DE69805202T2 - Verwendung von benzhydrylsulfinylderivaten zur behandlung der schläfigkeit medikamentösen ursprungs - Google Patents
Verwendung von benzhydrylsulfinylderivaten zur behandlung der schläfigkeit medikamentösen ursprungsInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung von Benzhydrylsulfinylverbindungen.
- Sie betrifft insbesondere die Verwendung solcher Verbindungen in Situationen von Aufmerksamkeitsstörungen, die mit einer Schmerzbehandlung verbunden sind, wie sie bei schweren Krankheiten wie Krebs oder für die Schmerzfolgen schwerer Leiden angewendet wird.
- Faktisch müssen ungefähr 40% der Krebspatienten im Verlauf der Entwicklung ihrer Krankheit an Schmerz leiden.
- Dieser entsteht aus dem ungünstigen Fortschreiten der Krebskrankheit oder als Folge der unterschiedlichen angewendeten Behandlungen.
- Die Weltgesundheitsorganisation hat vor mehreren Jahren eine bestimmte Zahl von Grundsätzen für das Behandeln des Schmerzes in der Krebswissenschaft festgelegt. Sie hat insbesondere an den bedeutenden Platz erinnert, den bei dieser Behandlung das Morphium einzunehmen habe.
- Dank dieses Anstoßes und trotz der kulturellen Vorurteile, die sich gegen das Morphium wenden, wird dieses Mittel jetzt immer bereitwilliger verschrieben und angenommen.
- Wenn auch seine große Wirksamkeit bei der Schmerzbekämpfung nicht mehr demonstriert werden muss, kann man nicht stillschweigend über seine Nebenwirkungen hinweggehen, insbesondere über die von ihm hervorgerufene Schläfrigkeit. Die unterschiedlichen Studien, die dies ausgewertet haben, berichten, dass sie 30 bis 50% der Patienten in Morphinbehandlung befällt, wenn dieses im Rahmen einer chronischen Krebsbehandlung eingenommen wird.
- Die aktuellen Forschungsvorhaben bei der Schmerzbehandlung sind in der Mehrzahl auf die Perspektive orientiert zu sehen, wie diese Nebenwirkungen zu verringern sind, und ganz besonders die Schläfrigkeit.
- Die Mittel, über die der Kliniker derzeit verfügt, sind im Wesentlichen Amphetaminverbindungen. Jedoch haben solche Verbindungen grundsätzlich größere Nachteile, bedingt einerseits durch ihre unerwünschten kardiovaskulären und neuropsychischen Effekte, und andererseits durch den Abhängigkeitseffekt bei langwährendem Gebrauch.
- Bei der Suche nach einer Lösung dieses Problems haben sich die Erfinder im Kontext einer Morphiumbehandlung der Auswertung der Wirkungen von Verbindungen zugewandt, die für ihr Aufweckvermögen und ihr Vermögen bekannt sind, die Wachsamkeit zu stimulieren.
- Sie konnten so nachweisen, dass solche Verbindungen unerwarteterweise selektiv dem hypnogenen Effekt des Morphiums entgegenwirkten, ohne dessen schmerzlindernde Wirkung zu beeinträchtigen, und ohne andere Nachteile zu schaffen.
- Es ist auch nachgewiesen worden, dass diese selektiven Gegenwirkungseffekte sich auch gegenüber solchen Schläfrigkeitszuständen auswirkten, die durch klassischerweise mit dem Morphium verabreichte Medikamente herbeigeführt werden, wie Schmerzmittel, Antidepressiva und Anxiolytika.
- Die Erfindung zielt also auf die Verwendung von Verbindungen, die eine aufweckende Wirkung in Situationen von Wachsamkeitsstörungen bei einer Morphiumbehandlung ausüben können (wobei dieser Ausdruck die Anwendung von Morphium oder dessen Verbindungen mit ggf. den üblicherweise in diesem Zusammenhang angewendeten Medikamenten umfasst) zum Herstellen von Medikamenten ab.
- Sie zielt auch auf neue pharmazeutische Zubereitungen ab, die gemeinschaftlich das Erreichen der gesuchten Wirkungen erlauben.
- Erfindungsgemäß verwendet man zur Herstellung dieser Medikamente Benzhydrylsulfinylverbindungen, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen,
- in der
- - jeder Cyclus durch eine oder mehrere F-, Cl-, Br-, CF&sub3;-, NO&sub2;-, NH&sub2;-, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy- oder Methylendioxygruppen substituiert sein kann,
- - R eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- bis C&sub4;- Alkylgruppe und eine C&sub1;- bis C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe und
- - n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 bedeuten,
- und ihrer Additionssalze, wenn R einen basischen Rest umfasst.
- Vorzugsweise stellt R eine OH-Gruppe oder ein Wasserstoffatom dar.
- Die Erfindung umfasst insbesondere die Verwendung des Benzhydrylsulfinyl-Acetohydroxamids der Formel (II),
- als Adrafinil bezeichnet gemäß der internationalen Bezeichnung, und unter der Marke Olmifon® vertrieben.
- Sie bezieht sich ganz besonders auf die Verwendung seines Metaboliten, nämlich Benzhydrylsulfinylacetamid der Formel (III),
- entsprechend der allgemeinen internationalen Bezeichnung Modafinil und unter der Marke Modiodal® vertrieben.
- Die erfindungsgemäß benutzten Verbindungen sind für ihre selektive Wirkung der Stimulation des Weckens und der Wachsamkeit bekannt und werden verbreitet bei der Behandlung der Narkolepsie (Schlafdrang) und der idiopathischen Hypersomnie (Schläfrigkeit) angewendet.
- In überraschender Weise erlauben sie, wenn sie im Kontext einer Morphinbehandlung, ggf. zusammen mit der Verabreichung von Antidepressiva und/oder Anxiolytika und/oder Schmerzmitteln, beträchtlich den Zustand der Schläfrigkeit zu vermindern, bewertet nach der Epworth-Skala, wobei die schmerzstillenden Eigenschaften des Morphiums und die der Antidepressiva, Anxiolytika oder Schmerzmittel zur Gänze sichergestellt bleiben. Der Patient findet sich so wieder in einer vergleichsweise zufriedenstellenden Lebenssituation.
- Nach einer vorteilhaften Ausführung der Erfindung beinhalten die besagten Medikamente mindestens eine Verbindung der Formel (I), in der Größenordnung von 50 bis 600 mg, vorzugsweise von 100 bis 300 mg.
- Bei der Herstellung der Medikamente werden die aktiven Wirkstoffe mit pharmazeutisch für die gewählte Verabreichungsmethode verträglichen Vehikeln gemischt.
- So werden die Medikamente für eine Verabreichung auf oralem Weg in Form von Gelkapseln, Tabletten, Dragees, Kapseln und entsprechenden zubereitet.
- Für die Verabreichung durch Spritzen werden die Medikamente in gelöster Form in Spritzampullen bereitgestellt.
- Man kann auch zu einer transkutanen Verabreichung in Form von Pflastern greifen.
- Wie in den Beispielen gezeigt, wurden sehr günstige Ergebnisse in der Klinik mit Verabreichungen von ungefähr 200 bis 400 g Modiodal® täglich in 1 oder 2 Einnahmen erzielt, und von ungefähr 1200 bis 1800 mg Olmifon® täglich in 2 Einnahmen.
- Nach einem anderen Aspekt, der die Effekte aus einer gemeinsamen Verabreichung mit Schmerzmitteln und/oder Antidepressiva und/oder Anxiolytika einerseits nutzt und andererseits die der die Wachsamkeit stimulierenden Produkte, schafft die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie jeweils beide Medikament-Typen enthält, mit einer geeigneten Informationsnotiz (Gebrauchsanleitung).
- In dieser Zubereitung liegen die Medikamente in galenischen Formen vor, die für die gewählte Verabreichung geeignet sind.
- Um die Erfindung zu veranschaulichen, ohne jedoch ihre Tragweite zu begrenzen, werden hiernach die Resultate von an Patienten in vertraulicher Weise im Rahmen eines Krankenhausaufenthaltes durchgeführten Beobachtungen berichtet. Die Einwilligung der Patienten wurde gegeben, nachdem man ihnen die Teilnahme-Modalitäten der Vorschrift erklärt hatte.
- Frau M., geboren 1937, ist seit 1991 von einem Krebs der rechten Brust befallen. Nachdem sie sich einer lokal chirurgischen und einer strahlentherapeutischen Behandlung unterzogen hatte, treten 1993 die ersten Schmerzen als Anzeichen einer metastatischen Knochen-Ausstreuung auf.
- Unverzüglich wird eine chemotherapeutische Behandlung durchgeführt. Diese ersten Schmerzprobleme führen sie zu einer Konsultation wegen des Schmerzes, wobei rasch eine Morphium-Behandlung begonnen wird. Diese lindert ihre Schmerzen, führt jedoch einen bedeutenden Grad von Schläfrigkeit herbei, die zum Begrenzen, ja Einstellen der Verschreibung des Mittels auf Verlangen der Patientin führt. Zwischen 1994 und 1997 wird Frau M. regelmäßig wegen ihrer Schmerzen behandelt.
- Die Morphium-Behandlung wird mehrmals wiederaufgenommen wegen des Auftretens von Schmerzattacken in Verbindung mit der Bildung neuer metastatischer Knochen-Herde, dann wieder eingestellt, wenn die Wirkung der strahlentherapeutischen Behandlung, die dann eingegangen wird, eintritt.
- Von Januar 1996 an kann die Morphiumbehandlung nicht mehr unterbrochen werden. Ihre Wirksamkeit wird gemäßigt aus der faktischen Begrenzung der Dosis-Erhöhung im Hinblick auf die Schläfrigkeit, die sie herbeiführt.
- Angesichts des Fortschreitens der Schmerzerscheinungen wird die Patientin Ende Oktober 1997 ins Krankenhaus verlegt. In diesem Moment beträgt die Dosis des Moscontin® bei zweimal 100 mg auf 24 Stunden. Ihr EVA-Wert ist 60, ihre Schläfrigkeit nach der Epworth- Skala liegt bei 20. Die Moscontin® -Dosis wird auf zweimal 160 mg auf 24 Stunden erhöht. Nach Stabilisierung des schmerzstillenden Niveaus auf einen EVA-Wert von 30, wird eine Behandlung mit Modiodal® begonnen, zu Beginn mit 100 mg dosiert, dann rasch auf 200 mg erhöht. Diese Dosis lässt einen schnellen Abfall ihres Epworth- Wertes auf unter 10 erkennen. Diese Wachsamkeits-Qualität hat es ihr erlaubt, wieder familiäre Beziehungen mit erhöhter Qualität aufzunehmen. Die Wirksamkeit der Schmerzstillung und ihre erhöhte Wachheit haben ihr begleitete Spaziergänge ermöglicht. Bei dieser Patientin ist auch eine erhöhte Nahrungsaufnahme zu notieren, die sich in einer Gewichtszunahme von 2 kg in 10 Tagen auswirkte.
- Frau B., 1952 geboren, hat seit 1987 einen Brustkrebs. Er hat sich metastatisch in Lungen, Leber und Knochen weiterentwickelt.
- Im September 1997 traten sehr heftige Schmerzen in den rechten Rippen auf, die sie eine Schmerzbehandlung aufsuchen ließen. Gemeinsam mit den Strahlen der Radiotherapie hat eine Schmerzbehandlung begonnen, die Dextropropoxyphen, Paracetamol und Clonazepam umfasst. Die Patientin hat im Verlauf ihrer Krankheit schon Morphium oral eingenommen und zweifelt das Mittel wegen seiner hypnotischen Effekte an. Sie wünscht, ihren Beruf weiterhin auszuüben. Angesichts des Anhaltens der Schmerzerscheinungen zeigt sich, dass man zur oralen Morphiumaufnahme übergehen muss. Die Behandlung geschieht durch Skenan®, zweimal auf 24 Stunden 30 mg. Man untersucht die Patientin erneut nach 48 Stunden. Ihr Schmerzwert liegt bei 30 auf der EVA-Skala, aber sie fühlt sich sehr schläfrig. Sie wünscht die Morphiumdosis nicht zu erhöhen. Sieben Tage später kommt die Patientin wieder, der Schmerz ist auf einen Wert von 60 angestiegen, und ihr Schläfrigkeitszustand ist beträchtlich, nahe bei 16 auf der Epworth-Skala. Sie stimmt der Einweisung ins Krankenhaus mit dem Ziel zu, den Schmerz und die Schläfrigkeit auszugleichen.
- Die Dosen von Skenan® werden sogleich verdoppelt und man gibt unverzüglich 200 mg Modiodal®. Das Ergebnis ist rasch günstig sowohl beim Schmerz (EVA 20) als auch beim Niveau der Wachsamkeit (Werte unter 10). Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus hat Frau B. ihre berufliche Tätigkeit wiederaufnehmen können.
- Herr L, 1922 geboren, wird seit 1994 wegen Prostatakrebs behandelt. Im September 1997 entwickelt sich eine vertrebral-zervikale Lokalisierung im Zusammenhang mit Anzeichen von Markkompression. Zunächst wird eine Laminektomie durchgeführt, gefolgt von einer Strahlentherapie. Diese Behandlungen sollen es erlauben, die neurologischen Verletzungen zu stabilisieren. Jedoch behält Herr L. zervikale Schmerzen zurück, die dazu anhalten, eine Schmerzbehandlung mit oralem Morphium mit verzögerter Freisetzung zu beginnen. Diese Behandlung, Verabreichung von Moscontin® zweimal 30 mg auf 24 Stunden, wird jedoch sowohl im Verdauungssystem (Übelkeiten) als auch im kognitiven Bereich (beträchtliche Desorientierung) schlecht vertragen. Eine erste Krankenhauseinweisung wird vorgeschlagen. Sie erlaubt die Durchführung einer subkutanen ständigen Morphium-Behandlung per elektrischer Spritze, begleitet von Clonazepam auf oralem Wege. Der Patient verlässt das Krankenhaus, wobei die Einstufung seines Schmerzes bei 30 auf der EVA-Skala liegt. Es bleibt jedoch eine beträchtliche Schläfrigkeit.
- Die Anzeichen neurologischer vertebraler Kompression treten zunehmend wieder auf. Weil die häuslichen Versorgungsbedingungen schwierig werden, wird Herr L. Mitte Oktober wieder ins Krankenhaus eingewiesen. Bei Beginn des Krankenhausaufenthaltes wird sein Nackenschmerz immer noch durch eine mäßige Morphiumdosis (40 mg) auf subkutanem Weg gesteuert. Er zeigt jedoch einen erhöhten Schläfrigkeitszustand, der jede Unterhaltung mit seiner Familie behindert (20 auf der Epworth-Skala). Eine Behandlung mit Modiodal®, 100 mg, dann 200 mg, erlaubt ihm das Entwickeln eines deutlich besseren Wachheitszustands (bei 12 eingestuft).
- Frau Q., geboren 1929, wurde 1995 das linke Auge wegen eines Melanoms der Aderhaut herausgenommen, das jenseits jeglicher konservierenden therapeutischen Möglichkeit lag. 1997 traten Lebermetastasen auf, gegen die eine chemotherapeutische Behandlung durchgeführt wurde. Im Monat Oktober 1997 lässt sie sich wegen vertebraler Schmerzen behandeln, die gemäß EVA bei 60 eingestuft werden. Mit einer Morphiumbehandlung auf oralem Weg durch Moscontin®, zweimal 100 mg, wurde eine Stabilisierung der Schmerzerscheinungen erreicht (EVA = 40), aber um den Preis einer behindernden Schläfrigkeit. Die Patientin akzeptiert eine Krankenhauseinweisung mit dem Ziel, das Problem der Schläfrigkeit zu behandeln. Eine Behandlung mit Modafinil lässt bei einer nach und nach erreichten Dosis von 300 mg den Schläfrigkeitsindex von 23 auf 11 absinken.
- Frau B., geboren 1911, wird wegen eines Brustkrebses behandelt. Dessen metastatische Entwicklung befällt die Knochen. Sie hat eine sehr schmerzhafte Metastase im Beckenbereich, die jegliche Beweglichkeit der Hüfte behindert. Eine Strahlenbehandlung konnte das Schmerzproblem nicht in den Griff bekommen. Eine Morphiumbehandlung zuhause führt sehr bald zu einer starken Schläfrigkeit, die ihre häusliche Pflege unmöglich macht. Die Schmerzlinderung wird nicht korrekt erreicht (EVA = 40). Zwar erreicht die Krankenhausbehandlung eine Linderung des Schmerzproblems, indem Morphium auf subkutanem Weg zu 40 mg verabreicht wird (Äquivalenz-Dosis höher als die zuvor auf oralem Weg eingenommene), sowie auch der Schläfrigkeit, durch eine Dosis von 200 mg Modafinil pro Tag (wobei der Schläfrigkeitsindex von 22 auf 15 absinkt.).
- Diese Pilotfälle zeigen die Wirksamkeit des Modafinil auf die morphinbedingte Schläfrigkeit, bzw. auf die dem Clonazepam zuzuschreibende.
- Die Erfindung bringt somit die Mittel zum Aktivieren der Weckstrukturen eines Patienten, der unter Morphinbehandlung steht, die einen Schläfrigkeitszustand erzeugt, ohne Wirkung auf das periphere System. Die Erfindung ermöglicht dem von einem Krebs befallenen oder an den Schmerzfolgen von schweren Krankheiten leidenden Patienten insbesondere eine zumindest teilweise, wenn nicht gänzliche Rückkehr zu einer normalen physischen Lebensweise. Sie kann auch die Toleranz gegenüber dem Morphium erhöhen.
Claims (9)
1. Verwendung von Benzhydrylsulfinylverbindungen mit der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
- jeder Cyclus durch eine oder mehrere F-, Cl-, Br-, CF&sub3;-,
NO&sub2;-, NH&sub2;-, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy- und
Methylendioxy-Gruppen substituiert sein kann,
- R eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- bis
C&sub4;-Alkylgruppe und eine C&sub1;- bis C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe und
- n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 bedeutet,
und ihrer Additionssalze, wenn R einen basischen Rest
umfasst, zur Herstellung von Arzneimitteln mit
muntermachender Wirkung bei mit einer Morphinbehandlung verbundenen
Aufmerksamkeitsstörungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R
eine OH-Gruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die
Benzhydrylsulfinylverbindung das
Benzhydrylsulfinylacetohydroxamid ist mit der Formel (II)
4. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die
Benzhydrylsulfinylverbindung das Benzhydrylsulfinylacetamid
ist mit der Formel (III)
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, dass die Arzneimittel die
Benzhydrylsulfinylverbindungen in einer Menge von 50 bis 600 mg und vorzugsweise
von 100 bis 300 mg enthalten.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Arzneimittel für eine orale Verabreichung in Form von
Gelatinekapseln, Tabletten, Dragees oder Kapseln hergestellt
sind.
7. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Arzneimittel für eine injizierbare Verabreichung in Form von
Lösungen in Injektionsampullen hergestellt sind.
8. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Arzneimittel für eine transkutane Verabreichung in
Pflasterform hergestellt werden.
9. Erzeugnisse, die Morphin und mindestens ein
Benzhydrylsulfinylderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthalten, als
Kombinationserzeugnis für eine Verabreichung, die bei einer
Schmerztherapie auf einmal oder über die Zeit verteilt
erfolgt.
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| TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
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