PL215226B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL215226B1
PL215226B1 PL361425A PL36142501A PL215226B1 PL 215226 B1 PL215226 B1 PL 215226B1 PL 361425 A PL361425 A PL 361425A PL 36142501 A PL36142501 A PL 36142501A PL 215226 B1 PL215226 B1 PL 215226B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
modafinil
surfactant
peg
polyoxyethylene
Prior art date
Application number
PL361425A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361425A1 (pl
Inventor
Martin J. Jacobs
Bradley T. Mcintyre
Piyush R. Patel
Original Assignee
Cephalon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon filed Critical Cephalon
Priority claimed from PCT/US2001/031904 external-priority patent/WO2002030414A1/en
Publication of PL361425A1 publication Critical patent/PL361425A1/pl
Publication of PL215226B1 publication Critical patent/PL215226B1/pl

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N7/00—Television systems
    • H04N7/16—Analogue secrecy systems; Analogue subscription systems
    • H04N7/173—Analogue secrecy systems; Analogue subscription systems with two-way working, e.g. subscriber sending a programme selection signal
    • H04N7/17309—Transmission or handling of upstream communications
    • H04N7/17327—Transmission or handling of upstream communications with deferred transmission or handling of upstream communications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/20—Servers specifically adapted for the distribution of content, e.g. VOD servers; Operations thereof
    • H04N21/25—Management operations performed by the server for facilitating the content distribution or administrating data related to end-users or client devices, e.g. end-user or client device authentication, learning user preferences for recommending movies
    • H04N21/254—Management at additional data server, e.g. shopping server, rights management server
    • H04N21/2543—Billing, e.g. for subscription services
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/20—Servers specifically adapted for the distribution of content, e.g. VOD servers; Operations thereof
    • H04N21/25—Management operations performed by the server for facilitating the content distribution or administrating data related to end-users or client devices, e.g. end-user or client device authentication, learning user preferences for recommending movies
    • H04N21/258—Client or end-user data management, e.g. managing client capabilities, user preferences or demographics, processing of multiple end-users preferences to derive collaborative data
    • H04N21/25808—Management of client data
    • H04N21/25816—Management of client data involving client authentication
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/43—Processing of content or additional data, e.g. demultiplexing additional data from a digital video stream; Elementary client operations, e.g. monitoring of home network or synchronising decoder's clock; Client middleware
    • H04N21/433—Content storage operation, e.g. storage operation in response to a pause request, caching operations
    • H04N21/4331—Caching operations, e.g. of an advertisement for later insertion during playback
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/43—Processing of content or additional data, e.g. demultiplexing additional data from a digital video stream; Elementary client operations, e.g. monitoring of home network or synchronising decoder's clock; Client middleware
    • H04N21/433—Content storage operation, e.g. storage operation in response to a pause request, caching operations
    • H04N21/4334—Recording operations
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/47—End-user applications
    • H04N21/472—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content
    • H04N21/47214—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for content reservation or setting reminders; for requesting event notification, e.g. of sport results or stock market
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/47—End-user applications
    • H04N21/472—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content
    • H04N21/4722—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for requesting additional data associated with the content
    • H04N21/4725—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for requesting additional data associated with the content using interactive regions of the image, e.g. hot spots
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/60—Network structure or processes for video distribution between server and client or between remote clients; Control signalling between clients, server and network components; Transmission of management data between server and client, e.g. sending from server to client commands for recording incoming content stream; Communication details between server and client 
    • H04N21/61—Network physical structure; Signal processing
    • H04N21/6106—Network physical structure; Signal processing specially adapted to the downstream path of the transmission network
    • H04N21/6125—Network physical structure; Signal processing specially adapted to the downstream path of the transmission network involving transmission via Internet
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/60—Network structure or processes for video distribution between server and client or between remote clients; Control signalling between clients, server and network components; Transmission of management data between server and client, e.g. sending from server to client commands for recording incoming content stream; Communication details between server and client 
    • H04N21/65—Transmission of management data between client and server
    • H04N21/658—Transmission by the client directed to the server
    • H04N21/6581—Reference data, e.g. a movie identifier for ordering a movie or a product identifier in a home shopping application
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/80—Generation or processing of content or additional data by content creator independently of the distribution process; Content per se
    • H04N21/85—Assembly of content; Generation of multimedia applications
    • H04N21/858—Linking data to content, e.g. by linking an URL to a video object, by creating a hotspot

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Human Computer Interaction (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Strategic Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Finance (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Computer Security & Cryptography (AREA)
  • Computer Graphics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do wspomagania stanu czuwania.
Wynalazek dotyczy zwłaszcza kompozycji zawieszonych cząstek powstających, gdy kompozycja tworząca cząstki styka się ze środowiskiem wodnym i zastosowania tych kompozycji do leczenia chorób u potrzebujących tego pacjentów.
Modafinil (C15H15NO2S), jest 2-(benzhydrylosulfinylo)-acetamidem, i jest także znany jako 2-[(difenylometylo)sulfinylo]acetamid.
Modafinil opisano jako wykazujący spektrum neuropsychofarmakologiczne charakteryzujące się występowaniem pobudzenia z nadczynnością i nadmierną ruchliwością; i brakiem stereotypii (za wyjątkiem wysokich dawek) oraz wzmożeniem działania apomorfiny i amfetaminy (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4177290; określany dalej jako patent 290,, który włączono tu w całości jako odnośnik). Pojedyncze podanie modafinilu powoduje wzrost aktywności ruchowej u myszy i zwiększoną aktywność nocną u małp (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). Modafinil był z powodzeniem badany na ludziach w leczeniu idiopatycznych zaburzeń związanych z sennością [ang. idiopathic hypersomnia] i narkolepsji (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).
Przedstawiono inne zastosowania modafinilu. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5180745, włączonym tu w całości jako odnośnik, ujawniono zastosowanie modafinilu do zapewniania działania neuroochronnego u ludzi, a zwłaszcza do leczenia choroby Parkinsona. Lewoskrętna postać modafinilu, to znaczy (-)benzhydrylosulfinyloacetamid, może mieć potencjalnie dobroczynne działanie w leczeniu depresji, zaburzeń związanych z sennością i choroby Alzheimera (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4927855, włączony tu w całości jako odnośnik). W opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 547952 (opublikowanym 23 czerwca 1993) ujawniono zastosowanie modafinilu jako środka przeciw niedokrwistości. W opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 594507 (opublikowanym 27 kwietnia 1994) ujawniono zastosowanie modafinilu do leczenia nietrzymania moczu.
Preparaty modafinilu o określonym rozmiarze stałych cząstek opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5618845, włączonym tu w całości jako odnośnik, a preparaty lewoskrętnego izomeru modafinilu opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,927,855. Heterocykliczne pochodne modafinilu ujawniono w opisie zgłoszenia patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/204,789, włączonym tu w całości jako odnośnik.
Modafinil został dopuszczony do stosowania u ludzi w Stanach Zjednoczonych Ameryki w postaci 100 mg i 200 mg stałych jednostkowych postaci dawkowania. Pożądane jest także formułowanie modafinilu w ciekłe kompozycje. Zaobserwowano, że modafinil ma bardzo złą rozpuszczalność w wodzie i tłuszczu i dlatego trudno jest go solubilizować w farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje. Konwencjonalne stałe i ciekłe preparaty zawierające modafinil opisano w opisie patentowym '290. Ciekłe zawiesiny lub emulsje modafinilu wspomniano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,618,845. O zawiesinie modafinilu doniesiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,180,745. Wodny cyklodekstrynowy roztwór modafinilu opisano w publikacji Rambert, F.A., et al. Neuropsychopharmacology, 10(3S), część 2 (maj 1994). Ostatnio rozwinięta technika formułowania ciekłych kompozycji farmaceutycznych ze środków czynnych wykazujących bardzo niską rozpuszczalność w wodzie wymaga samoemulgującego układu dostarczania leku, znanego jako „SEDDS. Te układy dostarczania leku są izotropowymi mieszaninami lipidów lub związków rozpuszczalnych w lipidach i środka powierzchniowo czynnego, które po zetknięciu z wodą szybko tworzą trwałe termodynamicznie mikrocząstki. Patrz, np. publikacja Shah et al., International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), 106:15-23, (1994), włączona tu w całości jako odnośnik.
Pomimo niskiej rozpuszczalności modafinilu w lipidach zauważono, że modafinil można formułować z wytworzeniem kompozycji tworzących cząstki, które to kompozycje są zdolne do tworzenia cząstek zawierających związek modafinilowy po zetknięciu z wodą. Stwierdzono, że kompozycje te skutecznie solubilizują modafinil w składniku wodnym i zapewniają skuteczne dostarczanie biodostępnego modafinilu potrzebującemu tego pacjentowi.
Stosownie do powyższego, jednym z celów wynalazku jest zapewnienie kompozycji tworzących cząstki, zawierających związek modafinilowy. Zwłaszcza, kompozycje tworzące cząstki według wynaPL 215 226 B1 lazku są niewodne i ewentualnie zawierają pewną ilość co najmniej jednego środka powierzchniowo czynnego wystarczającą do umożliwienia wytworzenia kompozycji cząstek w kontakcie kompozycji tworzącej cząstki ze środowiskiem wodnym.
Innym celem wynalazku jest zapewnienie kompozycji cząstek w środowisku wodnym, w których cząstki zawierają związek modafinilowy. Korzystnie, kompozycje cząstek obejmują trwałe zawiesiny, w których zawieszone cząstki zawierają związek modafinilowy.
Korzystnie, zarówno kompozycje tworzące cząstki jak i kompozycje cząstek, w których cząstki zawierają związek modafiniIowy, są kompozycjami farmaceutycznie dopuszczalnymi i pozwalają na biodostępne dostarczanie związku modafinilowego po doustnym podaniu potrzebującemu tego pacjentowi.
Innym celem wynalazku jest zapewnienie sposobu tworzenia kompozycji cząstek w środowisku wodnym, który obejmuje zetknięcie kompozycji tworzącej cząstki zawierającej związek modafinilowy ze środowiskiem wodnym.
Innym celem wynalazku jest zapewnienie sposobu leczenia chorób lub zaburzeń u pacjentów, który obejmuje podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości każdej z kompozycji według wynalazku.
Te i inne cele, które staną się widoczne na podstawie następującego szczegółowego opisu, osiągnięto dzięki stwierdzeniu przez twórców, że pomimo złej rozpuszczalności w wodzie i w lipidach, związki modafinilowe można formułować tak, aby zapewnić skuteczną biodostępność po podaniu potrzebującemu tego pacjentowi.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca zawiązek modafinilowy, charakteryzująca się tym, że jest w postaci niewodnego farmaceutycznie dopuszczalnego roztworu, zawierającego:
(a) związek modafinilowy wybrany z modafinilu i indywidualnych izomerów modafinilu;
(b) rozpuszczalnik organiczny wybrany z gliceryny, glikolu propylenowego, eteru etylowego glikolu dietylenowego, węglanu propylenu, monoglicerydów o łańcuchu średniej długości lub glikolu polietylenowego; i (c) co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny wybrany z estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, eteru glikolu polietylenowego, nasyconego poliglikolizowanego glicerydu, estru glikolu polietylenowego kwasu tłuszczowego, monoglicerydu o łańcuchu średniej długości, estru kwasu tłuszczowego o średniej długości, bursztynianu glikolu polietylenowego d-a-tokoferylu, kopolimeru glikol polietylenowy/glikol propylenowy, blokowych kopolimerów tlenku etylenu i tlenku propylenu, stearynianu polioksylu, etoksylowanego oleju rącznikowego, i etoksylowanego kwasu hydroksystearynowego, przy czym roztwór samoistnie tworzy wodną, ciekłą, homogeniczną, stabilną kompozycję niekrystalicznych cząstek mających średnicę od 1 do 1000 nanometrów, gdy roztwór jest w kontakcie z wodnym środowiskiem.
Korzystnie jako związek modafinilowy zawiera modafinil.
Korzystnie zawiera środek powierzchniowo czynny lub środki powierzchniowo czynne w ilości stanowiącej od 0,5% do 50% (wagowych) roztworu.
Korzystniej zawiera środek powierzchniowo czynny lub środki powierzchniowo czynne w ilości stanowiącej od 1% do 20% (wagowych) roztworu.
Korzystnie zawiera pierwszy środek powierzchniowo czynny i drugi środek powierzchniowo czynny.
Korzystniej jako drugi środek powierzchniowo czynny zawiera ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym.
Jeszcze korzystniej jako drugi środek powierzchniowo czynny zawiera monolaurynian sorbitanu lub Polysorbate 80.
Korzystnie dodatkowo zawiera alkohol benzylowy, alkohol a-fenyloetylowy lub alkohol β-fenyloetylowy.
Korzystnie zawiera związek modafinilowy w stężeniu od 1 do 500 mg/ml.
Korzystniej zawiera związek modafinilowy w stężeniu od 1 do 200 mg/ml.
Korzystnie zawiera związek modafinilowy w stężeniu od 1 do 100 mg/ml; pierwszy środek powierzchniowo czynny wybrany spośród estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, eteru glikolu polietylenowego, nasyconego poliglikozylowanego glicerydu, estru kwasu tłuszczowego z gliko4
PL 215 226 B1 lem polietylenowym, średniej długości monoglicerydu o łańcuchu długości od 6 do 10 atomów węgla, estru średniej długości kwasu tłuszczowego o łańcuchu długości od 6 do 10 atomów węgla, bursztynianu polietylenoglikolu d-a-tokoferylu, kopolimeru polietylen/glikol propylenowy, blokowych kopolimerów tlenku etylenu i tlenku propylenu, stearynianu polioksylu, etoksylowanego oleju rącznikowego, i etoksylowanego kwasu hydroksystearynowego; drugi środek powierzchniowo czynny wybrany z estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym; i rozpuszczalnik organiczny, wybrany z gliceryny, glikolu propylenowego, eteru etylowego glikolu dietylenowego, węglanu propylenu, tetraglikolu, średniej długości monoglicerydu o łańcuchu długości od 6 do 10 atomów węgla i glikolu polietylenowego.
Korzystnie jako związek modafinilowy zawiera modafinil.
Korzystnie jako pierwszy środek powierzchniowo czynny zawiera nasycony poliglikozylowany gliceryd, ester kwasu tłuszczowego z glikolem polietylenowym, lub średniej długości monogliceryd o łańcuchu średniej długości od 6 do 10 atomów węgla; jako drugi środek powierzchniowo czynny zawiera ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym; i jako rozpuszczalnik organiczny zawiera glikol polietylenowy.
Korzystniej jako pierwszy środek powierzchniowo czynny zawiera kaprylan/kaprynian glicerylu, monokaprylan glicerylu lub polietoksylowany(40) kwas stearynowy; jako drugi środek powierzchniowo czynny zawiera monolaurynian sorbitanu; i jako rozpuszczalnik organiczny zawiera PEG-300 lub PEG-400.
Korzystnie zawiera (wagowo) 90% PEG-400, 5% monolaurynianu sorbitanu, i 5% kaprylanu/dekanianu glicerylu.
Korzystnie zawiera (wagowo) 90% PEG-400, 5% monolaurynianu sorbitanu, i 5% monokaprylanu glicerylu.
Korzystnie zawiera (wagowo) 90% PEG-400, 5% monolaurynianu sorbitanu, i 5% polietoksylowanego(40) kwasu stearynowego.
Korzystnie jako pierwszy środek powierzchniowo czynny zawiera kaprylan/kaprynian glicerylu, monokaprylan glicerylu, polietoksylowany(40) kwas stearynowy lub mieszaninę polioksyetylenokaprylanu glicerylu i polioksyetylenokapronianu glicerylu; jako drugi środek powierzchniowo czynny zawiera monooleinian polioksyetyleno (80)sorbitanu; a jako rozpuszczalnik organiczny zawiera PEG-300 lub
PEG-400.
Korzystnie zawiera (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno(80)sorbitanu, i 15% kaprylanu/kaprynian glicerylu. Korzystnie zawiera (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno(80)sorbitanu, i 15% monokaprylanu glicerylu.
Korzystnie zawiera (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno(80) sorbitanu, i 15% polietoksylowanego(40) kwasu stearynowego.
Korzystnie zawiera (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno(80) sorbitanu, i 15% mieszaniny polioksyetylenokaprylanu glicerylu i polioksyetylenokapronianu glicerylu.
Korzystnie zawiera Polysorbate 80, kaprylan/kaprynian glicerylu i mieszaninę trikapronianu glicerylu i trioktanianu glicerylu. Korzystnie zawiera dawkę jednostkową od 0,1 do 2,000 mg związku modafinilowego.
Korzystnie zawiera jedną dawkę jednostkową od 1 do 500 mg związku modafinilowego.
Korzystniej zawiera 200 mg dawkę jednostkową związku modafinilowego.
Korzystniej zawiera 100 mg dawkę jednostkową związku modafinilowego.
Korzystnie po podaniu potrzebującemu tego pacjentowi, poziom modafinilu w osoczu krwi tego pacjenta wynosi od 0,05 do 30 μg/ml.
Korzystniej poziom modafinilu w osoczu krwi wynosi od 1 do 20 μg/ml.
Korzystnie jest przystosowana do podawania pacjentowi doustnie.
Korzystniej kompozycja jest zamknięta w kapsułce.
Korzystniej kapsułka jest miękką kapsułką żelatynową.
Korzystnie kapsułka jest twardą kapsułką.
Korzystnie związkiem modafinilowym jest modafinil.
Korzystnie związkiem modafinilowym jest (-) benzhydrylosulfinyloacetamid.
Korzystnie organiczny rozpuszczalnik ma średni ciężar cząsteczkowy 1500 daltonów lub mniej.
Korzystnie modafinil jest obecny w roztworze w stężeniu od 20 do 80 mg/ml.
Korzystnie roztwór jest ciekłym roztworem.
Korzystnie roztwór jest stałym roztworem.
PL 215 226 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wodnej, ciekłej, homogenicznej, stabilnej kompozycji niekrystalicznych cząstek, polegający na tym, że kompozycję jak określono powyżej kontaktuje się ze środowiskiem wodnym.
Korzystnie roztwór kontaktuje się ze środowiskiem wodnym in vitro.
Korzystnie środek lub środki powierzchniowo czynne są obecne w ilości od 1% do 50%.
Korzystnie modafinilowy związek jest postacią lewoskrętną modafinilu.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji jak określono powyżej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do wspomagania stanu czuwania.
Korzystnie stosuje się kompozycję farmaceutyczną otrzymaną przez kontaktowanie roztworu takiego jak określono powyżej z wodnym środowiskiem.
Korzystnie związkiem modafinilowym jest modafinil.
Korzystniej związkiem modafinilowym jest (-) benzhydrylosulfinyloacetamid.
Stosowane tu określenie kompozycje odnosi się zarówno do kompozycji tworzących cząstki jak i kompozycji cząstek, w których cząstki zawierają związek modafinilowy.
Stosowane tu określenie niewodna kompozycja odnosi się do kompozycji, zawierającej od 0-10% wagowych wody.
Stosowane tu określenie środowisko wodne odnosi się do dowolnego środowiska zawierającego więcej niż 10% wody.
Stosowane tu określenie kompozycja tworząca cząstki odnosi się do kompozycji zdolnej do tworzenia cząstek w kontakcie ze środowiskiem wodnym. Korzystnie, kompozycja tworząca cząstki jest ciekłym lub stałym roztworem.
Stosowane tu określenie cząstka lub „cząstki odnosi się do struktur zasadniczo niekrystalicznych, korzystnie agregacji cząsteczek w dyskretnej, niekrystalicznej strukturze, takiej jak micela, mikrosfera, kropelka, koloid lub globulka. Korzystnie, cząstki zawierają związek modafinilowy, i korzystniej, zawierają modafinil.
Stosowane tu określenie kompozycja cząstek odnosi się do kompozycji zawierającej cząstkę, w której cząstka zawiera związek modafinilowy.
Stosowane tu określenie „trwała zawiesina odnosi się do mieszaniny cząstek, które pozostają nienaruszone i zdyspergowane w środowisku ciekłym tak, że zawiesinę można przechowywać i podawać w sposób farmaceutycznie dopuszczalny.
Stosowane tu określenie związek modafinilowy i podobne, odnosi się do modafinilu, jego mieszanin racemicznych, poszczególnych izomerów, soli addycyjnych z kwasem, takim jak metaboliczny kwas modafinilu, kwasy benzhydrylosulfinylooctowe, i jego postaci sulfonowych, postaci hydroksylowanych, postaci polimorficznych, analogów, pochodnych, związków kogenerycznych i jego proleków. Proleki są znane w technice jako związki, które ulegają przekształceniu w substancję czynną (związek modafinilowy) w ciele pacjenta. W pewnych korzystnych wykonaniach, związkiem modafinilowym jest modafinil.
Stosowane tu określenie biodostępny odnosi się do tej części podanej dawki, która jest absorbowana w strumieniu krwi i którą można łatwo oznaczyć metodami znanymi w technice, takimi jak np. oznaczanie poziomu związku w surowicy krwi.
Stosowane tu określenie farmaceutycznie dopuszczalne odnosi się do tych związków, materiałów, kompozycji, i/lub postaci dawkowania, które, w zakresie osądu lekarskiego, nadają się do kontaktu z tkankami ludzkimi i zwierzęcymi bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej, lub nie stwarzają innych problemów współmiernych do uzasadnionego stosunku korzyść/ryzyko.
Stosowane tu określenie pacjent odnosi się do zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak ssak, korzystnie człowiek lub dziecko, dotkniętego lub potencjalnie mogącego być dotkniętym jedną lub większą liczbą opisanych tu chorób lub stanów chorobowych.
Stosowane tu określenie terapeutycznie skuteczna ilość odnosi się do ilości, która skutecznie zmniejsza, eliminuje, leczy, zapobiega lub zwalcza objawy opisanych tu chorób i stanów chorobowych. Określenie zwalcza ma w zamierzeniu odnosić się do wszystkich procesów, które mogą spowalniać, przerywać, zatrzymywać czasowo, lub powstrzymywać postęp opisanych tu chorób i stanów chorobowych, ale niekoniecznie wskazuje na całkowite wyeliminowanie wszystkich objawów choroby i stanów chorobowych, i obejmuje także traktowanie profilaktyczne.
PL 215 226 B1
Stosowane tu określenie dawka jednostkowa oznacza pojedynczą dawkę, którą można podawać pacjentowi, i którą można łatwo przenosić i pakować, i która pozostaje fizycznie i chemicznie trwałą dawką jednostkową, zawierającą albo związek modafinilowy albo farmaceutycznie dopuszczalną kompozycję zawierającą związek modafinilowy.
Stosowane tu określenie niższy alkohol alkilowy odnosi się do alkoholu alkilowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającego od 1 do 6 atomów węgla, takiego jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, alkohol izobutylowy, alkohol sec-butylowy, alkohol t-butylowy, pentanol, heksanol, itp.; przy czym korzystne niższe alkohole alkilowe obejmują etanol, propanol i izopropanol.
Stosowane tu określenie alkohol aryloalkilowy odnosi się do arylo-podstawionych alkoholi
C1-C6 alkilowych, takich jak alkohol benzylowy, alkohol fenyloetylowy, alkohol difenylometylowy (benzhydrol), itp.: korzystne alkohole aryloalkilowe obejmują alkohol benzylowy, alkohol a-fenyloetylowy i alkohol β-fenyloetylowy.
Stosowane tu określenie „antyutleniacz wskazuje dowolną substancję, przydatną do opóźniania pogorszenia właściwości powodowanych utlenianiem lub inhibitującą reakcje promowane przez tlen lub nadtlenki.
Stosowane tu określenie „lipid wskazuje tłuszcz, olej, wosk, sterol, eter glicerolu, trigliceryd, lub ich kombinację.
Stosowane tu określenie około odnosi się do zakresu wartości ±10% określonej wartości. Np., wyrażenie około 50% obejmuje ±10% wartości 50, lub od 45 do 55%.
W pewnych korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają związek modafinilowy w stężeniu od około 1 do około 500 mg/ml. W pewnych korzystniejszych wykonaniach, związek modafinilowy jest obecny w ilości od około 1 do około 200 mg/ml, a najkorzystniej w ilości od około 20 do około 80 mg/ml.
W pewnych wykonaniach, kompozycje zawierają co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny. W innych korzystnych wykonaniach, obecne są trzy środki powierzchniowo czynne, i w innych korzystniejszych wykonaniach obejmują jeden lub dwa środki powierzchniowo czynne. W pewnych wykonaniach, środek powierzchniowo czynny działa jako podstawowy środek solubilizujący. W innych wykonaniach, kompozycja zawiera od około 0,5% do około 50% środka powierzchniowo czynnego. Całkowita ilość środka powierzchniowo czynnego korzystniej wynosi co najmniej 5%, i mniej niż około 40%, w zależności od środka powierzchniowo czynnego i dodatkowych składników kompozycji.
Korzystnie, odpowiednimi środkami powierzchniowo czynnymi są te, które zmieszane ze związkiem modafinilowym tworzą kompozycje tworzące cząstki i kompozycje cząstek, i korzystniej, w trwałej zawiesinie. Fachowiec łatwo określi odpowiedni środek powierzchniowo czynny lub kombinację środków powierzchniowo czynnych, i ich wzajemne ilości, stosując znane techniki i obserwując właściwości powstałej kompozycji. Można brać pod uwagę szereg czynników, włącznie np. z rozpuszczalnością związku modafinilowego w roztworze, stopniem strącania związku modafinilowego, stopniem solubilizacji lub emulsyfikacji roztworu i trwałością roztworu przez określony czas.
Środki powierzchniowo czynne obejmują, ale nie są ograniczone do takich jak; estry polioksyetylenosorbitanów z kwasem tłuszczowym, etery glikolu polietylenowego, nasycone poliglikolizowane glicerydy, estry kwasu tłuszczowego z glikolami polietylenowymi, monoglicerydy o łańcuchu średnim, estry kwasu tłuszczowego o łańcuchu średnim, bursztynian glikolu polietylenowego d-a-tokoferylu, kopolimery polietylen/glikol propylenowy, blokowe kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu, stearyniany polioksylu, etoksylowane oleje rącznikowe, i etoksylowane kwasy hydroksystearynowe. Dodatkowe środki powierzchniowo czynne można znaleźć w The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association (1994)), popularnym tekście w tej dziedzinie, włączonym tu w całości jako odnośnik.
Estry polioksyetylenosorbitanów z kwasem tłuszczowym (polisorbaty) są niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi (detergentami), które mogą obejmować mieszaninę kwasów tłuszczowych.
®
Dostępnymi w handlu przykładami są monolaurynian polioksyetyleno(20) sorbitanu (taki jak Tween® 20), ® monopalmitynian polioksyetyleno(40) sorbitanu (taki jak Tween® 40), monooleinian polioksyetyleno(80) sorbitanu (taki jak Tween® 80) i monolaurynian sorbitanu (taki jak Span® 20). Korzystnymi estrami polioksyetylenosorbitanów z kwasem tłuszczowym są monooleinian polioksyetyleno(80)sorbitanu (zwłaszcza Tween® 80) i monolaurynian sorbitanu (zwłaszcza Span® 20). Nasycone poliglikolizowane glicerydy obejmują, np. mono-, di- i triglicerydy. Di-estry kwasu tłuszczowego glikoli polietylenowych ® obejmują, np., Gelucire® 44/14 (pierwszorzędowy ester PEG-1500 z kwasem tłuszczowym, dostępny z firmy Gattefosse, Saint-Priest, Francja). Monoglicerydy o łańcuchu średniej długości, w których dłuPL 215 226 B1 gość łańcucha wynosi od 6 do 10 atomów węgla, obejmują np. monokaprylan glicerylu (Imwitor® 308), ® monokapronian glicerylu (Capmul® MCM C-8), kaprylan/kaprynian [ang. caprate] glicerylu (Capmul® MCM) i mieszaninę kaprylanu polioksyetylenoglicerylu i kapronianu polioksyetylenoglicerylu (Labrasol®). Estry kwasu tłuszczowego o łańcuchu średniej długości obejmują triglicerydy o łańcuchu średniej długości, takie jak mieszanina trikaprynian glicerylu i trioktanianu glicerylu [ang. glyceryl tricaprila® te] (Miglyol® 612). Blokowe kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu obejmują, np., blokowe kopo® limery polioksyetylenowo-polioksypropylenowe (Pluronic® F-68). Stearyniany polioksylu obejmują po® lioksyetylenowany(40) kwas stearynowy (Myrj® 52). Etoksylowane oleje rącznikowe obejmują np. polioksyetylenowany(60) uwodorniony olej rącznikowy (Cremophor® EL). Etoksylowane kwasy hydro® ksystearynowe obejmują np. hydroksystearynian glikolu polietylenowego660 (Solutol® HS 15). Niektóre środki powierzchniowo czynne są stałe lub półstałe w temperaturze pokojowej, np. monokaprylan ® glicerylu, i Gelucire® 44/14.
Przykłady środków powierzchniowo czynnych, które są szczególnie skuteczne jako podstawowe środki solubilizujące, w kompozycjach, w których środek powierzchniowo czynny obejmuje więcej niż 50% kompozycji, obejmują polioksyetylenowany(60) uwodorniony olej rącznikowy (taki jak Cre® mophor EL), hydroksystearynian glikolu polietylenowego660 (taki jak SoIutol® HS 15), polioksyetyle® nowany(40) kwas stearynowy (taki jak Myrj® 52) i monooleinian polioksyetyleno(80)sorbitanu (taki jak Tween® 80).
W innych korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają więcej niż jeden środek powierzchniowo czynny. W pewnych wykonaniach, dodatkowe środki powierzchniowo czynne mogą być wybrane spośród środków powierzchniowo czynnych wymienionych wyżej. Korzystnie, dodatkowym lub drugim środkiem powierzchniowo czynnym jest ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczo® wym, a bardziej korzystnie monooleinian polioksyetyleno (80) sorbitanu (zwłaszcza Tween® 80) i mo® nolaurynian sorbitanu (zwłaszcza Span® 20).
W innych wykonaniach, kompozycje zawierają ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłusz® czowym, korzystnie monooleinian polioksyetyleno(80)sorbitanu (zwłaszcza Tween® 80); monoglicery® dy o łańcuchu średnim, zwłaszcza kaprylan/kaprynian glicerylu (Capmul® MCM); i triglicerydy o śred® niej długości łańcucha, takie jak mieszanina trikaprynianu glicerylu i trioktanianu glicerylu (Miglyol® (R) (R) (R)
612). Korzystna kompozycja zawiera Tween® 80, Capmul® MCM i Miglyol® 612.
W pewnych wykonaniach wynalazku, kompozycje zawierają co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny. W pewnych korzystnych wykonaniach, są trzy rozpuszczalniki, a inne korzystniejsze wykonania zawierają jeden lub dwa rozpuszczalniki. W pewnych korzystnych wykonaniach, ilości każdego dodatkowego rozpuszczalnika stanowią od około 0,5% do około 50% (v/v) kompozycji, przy czym korzystniejsza ilość wynosi od około 1% do około 50% (v/v), a najkorzystniejsza ilość wynosi od około 5% do około 20% (v/v).
Korzystnie, odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym jest taki rozpuszczalnik, który zwiększa rozpuszczalność związku modafinilowego w kompozycji tworzącej cząstki i nie wywiera niekorzystnego wpływu na tworzenie zawieszonych cząstek.
W pewnych korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny, obejmujący glicerynę, glikol propylenowy, eter etylowy glikolu dietylenowego, węglan propylenu, tetraglikol (znany także jako glikofurol), monoglicerydy o łańcuchu średniej długości, lub glikole polietylenowe. Monoglicerydy o łańcuchu średniej długości obejmują monokaprylan glicerylu (Imwito®), kapryIan/kaprynian glicerylu (taki jak Capmul®) i kapronian polioksyetylenoglicerylu (Labrasol®). Korzystne rozpuszczalniki organiczne obejmują glikole polietylenowe lub „PEG, które odnoszą się do ciekłych lub stałych polimerów o ogólnym wzorze H(OCH2CH2)nOH, w którym n oznacza co najmniej 4. Korzystny PEG ma średnią masę cząsteczkową od około 200 do około 1500, a dostępne w handlu materiały PEG obejmują PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 i PEG-1450. Wszystkie one są dostępne w handlu, np. z Union Carbide Corporation, zarówno w gatunku nadającym się do stosowania do celów spożywczych jak i farmaceutycznych. Korzystne rozpuszczalniki PEG do stosowania w kompozycjach według wynalazku obejmują PEG-300, PEG-400 i PEG 1450, przy czym PEG-300 i PEG-400 są korzystniejsze.
W pewnych wykonaniach, kompozycje zawierają glikol i środek powierzchniowo czynny. Korzystnie, środkiem powierzchniowo czynnym jest etoksylowany kwas hydroksystearynowy, a zwłaszcza hydroksystearynian glikolu polietylenowego 660. W pewnych korzystnych wykonaniach, stosunek glikolu do środka powierzchniowo czynnego wynosi 1:1.
PL 215 226 B1
W innych korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają dodatkowy, lub drugi rozpuszczalnik, będący korzystnie niższym alkoholem alkilowym lub alkoholem alkiloarylowym, a korzystniej alkoholem benzylowym, alkoholem α-fenyloetylowym lub alkoholem β-fenyloetylowym. W korzystniejszych wykonaniach, układ rozpuszczalnikowy obejmuje mieszaniny glikolu polietylenowego i alkoholu aryloalkilowego. Korzystniejsze wykonania obejmują mieszaniny PEG-400 i alkoholu benzylowego, PEG-400 i alkoholu α-fenyloetylowego, i PEG-400 i alkoholu β-fenyloetylowego. Najkorzystniejsze wykonanie obejmuje mieszaninę 95 : 5 (v:v) PEG-400 : alkohol benzylowy.
W pewnych korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają związek modafinilowy, lub korzystnie modafinil, w stężeniu od około 1 do około 100 mg/ml, korzystnie od około 1 do około 60 mg/ml, i korzystniej od około 20 do około 50 mg/ml; pierwszy środek powierzchniowo czynny wybrany spośród estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, eteru glikolu polietylenowego, nasyconego poliglikolizowanego glicerydu, estru glikolu polietylenowego z kwasem tłuszczowym, monoglicerydu o łańcuchu średniej długości, estru kwasu tłuszczowego o średniej długości, bursztynianu glikolu polietylenowego d-a-tokoferylu, kopolimeru glikol polietylenowy/glikol propylenowy, blokowych kopolimerów tlenku etylenu i tlenku propylenu, stearynianu polioksylu, etoksylowanego oleju rącznikowego, i etoksylowanego kwasu hydroksystearynowego; i mogą dodatkowo zawierać drugi środek powierzchniowo czynny, wybrany spośród estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym; oraz mogą ponadto dodatkowo zawierać rozpuszczalnik organiczny, wybrany spośród glicerolu, glikolu propylenowego, eteru etylowego glikolu dietylenowego, węglanu propylenu, monoglicerydu o łańcuchu średniej długości, lub glikolu polietylenowego. W korzystniejszym wykonaniu, kompozycje są farmaceutycznie dopuszczalne.
W pewnych korzystnych wykonaniach, pierwszym środkiem powierzchniowo czynnym jest nasycony poliglikolizowany gliceryd, ester kwasu tłuszczowego glikolu polietylenowego lub monogliceryd o łańcuchu średniej długości; drugim środkiem powierzchniowo czynnym jest ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym; a rozpuszczalnikiem organicznym jest glikol polietylenowy. W korzystniejszych wykonaniach, pierwszy środek powierzchniowo czynny stanowi kaprylan/kaprynian glicerylu, monokaprylan glicerylu lub polioksyetylenowany(40) kwas stearynowy; drugi środek powierzchniowo czynny stanowi monolaurynian sorbitanu a rozpuszczalnikiem organicznym jest PEG-300 lub PEG-400.
W pewnych najkorzystniejszych wykonaniach, kompozycje zawierają 90% PEG-400, 5% monolaurynianu sorbitu, 5% kaprylanu/kaprynian glicerylu (wagowo), lub zwłaszcza, 90% PEG-400, 5% Span® 20, 5% Capmul® MCM (wagowo). W innych najkorzystniejszych wykonaniach, kompozycje zawierają 90% PEG-400, 5% monolaurynianu sorbitu, 5% monokaprylanu glicerylu (wagowo), lub zwłaszcza 90% PEG-400, 5% Span® 20, Imwitor® 308 (wagowo). W innym najkorzystniejszym wykonaniu, kompozycje zawierają 90% PEG-400, 5% monolaurynianu sorbitu, 5% polioksyetyIenowanego (40) kwasu stearynowego (wagowo), lub zwłaszcza 90% PEG-400, 5% Span® 20, 5% Myrj® 52 (wagowo).
W innych korzystniejszych wykonaniach, pierwszy środek powierzchniowo czynny stanowi kaprylan/kaprynian glicerylu, monokaprylan glicerylu, polioksyetylenowany(40) kwas stearynowy lub mieszanina polioksyetylenokaprylanu glicerylu i polioksyetylenokapronianu glicerylu; drugi środek powierzchniowo czynny stanowi monooleinian polioksyetyleno(80)sorbitu a rozpuszczalnikiem organicznym jest PEG-300 lub PEG-400.
W innych najkorzystniejszych wykonaniach, kompozycje zawierają (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno (80) sorbitu, 15% kaprylanu/kaprynianu glicerylu, zwłaszcza (wagowo) 70% PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Capmul® MCM. W innych najkorzystniejszych wykonaniach, kompozycje zawierają (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno(80) sorbitu, 15% monokaprylanu glicerylu, zwłaszcza (wagowo) 70% PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Imwitor® 308. W dalszym najkorzystniejszym wykonaniu, kompozycje zawierają (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno(80)sorbitu, 15% polioksyetylenowanego(40) kwasu stearynowego, zwłaszcza (wagowo) 70% PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Myrj® 52. W dodatkowym najkorzystniejszym wykonaniu, kompozycje zawierają (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno(80)sorbitu, 15% mieszaniny polioksyetylenokaprylanu glicerylu i polioksyetylenokapronianu glicerylu, zwłaszcza (wagowo) 70% PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Labrasol®.
W innym wykonaniu, niniejszy wynalazek zapewnia sposób wytwarzania kompozycji cząstek, w której cząstki zawierają związek modafinilowy, obejmujący kontaktowanie kompozycji związku moPL 215 226 B1 dafinilowego tworzącej cząstki ze środowiskiem wodnym. Korzystnie, związkiem modafinilowym jest modafinil.
W jeszcze innym wykonaniu, niniejszy wynalazek zapewnia sposób wytwarzania kompozycji cząstek, w której cząstki zawierają związek modafinilowy, obejmujący:
(a) rozpuszczanie związku modafinilowego w cieczy zawierającej co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny, dla utworzenia kompozycji tworzącej cząstki; i (b) kontaktowanie kompozycji tworzącej cząstki ze środowiskiem wodnym, dla utworzenia kompozycji cząstek.
W korzystnym wykonaniu, ilość środka powierzchniowo czynnego stanowi od około 1% do około 50% wagowych kompozycji. W korzystnym wykonaniu, związek modafinilowy stanowi modafinil. W innym korzystnym wykonaniu, kompozycję cząstek tworzy się, kontaktując kompozycję tworzącą cząstki ze środowiskiem wodnym in vitro. W jeszcze innym korzystnym wykonaniu, kompozycję cząstek tworzy się kontaktując kompozycję tworzącą cząstki ze środowiskiem wodnym in vivo.
Niniejszym ujawniono także zastosowanie terapeutycznie skutecznej ilości związku modafinilowego, lub korzystnie modafinilu, w kompozycji tworzącej cząstki, zawierającej co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzenia chorobowego u pacjenta. W korzystnym wykonaniu, kompozycję tworzącą cząstki kontaktuje się ze środowiskiem wodnym in vivo, tworząc przy tym kompozycję, która jest skuteczna terapeutycznie.
Ponadto niniejszym ujawniono także zastosowanie przedmiotowej kompozycji do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń chorobowych u pacjenta, obejmujące:
(a) kontaktowanie związku modafinilowego kompozycji tworzącej cząstki zawierającej co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny ze środowiskiem wodnym, tworząc kompozycję cząstek w której cząstki zawierają związek modafinilowy; i (b) podanie pacjentowi terapeutycznie skuteczną ilość kompozycji cząstek.
W korzystnej postaci, związkiem modafinilowym jest modafinil.
W innym wykonaniu, niniejszy wynalazek zapewnia zastosowanie związku modafinilowego, lub korzystnie modafinilu, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych przydatnych do leczenia chorób lub zaburzeń.
W pewnych korzystnych wykonaniach, kompozycje farmaceutyczne są przydatne do leczenia senności, takiej jak nadmierna senność dzienna związana z narkolepsją, lub senność związana z bezdechem sennym, zmęczenia, choroby Parkinsona, niedokrwienia mózgu, udaru, bezdechu sennego, zaburzeń jedzenia, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, zaburzenia świadomości lub zmęczenia, takiego jak zmęczenie będące wynikiem stwardnienia rozsianego (zmęczenie MS); i do wspomagania stanu czuwania [ang. promotion of wakefulness], pobudzania apetytu, lub pobudzania przybierania na wadze.
W pewnych wykonaniach, podawaną terapeutycznie skuteczną ilość kompozycji może łatwo określić praktykujący diagnostyk, jako fachowiec w tej dziedzinie, stosując konwencjonalne techniki i na podstawie wyników obserwacji, uzyskanych w analogicznych warunkach. Przy określaniu terapeutycznie skutecznej ilości, praktykujący diagnostyk bierze pod uwagę szereg czynników, włączając w to, lecz bez ograniczenia: gatunek pacjenta; jego wielkość, wiek i ogólny stan zdrowia; konkretną leczoną chorobę; stopień rozwoju lub zaawansowania choroby; indywidualną reakcję pacjenta; konkretny podawany związek; sposób podawania; charakterystykę biodostępności podawanego preparatu; wybrany reżim dawkowania; równolegle stosowane leki; i inne podobne okoliczności.
Terapeutycznie skuteczna ilość związku modafinilowego zmienia się w zależności od wielu czynników, włącznie z podawaną dawką leku, właściwościami chemicznymi (np. hydrofobowością) stosowanych związków, siłą działania związków, rodzajem choroby, stanem chorobowym pacjenta, i drogą podawania. Zwykle, leczenie rozpoczyna się za pomocą małych dawek, które następnie można zwiększać o niewielkie wartości aż do osiągnięcia optymalnego pożądanego działania w danych warunkach.
W pewnych korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają co najmniej jedną dawkę jednostkową związku modafinilowego. W pewnych korzystniejszych wykonaniach, kompozycje zawierają jedną dawkę jednostkową modafinilu. Korzystne dzienne dawki modafinilu wynoszą od około 0,01 do 100 mg/kg ciężaru ciała. Według ogólnych wskazówek, dzienne dawki dla ludzi wynoszą od około 0,1 mg do około 2000 mg. Korzystnie, dawka jednostkowa wynosi od około 1 do około 500 mg, podawanych jeden do czterech razy dziennie, a nawet korzystniej, od około 10 mg do około 400 mg, podawanych jeden do dwóch razy dziennie. W pewnych korzystnych wykonaniach, dawka jednostkowa wynosi 100
PL 215 226 B1 lub 200 mg. W innych korzystnych wykonaniach, dawka jednostkowa jest dawką, która jest konieczna do uzyskania poziomu związku w osoczu krwi u pacjenta od około 0,05 do około 30 μg/ml, a korzystniej, od około 1 do około 20 μg/ml.
W dalszym wykonaniu, wynalazek zapewnia kompozycje zawierające związek modafinilowy i co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny, przy czym po podaniu kompozycji pacjentowi, poziom związku modafinilowego w osoczu krwi tego pacjenta wynosi od około 0,05 do około 30 μg/ml. W korzystnym wykonaniu, poziom związku modafinilowego w osoczu krwi tego pacjenta wynosi od około 1 do około 20 μg/ml. W innym korzystnym wykonaniu, kompozycja podawana, aby osiągnąć pożądany poziom związku w osoczu krwi, jest kompozycją tworzącą cząstki zawierającą związek modafinilowy. W dalszym korzystnym wykonaniu, kompozycją podawaną żeby osiągnąć pożądany poziom związku w osoczu krwi, jest wodna kompozycja cząstek, w której cząstki zawierają związek modafinilowy. W korzystniejszych wykonaniach, związkiem modafinilowym jest modafinil.
W dalszym wykonaniu, wynalazek zapewnia kompozycje nadające się do doustnego podawania pacjentom. Podawanie doustne obejmuje spożywanie kompozycji w postaci ciekłej, takiej jak syrop, eliksir, emulsja; lub w postaci kapsułki. Korzystnym wykonaniem jest postać kapsułek, a korzystniej, twardych kapsułek, zawierających żelatynę, hydroksypropylometylocelulozę („celulozę), lub skrobię. Innym korzystniejszym wykonaniem jest postać miękkich kapsułek żelatynowych. Zwłaszcza, miękkie kapsułki żelatynowe zawierają niewodną kompozycję. W dodatkowych korzystnych wykonaniach, kompozycja stosowana do podawania doustnie jest kompozycją zawierającą związek modafinilowy. W dalszym korzystnym wykonaniu, kompozycja stosowana do podawania doustnie jest wodną kompozycją cząstek, w której cząstki zawierają związek modafinilowy.
W innych wykonaniach wynalazku, kompozycje można także sporządzać w mieszaninie z dodatkowymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami lub składnikami dodatkowo promującymi skuteczność stosowania terapeutycznego. Zaróbki te mogą obejmować lipidy, np. te, które są przydatne do zmiany rozmiarów cząstek; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben; antyutleniacze, takie jak kwas askorbinowy, wodorosiarczyn sodowy, i estry kwasów tłuszczowych kwasu askorbinowego, takie jak palmitynian askorbylu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do nastawiania toksyczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza; i inne zaróbki, takie jak środki zapachowe, środki słodzące i środki barwiące. Inne odpowiednie zaróbki mogą być łatwo określone przez fachowca, i mogą dodatkowo obejmować takie zaróbki, jak opisane w The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association, 1994).
Kompozycje według wynalazku zawierają związki modafinilowe, które mogą być łatwo wytworzone przez fachowca przy użyciu znanych sposobów. Sposoby wytwarzania modafinilu i jego różnych pochodnych można znaleźć w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4177290, a sposoby wytwarzania innych związków modafinilowych w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4927855, 5719168 i w opisie zgłoszenia patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/204789. Istnieje duża swoboda w formułowaniu kompozycji według wynalazku.
Kompozycje cząstek można tworzyć, kontaktując kompozycje tworzące cząstki, zawierające związek modafinilowy, ze środowiskiem wodnym in vitro, to znaczy poddaje się je wstępnemu rozcieńczeniu przed strawieniem przez pacjenta, lub in vivo, np. kontaktując z wodną zawartością kompozycji żołądkowo-jelitowej pacjenta. Gdy kompozycja jest wstępnie rozcieńczana, korzystny stosunek rozcieńczenia wynosi od około 1:1000 (1 część preparatu na 999 części środowiska wodnego) do około 1:2 (1 część preparatu na 1 część środowiska wodnego). Korzystniej, stosunek rozcieńczenia wynosi od około 1:500 (1 część preparatu na 499 części środowiska wodnego) do około 1:3 (1 część preparatu na 2 części środowiska wodnego). Zgodnie z ogólnymi wskazówkami, dla podawania ludziom dogodny stosunek wynosi około 1:250, co w przybliżeniu odpowiada dawce jednostkowej 1 ml zdyspergowanej w 8-uncjowej szklance wodnego płynu.
W pewnych korzystnych wykonaniach, gdy kompozycje tworzące cząstki kontaktuje się ze środowiskiem wodnym, tworzy się homogeniczna, trwała kompozycja, zawierająca zawieszone cząstki. Korzystnie, cząstki zawierają związek modafinilowy. Zwykle cząstki są trwałe termodynamicznie, i tworzą się spontanicznie podczas mieszania, bez zewnętrznego mechanicznego mieszania. Cząstki są rozmiarów mikrocząstek, mając średnicę około 1 do około 1000 nm. Korzystniej, cząstki mają średnicę około 1 do około 400 nm, a najkorzystniej od około 1 do około 100 nm.
PL 215 226 B1
Cechą tych korzystnych kompozycji jest to, że są one półprzezroczyste i optycznie izotropowe. Przydatną wskazówką rozmiarów cząstek jest stopień przezroczystości optycznej określonej ilości wody zawierającej określoną ilość preparatu. Jest to powodowane rozpraszaniem światła widzialnego przez cząstki, przy czym większe cząstki powodują większe rozpraszanie. Zwykle, im większa przezroczystość optyczna, tym mniejszy rozmiar cząstek. Duża przezroczystość optyczna, to znaczy niewidoczne lub niemal niewidoczne błękitnawe zmętnienie, zwykle wskazuje na rozmiar cząstek mniejszy niż 100 nm. Wyraźne błękitnawe zmętnienie wskazuje na rozmiary cząstek od około 100 nm do około 400 nm. Bez zamiaru wiązania się teorią, zauważyć należy, że rozmiar cząstek dla danego preparatu ma tendencję bycia stałym, niezależnie od stosunku rozcieńczenia. Jeśli cząstki nie powstają, do tworzenia cząstek można stosować zwiększenie stosunku rozcieńczenia lub dostosowanie ilości i rodzaju środka powierzchniowo czynnego.
Dodatkową cechą tych korzystnych kompozycji jest to, że pozostają one trwałe fizycznie, co umożliwia pożądane i skuteczne stosowanie kompozycji jako preparatów dopuszczalnych farmaceutycznie. Wskazówką trwałości kompozycji jest zachowanie tego samego wyglądu zewnętrznego i właściwości w ciągu dłuższego okresu czasu, wystarczającego do zachowania dopuszczalności farmaceutycznej. W trwałych kompozycjach, cząstki zwykle pozostają nienaruszone i dostatecznie zdyspergowane lub zawieszone w ciekłym środowisku. Zwykle, zagęszczanie lub sedymentacja jest minimalna, lub przeciwnie, cząstki można ponownie dyspergować pod wpływem łagodnego mieszania. Ponadto, cząstki nie tworzą łatwo lub nieodwracalnie agregatów, nie ulegają łatwo koalescencji, lub w inny sposób odtwarzają dwie oddzielne fazy.
Kompozycje według wynalazku mogą być ciekłe, półstałe lub stałe w temperaturze pokojowej. Jeśli są ciekłe, mogą być zawarte w kapsułkach. Jeśli są półstałe lub stałe, kompozycje mogą mieć postać kapsułek lub tabletek.
To, czy kompozycja według wynalazku jest ciekła, półstała lub stała w temperaturze pokojowej, może zależeć od doboru składników lub innych czynników, takich jak dostępność handlowa, sposób podawania i podobne. Np., preparat półstały lub stały jest wygodny do wytwarzania dawek jednostkowych związku modafinilowego w postaci kapsułek, włączając w to zarówno twarde kapsułki żelatynowe jak i miękkie kapsułki żelatynowe, i tabletki. Gdy płynny lub stały preparat styka się ze środowiskiem wodnym, np. płynami żołądkowo-jelitowymi, preparat ulega dyspersji na zawieszone cząstki, w których związek modafinilowy jest dostępny biologicznie.
Kompozycje, których wszystkie obojętne lub nieaktywne składniki (to znaczy składniki inne niż modafinil) są ciekłe w temperaturze pokojowej, można wytwarzać przez proste mieszanie składników bez ogrzewania. Można odważyć pożądaną ilość związku modafinilowego i rozpuścić ją w mieszaninie obojętnych składników bez ogrzewania. Można stosować umiarkowane ogrzewanie, korzystnie w temperaturze niższej niż 60°C, aby przyspieszyć całkowite wymieszanie obojętnych składników, aby przyspieszyć rozpuszczanie związku modafinilowego, lub w obu tych celach.
Wytwarzanie kompozycji zawierających jeden lub większą liczbę składników, które są stałe w temperaturze pokojowej, prowadzi się w umiarkowanie podwyższonej temperaturze, korzystnie niższej niż 60°C. Chociaż umiarkowane ogrzewanie może być przydatne, to nadmierne ogrzewanie może powodować rozkład jednego lub większej liczby składników preparatu. Np., rozkład Polysorbate 80 może następować w temperaturze powyżej 60°C. Rozkład Polysorbate 80 może następować, jeśli utrzymuje się go w temperaturze 90°C dłużej niż jedną godzinę. Jak to przyzna fachowiec, wszystkie szkodliwe działania ciepła z czasem kumulują się. Dlatego, gdy stosuje się ciepło, należy zachować równowagę pomiędzy temperaturą i czasem ogrzewania.
Przedstawione tu materiały, sposoby i przykłady są przeznaczone do zilustrowania wynalazku, i nie są skonstruowane jako ograniczające zakres lub zawartość wynalazku. O ile nie podano inaczej, wszystkie terminy techniczne i naukowe są zamierzone jako mające znaczenie znane w technice.
Przykłady
A. Materiały:
Wszystkie materiały w następujących przykładach są dostępne w handlu lub mogą być łatwo wytworzone przez fachowca w sposób znany lub łatwo dostępny w literaturze. Środki powierzchniowo czynne stosowano w stanie takim, jak dostarczono, bez dodatkowego oczyszczania lub rozcieńczania. Rozpuszczalniki były w gatunku spełniającym wymagania USP/NF lub lepsze.
B. Metody:
1. HPLC
PL 215 226 B1
Do oznaczania zawartości związku modafinilowego w kompozycji można stosować następującą metodę HPLC: roztwór środka powierzchniowo czynnego nasycony związkiem modafinilowym, zawarty w butelce na surowicę o pojemności 10 ml lub w fiolce z zakręcanym korkiem o pojemności 4 ml filtrowano przez filtr strzykawkowy 1,2 μm, jak wskazano dalej w opisie przygotowania próbek. 10 μl klarownego roztworu rozcieńczono do objętości 1 ml za pomocą 990 μl dimetylosulfotlenku (klasa Fischer Certified ACS). Pobierano 10 μl rozcieńczonego roztworu do każdego wstrzyknięcia do analizy metodą HPLC na zawartość modafinilu w każdej z mieszanin. Warunki panujące w kolumnie podano niżej:
Szybkość przepływu: 1,2 ml/minutę
Kolumna: ODS, 4,6 x 20 mm, temperatura kolumny: 30°C
Faza ruchoma: 80% (65% acetonitryl/35% 1 M bufor fosforanowy) 20% woda
Czas analizy: 5 minut
Długość fali: 222 nanometrów
Stężenie obliczano przez porównanie pola uzyskanego dla standardu związku modafinilowego przy stężeniu 0,4 mg/ml z odpowiednim rozcieńczeniem. Wyniki przedstawiono w przykładzie 8, tabela 1. Każdy pomiar stężenia był średnią z dwóch wstrzyknięć.
2. Dyspersja H2O
Aby określić, czy preparat będzie odpowiedni jako SEDDS, sporządzano rozcieńczenie każdego badanego preparatu 1:20 wodą i przechowywano aż do pojawienia się zmętnienia lub osadu. W większości przypadków, notowano niespełnianie wymogów SEEDS, obserwując zgrubną emulsję (o czym świadczyło zmętnienie) lub oczywiste wytrącanie się stałych cząstek podczas mieszania w ciągu około 10 minut.
3. Sposób oznaczania poziomu we krwi szczurów, którym podano preparaty modafinilu.
Przed podaniem związku 21 dorosłych męskich osobników szczurów rasy Sprague-Dawley (ciężar ciała 359 ± 6 g) głodzono przez noc. Każdy doustny preparat podawano szczurom doustnie przez zgłębnik (n = 3/preparat). Dawka podanego modafinilu wynosiła 100 mg/kg w objętości dawki wynoszącej 3,3 ml/kg. Pobierano krew z bocznej żyły ogonowej w 0,25, 0,5, 1, 2, 4 i 6 godzin po podaniu dawki. Pobraną krew umieszczano na wilgotnym lodzie i wirowano przez 10 minut z szybkością 13000 obrotów/minutę. Zebrano i zamrożono supernatant (osocze) na suchym lodzie. Próbki przechowywano do czasu analizy w temperaturze -70°C. Poziom modafinilu w osoczu krwi w tych próbach oznaczano metodą LC/MS, jak pokazano w przykładzie 9, tabela 2.
P r z y k ł a d 1: Preparat 90% PEG 400, 5% Span®20, 5% Capmul®MCM (wagowo).
Do 90 g PEG 400 dodano 5 g Span®20 i 5 g Capmul®MCM, mieszając aż do uzyskania homogenicznego roztworu. Do oddzielnego pojemnika dodano 0,1 g modafinilu i 1 ml mieszaniny rozpuszczalnik/środek powierzchniowo czynny, mieszając i ogrzewając do temperatury 55-60°C. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i usunięto z niego wszelkie nierozpuszczone ciała stałe przez filtrację roztworu przy użyciu strzykawki filtrującej 1,2 μ!.
P r z y k ł a d 2: Preparat 90% PEG 400, 5% Span®20, 5% Imwitor®308 (wagowo).
Stopiono pewną ilość Imwitoru®308 i 5 g dodano do 90 g PEG 400 i 5 g Span®20, mieszając aż do uzyskania homogenicznego roztworu. Do oddzielnego pojemnika dodano 0,1 g modafinilu i 1 ml mieszaniny rozpuszczalnik/środek powierzchniowo czynny, mieszając i ogrzewając do temperatury 55-60°C. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Ponieważ ta mieszanina jest półstała, należało ją łagodnie ogrzać do temperatury około 35-40°C, aby uzyskać wystarczająco małą lepkość, pozwalającą na filtrację w celu usunięcia wszelkiego nierozpuszczonego modafinilu przez filtrację roztworu przy użyciu strzykawki filtrującej 1,2 μΚ
P r z y k ł a d 3: Preparat 90% PEG 400, 5% Span®20, 5% Myrj®-52 (wagowo).
Stopiono pewną ilość stałego Myrj®-52 i 5 g dodano do 90 g PEG 400 i 5 g Span®20, mieszając aż do uzyskania homogenicznego roztworu. Do oddzielnego pojemnika dodano 0,1 g modafinilu i 1 ml mieszaniny rozpuszczalnik/środek powierzchniowo czynny, mieszając i ogrzewając do temperatury 55-60°C. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Ponieważ ta mieszanina jest półstała, należało ją łagodnie ogrzać do temperatury około 35-40°C, aby uzyskać wystarczająco małą lepkość, pozwalającą na filtrację w celu usunięcia wszelkiego nierozpuszczonego modafinilu przez filtrację roztworu przy użyciu strzykawki filtrującej 1,2 μΚ
P r z y k ł a d 4. Preparat 70% PEG 400, 15% Tween®80, 15% Labrasol® (wagowo)
Do 70 g PEG 400 dodano 15 g Tween®80 (Polysorbate 80) i 15 g Labrasol®, mieszając aż do uzyskania homogenicznego roztworu. Do oddzielnego pojemnika dodano 0,1 g modafinilu i 1 ml mieszaniny rozpuszczalnik/środek powierzchniowo czynny, mieszając i ogrzewając do temperatury 55-60°C.
PL 215 226 B1
Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i usunięto z niego wszelkie nierozpuszczone ciała stałe przez filtrację roztworu przy użyciu strzykawki filtrującej 1,2 μ|.
P r z y k ł a d 5: Preparat 70% PEG 400, 15% Tween®80, 15% Myrj®-52 (wagowo).
Stopiono pewną ilość stałego Myrj®-52 i 15 g dodano do 70 g PEG 400 i 15 g Tween®80, mieszając aż do uzyskania homogenicznego roztworu. Do oddzie|nego pojemnika dodano 0,1 g modafini|u i 1 ml mieszaniny rozpuszczalnik/środek powierzchniowo czynny, mieszając i ogrzewając do temperatury 55-60°C. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Ponieważ ta mieszanina jest półstała, należało ją łagodnie ogrzać do temperatury około 35-40°C, aby uzyskać wystarczająco małą lepkość, pozwalającą na filtrację w celu usunięcia wszelkiego nierozpuszczonego modafinilu przez filtrację roztworu przy użyciu strzykawki filtrującej 1,2 μ|.
P r z y k ł a d 6: Preparat 70% PEG 400, 15% Tween®80, 15% Capmu|®MCM (wagowo).
Do 70 g PEG 400 dodano 15 g Tween®80 (po|ysorbate 80) i 15 g Capmu|®MCM, mieszając aż do uzyskania homogenicznego roztworu. Do oddzie|nego pojemnika dodano 0,1 g modafini|u i 1 m| mieszaniny rozpuszczalnik/środek powierzchniowo czynny, mieszając i ogrzewając do temperatury 55-60°C. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i usunięto z niego wszelkie nierozpuszczone ciała stałe przez filtrację roztworu przy użyciu strzykawki filtrującej 1,2 μ|.
P r z y k ł a d 7: Preparat 70% PEG 400, 15% Tween®80, 15% Imwitor®308 (wagowo).
Stopiono pewną ilość Imwitoru®308 i 15 g dodano do 70 g PEG 400 i 15 g Tween®80, mieszając aż do uzyskania homogenicznego roztworu. Do oddzie|nego pojemnika dodano 0,1 g modafini|u i 1 ml mieszaniny rozpuszczalnik/środek powierzchniowo czynny, mieszając i ogrzewając do temperatury 55-60°C. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Ponieważ ta mieszanina jest półstała, należało ją łagodnie ogrzać do temperatury około 35-40°C, aby uzyskać wystarczająco małą lepkość, pozwalającą na filtrację w celu usunięcia wszelkiego nierozpuszczonego modafinilu przez filtrację roztworu przy użyciu strzykawki filtrującej 1,2 μ|.
P r z y k ł a d 8. Rozpuszczalność modafinilu w kompozycjach tworzących cząstki. Rozpuszczalność modafinilu w kompozycjach z przykładów 1-7, oznaczoną metodą HPLC, przedstawiono niżej w tabeli 1.
T a b e | a 1
Rozpuszczalność modafinilu w kompozycjach tworzących cząstki.
Zaróbki (wagowo) Rozpuszczalność mg/ml
Przykład 1 90% PEG 400 5% Span 20 5% Capmul®MCM 50
Przykład 2 90% PEG 400 5% Span 20 5% Imwitor®308 52
Przykład 3 90% PEG 400 5% Span 20 5% Myrj®52 57
Przykład 4 70% PEG 400 15% Tween®80 15% Labrasol® 43
Przykład 5 70% PEG 400 15% Tween®80 15% Myrj®52 47
Przykład 6 70% PEG 400 15% Tween®80 15% Capmul®MCM 40
Przykład 7 70% PEG 400 15% Tween®80 15% Imwitor®308 44
P r z y k ł a d 9: Poziom modafinilu w osoczu krwi szczurów.
Poziom modafinilu w osoczu krwi szczurów, po podaniu kompozycji z przykładów 1-7, przedstawiono ® w tabe|i 2. Kompozycja Orap|us® wskazywała biodostępność modafinilu dawkowanego doustnie w po® staci ciała stałego, takiego jak tabletka, ale bez trudności podawania tabletki szczurowi. Oraplus® jest doustnym ciekłym nośnikiem zawiesiny, dostępnym w handlu (Paddock Laboratories, Minneapo|is, MN), i składa się głównie z oczyszczonej wody, mikrokrysta|icznej ce|u|ozy, so|i sodowej karboksymety|oce|ulozy, żywicy ksantanowej, karrageniny, kwasu cytrynowego i fosforanu sodowego (jako buforów), symetykon (środek przeciw pienieniu), i sorbinianu potasowego i metyloparabenu (środki konserwujące).
PL 215 226 B1
T a b e l a 2
Poziomy modafinilu w osoczu krwi u szczurów
Roztwory modafinilu Poziom w osoczu krwi (ng/ml)
Przykład 1 Przykład 2 Przykład 3 Przykład 4 Przykład 5 Przykład 6 Oraplus
Czas (godziny)
0,25 2,6 11,2 2,6 2,2 0,5 1,0 3,4
0,5 2,2 5,1 4,2 2,3 9,7 3,4 4,9
1 2,3 16,5 3,8 1,4 8,2 1,7 3,0
2 1,2 1,7 2,8 0,6 5,8 3,4 1,9
4 0,6 1,4 0,7 0,6 3,5 1,9 0,4
6 0,4 0,4 0,2 0,3 0,2 0,4 0,2
Zastrzeżenia patentowe

Claims (47)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca zawiązek modafinilowy, znamienna tym, że jest w postaci niewodnego farmaceutycznie dopuszczalnego roztworu, zawierającego:
    (a) związek modafinilowy wybrany z modafinilu i indywidualnych izomerów modafinilu;
    (b) rozpuszczalnik organiczny wybrany z gliceryny, glikolu propylenowego, eteru etylowego glikolu dietylenowego, węglanu propylenu, monoglicerydów o łańcuchu średniej długości lub glikolu polietylenowego; i (c) co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny wybrany z estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, eteru glikolu polietylenowego, nasyconego poliglikolizowanego glicerydu, estru glikolu polietylenowego kwasu tłuszczowego, monoglicerydu o łańcuchu średniej długości, estru kwasu tłuszczowego o średniej długości, bursztynianu glikolu polietylenowego d-a-tokoferylu, kopolimeru glikol polietylenowy/glikol propylenowy, blokowych kopolimerów tlenku etylenu i tlenku propylenu, stearynianu polioksylu, etoksylowanego oleju rącznikowego, i etoksylowanego kwasu hydroksystearynowego, przy czym roztwór samoistnie tworzy wodną, ciekłą, homogeniczną, stabilną kompozycję niekrystalicznych cząstek mających średnicę od 1 do 1000 nanometrów gdy roztwór jest w kontakcie z wodnym środowiskiem.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek modafinilowy zawiera modafinil.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny lub środki powierzchniowo czynne w ilości stanowiącej od 0,5% do 50% (wagowych) roztworu.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny lub środki powierzchniowo czynne w ilości stanowiącej od 1% do 20% (wagowych) roztworu.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera pierwszy środek powierzchniowo czynny i drugi środek powierzchniowo czynny.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że jako drugi środek powierzchniowo czynny zawiera ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako drugi środek powierzchniowo czynny zawiera monolaurynian sorbitanu lub Polysorbate 80.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera alkohol benzylowy, alkohol a-fenyloetylowy lub alkohol β-fenyloetylowy.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek modafinilowy w stężeniu od 1 do 500 mg/ml.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera związek modafinilowy w stężeniu od 1 do 200 mg/ml.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek modafinilowy w stężeniu od 1 do 100 mg/ml; pierwszy środek powierzchniowo czynny wybrany spośród estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, eteru glikolu polietylenowego, nasyconego poliglikozylowanego
    PL 215 226 B1 glicerydu, estru kwasu tłuszczowego z glikolem polietylenowym, średniej długości monoglicerydu o łańcuchu długości od 6 do 10 atomów węgla, estru średniej długości kwasu tłuszczowego o łańcuchu długości od 6 do 10 atomów węgla, bursztynianu polietyleno-glikolu d-a-tokoferylu, kopolimeru polietylen/glikol propylenowy, blokowych kopolimerów tlenku etylenu i tlenku propylenu, stearynianu polioksylu, etoksylowanego oleju rącznikowego, i etoksylowanego kwasu hydroksystearynowego; drugi środek powierzchniowo czynny wybrany z estru polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym; i rozpuszczalnik organiczny, wybrany z gliceryny, glikolu propylenowego, eteru etylowego glikolu dietylenowego, węglanu propylenu, tetraglikolu, średniej długości monoglicerydu o łańcuchu długości od 6 do 10 atomów węgla i glikolu polietylenowego.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako związek modafinilowy zawiera modafinil.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako pierwszy środek powierzchniowo czynny zawiera nasycony poliglikozylowany gliceryd, ester kwasu tłuszczowego z glikolem polietylenowym, lub średniej długości monogliceryd o łańcuchu średniej długości od 6 do 10 atomów węgla; jako drugi środek powierzchniowo czynny zawiera ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym; i jako rozpuszczalnik organiczny zawiera glikol polietylenowy.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako pierwszy środek powierzchniowo czynny zawiera kaprylan/kaprynian glicerylu, monokaprylan glicerylu lub polietoksylowany(40) kwas stearynowy; jako drugi środek powierzchniowo czynny zawiera monolaurynian sorbitanu; i jako rozpuszczalnik organiczny zawiera PEG-300 lub PEG-400.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera (wagowo) 90% PEG-400, 5% monolaurynianu sorbitanu, i 5% kaprylanu/dekanianu glicerylu.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera (wagowo) 90% PEG-400, 5% monolaurynianu sorbitanu, i 5% monokaprylanu glicerylu.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera (wagowo) 90% PEG-400, 5% monolaurynianu sorbitanu, i 5% polietoksylowanego(40) kwasu stearynowego.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako pierwszy środek powierzchniowo czynny zawiera kaprylan/kaprynian glicerylu, monokaprylan glicerylu, polietoksylowany(40) kwas stearynowy lub mieszaninę polioksyetylenokaprylanu glicerylu i polioksyetylenokapronianu glicerylu; jako drugi środek powierzchniowo czynny zawiera monooleinian polioksyetyleno(80)sorbitanu; a jako rozpuszczalnik organiczny zawiera PEG-300 lub PEG-400.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno (80)sorbitanu, i 15% kaprylanu/kaprynian glicerylu.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno (80) sorbitanu, i 15% monokaprylanu glicerylu.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno (80) sorbitanu, i 15% polietoksylowanego(40) kwasu stearynowego.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera (wagowo) 70% PEG-400, 15% monooleinianu polioksyetyleno (80)sorbitanu, i 15% mieszaniny polioksyetylenokaprylanu glicerylu i polioksyetylenokapronianu glicerylu.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera Polysorbate 80, kaprylan/kaprynian glicerylu i mieszaninę trikapronianu glicerylu i trioktanianu glicerylu.
  24. 24. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dawkę jednostkową od 0,1 do 2,000 mg związku modafinilowego.
  25. 25. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera jedną dawkę jednostkową od 1 do 500 mg związku modafinilowego.
  26. 26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że zawiera 200 mg dawkę jednostkową związku modafinilowego.
  27. 27. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że zawiera 100 mg dawkę jednostkową związku modafinilowego.
  28. 28. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że po podaniu potrzebującemu tego pacjentowi, poziom modafinilu w osoczu krwi tego pacjenta wynosi od 0,05 do 30 μg/ml.
  29. 29. Kompozycja według zastrz. 28, znamienna tym, że poziom modafinilu w osoczu krwi wynosi od I do 20 μg/ml.
  30. 30. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest przystosowana do podawania pacjentowi doustnie.
    PL 215 226 B1
  31. 31. Kompozycja według zastrz. 30, znamienna tym, że jest zamknięta w kapsułce.
  32. 32. Kompozycja według zastrz. 31, znamienna tym, że kapsułka jest miękką kapsułką żelatynową.
  33. 33. Kompozycja według zastrz. 31, znamienna tym, że kapsułka jest twardą kapsułką.
  34. 34. Kompozycja według zastrz. 1 albo 31, znamienna tym, że związkiem modafinilowym jest modafinil.
  35. 35. Kompozycja według zastrz. 1 albo 34, znamienna tym, że związkiem modafinilowym jest (-) benzhydrylosulfinyloacetamid.
  36. 36. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że organiczny rozpuszczalnik ma średni ciężar cząsteczkowy 1500 daltonów lub mniej.
  37. 37. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że modafinil jest obecny w roztworze w stężeniu od 20 do 80 mg/ml.
  38. 38. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór jest ciekłym roztworem.
  39. 39. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór jest stałym roztworem.
  40. 40. Sposób wytwarzania wodnej, ciekłej, homogenicznej, stabilnej kompozycji niekrystalicznych cząstek, znamienny tym, że kompozycję jak określono w zastrz. 1, kontaktuje się ze środowiskiem wodnym.
  41. 41. Sposób według zastrz. 40, znamienny tym, że roztwór kontaktuje się ze środowiskiem wodnym in vitro.
  42. 42. Sposób według zastrz. 40, znamienny tym, że środek lub środki powierzchniowo czynne są obecne w ilości od 1% do 50%.
  43. 43. Sposób według zastrz. 40, znamienny tym, że modafinilowy związek jest postacią lewoskrętną modafinilu.
  44. 44. Zastosowanie kompozycji jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do wspomagania stanu czuwania.
  45. 45. Zastosowanie według zastrz. 44, znamienne tym, że stosuje się kompozycję farmaceutyczną otrzymaną przez kontaktowanie roztworu takiego jak określono w zastrz. 1, z wodnym środowiskiem.
  46. 46. Zastosowanie według zastrz. 44, znamienne tym, że związkiem modafinilowym jest modafinil.
  47. 47. Zastosowanie według zastrz. 44, znamienne tym, że związkiem modafinilowym jest (-) benzhydrylosulfinyloacetamid.
PL361425A 2000-10-11 2001-10-11 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie PL215226B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23949000P 2000-10-11 2000-10-11
PCT/US2001/031904 WO2002030414A1 (en) 2000-10-11 2001-10-11 Compositions comprising modafinil compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361425A1 PL361425A1 (pl) 2004-10-04
PL215226B1 true PL215226B1 (pl) 2013-11-29

Family

ID=22902380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361425A PL215226B1 (pl) 2000-10-11 2001-10-11 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7749540B2 (pl)
KR (1) KR100911952B1 (pl)
CN (1) CN100584322C (pl)
BG (1) BG66081B1 (pl)
CA (1) CA2425338C (pl)
EA (1) EA005591B1 (pl)
HU (1) HU229409B1 (pl)
IL (2) IL155322A0 (pl)
MX (1) MXPA03003152A (pl)
NO (1) NO333721B1 (pl)
PL (1) PL215226B1 (pl)
SK (1) SK287126B6 (pl)
UA (1) UA75372C2 (pl)
ZA (1) ZA200302822B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
CA2519117C (en) * 2003-03-17 2010-03-02 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE
WO2007137125A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Solae, Llc A protein composition and its use in restructured meat and food products
DK2056811T3 (en) * 2006-08-14 2018-05-22 Neurohealing Pharmaceuticals Inc Modafinil-based treatment for premature ejaculation
CN101641090B (zh) * 2006-12-19 2012-12-05 亚勒斯有限公司 莫达非尼在制备治疗多动腿综合征的药物中的应用
US8173169B2 (en) * 2007-07-11 2012-05-08 Hikma Pharmaceuticals Formulation and process for the preparation of modafinil
FR2987265B1 (fr) 2012-02-28 2014-02-28 Debregeas Et Associes Pharma Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4151143A (en) 1977-08-19 1979-04-24 American Cyanamid Company Surfactant-free polymer emulsion coating composition and method for preparing same
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5296236A (en) * 1988-09-16 1994-03-22 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
EP0517412A1 (en) 1991-06-03 1992-12-09 MERCK SHARP & DOHME LTD. Pharmaceutical formulations of a benzodiazepine
FR2684875B1 (fr) * 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2697162B1 (fr) * 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
US5422384A (en) 1992-11-25 1995-06-06 Battelle Memorial Institute Glass/polymer composites and methods of making
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient
FR2702968B1 (fr) * 1993-03-23 1995-06-23 Lafon Labor Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation .
US5484799A (en) * 1993-12-09 1996-01-16 Abbott Laboratories Antifungal dorrigocin derivatives
US5618845A (en) * 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6200968B1 (en) 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
CN1249932A (zh) * 1999-09-29 2000-04-12 付俊昌 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
KR101098749B1 (ko) 2000-07-27 2011-12-23 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정질의 순수한 모다피닐 및 이의 제조 방법
US6489363B2 (en) * 2000-10-11 2002-12-03 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302437A2 (hu) 2003-11-28
EA200300448A1 (ru) 2003-10-30
MXPA03003152A (es) 2005-07-29
ZA200302822B (en) 2004-07-12
CN100584322C (zh) 2010-01-27
NO333721B1 (no) 2013-09-02
CA2425338C (en) 2010-04-20
IL155322A0 (en) 2003-11-23
HU229409B1 (en) 2013-12-30
KR100911952B1 (ko) 2009-08-13
CA2425338A1 (en) 2002-04-18
HUP0302437A3 (en) 2005-05-30
NO20031647L (no) 2003-06-04
US20020098240A1 (en) 2002-07-25
KR20030055280A (ko) 2003-07-02
IL155322A (en) 2012-12-31
CN1468097A (zh) 2004-01-14
BG66081B1 (bg) 2011-03-31
UA75372C2 (en) 2006-04-17
BG107773A (bg) 2004-12-30
EA005591B1 (ru) 2005-04-28
PL361425A1 (pl) 2004-10-04
US7749540B2 (en) 2010-07-06
NO20031647D0 (no) 2003-04-10
SK4392003A3 (en) 2003-10-07
SK287126B6 (sk) 2009-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2503719C (en) Pharmaceutical solutions comprising a modafinil compound and their use for the manufacture of a medicament for treating different diseases
US6489363B2 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
EP1330244B1 (en) Compositions comprising modafinil compounds
AU2001296785A1 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
PL215226B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie
AU2002211677B2 (en) Compositions comprising modafinil compounds
AU2002211677A1 (en) Compositions comprising modafinil compounds
HK1054688B (en) Compositions comprising modafinil compounds
HK1079446B (en) Pharmaceutical solid dispersions of modafinil compounds
HK1057336B (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds