MXPA03002882A - Una combinacion que contiene camptotecina y un derivado de estilbeno para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Abstract

Un cartucho para uso con un sistema quirurgico el cartucho que tiene una camara de recoleccion de aspirante y una linea redescarga de aspiracion que drena dentro de la camara de recoleccion de aspirante. Una linea de fluido que contiene una valvula permite que se descargue el fluido desde el recipiente de fluido de irrigacion dentro de la camara de recoleccion de aspirante. Una fuente de aire presurizado esta conectada al recipiente de fluido de irrigacion y se usa para presurizar el recipiente de fluido. Cuando necesita incrementarse la presion dentro del recipiente de fluido, el aire presurizado desde la fuente de aire presurizado se deja entrar al recipiente de fluido. Cuando es necesario disminuir la presion dentro del recipiente de fluido, se deja salir el fluido d e irrigacion fuera del recipiente de fluido y entrar a la camara de recoleccion. De esta manera, no es necesario mantener una conexion de fluido dinamica con el gas contenido dentro del recipiente de fluido.

Description

UNA COMBINACIÓN QUE CONTIENE CAMPTOTECINA Y UN DERIVADO DE ESTILBENO PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad ante las solicitudes de patentes US No. 60/243,341, presentada el 27 de octubre del 2000; 60/245,582, presentada el 6 de noviembre del 2000 y 60/250,138, presentada el Io de diciembre del 2000.

La presente invención se refiere a las combinaciones terapéuticas para el tratamiento del cáncer que contienen una cantidad eficaz de camptotecina (CPT-11) con una cantidad eficaz de un derivado de estilbeno, como el combretastatino .

La invención se refiere al tratamiento del cáncer, en especial de tumores sólidos, más específicamente de células de cáncer vivas no pequeñas y del cáncer colorrectal, con asociaciones de derivados de camptotecina y otros medicamentos contra el cáncer y el uso de tales asociaciones para un tratamiento mejorado.

La invención se refiere más específicamente a los tratamientos contra el cáncer con asociaciones de irinotecan (CPT-11; Campto®) y un derivado de estilbeno, como el combretastatino .

El cáncer colorrectal es una de las causas principales de morbilidad y mortandad con cerca de 300,000 nuevos casos y 200,000 muertes al año en Europa y en EU (ver P. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cáncer, páginas 19-34 en Management of Colorectal Cáncer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H.J., eds, (Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cáncer, páginas 126-27 en Management of Colorectal Cáncer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H.J., eds, (Martin Dunita, London 1998).) A pesar de que cerca del cincuenta por ciento de los pacientes se curan solamente con cirugía, la otra mitad morirá finalmente debido a la enfermedad metastásica, lo cual incluye aproximadamente 25% de pacientes que han evidenciado metástasis en el momento del diagnóstico.

La patente europea EP 137,145, incorporada en la presente, describe derivados de camptotecina con la fórmula : en la cual, en particular, Ri es hidrógeno, halógeno o alquilo, X es un átomo de cloro o R2R3 en donde R2 y R3, que pueden ser idénticos o diferentes, pueden representar un átomo de hidrógeno, un radical de alquilo sustituido de manera opcional, un carbociclo o un heterociclo los cuales se sustituyen de manera opcional, o radicales alquilo (sustituidos de manera opcional) formando un heterociclo, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido de O, S y/o NR4, R4 siendo un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y en el cual el grupo X-CO-O- se localiza en la posición 9, 10 u 11 del anillo A.

Estos derivados de camptotecina son agentes contra el cáncer que inhiben la topoisomerasa I, entre los cuales el irinotecan o CPT-11, en donde X-CO-O- es [4-(l-piperidin-l-piperidino] carboniloxi , es un principio activo que es particularmente eficaz en el tratamiento de tumores sólidos, y en particular, en el cáncer colorrectal .

La solicitud de la patente europea EP 74,256 también describe otros derivados de camptotecina que también se mencionan como agentes contra el cáncer, en particular, los derivados de una estructura análoga a la estructura dada anteriormente en la cual X-CO-O- se reemplaza por un radical -X'R' para el cual Xf es O ó S y R' es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o acilo.

Otros derivados de la camptotecina también se han descrito, por ejemplo, en las patentes o en las solicitudes de patentes EP 56,692, EP 88,642, EP 296,612, EP 321,122, EP 325,247, EP 540,099, EP 737,686, WO 90/03169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, US 7,104,894, JP 57 116,015, JP 57 116,074, JP 59 005,188, JP 60 019,790, JP 01 249,777, JP 01 246,287 y JP 91 12070 o en Canc. Res., 38 (1997) Abst. 1526 o 95 (San Diego -12-16 Abril), Canc. Res., 55(3): 603-609 (1995) o AF C Int. ed. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (Seoul -27 Julio -1° Agosto) .

Los derivados de camptotecina normalmente se administran por inyección, más particularmente de manera intravenosa en la forma de una solución o emulsión estéril, Sin embargo, los derivados de camptotecina también pueden ser administrados por via oral, en la forma de composiciones sólidas o liquidas.

La camptotecina es un alcaloide citotóxico que tiene fuerte actividad contra tumores. Sin embargo, aunque los derivados de la camptotecina se consideran como algunas de las sustancias más poderosas que tienen actividad contra tumores para el cáncer colorrectal, el uso de estos compuestos se puede mejorar en tratamientos clínicos por asociación con otros agentes contra tumores.

Se ha encontrado que la combinación de un derivado de camptotecina con un derivado de estilbeno es eficaz especificamente en el tratamiento de muchos tumores sólidos, incluyendo los del cáncer colorrectal. De entre los derivados eficaces del estilbeno, se encuentra el combretastatino A-4 y un derivado de ese compuesto que será mencionado simplemente combretastatino. Ambos compuestos muestran fuertes actividades inhibidoras de la mitosis, citotoxicidad e inhibición de la polimerización de tubulina.

El combretastatirto A-4 tiene la fórmula siguiente: El combretastatino de la presente invención tiene siguiente fórmula: Estos combretastatinos son solubles en agua y se pueden usar en la forma de una sal, por ejemplo clorhidrato, acetato, fosfato, metansulfonato y similares.

La fabricación de los derivados de estilbeno, incluyendo el combretastatino A-4, que puede estar en la forma de las sales farmacéuticamente aceptadas, hidratos y solvatos, y la fabricación de una composición farmacéutica oral y/o parenteral que contenga el compuesto antes mencionado, su(s) portador (es) y/o diluyente(s) inerte (s) farmacéuticamente aceptable ( s ) , se describen en la patente US No.5, 525, 632. Esta patente y la patente US No. 5,674,906 describen que los derivados del estilbeno, incluyendo el combretastatino, cuando se usan solos, tienen toxicidad y efectos carcinostáticos bajos, in vivo.

Se ha descubierto recientemente que la combinación de camptotecina y combretastatino reduce significativamente el desarrollo del volumen de tumores, sobre lo que se podría predecir, a partir de la administración de cada compuesto sólo a mamíferos infectados de tumores [sic] . De hecho, la combinación en secuencia de CPT-11, un derivado de camptotecina, y el derivado de estilbeno, combretastatino, es más activa en dosis más bajas que la dosis no-tóxica más alta de cada uno de los agentes para el tratamiento de cánceres, en especial en el carcinoma del colon. Ver la Tabla IV infra .

La eficacia de una combinación se puede demostrar por la determinación de su sinergia terapéutica. Una combinación manifiesta sinergia terapéutica si es terapéuticamente superior a uno u otro de los constituyentes utilizados en su dosis óptima (T.H. Corbett et al., Cáncer Treatment Reports r 66, 1187 (1982) ) .

La eficacia de una combinación también se puede demostrar comparando de la dosis máxima tolerada de la combinación con la dosis máxima tolerada de cada uno de los constituyentes por separado del estudio en cuestión. Esta eficacia se puede cuantificar, por ejemplo, por el logio de las células muertas, lo cual se determina con la fórmula siguiente: logio células muertas = T-C (días) /3.32 x Td en la cual T-C representa el tiempo que tardan las células en crecer, que es el tiempo promedio en dias, para los tumores del grupo tratado (T), en alcanzar un valor predeterminado (1 g, por ejemplo) y los tumores del grupo de control (C) para alcanzar el mismo valor, y Td representa el tiempo en dias que se necesita para que se duplique el volumen de los tumores del grupo de control. (T.H. Corbett et al., Cáncer, 40, 26602680 (1977); F.M. Schabel et al., Cáncer Drug Development, Parte B, Methods in Cáncer Research, 17, 3-51, Nueva York, Academic Press Inc. (1979)) . Se considera que un producto es activo si el logio de las células muertas es mayor o igual a 0.7. Se considera que un producto es muy activo si el logio de las células muertas es mayor que 2.8.

En la presente invención, un derivado de estilbeno, como el combretastatino, en una cantidad suficiente para inhibir la proliferación de tumores, se puede usar con un derivado de camptotecino, como el CPT-11, y ser administrado a un mamífero que necesite curación, alivio o prevención de tumores, en especial un ser humano que sufra de la proliferación de células tumorales, para inhibir el crecimiento de éstas.

La inhibición de la proliferación de células tumorales quiere decir la inhibición de aquellas células de tumores sensibles a la terapia que incluya la administración de una cantidad eficaz de combretastino y una cantidad eficaz de CPT-11 a un ser humano que sufra de la proliferación de células tumorales. En un caso aceptable, esta administración suprime la proliferación de las células tumorales o disminuye el tamaño de los tumores. En un caso óptimo, el tumor desaparece completamente .

Como se ha descrito anteriormente, no hay limitación particular al método de administración de los agentes de la presente invención a mamíferos bajo tratamiento. Éstos pueden administrarse por vía oral o parenteral, como por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. Para inmediata la eficacia, se prefiere la administración parenteral de combretastatino, como la administración intravenosa o subcutánea, por infusión, etc. En el método para administrar la preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, el combretastatino puede administrarse de manera simultánea con CPT-11, o los dos pueden administrarse de manera sucesiva en orden opcional. En la práctica, el método y la secuencia para la administración son variables dependiendo de la preparación individual del combretastatino, la preparación individual del CPT-11, las células tumorales individuales que se van a curar, y el individuo al cual se está tratando. El método óptimo y la secuencia para la administración del combretastatino y el CPT-11 se pueden seleccionar de manera adecuada por aquellos expertos en la técnica con la ayuda de la técnica de rutina y la información contenida en la presente especificación.

Una cantidad eficaz de combretastatino y camptotecina para la inhibición de la proliferación de tumores significa una unidad curativa que inhiba la proliferación de células tumorales, sensibles a la administración, en seres humanos que sufran de la proliferación de células tumorales. La unidad curativa prácticamente deseable, varia dependiendo de las formas de dosificación individual del combretastatino utilizado, de las formas de dosificación individuales del CPT-11 utilizado, de las células tumorales individuales que están siendo tratadas y del individuo bajo tratamiento. Las unidades curativas óptimas para las condiciones presentes dadas, pueden seleccionarse de manera adecuada por los expertos en la técnica con la ayuda de las unidades curativas de prueba y con la información contenida en la presente especificación.

El agente contra tumores de la presente invención es una preparación farmacéutica que contiene por lo menos el compuesto combretastatino y camptotecina como se ha descrito antes, de manera que los dos ingredientes activos pueden estar contenidos como una mezcla en una preparación farmacéutica. Sin embargo, los dos ingredientes activos de la presente invención también pueden estar separados en distintas preparaciones farmacéuticas para ser utilizados de manera secuencial y en combinación. Se hace notar que una preparación farmacéutica como ésta que contena otros agentes (tercero y cuarto ingredientes médicos, y otros) , como otros agentes antitumorales , naturalmente, pueden estar comprendidos en la presente invención, en la medida en que los ingredientes eficaces usados en la presente invención estén contenidos en la preparación farmacéutica. Por otra parte, para los portadores, diluyentes u otras sustancias, farmacéuticamente aceptables para cualquiera de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención (una sola preparación farmacéutica que contenga ambos ingredientes en la presente invención y preparaciones farmacéuticas separadas, conteniendo cada una, uno de los dos ingredientes para usarlos en combinación) es posible que estén contenidas en el agente antitumoral de la presente invención .

Los portadores y diluyentes aceptables farmacéuticamente convenientes, conocidos por los expertos en la técnica de la elaboración de preparaciones farmacéuticas, pueden utilizarse según sea adecuado en los agentes antitumorales de la presente invención. El agente antitumoral de la presente invención puede ser aplicado convenientemente por via parenteral, como se discutió anteriormente. En este caso, el (los) agente (s) contra tumores se prepara (n) para una infusión o inyección intravenosa, junto con portadores farmacéuticamente aceptables por los diferentes métodos conocidos por los expertos en la técnica. El agente farmacéutico se fabrica de preferencia por una técnica de rutina, por ejemplo una forma de dosis unitaria y en la forma de una mezcla secada por congelación de dos ingredientes eficaces, y se vuelve a preparar en agua o en otro liquido adecuado para la administración de la infusión .

De acuerdo con la presente invención, se pueden combinar en cada dosis de la preparación farmacéutica, de 20 a 116.5 mg de combretastatino, de preferencia 36 a 60 mg, y de 144 a 400 mg de CPT-11, de preferencia 240 a 400 mg de CPT-11. El valor fisiológico farmacéutico de la composición farmacéutica que se usa como liquido de inyección o infusión se ajusta de manera adecuada por el contenido de un amortiguador bien conocido en la técnica.

Ahora se explica la presente invención con más detalle con referencia a las modalidades preferidas. Se debe hacer notar que éstos son sólo ejemplos y no se pretende limitar la invención.

Efecto contra tumores y pruebas de seguridad El efecto de la combinación de CPT-11 y el combretastatino fue evaluado en ratones que tenían carcinoma de colon C51. El CPT-11 se administró por vía oral durante dos a cinco días, cuatro veces al día, en dosis de distintas concentraciones. El combretastatino se administró por vía intravenosa, dos veces al día, durante uno a cinco días. En ambos brazos, se administraron tres dosis diferentes de CPT-11 por vía oral, dos veces al día, durante dos a cinco días, y tres dosis distintas de combretastatino se administraron por vía intravenosa dos veces al día durante uno a cinco días .

Los resultados obtenidos en el estudio de los agentes individuales CPT-11 y combretastatino, y de la combinación simultánea de CPT-11 /combretastatino se muestran a continuación en la Tabla 1.

Tabla I Combretastatino (IV) en combinación con CPT-11 (oral) Tamaño del tumor 400-500 mg; Td = 2.4d Programa: CPT-11 4x/día durante 2 -5 días; Combretastatino 2x/día durante 1-5 días 1 Respuesta parcial - Número de ratones examinados que tuvieron una disminución de al menos 50% en el volumen del tumor; es decir, de 5 ratones examinados, 5 tuvieron al menos una respuesta parcial.

La Tabla 1 ilustra los efectos del combretastatino y el CPT-11 como agentes individuales administrados en sus dosis no tóxicas más altas. También muestra que cuando los compuestos contra tumores se administran de manera simultánea, aumenta la velocidad de curación en dosis reducidas (45% de la dosis no tóxica más alta de los agentes individuales). Así, se puede dar un tratamiento eficaz con una toxicidad reducida.

La Tabla II muestra la administración secuencial de combretastatino seguido del CPT-11.

Tabla II Combinación secuenoial del Combretas atino (IV) con CPT-11 (oral) Primero de administra el combretastatino Combretastatino -HNTD = 116.5mg/kg/inyección -dosis mg/kg/ de HNTD; 60 (51%); 36 (31%); 21.6 (18%). Estas dosis solas no inducen las regresiones. [031] Cuando se administró primero el Combretastatino, la combinación secuencial más eficaz fue 60mg/km [sic] de combretastatino (51% de HNTD) , seguido de 240 mg/kg de CPT-11 (60% de HNTD) . Esta combinación dio como resultado un log de células muertas de 1.7 y una regresión parcial del tumor de colon 51 en todos los 5 ratones examinados. Por tanto, la combinación fue terapéuticamente superior para ambos agentes utilizados en su dosis óptima.

Aunqueel Combretastatino, al 51% y 31% de su dosis no tóxica más alta, seguido del CPT-11 (400mg/) [sic] en su dosis no tóxica más alta si fue tóxica para los animales examinados, sólo 18% del combretastatino en combinación con la dosis no tóxica más alta del CPT-11 dio como resultado en un logio de células muertas de 1.4 y una respuesta parcial en todos los 5 ratones. Este log de células muertas es mayor que el log células muertas de cada agente, respectivamente, e indica la eficacia terapéutica de esta combinación.

Fue sorprendente que, cuando se administró 18% de combretastatino seguido del CPT-11 al 60% de su dosis no tóxica más alta, el log de células muertas permaneció igual (1.4) y mostró una eficacia notable.

La Tabla III muestra que la administración en sucesión de CPT-11 primero, a su dosis no tóxica más alta (400 mg/kg) seguida de 36 mg/kg de combretastatino (31% de la dosis no tóxica más alta) produjo un logio de células muertas de 1.9. Otra vez, el logio de células muertas de la dosis no tóxica más alta del CPT-11 y el combretastatino como agentes individuales fue 1.1 y 1.3, respectivamente, indicando que esta combinación de CPT-11 seguido por combretastatino posee sinergia terapéutica.

Tabla III Combinación secuencial con Combretastatino (IV) y CPT-11 (oral) El CPT-11 se administra primero Respuesta parcial- Ninguno de los ratones examinados tuvo una disminución del volumen del tumor de al menos 50% El Combretastatino, administrado por via intravenosa, y el CPT-11, administrado por vía oral, se probaron en diferentes programas, como se reporta en la Tabla IV. Cuando se usaron como agentes individuales, el combretastatino se administró dos veces al dia durante cinco días consecutivos. Cuando el CPT-11 se administró de manera individual, se dio una vez al dia durante cuatro días consecutivos. [036] Cuando se administraron de manera secuencial, se usaron dos programas. Cuando se administró primero el combretastatino, se suministró en un día, seguido de la administración de CPT-11 una vez al día en los días 2-5. Cuando el CPT-11 fue el primer compuesto administrado en la secuencia, se administró una vez al día los días 1-4, seguido del combretastatino durante el día 5.

Tabla IV La combinación del Combretastatino (IV) con CPT-11 (oral) a su dosis no tóxica más alta Respuesta parcial- Ninguno de los ratones examinados mostró disminución del volumen del tumor de al menos 50%.

La Tabla IV muestra que la administración secuencial del combretastatino y CPT-11 en cualquier orden es substancialmente más eficaz que cualquiera de los compuestos utilizados de manera individual o en combinación simultánea. Se puede observar que la combinación secuencial de CPT-ll/combretastatino es sinérgicamente activa contra el carcinoma del colon. Además, la combinación de CPT-ll/combretastatino es más activa en una dosis menor que la dosis no tóxica más alta de cualquiera de los compuestos CPT-11 o combretastatino individuales .

Estas pruebas muestran que el combretastatino y el CPT-11 pueden ser administrado de diferentes maneras para obtener la máxima eficacia de los compuestos cuando se combinan. Como resultado, la invención no se limita a las composiciones obtenidas por la asociación física de los medicamentos, sino también incluye aquellas que permiten su administración por separado, la cual puede ser simultánea o secuencial.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Una composición f rmacéutica que contiene camptotecina, o un derivado de ésta, en combinación con un derivado del estilbeno. La composición de la reivindicación 1, en donde el derivado del estilbeno es combretastatino . Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de CPT-11 en combinación con una cantidad eficaz de combretastatino para el tratamiento de tumores sólidos, en donde el combretastatino tiene la fórmula siguiente: La composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde el tumor sólido es carcinoma de colon. Una composición farmacéutica terapéutica, sinérgica, que contiene una cantidad eficaz de CPT-11 en combinación con una cantidad eficaz de combretastatino de la reivindicación 3 para el tratamiento de tumores sólidos. Un método para tratar tumores sólidos que consiste en la administración secuencial de una cantidad eficaz de CPT-11 junto con una cantidad eficaz de combretastatino de conformidad con la reivindicación 3. El método, de conformidad con la reivindicación 6, en donde la dosis de CPT-11 consiste en aproximadamente de 180 a cerca de 400 mg/kg y la dosis de combretastatino consiste en aproximadamente de 36 mg/kg a 60 mg/kg. El método de conformidad con la reivindicación ?, en donde la combinación comprende un nivel de dosificación de 240 mg/kg de CPT-11 y 60 mg/kg de combretastatino .