DE60017878T2 - Kombinationspräparate zur behandlung von erkrankungen, die mit angiogenese verbunden sind - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, die mit Angiogenese zusammenhängen, und die Verwendung der Zusammensetzungen bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Erkrankungen, die mit aktiver Angiogenese zusammenhängen.
  • Die Bildung eines neuen Gefäßsystems durch Angiogenese ist ein pathologisches Schlüsselmerkmal einiger Krankheiten (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333 1757–1763, 1995). Damit beispielsweise ein solider Tumor wächst, muss er seine eigene Blutzufuhr entwickeln, von der die Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen entscheidend abhängt; wird diese Blutzufuhr mechanisch unterbrochen, unterliegt der Tumor nekrotischem Tod. Die Neovaskularisation ist auch eine klinische Eigenschaft von Hautläsionen bei Psoriasis, von invasiver Gefäßeinsprossung in den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis und von atherosklerotischen Plaques. Die Neovaskularisation der Retina ist bei der Makuladegeneration und bei der diabetischen Retinopathie pathologisch. Man erwartet, dass die Umkehr der Neovaskularisation durch Beschädigung des neu gebildeten Gefäßendothels bei all diesen Krankheiten eine vorteilhafte therapeutische Wirkung hat.
  • Es hat sich herausgestellt, dass bestimmte chemische Verbindungen eine gefäßschädigende Wirkung gegen das neu gebildete Endothel von soliden Tumoren haben. Diese Mittel umfassen beispielsweise Combretastatin-A4-phosphat (Dark et al., Cancer Research 57, 1829–1834, 1997), Combretastatin-Analoga (beispielsweise diejenigen, die in J. Med. Chem. 41, 3022–32, 1998 von Ohsumi et al. beschrieben wurden), die Flavonessigsäuren, beispielsweise 5,6-Dimethylxanthenonessigsäure (Zwi, Pathology, 26, 161–9, 1994), Colchicin (Baguley et al., Eur. J. Cancer 27, 482–7, 1991). Einige Tumore sind jedoch gegen diese Mittel resistent.
  • Ein Charakteristikum von Tumoren, die gegenüber gefäßschädigenden Mitteln relativ resistent sind, ist ihre Fähigkeit zur Produktion großer Mengen Stickoxid. Die Rolle des Stickoxids beim Tumorwachstum ist unklar, und es gab einige Berichte über tumorstimulierende und tumorhemmende Wirkungen (Chinje und Stratford, Essays Biochem 32, 61–72, 1997): Es wurde vorgeschlagen, dass die Antitumorwirkungen von 5,6-Dimethylxanthenonessigsäure zum Teil durch die Stickoxidproduktion vermittelt werden (Thompson et al., Cancer Chemother Pharmacol. 31, 151–5, 1992).
  • WO-A 9509621 und Br. J. Cancer (1998), 77(3), 426–433 offenbaren Kombinationen von cytokinfreisetzenden Antikrebsmitteln (TNF-freisetzende Mittel). Diese betreffen die Verbesserung der Wirkungen von proinflammatorischen Cytokinen. Es gibt keine Überlegung bezüglich einer synergistischen Aktivität von einer Kombination eines gefäßschädigenden Mittels (viele von diesen haben keine proinflammatorische Wirkung) und eines NO-Inhibitors.
  • Wir haben entdeckt, dass die Wirksamkeit von gefäßschädigenden Mitteln, die von cytokinfreisetzenden Antikrebsmitteln verschieden sind, durch Kombination der Behandlung mit Inhibitoren der Bildung oder Wirkung von Stickoxid in einem Säugetiersystem verbessert werden kann.
  • Insbesondere die Wirksamkeit gefäßschädigender Mittel, die von cytokinfreisetzenden Antikrebsmitteln verschieden sind, kann durch Kombination mit Hemmstoffen der Stickoxidsynthasen, der Enzyme, die aus Arginin Stickoxid erzeugen, verbessert werden. Insbesondere die Wirksamkeit gefäßschädigender Mittel, die von cytokinfreisetzenden Antikrebsmitteln verschieden sind, gegen Tumore, die gegenüber deren Wirkungen relativ resistent sind, wird durch Behandlung mit einem Stickoxidsynthase-Hemmstoff verbessert.
  • Folglich wird bei einem Aspekt der Erfindung eine Zusammensetzung zur Behandlung der Erkrankungen bereitgestellt, die mit einer aktiven Angiogenese zusammenhängen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst ein gefäßschädigendes Mittel, das von einem cytokinfreisetzenden Antikrebsmittel verschieden ist, in Kombination mit einem Stickoxidsynthase-Hemmstoff, wobei sowohl das gefäßschädigende Mittel als auch der Stickoxidsynthase-Hemmstoff nachstehend definiert sind. Die Zusammensetzung eignet sich zur Behandlung von Krankheiten, wie Krebserkrankungen, insbesondere soliden Tumoren, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Atherosklerose und rheumatoider Arthritis.
  • Das gefäßschädigende Mittel und der Stickoxidsynthase-Hemmstoff können zusammen oder getrennt verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen verwendet werden. Für die Behandlung solider Tumore können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Radiotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumorsubstanzen verabreicht werden, beispielsweise solchen, die ausgewählt werden aus Mitose-Hemmstoffen, beispielsweise Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel; Alkylierungsmitteln, beispielsweise Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, beispielsweise 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff; Interkalationsmitteln, beispielsweise Adriamycin und Bleomycin; Enzymen, beispielsweise Asparaginase; Topoisomerase-Hemmstoffen, beispielsweise Etoposid, Topotecan und Irinotecan; Thymidylatsynthase-Hemmstoffen, beispielsweise Raltitrexed; biologischen Reaktionsmodifikatoren, beispielsweise Interferon; Antikörpern, beispielsweise für Edrecolomab; und Antihormonen, beispielsweise Tamoxifen. Eine solche Kombinationsbehandlung kann eine gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Anwendung der einzelnen Komponenten der Behandlung beinhalten.
  • Das gefäßschädigende Mittel und der Stickoxidsynthase-Hemmstoff können auf dem gleichen Weg oder über verschiedene Wege verabreicht werden. Solche Verabreichungswege umfassen orale, buccale, nasale, topische, rektale und parenterale Verabreichung. Das gefäßschädigende Mittel und der Stickoxidsynthase-Hemmstoff können unabhängig voneinander in einer Form verabreicht werden, die sich für den vorgesehenen Verabreichungsweg eignet, und solche Formen können auf herkömmliche Weise mit herkömmlichen Excipienten hergestellt werden. Für die orale Verabreichung können die pharmazeutische Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln haben. Für die nasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen geeignet als Pulver oder in Lösung abgegeben werden. Die topische Verabreichung kann als Salbe oder als Creme erfolgen, und die rektale Verabreichung kann als Zäpfchen erfolgen. Für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion) kann die Zusammensetzung beispielsweise die Form einer sterilen Lösung, Suspension oder Emulsion haben. Der bevorzugte Verabreichungsweg von jeder Komponente hängt von der behandelten Erkrankung ab. Für solide Tumore können die Komponenten jeweils entweder zusammen oder getrennt vorteilhafterweise als intravenöse Infusion abgegeben werden.
  • Gefäßschädigende Mittel sind Verbindungen, die die selektive Schädigung eines neu gebildeten, jedoch nicht von einem bereits bestehenden Gefäßsystem induzieren. Viele dieser Verbindungen sind bekannt, und man geht davon aus, dass diese Erfindung gewöhnlich auf solche Mittel anwendbar ist. Solche Mittel umfassen tubulinbindende Mittel, beispielsweise die Combretastatine und ihre Prodrugs, die Colchinole und ihre Prodrugs und (Z)-2-Methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenylamin und seine Prodrugs, TNF-alpha-induzierende Mittel, wie die Xanthenonessigsäuren, beispielsweise Dimethylxanthenonessigsäure, und Antikörper, die auf das Gefäßsystem gerichtet sind.
  • Es kann eine große Vielzahl von Verbindungen, die die Bildung oder Wirkung von Stickoxid in Säugersystemen hemmen, eingesetzt werden. Spezifisch sind Stickoxidsynthase-Hemmstoffe solche Verbindungen, die jegliche Formen der Stickoxidsynthase hemmen. Solche Mittel umfassen Derivate von Arginin, Ornithin, Lysin und Citrullin, S-Alkylthioharnstoffe und Aminoguanidine. Ist der Stickoxidsynthase-Hemmstoff ein Arginin-Derivat, kann es beispielsweise ein NG-substituiertes L-Arginin, ausgewählt aus NG-Nitro-L-Arginin und dessen Alkylestern, NG-Methyl-L-arginin und NG-Amino-L-arginin sein. Ist der Stickoxidsynthase-Hemmstoff ein Ornithin-Derivat, kann es beispielsweise L-N6-(1-Iminoethyl)ornithin sein. Ist der Stickoxidsynthase-Hemmstoff ein Lysin-Derivat, kann es beispielsweise L-N6-(1-Iminoethyl)lysin sein. Ist der Stickoxidsynthase-Hemmstoff ein Citrullin-Derivat, kann es beispielsweise L-Thiocitrullin, L-Homothiocitrullin oder ein S-Alkylthiocitrullin, wie S-Methyl-L-thiocitrullin, sein.
  • Somit kann die Zusammensetzung beispielsweise ein Combretastatin-Derivat, ein Colchicin-Derivat, ein Colchinol-Derivat, ein Xanthenonessigsäure-Derivat oder einen gefäßgerichteten Antikörper in Kombination mit einem Stickoxidsynthase-Hemmstoff, beispielsweise einem Arginin-Derivat, einem Ornithin-Derivat, einem Lysin-Derivat, einem Citrullin-Derivat, einem S-Alkylthioharnstoff oder einem Aminoguanidin enthalten.
  • Besondere Beispiele für gefäßschädigende Mittel, die in der Zusammensetzung zugegen sein können, umfassen Combretastatin A4 und seine Prodrugs, beispielsweise Combretastatin-A4-phosphat, (Z)-2-Methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenylamin und seine Prodrugs, N-Acetylcolchinol und seine Prodrugs, beispielsweise N-Acetylcolchinol-O-phosphat und 5,6-Dimethylxanthenonessigsäure.
  • Besondere Beispiele für die Stickoxidsynthase-Hemmstoffe, die in der Zusammensetzung zugegen sind, umfassen Derivate von Arginin, Ornithin, Lysin und Citrullin, S-Alkylthioharnstoffe, Aminoguanidine und Aminopyridine. Ist der Stickoxidsynthase-Hemmstoff ein Arginin-Derivat, kann es beispielsweise ein NG-substituiertes L-Arginin, ausgewählt aus NG-Nitro-L-arginin und dessen Alkylestern, NG-Methyl-L-Arginin und NG-Amino-L-arginin sein. Ist der Stickoxidsynthase-Hemmstoff ein Ornithin-Derivat, kann es beispielsweise L-N6-(1-iminoethyl)ornithin sein. Ist der Stickoxidsynthase-Hemmstoff ein Lysin-Derivat, kann es beispielsweise L-N6-(1-Iminoethyl)lysin sein. Ist der Stickoxidsynthase-Hemmstoff ein Citrullin-Derivat, kann es beispielsweise L-Thiocitrullin, L-Homothiocitrullin oder ein S-Alkylthiocitrullin, wie S-Methyl-L-thiocitrullin, sein. Ist der Stickoxidsynthase-Hemmstoff ein Aminopyridin, kann es beispielsweise 2-Amino-4-methylpyridin sein.
  • Die Zusammensetzung eignet sich zur Behandlung von Erkrankungen, die mit aktiver Angiogenese zusammenhängen, beispielsweise soliden Tumoren, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, Atherosklerose und rheumatoider Arthritis.
  • Der relative Anteil jeder Komponente wird durch die Identität jedes einzelnen gefäßschädigenden Mittels oder des Stickoxidsynthase-Hemmstoffs und durch die zu behandelnde Erkrankung bestimmt.
  • Die Zusammensetzung kann pharmazeutisch annehmbare Excipienten enthalten, die in Bezug auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standard-Praxis ausgewählt werden.
  • Die Zusammensetzung kann eine Form haben, die sich zur oralen, buccalen, nasalen, topischen, rektalen oder parenteralen Verabreichung eignet, und kann auf herkömmliche Weise mit herkömmlichen Excipienten hergestellt werden. Zur oralen Verabreichung kann die Zusammensetzung beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln haben. Für die nasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen geeignet als Pulver oder in Lösung zugeführt werden. Die topische Verabreichung kann als Salbe oder Creme, und die rektale Verabreichung kann als Zäpfchen erfolgen. Für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subcutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion) kann die Zusammensetzung beispielsweise die Form einer sterilen Lösung, Suspension oder Emulsion haben.
  • Die Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Prophylaxe oder Behandlung eines bestimmten Zustands erforderlich ist, variiert je nach der Identität der einzelnen Komponenten, dem Verabreichungsweg, der Form und der Schwere des Zustands und davon ab, ob die Verbindung allein oder in Kombination mit einem anderen Medikament verabreicht werden soll. Somit wird die genaue Dosis durch den verabreichenden Arzt bestimmt, und sie hängt von dem jeweiligen gefäßschädigenden Mittel und dem NO-Synthase-Hemmstoff in der Zusammensetzung ab. Die Dosis des angestrebten gefäßschädigenden Mittels ist beispielsweise im Bereich von 10 bis 1000 mg/m2 Körperoberfläche, vorzugsweise 20 bis 200 mg/m2 und diejenige für den Stickoxid-Hemmstoff 1 bis 1000 mg/m2, vorzugsweise 5 bis 500 mg/m2. Eine Einheitsdosisform für das gefäßschädigende Mittel beispielsweise als sterile Injektionslösung enthält gewöhnlich beispielsweise 40 bis 400 mg Wirkstoff. Eine Einheitsdosisform für den Stickoxidsynthase-Hemmstoff beispielsweise als sterile Injektionslösung enthält gewöhnlich beispielsweise 10 bis 1000 mg Wirkstoff. Eine Einheitsdosisform einer sowohl das gefäßschädigende Mittel als auch einen Stickoxidsynthase-Hemmstoff enthaltenden Zusammensetzung beispielsweise als sterile Injektionslösung enthält gewöhnlich 40 bis 400 mg des gefäßschädigenden Mittels und 10 bis 1000 mg des Stickoxidsynthase-Hemmstoffs.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen verabreicht werden. Für die Behandlung solider Tumore kann die Zusammensetzung in Kombination mit Radiotherapie oder in Kombination mit anderen Antitumor-Substanzen, verabreicht werden, wie beispielsweise solchen, die ausgewählt werden aus Mitose-Hemmstoffen, wie beispielsweise Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel; Alkylierungsmitteln, beispielsweise Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, beispielsweise 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff; Interkalationsmitteln, beispielsweise Adriamycin und Bleomycin; Enzymen, beispielsweise Asparaginase; Topoisomerase-Hemmstoffen, beispielsweise Etoposid, Topotecan und Irinotecan; Thymidylatsynthase-Hemmstoffen, beispielsweise Raltitrexed; biologischen Reaktionsmodifikatoren, beispielsweise Interferon; Antikörpern, beispielsweise Edrecolomab; und Antihormonen, beispielsweise Tamoxifen. Eine solche Kombinationsbehandlung kann die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Anwendung der einzelnen Komponenten der Behandlung beinhalten.
  • Bei einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform stellen wir die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Erkrankung bereit, die mit einer aktiven Angiogenese zusammenhängt.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele beschrieben, in denen biologische Tests zur Veranschaulichung der Erfindung verwendet werden:
  • Induktion von Nekrose
  • Mäuse, die entweder an einem CaNT- oder SaS-Tumor litten, wurden mit der Testverbindung behandelt, und die Tumore nach 24 Std. ausgeschnitten, in Paraffin eingebettet, geschnitten und mit Haematoxylin und Eosin gefärbt. Die Schnitte wurden auf der Grundlage eines Nekrosebereichs wie folgt bewertet:
  • Figure 00090001
  • Die Kontrolltumore hatten Bewertungs-Mittelwerte von 2,0 (CaNT) und 1,0 (SaS)
  • BEISPIEL 1
  • In diesem Test kann die Wirkung einer vorgegebenen Dosis entweder eines gefäßschädigenden Mittels oder eines Stickoxidsynthase-Hemmstoffs, die allein verabreicht wurden, mit der Wirkung einer Kombination dieser beiden Mittel verglichen werden.
  • Tabelle 1:
    Figure 00090002
  • BEISPIEL 2 Tabelle 2:
    Figure 00100001
  • BEISPIEL 3
  • Aktivität gegen das Tumorgefäßsystem, gemessen durch Fluoreszenzfarbstoff.
  • Das folgende Experiment zeigt weiter die Fähigkeit der Verbindungen zur Beschädigung des Tumorgefäßsystems. Das funktionelle Tumorgefäßsystemvolumen bei Mäusen mit CaNT-Tumor wurde mit dem Fluoreszenzfarbstoff Hoechst33342 nach dem Verfahren von Smith et al. (Brit. J. Cancer 57, 247–253, 1988) gemessen. Der Fluoreszenzfarbstoff wurde in Salzlösung bei 6,25 mg/ml gelöst und intravenös bei 10 mg/kg 24 Std. nach der intraperitonealen Medikamentenbehandlung injiziert. Eine Minute später wurden die Tiere getötet und die Tumore ausgeschnitten und eingefroren; 10 μm-Schnitte wurden in 3 verschiedenen Höhen geschnitten und unter UV-Beleuchtung mit einem Olympus-Mikroskop mit Epifluoreszenz beobachtet. Die Blutgefäße wurden durch ihre Fluoreszenz-Konturen identifiziert, und das Gefäßvolumen wurde mit einem Punktebewertungssystem auf der Basis von dem von Chalkley (J. Natl. Cancer Inst. 4, 47–53, 1943) beschriebenen System quantifiziert. Sämtliche Schätzwerte beruhten auf der Zahl eines Mindestwertes von 100 Feldern aus den in 3 verschiedenen Höhen beschriebenen Schnitten.
  • Tabelle 3:
    Figure 00110001

Claims (25)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, die mit aktiver Angiogenese zusammenhängt, umfassend ein gefäßschädigendes Mittel, das von einem cytokinfreisetzenden Antikrebsmittel verschieden ist, zusammen mit einem Hemmstoff der Bildung oder Wirkung von Stickoxid in einem Säugersystem und einen pharmazeutisch annehmbaren Excipienten.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Schädigung der Bildung neuer Blutgefäße durch Angiogenese, umfassend eine Kombination aus einem gefäßschädigenden Mittel, das von einem cytokinfreisetzenden Antikrebsmittel verschieden ist, eine Menge eines Stickoxidsynthase-Hemmstoffs in einer Menge, die ausreicht, die Wirkung des gefäßschädigenden Mittels zu erhöhen, und einen pharmazeutisch annehmbaren Excipienten.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das gefäßschädigende Mittel aus einem tubulinbindenden Mittel oder einem gegen Gefäße gerichteten Antikörper ausgewählt ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das gefäßschädigende Mittel aus N-Acetylcolchinol und dessen Prodrugs ausgewählt ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das gefäßschädigende Mittel N-Acetylcolchinol-O-phosphat ist.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei der Stickoxidsynthase-Hemmstoff aus einem Derivat von Arginin, Ornithin, Lysin, Citrullin, S-Alkylthioharnstoffen und Aminoguanidin ausgewählt ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei der Stickoxidsynthase-Hemmstoff ein NG-substituiertes L-Arginin ist, das aus NG-Nitro-L-arginin und dessen Alkylestern, NG-Methyl-L-arginin und NG-Amino-L-arginin ausgewählt ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Derivat von Ornithin L-N6-(1-Iminoethyl)ornithin ist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Derivat von Lysin L-N6-(1-Iminoethyl)lysin ist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Derivat von Citrullin aus L-Thiocitrullin, L-Homothiocitrullin oder einem S-Alkylthiocitrullin ausgewählt ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Derivat von Citrullin S-Methyl-L-thiocitrullin ist.
  12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Zusammensetzung die Form einer sterilen Lösung, Suspension oder Emulsion zur parenteralen Injektion hat.
  13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Zusammensetzung die Form eines Kits hat, wobei ein Teil des Kits das gefäßschädigende Mittel enthält und der zweite Teil des Kits den Hemmstoff der Bildung oder Wirkung von Stickoxid oder den Stickoxidsynthase-Hemmstoff.
  14. Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die mit aktiver Angiogenese zusammenhängt, umfassend ein gefäßschädigendes Mittel, das von einem cytokinfreisetzenden Antikrebsmittel verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ferner eine Menge eines Hemmstoffs der Bildung oder Wirkung von Stickoxid enthält, die ausreicht, die Wirkung des gefäßschädigenden Mittels zu erhöhen.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Hemmstoff der Bildung oder Wirkung von Stickoxid ein Stickoxidsynthase-Hemmstoff ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, wobei das gefäßschädigende Mittel ein tubulinbindendes Mittel ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das gefäßschädigende Mittel aus N-Acetylcolchinol und dessen Prodrugs ausgewählt ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei das gefäßschädigende Mittel N-Acetylcolchinol-O-phosphat ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, wobei das gefäßschädigende Mittel aus Combretastatin A4 und dessen Prodrugs ausgewählt ist.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 19 zur Behandlung solider Tumore.
  21. Verwendung von Hemmstoffen der Stickoxidbildung oder -wirkung zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Wirkungen eines gefäßschädigenden Mittels, das von einem cytokinfreisetzenden Antikrebsmittel verschieden ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei der Hemmstoff der Stickoxidbildung oder -wirkung ein Stickoxidsynthase-Hemmstoff ist und das gefäßschädigende Mittel ein tubulinbindendes Mittel ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei das gefäßschädigende Mittel aus N-Acetylcolchinol und dessen Prodrugs ausgewählt ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei das gefäßschädigende Mittel N-Acetylcolchinol-O-phosphat ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 22, wobei das gefäßschädigende Mittel aus Combretastatin A4 und dessen Prodrugs ausgewählt ist.
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