephrotoxizität. Eine Dosis-limitierende Toxizität würde Serum-Kreatinin von mehr als 2,2 mg/dt verursachen, das mehr als 2 Wochen vom Zeitpunkt der Dosierung erhalten bleiben würde.

Claims

1. Verwendung von Temozolomid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung fortgeschrittener Tumorerkrankungen in Patienten durch ein Behandlungsprotokoll, das die Verabreichung von Temozolomid und Cisplatin umfaßt, wobei die Menge des verabreichten Temozolomids von 50 bis 400 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten pro Tag für einen Zeitraum von 2 bis 10 Tagen beträgt, und die Menge des verabreichten Cisplatins von 25 bis 300 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten als Einzeldosis am ersten Tag der Temozolomid-Verabreichung beträgt.

2. Verwendung von Cisplatin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung fortgeschrittener Tumorerkrankungen in Patienten durch ein Behandlungsprotokoll, das die Verabreichung von Temozolomid und Cisplatin umfaßt, wobei die Menge des verabreichten Temozolomids von 50 bis 400 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten pro Tag für einen Zeitraum von 2 bis 10 Tagen beträgt, und die Menge des verabreichten Cisplatins von 25 bis 300 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten als Einzeldosis am ersten Tag der Temozolomid- Verabreichung beträgt.

3. Verwendung von Temozolomid und Cisplatin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung fortgeschrittener Tumorerkrankungen in Patienten durch ein Behandlungsprotokoll, das die Verabreichung von Temozolomid und Cisplatin umfaßt, wobei die Menge des verabreichten Temozolomids von 50 bis 400 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten pro Tag für einen Zeitraum von 2 bis 10 Tagen beträgt, und die Menge des verabreichten Cisplatins von 25 bis 300 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten als Einzeldosis am ersten Tag der Temozolomid-Verabreichung beträgt.

4. Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, bei der die Verabreichung von Temozolomid und Cisplatin 28 bis 42 Tage nach dem ersten Tag des Zeitraums der Temozolomid- Verabreichung wiederholt wird.

5. Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, bei der die Menge des verabreichten Temozolomids von 75 bis 300 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten pro Tag für einen Zeitraum von 3 bis 8 Tagen beträgt, und die Menge des verabreichten Cisplatins von 50 bis 150 mg pro m² Körperoberfläche des Patientens als Einzeldosis am ersten Tag der Temozolomid-Verabreichung beträgt.

6. Verwendung gemäß Anspruch 5, bei der die Menge des verabreichten Temozolomids von 100 bis 200 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten pro Tag für einen Zeitraum von 5 Tagen beträgt, und die Menge des verabreichten Cisplatins von 75 bis 100 mg pro m² Körperoberfläche des Patienten als Einzeldosis am ersten Tag der Temozolomid-Verabreichung beträgt.

7. Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, bei der die Verabreichung von Temozolomid und Cisplatin 28 Tage nach dem ersten Tag des Zeitraums der Temozolomid-Verabreichung wiederholt wird.

8. Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, bei der Temozolomid oral verabreicht wird, nachdem der Patient 4 Stunden vor und 2 Stunden nach der Temozolomid-Verabreichung keine Nahrung und keine andere Flüssigkeit als Wasser zu sich genommen hat, und Cisplatin durch intravenöse Infusion verabreicht wird.

9. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der Temozolomid für einen Zeitraum von 6 Tagen bis 6 Wochen oral verabreicht wird.