KR20010102038A - 맥관형성 수반 질환의 치료를 위한 배합물 - Google Patents

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Abstract

포유동물 계통에서 혈관 손상제와 산화 질소 형성 또는 작용 억제제를 함께 포함하는 맥관형성에 의한 새로운 혈관의 형성을 억제하기 위한 조성물이 제공됨. 또한 약품에 이러한 배합물과 이러한 화합물의 키트의 사용 및 이러한 물질을 이용하는 치료법이 제공됨.

Description

맥관형성 수반 질환의 치료를 위한 배합물{COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES INVOLVING ANGIOGENESIS}
맥관형성에 의한 신혈관 형성은 다수 질환에서 주된 병리 현상이다(J Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763, 1995). 예를 들어, 고형 종양이 증식하기 위해서는 결정적으로 산소와 영양분 공급을 위해 자신의 혈액 공급을 계속해야 하며; 이러한 혈액 공급이 기계적으로 중단된다면 종양은 괴사를 겪는다. 신혈관 형성은 또한 건선에서의 피부 병변, 류마티스성 관절염 환자의 관절에서의 침입성 판누스 및 아테롬성 동맥 경화증 플라크의 임상학적 특징이다. 망막 신혈관형성은 황반 변성 및 당뇨성 망막병증에서 병리현상이다. 이러한 모든 질환에서 신생 혈관 내피의 손상에 의한 신혈관 형성의 반전이 유리한 치료 효과를 가질 것으로 기대된다.
특정 화학적 화합물이 고형 종양의 신생 내피에 대해 혈관 손상 활성을 가지는 것으로 나타났다. 이러한 제제는 예를 들면 콤브레타스타틴 A4 포스페이트(Dark et al., Cancer Research 57, 1829-1834, 1997), 콤브레타스타틴 유사체(예를 들면 J Med Chem 41, 3022-32, 1998 by Ohsumi et al.에 기재됨), 플라본 아세트산, 예를 들면 5,6-디메틸잔테논 아세트산(Zwi, Pathology, 26, 161-9, 1994), 콜히친(Baguley et al. Eur J Cancer 27, 482-7, 1991)을 포함한다. 그러나, 몇몇 종양은 이러한 제제에 내성이다.
혈관 손상제에 비교적 내성인 종양의 일 특성은 다량의 산화 질소를 생산하는 능력이다. 종양 증식에서 산화 질소의 역할은 불분명하고 종양-자극 및 종양-억제 효과 모두인 것으로 보고되고 있다(Chinje and Stratford, Essays Biochem. 32, 61-72, 1997). 5,6-디메틸잔테논 아세트산의 항종양 효과가 부분적으로 산화 질소 생성에 의해 매개되는 것으로 제안되고 있다(Thompsen et al. Cancer Chemother Pharmacol. 31, 151-5, 1992).
본 발명은 활성 맥관형성 수반 질환을 치료하는 방법, 맥관형성 수반 질환을 치료하는 데 유용한 조성물 및 맥관형성 수반 질환의 치료를 위한 약품의 제조시 이러한 조성물의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 일 측면에서 본 방법은 산화 질소 억제제를 혈관 손상을 유도하는 화합물과 함께 포유동물에 투여하는 단계를 수반한다.
본 출원인은 혈관 손상제의 효능이 포유동물 계통에서 산화 질소의 형성 또는 작용 억제제를 이용한 치료를 병행하여 개선될 수 있음을 밝혀내었다.
특히 혈관 손상제의 효능은 아르기닌으로부터 산화 질소를 생성하는 효소인 산화 질소 합성효소의 억제제와 함께 사용함으로써 개선될 수 있다. 특히 이러한 효과에 비교적 내성인 종양에 대항한 혈관 손상제의 효능은 산화 질소 합성효소 억제제를 처리하여 개선될 수 있다.
따라서 본 발명의 일 측면에서 본 출원인은 치료 또는 치료보충 양의 혈관 손상제를 혈관 손상제의 효능을 증대시키기에 충분한 양의 산화 질소 합성효소 억제제와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 활성 맥관형성 수반 질환을 지닌 포유동물의 치료방법을 제공한다. 본 방법은 암, 특히 고형 종양, 건선, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 아테롬성 동맥 경화증 및 류마티스성 관절염과 같은 질환의 치료에 유용하다.
혈관 손상제와 산화 질소 합성효소 억제제는 함께 또는 따로따로 투여될 수 있다. 본 방법은 단독 치료 또는 기타 치료법과 병행하여 이용될 수 있다. 고형 종양의 치료를 위해 본 발명 화합물은 방사선 요법과 병행하거나 기타 항종양 물질, 예를 들면 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴, 패클리택셀 및 도세택셀; 알킬화제, 예를 들면 시스플라틴, 카보플라틴 및 사이클로포스파미드; 항대사물질, 예를 들어 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아; 중격제 예를 들면 아드리아마이신과 블레오마이신; 효소, 예를 들면 아스파리기나제; 토포이소머라제 억제제, 예를 들면 에토포사이드, 토포테칸과 이리노테칸; 티미딜레이트 합성효소 억제제, 예를 들면 랄리티트렉세드; 생물 반응 조절제, 예를 들면 인터페론; 항체, 예를 들면 에드레콜로마브; 및 항호르몬, 예를 들면 타목시펜 중에서 선택된 기타 항-종양 물질과 함께 투여될 수 있다. 이러한 병행 치료는 개개 치료 성분의 동시 또는 순차 적용을 수반할 수 있다.
혈관 손상제 및 산화 질소 합성효소 억제제는 동일한 경로 또는 다른 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로는 경구, 볼쪽, 국소, 직장 및 비경구 투여를 포함한다. 본 방법의 각 성분, 혈관 손상제 및 산화 질소 합성효소 억제제는 독립적으로 의도된 투여 경로에 적합한 형태로 투여되고 이러한 형태는 통상적인 부형제를 이용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 경구 투여의 경우 약학 조성물은 정제 또는 캡슐 형태를 취할 수 있다. 비내 투여 또는 흡입 투여의 경우 화합물은 편리하게는 분말 또는 용액 형태로 전달될 수 있다. 국소 투여는 연고 또는 크림 형태일 수 있고 직장 투여는 좌약 형태일 수 있다. (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주사를 포함하는) 비경구 투여의 경우 조성물은 예를 들면 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션 형태를 취할 수 있다. 각 성분의 바람직한 투여 경로는 치료될 질환에 의존한다. 고형 종양의 경우 성분은 각각 유리하게는 정맥내 주사액 형태로 함께 또는 따로따로 전달될 수 있다.
혈관 손상제는 기존에 만들어진 혈관보다 새로이 형성된 혈관에 대해 선택성 손상을 유도하는 화합물이다. 다수의 이러한 화합물이 알려져 있고 본 발명이 일반적으로 이러한 제제에 적용가능한 것으로 간주된다. 이러한 제제는 튜불린-결합제, 예를 들면 콤브레타스타틴과 이의 프로드럭, 콜히놀과 이의 프로드럭 및 (Z)-2-메톡시-5-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)비닐]페닐아민과 이의 프로드럭, 잔테논 아세트산, 예를 들어 디메틸잔테논아세트산과 같은 TNF-알파 유도제, 및 혈관을 표적화하는 항체를 포함한다.
포유동물 계통에서 산화 질소의 형성 또는 작용을 억제하는 다양한 화합물이 이용될 수 있다. 구체적으로 말하면 산화 질소 합성효소 억제제는 산화 질소 합성효소 형성을 억제하는 화합물이다. 이러한 제제는 아르기닌, 오르니틴, 라이신 및시트룰린의 유도체, S-알킬티오우레아 및 아미노구아니딘을 포함한다. 산화 질소 합성효소 억제제가 아르기닌 유도체인 경우 이는 예를 들면 NG-니트로-L-아르기닌과 이의 알킬 에스테르, NG-메틸-L-아르기닌 및 NG-아미노-L-아르기닌 중에서 선택된 NG-치환된 L-아르기닌일 수 있다. 산화 질소 합성효소 억제제가 오르니틴 유도체인 경우 이는 예를 들면 L-N6-(1-이미노에틸)-오르니틴일 수 있다. 산화 질소 합성효소 억제제가 라이신 유도체인 경우 이는 예를 들면 L-N6-(1-이미노에틸)-라이신일 수 있다. 산화 질소 합성효소 억제제가 시트룰린 유도체인 경우 이는 예를 들면 L-티오시트룰린, L-호모티오시트룰린 또는 S-알킬티오시트룰린, 예를 들어 S-메틸-L-티오시트룰린일 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서는 활성 맥관형성 수반 질환을 치료하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 산화 질소 합성효소 억제제와 함께 혈관 손상제를 포함하며, 여기서 혈관 손상제와 산화 질소 합성효소 억제제 모두 앞서 정의된 바와 같다.
조성물은 산화 질소 합성효소 억제제, 예를 들면 아르기닌 유도체, 오르니틴 유도체, 라이신 유도체, 시트룰린 유도체, S-알킬티오우레아 또는 아미노구아니딘과 함께, 콤브레타스타틴 유도체, 콜히친 유도체, 콜히놀 유도체, 잔테논 아세트산 유도체 또는 혈관 표적화된 항체를 함유할 수 있다.
조성물에 존재할 수 있는 혈관 손상제의 특정 예는 콤브레타스타틴 A4와 이의 프로드럭, 예를 들면 콤브레타스타틴 A4 포스페이트, (Z)-2-메톡시-5-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)비닐]페닐아민과 이의 프로드럭, N-아세틸콜히놀과 이의 프로드럭, 예를 들면 N-아세틸콜히놀-O-포스페이트와 5,6-디메틸잔테논아세트산을 포함한다.
본 조성물에 존재할 수 있는 산화 질소 합성효소 억제제의 특정 예는 아르기닌, 오르니틴, 라이신 및 시트룰린의 유도체, S-알킬티오우레아 아미노구아니딘 및 아미노피리딘을 포함한다. 산화 질소 합성효소 억제제가 아르기닌 유도체인 경우 이는 예를 들면 NG-니트로-L-아르기닌과 이의 알킬 에스테르, NG-메틸-L-아르기닌 및 NG-아미노-L-아르기닌 중에서 선택된 NG-치환된 L-아르기닌일 수 있다. 산화 질소 합성효소 억제제가 오르니틴 유도체인 경우 이는 예를 들면 L-N6-(1-이미노에틸)-오르니틴일 수 있다. 산화 질소 합성효소 억제제가 라이신 유도체인 경우 이는 예를 들면 L-N6-(1-이미노에틸)-라이신일 수 있다. 산화 질소 합성효소 억제제가 시트룰린 유도체인 경우 이는 예를 들면 L-티오시트룰린, L-호모티오시트룰린 또는 S-알킬티오시트룰린, 예를 들어 S-메틸-L-티오시트룰린일 수 있다. 산화 질소 합성효소 억제제가 아미노피리딘인 경우 이는 예를 들면 2-아미노-4-메틸피리딘일 수 있다.
조성물은 활성 맥관형성 수반 질환, 예를 들면 고형 종양, 건선, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 아테롬성 동맥 경화증 및 류마티스성 관절염의 치료에 유용하다.
각 성분의 상대적인 비율은 개개 혈관 손상제 또는 산화 질소 합성효소 억제제 각각의 존재 및 치료될 질환에 의해 결정될 것이다.
조성물은 의도된 투여 경로와 표준 약제 경험에 비추어 선택된 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 조성물은 경구, 볼쪽, 코, 국소, 직장 또는 비경구 투여에 적합한 형태를 취할 수 있고 통상적인 부형제를 이용하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어 경구 투여의 경우 조성물은 정제 또는 캡슐 형태를 취할 수 있다. 비내 투여 또는 흡입 투여의 경우 화합물은 편리하게는 분말 또는 용액 형태로 전달될 수 있다. 국소 투여는 연고 또는 크림 형태일 수 있고 직장 투여는 좌약 형태일 수 있다. (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주사를 포함하는) 비경구 투여의 경우 조성물은 예를 들면 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션 형태를 취할 수 있다.
특정 질환의 예방 또는 치료에 필요한 본 발명 화합물의 투여량은 개개 성분의 존재, 투여 경로, 질환 형태와 심각도, 및 화합물이 단독 투여인지 또다른 약제와 함께 투여되는지에 따라 달라질 것이다. 이에 따라 정확한 투여량은 주치의에 의해 결정될 것이며 조성물에서 특정 혈관 손상제 및 NO 합성효소 억제제에 좌우될 것이다. 그러나 혈관 손상제의 투여량은 예를 들면 10-1000 mg/㎡ 신체 표면적, 바람직하게는 20-200 mg/㎡ 범위이고 산화 질소 억제제의 경우는 1-1000 mg/㎡, 바람직하게는 5-500 mg/㎡ 범위이다. 혈관 손상제의 단위 투여 형태는 예를 들어 주사용 멸균액의 경우 보통은 예를 들어 40-400 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 산화 질소 합성효소 억제제의 단위 투여 형태는 예를 들어 주사용 멸균액의 경우 보통은 예를 들어 10-1000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 혈관 손상제와 산화 질소 합성효소 억제제 모두를 함유한 조성물의 단위 투여 형태는 예를 들어 주사용 멸균액의 경우 보통은 예를 들어 40-400 mg의 혈관 손상제 및 10-1000 mg의 산화 질소 합성효소 억제제를 함유할 것이다.
본 발명의 조성물은 단독 치료 또는 기타 치료와 병행하여 투여될 수 있다. 고형 종양을 치료하기 위해 조성물은 방사선 요법과 병행하거나 기타 항종양 물질, 예를 들면 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴, 패클리택셀 및 도세택셀; 알킬화제, 예를 들면 시스플라틴, 카보플라틴 및 사이클로포스파미드; 항대사물질, 예를 들어 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아; 중격제 예를 들면 아드리아마이신과 블레오마이신; 효소, 예를 들면 아스파리기나제; 토포이소머라제 억제제, 예를 들면 에토포사이드, 토포테칸과 이리노테칸; 티미딜레이트 합성효소 억제제, 예를 들면 랄리티트렉세드; 생물 반응 조절제, 예를 들면 인터페론; 항체, 예를 들면 에드레콜로마브; 및 항호르몬, 예를 들면 타목시펜 중에서 선택된 기타 항-종양 물질과 함께 투여될 수 있다. 이러한 병행 치료는 개개 치료 성분의 동시 또는 순차 적용을 수반할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서 본 출원인은 활성 맥관형성 수반 질환을 치료하는 약품의 제조를 위해 본 발명 조성물의 사용을 제공한다.
본 발명은 설명을 위해 생물학적 분석이 이용되는 하기 실시예에 의해 구체적으로 설명될 것이다.
괴사 유도
CaNT 또는 SaS 종양을 가진 마우스를 시험 화합물로 처리하고 24시간 후에 종양을 절개하여, 포르말린에 고정시킨 다음, 파라핀에 박아넣고, 절단한 다음 헤마톡실린과 에오신으로 염색했다. 하기와 같이 괴사 면적을 기초로 하여 절편의 스코어를 매겼다:
%괴사 스코어
0-10 1
11-20 2
21-30 3
31-40 4
41-50 5
51-60 6
61-70 7
71-80 8
81-90 9
91-100 10
대조 종양은 2.0(CaNT)과 1.0(SaS)의 평균 스코어를 가졌다.
실시예 1
이러한 분석에서 단독 투여되는 혈관 손상제 또는 산화 질소 합성효소 억제제의 정해진 투여량의 효과를 두 제제를 함께 사용한 효과와 비교할 수 있다.
SaS 종양에서 L-NG-니트로아르기닌(L-NNA)을 함께 투여함에 의한 콤브레타스타틴 A4 포스페이트(CA4P) 활성의 향상
처리 괴사 스코어 ±SEM(n)
없음 1.0 ±0(10)
CA4P, 500 mg/kg 1.7 ±0.7(3)
L-NNA, 10 mg/kg 2.0 ±1(3)
CA4P, 500 mg/kg + L-NNA 10 mg/kg 9.0 ±0(3)
실시예 2
SaS 종양에서 2-아미노-4-메틸피리딘(AMP)을 함께 투여함에 의한 콤브레타스타틴 A4 포스페이트(CA4P) 활성의 향상
처리 괴사 스코어 ±SEM(n)
없음 1.0 ±0(10)
CA4P, 500 mg/kg 1.7 ±0.7(3)
AMP, 10 mg/kg 1.O(2)
CA4P, 500 mg/kg + AMP 10 mg/kg 4.5(2)
실시예 3
형광 다이로 측정된 종양 혈관에 대한 활성
하기 실험은 종양 혈관을 손상시키는 화합물의 능력을 추가로 보여준다.
CaNT 종양-함유 마우스에서 종양 작용성 혈관 용적을 Smith et al(Brit J Cancer 57, 247-253, 1988)의 방법에 따라 형광 다이 Hoechst 33342를 이용하여 측정했다. 형광 다이를 식염수에 6.25 mg/㎖로 용해시키고 이를 복강내 약품 처리 후 24시간 째에 10 mg/kg을 정맥내 주입했다. 1분 후, 동물을 죽여 종양을 절개한 다음 동결시켰다; 10 ㎛ 절편을 3가지 다른 수준에서 커팅하여 에피형광이 갖춰진 올림푸스 현미경을 이용하여 UV 조명하에 관찰했다. 형광의 존재로 혈관을 확인하고 Chalkley, (J Natl Cancer Inst, 4, 47-53, 1943)에 기재된 것을 기초로 하여 스코어 매김 시스템을 이용하여 혈관 용적을 정량했다. 모든 근사치는 3가지 다른 수준에서 절단된 절편으로부터 최소 100 필드를 카운팅한 값이다.
CaNT 종양에서 L-NG-니트로아르기닌(L-NNA)을 함께 투여함에 의한 콤브레타스타틴 A4 포스페이트(CA4P) 활성의 향상
처리 혈관 용적% ±SEM(n)
없음 2.35
CA4P, 25 mg/kg 1.03 ±0.14(4)
L-NNA, 10 mg/kg 2.45 ±0.04(3)
CA4P, 25 mg/kg + L-NNA 10 mg/kg 0.63 ±0.25(3)

Claims (14)

  1. 포유동물 계통에서 산화 질소의 형성 또는 작용 억제제와 함께 혈관 손상제를 포함하는, 활성 맥관형성 수반 질환을 치료하는 조성물.
  2. 혈관 손상제와, 혈관 손상제의 효능을 증대시키기에 충분한 양의 산화 질소 합성효소 억제제를 함께 포함하는 맥관형성에 의한 신생 혈관을 손상시키는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 혈관 손상제가 튜불린-결합제, TNF-알파 유도제 또는 혈관을 표적화하는 항체 중에서 선택되는 조성물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 산화 질소 합성효소 억제제가 아르기닌, 오르니틴, 라이신, 시트룰린의 유도체, S-알킬티오우레아 또는 아미노구아니딘 중에서 선택되는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 산화 질소 합성효소 억제제가 NG-니트로-L-아르기닌과 이의 알킬 에스테르, NG-메틸-L-아르기닌 및 NG-아미노-L-아르기닌 중에서 선택된 NG-치환된 L-아르기닌인 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 오르니틴 유도체가 L-N6-(1-이미노에틸)-오르니틴인 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 라이신 유도체가 L-N6-(1-이미노에틸)-라이신인 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서, 시트룰린 유도체가 L-티오시트룰린, L-호모티오시트룰린 또는 S-알킬티오시트룰린, 특히 S-메틸-L-티오시트룰린 중에서 선택되는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 방법에 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 혈관 손상제를 함유하는 제 1 파트와 산화 질소 억제제를 함유한 제 2 파트로 구성된 키트 형태인 조성물.
  11. 활성 맥관형성 수반 질환을 치료하고 혈관 손상제를 함유하는 약품 제조에서의 용도에 있어서, 약품이 혈관 손상제의 효능을 증대시키기에 충분한 양의 산화 질소 억제제를 함유함을 특징으로 하는 용도.
  12. 혈관 손상제와, 혈관 손상제의 효능을 증대시키기에 충분한 양의 산화 질소 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 활성 맥관형성 수반 질환을 지닌 포유동물의 치료방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 혈관 손상제와 산화 질소 억제제가 치료시 포유동물에 실질적으로 동시에 또는 따로따로 투여되는 방법.
  14. 혈관 손상제의 효능 증대를 위한 약품 제조에 있어서 산화 질소 형성 또는 작용 억제제의 용도.
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