ES2237407T3 - Combinaciones para el tratamiento de enfermedades que implican angiogenesis. - Google Patents
Combinaciones para el tratamiento de enfermedades que implican angiogenesis.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que implica angiogénesis activa, que comprende un agente de deterioro vascular distinto de un agente anticanceroso liberador de citoquinas, junto con un inhibidor de la formación o de la acción de óxido nítrico, en un sistema de mamífero, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
Combinaciones para el tratamiento de enfermedades
que implican angiogénesis.
Esta invención se refiere a composiciones útiles
para el tratamiento de enfermedades que implican angiogénesis, y al
uso de las composiciones en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades que implican angiogénesis activa.
La formación de nueva vasculatura mediante
angiogénesis es una característica patológica clave de varias
enfermedades (J Folkman, New England Journal of Medicine 333
1757-1763, 1995). Por ejemplo, para que un tumor
sólido crezca, debe desarrollar su propio suministro sanguíneo del
que depende críticamente para el aprovisionamiento de oxígeno y de
nutrientes; si este suministro sanguíneo se detiene mecánicamente,
el tumor sufre una muerte necrótica. La neovascularización también
es una característica clínica de las lesiones de la piel en
psoriasis, del paño invasor en las articulaciones de pacientes con
artritis reumatoide, y de las placas ateroscleróticas. La
neovascularización retiniana es patológica en la degeneración
macular y en la retinopatía diabética. En todas estas enfermedades,
es de esperar que la inversión de la neovascularización, dañando el
endotelio vascular recientemente formado, tenga un efecto
terapéutico beneficioso.
Ciertos compuestos químicos han demostrado tener
actividad dañina vascular frente al endotelio recientemente formado
de tumores sólidos. Estos agentes incluyen, por ejemplo, fosfato de
combretastatina A4 (Dark et al., Cancer Research 57,
1829-1834, 1997), análogos de combretastatina (por
ejemplo, los descritos en J Med Chem 41,
3022-32, 1998 de Ohsumi et al.), los ácidos
flavonacéticos, por ejemplo ácido
5,6-dimetilxantenonacético (Zwi, Pathology,
26, 161-9, 1994), colquicina (Baguley et
al. Eur J Cancer 27, 482-7, 1991). Sin
embargo, algunos tumores son resistentes a estos agentes.
Una característica de los tumores relativamente
resistentes a agentes dañinos vasculares es su capacidad para
producir grandes cantidades de óxido nítrico. No está claro el
papel del óxido nítrico en el crecimiento de tumores, y se han dado
a conocer efectos tanto estimulantes de tumores como inhibidores de
tumores (Chinje y Stratford, Essays Biochem 32,
61-72, 1997): se ha sugerido que los efectos
antitumorales del ácido 5,6-dimetilxantenonacético
están mediados, en parte, por la producción de óxido nítrico
(Thompson et al. Cancer Chemother Pharmacol. 31,
151-5, 1992).
El documento
WO-A-9509621 y Br. J Cancer (1998),
77(3), 426-433, describen combinaciones de
agentes anticancerosos liberadores de citoquinas (agentes
liberadores de TNF). Estos se refieren a la mejora de los efectos de
citoquinas proinflamatorias. No hay ninguna sugerencia de actividad
sinérgica a partir de una combinación de un agente de deterioro
vascular (muchos de los cuales no tienen actividad proinflamatoria)
y de un inhibidor de
NO.
NO.
Se ha encontrado que la eficacia de los agentes
dañinos vasculares distintos de los agentes anticancerosos
liberadores de citoquinas se puede mejorar combinando el
tratamiento con inhibidores de la formación o de la acción del óxido
nítrico en un sistema de mamífero.
En particular, la eficacia de los agentes dañinos
vasculares distintos de los agentes anticancerosos liberadores de
citoquinas se puede mejorar mediante la combinación con inhibidores
de óxido nítrico sintasas, las enzimas que producen óxido nítrico a
partir de arginina. En particular, la eficacia de los agentes
dañinos vasculares distintos de los agentes anticancerosos
liberadores de citoquinas, frente a tumores relativamente
resistentes a sus efectos, mejora mediante el tratamiento con un
inhibidor de óxido nítrico sintasa.
En consecuencia, en un aspecto de la invención,
se proporciona una composición para el tratamiento de enfermedades
que implican angiogénesis activa. La composición de la invención
comprende un agente de deterioro vascular distinto de un agente
anticanceroso liberador de citoquinas, en combinación con un
inhibidor de óxido nítrico sintasa, en la que tanto el agente de
deterioro vascular como el inhibidor de óxido nítrico sintasa son
como se definen en lo sucesivo. La composición es útil para el
tratamiento de enfermedades tales como cánceres, especialmente
tumores sólidos, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración
macular, aterosclerosis y artritis reumatoide.
El agente de deterioro vascular y el inhibidor de
óxido nítrico sintasa se pueden administrar juntos, o de forma
separada. La composición se puede usar como una terapia individual,
o en combinación con otros tratamientos. Para el tratamiento de
tumores sólidos, los compuestos de la invención se pueden
administrar en combinación con radioterapia, o en combinación con
otras sustancias antitumorales, por ejemplo las seleccionadas de
inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina, paclitaxel y
docetaxel; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, carboplatino
y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo
5-fluorouracilo, citosina arabinósido e
hidroxiurea; agentes intercalantes, por ejemplo adriamicina y
bleomicina; enzimas, por ejemplo asparaginasa; inhibidores de
topoisomerasa, por ejemplo etopósido, topotecán e irinotecán;
inhibidores de timidilatosintasa, por ejemplo raltitrexed;
modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo interferón;
anticuerpos, por ejemplo edrecolomab; y antihormonas, por ejemplo
tamoxifeno. Tal tratamiento de combinación puede implicar la
aplicación simultánea o secuencial de los componentes individuales
del tratamiento.
El agente de deterioro vascular y el inhibidor de
óxido nítrico sintasa se pueden administrar mediante la misma vía,
o por vías diferentes. Tales vías de administración incluyen la
administración oral, bucal, nasal, tópica, rectal y parenteral. El
agente de deterioro vascular y el inhibidor de óxido nítrico sintasa
se pueden administrar independientemente en una forma adecuada para
la vía de administración pretendida, y tales formas se pueden
preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de comprimidos o cápsulas. Para
la administración nasal o la administración por inhalación, los
compuestos se pueden suministrar convenientemente como un polvo o en
disolución. La administración tópica se puede hacer como un
ungüento o crema, y la administración rectal puede ser como
supositorio. Para la inyección parenteral (que incluye intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), la
composición puede tomar la forma de, por ejemplo, una disolución,
suspensión o emulsión estéril. La vía preferida de administración de
cada componente dependerá de la enfermedad que se esté tratando.
Para tumores sólidos, los componentes se pueden suministrar cada
uno ventajosamente, ya sea juntos o de forma separada, como una
infusión
intravenosa.
intravenosa.
Los compuestos dañinos vasculares son compuestos
que inducen el daño selectivo a la vasculatura recientemente
formada, en vez de la ya establecida. Se conocen muchos de tales
compuestos, y se considera que esta invención es aplicable
generalmente a tales agentes. Tales agentes incluyen agentes de
unión a tubulina, por ejemplo las combretastatinas y sus
profármacos, los colquinoles y sus profármacos, y la
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil]-fenilamina
y sus profármacos, los agentes inductores de
TNF-alfa tales como los ácidos xantenonacéticos, por
ejemplo el ácido dimetilxantenonacético, y los anticuerpos
dirigidos a la vasculatura.
Se puede emplear una amplia variedad de
compuestos que inhiben la formación o la acción del óxido nítrico en
los sistemas de los mamíferos. Específicamente, los inhibidores de
óxido nítrico sintasa son aquellos compuestos que inhiben
cualquiera de las formas de óxido nítrico sintasa. Tales agentes
incluyen derivados de arginina, ornitina, lisina y citrulina,
S-alquiltioureas y aminoguanidinas. Cuando el
inhibidor de óxido nítrico sintasa es un derivado de arginina, puede
ser, por ejemplo, una L-arginina
N^{G}-sustituida seleccionada de
N^{G}-nitro-L-arginina
y ésteres alquílicos de la misma,
N^{G}-metil-L-arginina
y
N^{G}-amino-L-arginina.
Cuando el inhibidor de óxido nítrico sintasa es un derivado de
ornitina, puede ser, por ejemplo,
L-N6-(1-iminoetil)-ornitina.
Cuando el inhibidor de óxido nítrico sintasa es un derivado de
lisina, puede ser, por ejemplo,
L-N6-(1-iminoetil)-lisina.
Cuando el inhibidor de óxido nítrico sintasa es un derivado de
citrulina, puede ser, por ejemplo, L-tiocitrulina,
L-homotiocitrulina o una
S-alquiltiocitrulina tal como
S-metil-L-tiocitrulina.
De este modo, por ejemplo, la composición puede
contener un derivado de combretastatina, un derivado de colquicina,
un derivado de colquinol, un derivado de ácido xantenonacético, o
un anticuerpo dirigido a la vasculatura, en combinación con un
inhibidor de óxido nítrico sintasa, por ejemplo un derivado de
arginina, un derivado de ornitina, un derivado de lisina, un
derivado de citrulina, una S-alquiltiourea o una
aminoguanidina.
Ejemplos particulares de agentes dañinos
vasculares que pueden estar presentes en la composición incluyen
combretastatina A4 y sus profármacos, por ejemplo fosfato de
combretastatina A4,
(Z)-2-metoxi-5-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)vinil]fenilamina
y sus profármacos, N-acetilcolquinol y sus
profármacos, por ejemplo O-fosfato de
N-acetilcolquinol y ácido
5,6-dimetilxantenonacético.
Ejemplos particulares de inhibidores de óxido
nítrico sintasa que pueden estar presentes en la composición
incluyen derivados de arginina, ornitina, lisina y citrulina,
S-alquiltioureas, aminoguanidinas y aminopiridinas.
Cuando el inhibidor de óxido nítrico sintasa es un derivado de
arginina, puede ser, por ejemplo, una L-arginina
N^{G}-sustituida seleccionada de
N^{G}-nitro-L-arginina
y ésteres alquílicos de la misma,
N^{G}-metil-L-arginina
y
N^{G}-amino-L-arginina.
Cuando el inhibidor de óxido nítrico sintasa es un derivado de
ornitina, puede ser, por ejemplo,
L-N6-(1-iminoetil)-ornitina.
Cuando el inhibidor de óxido nítrico sintasa es un derivado de
lisina, puede ser, por ejemplo,
L-N6-(1-iminoetil)-lisina.
Cuando el inhibidor de óxido nítrico sintasa es un derivado de
citrulina, puede ser, por ejemplo, L-tiocitrulina,
L-homotiocitrulina o una
S-alquiltiocitrulina tal como
S-metil-L-tiocitrulina.
Cuando el inhibidor de óxido nítrico sintasa es una aminopiridina,
puede ser, por ejemplo,
2-amino-4-metilpiridina.
La composición es útil para el tratamiento de
enfermedades que implican angiogénesis activa, por ejemplo tumores
sólidos, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular,
aterosclerosis y artritis reumatoide.
La proporción relativa de cada componente se
determinará mediante la identidad de cada uno del agente de
deterioro vascular o del inhibidor de óxido nítrico sintasa
individual, y mediante la enfermedad a tratar.
La composición puede incluir excipientes
farmacéuticamente aceptables seleccionados con relación a la vía de
administración pretendida y a la práctica farmacéutica estándar.
La composición puede tomar una forma adecuada
para la administración oral, bucal, nasal, tópica, rectal o
parenteral, y se puede preparar de manera convencional usando
excipientes convencionales. Por ejemplo, para la administración
oral, la composición puede tomar la forma de comprimidos o cápsulas.
Para la administración nasal o para la administración mediante
inhalación, los compuestos se pueden suministrar convenientemente
como un polvo o en disolución. La administración tópica puede ser
un ungüento o crema, y la administración rectal puede ser como
supositorio. Para inyección parenteral (que incluye intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), la
composición puede tomar la forma de, por ejemplo, una disolución,
suspensión o emulsión estéril.
La dosis de un compuesto de la invención
requerida para la profilaxis o tratamiento de una patología
particular variará dependiendo de la identidad de los componentes
individuales, de la vía de administración, de la forma y de la
gravedad de la patología, y de si el compuesto se ha de administrar
solo o en combinación con otro fármaco. De este modo, la dosis
precisa se determinará por el médico, y dependerá del agente de
deterioro vascular particular y del inhibidor de NO sintasa en la
composición. Sin embargo, la dosis prevista del agente de deterioro
vascular está, por ejemplo, en el intervalo 10-1000
mg/m^{2} de superficie corporal, preferiblemente
20-200 mg/m^{2}, y la dosis para el inhibidor de
óxido nítrico sintasa es 1-1000 mg/m^{2},
preferiblemente 5-500 mg/m^{2}. Una forma de dosis
unitaria del agente de deterioro vascular, por ejemplo como una
disolución estéril para inyección, contendrá habitualmente, por
ejemplo, 40-400 mg del ingrediente activo. Una
forma de dosificación unitaria del inhibidor de óxido nítrico
sintasa, por ejemplo como disolución estéril para inyección,
habitualmente contendrá, por ejemplo, 10-1000 mg
del ingrediente activo. Una forma de dosis unitaria de una
composición que contiene tanto un agente de deterioro vascular como
un inhibidor de óxido nítrico sintasa, por ejemplo como una
disolución estéril para inyección, contendrá habitualmente, por
ejemplo, 40-400 mg del agente de deterioro vascular
y 10-1000 mg del inhibidor de óxido nítrico
sintasa.
sintasa.
La composición de la invención se puede
administrar como una terapia individual, o en combinación con otros
tratamientos. Para el tratamiento de tumores sólidos, la
composición se puede administrar en combinación con radioterapia, o
en combinación con otras sustancias antitumorales, por ejemplo las
seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina,
paclitaxel y docetaxel; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino,
carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo
5-fluorouracilo, citosina arabinósido e hidroxiurea;
agentes intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina;
enzimas, por ejemplo asparaginasa; inhibidores de topoisomerasa,
por ejemplo etopósido, topotecán e irinotecán; inhibidores de
timidilatosintasa, por ejemplo raltitrexed; modificadores de la
respuesta biológica, por ejemplo interferón; anticuerpos, por
ejemplo edrecolomab; y antihormonas, por ejemplo tamoxifeno. Tal
tratamiento de combinación puede implicar la aplicación simultánea
o secuencial de los componentes individuales del tratamiento.
En una realización adicional de la invención, se
proporciona el uso de una composición de la invención para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
que implica angiogénesis activa.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos, en los que se usan ensayos biológicos para
ilustrar la invención:
Se trataron ratones que tienen tumores CaNT o SaS
con el compuesto de ensayo, y los tumores se extirparon después de
24 h, se fijaron en formalina, se embebieron en parafina, se
seccionaron y se tiñeron con hematoxilina y eosina. Las secciones
se puntuaron basándose en el área de necrosis, según lo
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los tumores del control tuvieron puntuaciones
medias de 2,0 (CaNT) y 1,0 (SaS).
En este ensayo se puede comparar el efecto de una
dosis dada de un agente de deterioro vascular o de un inhibidor de
óxido nítrico sintasa, administrado solo, con el efecto de una
combinación de los dos agentes.
El siguiente experimento demuestra adicionalmente
la capacidad de los compuestos para dañar a la vasculatura
tumoral.
Se midió el volumen vascular funcional tumoral,
en ratones que tienen un tumor CaNT, usando el colorante
fluorescente Hoechst 33342 según el método de Smith et al
(Brit J Cancer 57, 247-253, 1988). El
colorante fluorescente se disolvió en disolución salina a 6,25
mg/ml, y se inyectó intravenosamente a 10 mg/kg 24 horas después
del tratamiento intraperitoneal con el fármaco. Un minuto más tarde,
los animales se sacrificaron, y los tumores se extirparon y se
congelaron; se cortaron secciones de 10 \mum a 3 niveles
diferentes, y se observaron con iluminación UV usando un microscopio
Olympus equipado con epifluorescencia. Los vasos sanguíneos se
identificaron por sus siluetas fluorescentes, y el volumen vascular
se cuantificó usando un sistema de puntuación basado en el descrito
por Chalkley, (J Natl Cancer Inst, 4, 47-53,
1943). Todos los estimados se basan en el recuento de un mínimo de
100 campos a partir de secciones cortadas en los 3 niveles
diferentes.
Claims (25)
1. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad que implica angiogénesis activa, que
comprende un agente de deterioro vascular distinto de un agente
anticanceroso liberador de citoquinas, junto con un inhibidor de la
formación o de la acción de óxido nítrico, en un sistema de
mamífero, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica para el daño de
la formación de nueva vasculatura mediante angiogénesis, que
comprende una combinación de un agente de deterioro vascular
distinto de un agente anticanceroso liberador de citoquinas, una
cantidad de un inhibidor de óxido nítrico sintasa, en una cantidad
suficiente para aumentar el efecto del agente de deterioro
vascular, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición según la reivindicación 2, en
la que dicho agente de deterioro vascular se selecciona de un agente
de unión a tubulina, o de un agente dirigido a la vasculatura.
4. Una composición según la reivindicación 2, en
la que dicho agente de deterioro vascular se selecciona de
N-acetilcolquinol y sus profármacos.
5. Una composición según la reivindicación 4, en
la que dicho agente de deterioro vascular es
O-fosfato de N-acetilcolquinol.
6. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en la que el inhibidor de óxido nítrico
sintasa se selecciona de un derivado de arginina, ornitina, lisina,
citrulina, S-alquiltioureas y aminoguanidina.
7. Una composición según la reivindicación 6, en
la que el inhibidor de óxido nítrico sintasa es una
L-arginina N^{G}-sustituida,
seleccionada de
N^{G}-nitro-L-arginina
y ésteres alquílicos de la misma,
N^{G}-metil-L-arginina
y
N^{G}-amino-L-arginina.
8. Una composición según la reivindicación 6, en
la que el derivado de ornitina es
L-N6-(1-iminoetil)-ornitina.
9. Una composición según la reivindicación 6, en
la que el derivado de lisina es
L-N6-(1-iminoetil)-lisina.
10. Una composición según la reivindicación 6, en
la que el derivado de citrulina es L-tiocitrulina,
L-homotiocitrulina, o una
S-alquiltiocitrulina.
11. Una composición según la reivindicación 6, en
la que el derivado de citrulina es
S-metil-L-tiocitrulina.
12. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que la composición está en forma de
una disolución, suspensión o emulsión estéril para inyección
parenteral.
13. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que la composición está en forma de
un kit, conteniendo una parte del kit el agente de deterioro
vascular, y la segunda parte del kit el inhibidor de la formación o
de la acción del óxido nítrico, o un inhibidor de óxido nítrico
sintasa.
14. Uso en la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad que implica angiogénesis activa y
que contiene un agente de deterioro vascular distinto de un agente
anticanceroso liberador de citoquinas, caracterizado porque
el medicamento también contiene una cantidad de un inhibidor de la
formación o de la acción del óxido nítrico, suficiente para aumentar
el efecto del agente de deterioro vascular.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que
dicho inhibidor de la formación o de la acción de óxido nítrico es
un inhibidor de óxido nítrico sintasa.
16. Uso según la reivindicación 14 o
reivindicación 15, en el que dicho agente de deterioro vascular es
un agente de unión a tubulina.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que
dicho agente de deterioro vascular se selecciona de
N-acetilcolquinol y sus profármacos.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que
dicho agente de deterioro vascular es O-fosfato de
N-acetilcolquinol.
19. Uso según la reivindicación 14 o
reivindicación 15, en el que dicho agente de deterioro vascular se
selecciona de combretastatina A4 y sus profármacos.
20. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 19, para el tratamiento de tumores
sólidos.
21. Uso de inhibidores de la formación o de la
acción del óxido nítrico, en la preparación de un medicamento para
aumentar los efectos del agente de deterioro vascular distinto de
un agente anticanceroso liberador de citoquinas.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que
dicho inhibidor de la formación o de la acción del óxido nítrico es
un inhibidor de óxido nítrico sintasa, y dicho agente de deterioro
vascular es un agente de unión a tubulina.
23. Uso según la reivindicación 22, en el que
dicho agente de deterioro vascular se selecciona de
N-acetilcolquinol y sus profármacos.
24. Uso según la reivindicación 23, en el que
dicho agente de deterioro vascular es O-fosfato de
N-acetilcolquinol.
25. Uso según la reivindicación 22, en el que
dicho agente de deterioro vascular se selecciona de combretastatina
A4 y sus profármacos.
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