CN104869986A - 用于癌症的组合疗法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗癌症的组合疗法，具体地涉及松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌治疗剂的组合。相比于单独施用的每种组分的作用，本发明的组合疗法显示了增强的抗癌治疗作用。在一些实施方案中，组合疗法提供了协同抗癌作用。

Description

用于癌症的组合疗法

发明领域

本发明涉及用于治疗癌症的组合疗法，特别地涉及松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌治疗剂的组合，其中组合疗法显示了增强的抗癌作用。

发明背景

单萜是植物中存在的主要次生代谢物，已知与抗生物胁迫的植物防御机制有关。单萜由两个异戊二烯单元组成并且在精油中大量发现。此外，大量单萜已经被认为发挥强效的抗肿瘤作用，并且在肿瘤模型系统中，一些单萜在预防和治疗多种癌症方面已经显示出有希望的结果。尤其，两种天然存在的单萜，紫苏醇(POH)和柠檬烯(LIM)，目前正在经历临床试验以评价其治疗效果。

松油烯-4-醇是天然存在的单萜，在许多芳香植物包括互叶白千层(Melaleuca alternifolia)(茶树油)、多种桉属植物(Eucalyptus)和艳山姜(Alpinia zerumbet)(贝壳姜(shell ginger))的精油中发现。松油烯-4-醇被用作抗炎剂和抗氧化剂(例如，Carson C F等人,2006.ClinicalMicrobiology Reviews 19(1):50–62)并且已经显示具有抗病毒、抗细菌、抗真菌和杀虫作用。

松油烯-4-醇也已经显示损害人M14黑色素瘤细胞的生长。其表现出对耐药物(阿霉素)-细胞系(ADR)更有效，所述细胞系在质膜中表达高水平P-糖蛋白，克服对由P-糖蛋白阳性肿瘤细胞发挥的半胱天冬酶依赖性细胞凋亡的耐受(Calcabrini A等人,2004.J Invest Dermatol 122:349-360)。最近报道显示，此化合物还展示了对鼠AE17间皮瘤和B16黑色素瘤肿瘤细胞系的显著抗增殖作用。已经证明了，松油烯-4-醇引起主要的坏死性细胞死亡和这些侵袭性肿瘤细胞的细胞周期停滞(Greay S J等人，2010.Cancer Chemother Pharmacol 65:877:888)。

美国专利申请公布号2002/0141952公开了在用于调节哺乳动物黑色素细胞的黑色素含量；调节哺乳动物皮肤、毛发、羊毛或皮毛中的色素沉着；治疗或预防多种皮肤和增殖性紊乱的组合物和方法中使用的多种化合物，包括醇、二醇和/或三醇和其类似物，除了许多其他化合物以外，松油烯-4-醇是其中一种化合物。

美国专利申请公布号2008/0015249公开了用于在哺乳动物中预防和治疗软组织癌症的含有天然的或合成的植物精油、或其混合物或衍生物(松油烯-4-醇是其中之一)的药物组合物。

国际专利申请公布号WO 2010/006376公开了用于治疗和/或预防癌症的组合物，包含治疗有效量的来自互叶白千层的茶树油或其衍生物(包含松油烯-4-醇)。还描述了用于治疗和/或预防癌症，尤其用于治疗和预防基底细胞癌、鳞状细胞癌和/或黑色素瘤的方法。

国际专利申请公布号WO 2012/104569公开了用于治疗癌症的类单萜的组合物。在公开的类单萜中有α-松油烯醇、β-松油烯醇、γ-松油烯醇、松油烯-4-醇、薄荷醇、百里酚、香芹酚、香芹醇、紫苏醇、异蒲勒醇、柠檬烯-10-醇和二氢香芹醇。

癌症或赘生物(neoplasm)是以细胞的未经调节的增殖为特征的恶性生长。癌细胞从单细胞增殖并且可以倍增发展成肿瘤组织。癌细胞可以侵袭附近的组织并且通过血流和淋巴系统扩散至身体其他部分(转移)。取决于特定的类型、位置和发展的阶段，大部分癌症可以被治疗，并且一些可以被治愈。经诊断之后，癌症通常用手术、化学疗法和放射疗法的一种或其组合治疗。

手术通常仅对于治疗癌症的早期阶段和在移除位于某些部位例如，乳房、结肠和皮肤中的肿瘤方面是有效的。但是，其不能被用于治疗位于外科医生难以接近的其他区域的肿瘤，也不能用于治疗散播性肿瘤状况例如白血病。

放射疗法仅对于临床治疗癌症早期和中期的局限性疾病有效，并且对于具有转移的晚期癌症是无效的。放射疗法通常被应用于受试者身体的含有非正常增殖组织的限定区域，以便最大化由异常组织吸收的剂量并且最小化由附近的正常组织吸收的剂量。但是，向异常组织选择性施用治疗性放射疗法是困难的(如果并非不可能的话)。因此，在整个治疗过程中，接近异常组织的正常组织也被暴露于放射疗法的潜在损害剂量。

大多数化学治疗药物可以被分为：烷化剂(诸如环磷酰胺)、抗代谢物(诸如氟尿嘧啶)、植物生物碱(诸如紫杉醇)、拓扑异构酶抑制剂(诸如托泊替康)和细胞毒性抗生素(诸如柔红霉素)。所有这些药物损害细胞分裂或DNA合成和功能。然而，大部分化学治疗药物引起非期望的全身性作用例如，心脏毒性或肾毒性、骨髓再生不良(marrow aplasia)、脱发、恶心和呕吐。

免疫疗法是目前用于多种癌症的新兴治疗形式并且一些有前景的治疗已经被批准并且正在临床试验中进行测试。抗体在癌症治疗中是有用的，因为它们可识别相比正常细胞以较高密度在恶性物上表达的肿瘤相关抗原。免疫疗法可以被用作单一疗法或与传统的药物疗法组合。在过去的二十年，抗体是最快增长的药物蛋白类。

目前可用的癌症疗法的不足已经导致寻找可以解决至少一些这些不足的组合治疗。例如，美国专利申请公布号2003/0108623公开了用于预防和治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有植物精油化合物(包含松油烯-4-醇或其混合物或衍生物)与一种或更多种信号转导调节剂。该药物组合物可以与传统癌症治疗诸如，他莫西芬一起被施用。

美国专利申请公布号2004/0092583公开了因香酚(incensole)和/或呋喃酮大根香叶烯B(furanogermacren)，其衍生物、代谢物和前体在治疗瘤形成特别是耐受性瘤形成和免疫失调紊乱中的用途。所述化合物(除了许多其他化合物以外，松油烯-4-醇是其中一种)可以单独施用或与传统化学治疗、抗病毒或抗寄生虫剂组合施用，并且进一步与放射疗法和/或手术组合施用。

美国专利申请公布号2008/0113042公开了基于传统抗癌剂和香叶油或其化合物的组合使用，用于癌症治疗的药物组合物和方法。披露该组合物在广泛范围癌症类型中是有效的。

由于癌症疾病的严重性和广泛性，对用于治疗癌症的具有改进的结果的另外的有效手段和方法存在公认的需要。

发明概述

本发明提供了用于治疗多种类型癌症的组合疗法。特别地，本发明提供了将松油烯-4-醇和至少一种另外的癌症疗法组合的组合物和方法，所述组合物和方法显示了抗癌作用的显著增强，所述抗癌作用优选地是协同的。

本发明部分地基于令人意外的发现：松油烯-4-醇和多种抗癌剂显示对多种癌细胞类型的增殖的协同抑制作用。此现象在代表不同类型癌症的广泛范围的癌症细胞系中观察到，并且进一步在结肠直肠癌的体内(in vivo)模型中观察到。

不希望被任何特定的理论或作用机制束缚，此协同作用可能由于松油烯-4-醇显著增强已知抗癌剂(包括化学治疗药物以及生物药物特别是抗体)的作用的能力。因此，这样的组合可以被用于治疗广泛范围的癌症。

组合疗法是尤其有优势的，因为不仅抗癌作用相比于单独的每一种化合物的作用被增强，而且组合疗法中每一种剂的剂量相比于用每一种剂的单一疗法可以被降低，同时仍然实现整体抗肿瘤作用。此外，由于协同作用，向患者施用的药物的总量可以被有利地降低，其可以导致降低的副作用。

因此，根据一个方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用(a)有效量的松油烯-4-醇和(b)有效量的至少一种另外的抗癌剂以提供组合疗法，相比于各自单独施用的松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的作用，所述组合疗法具有增强的治疗作用。根据某些示例性实施方案，组合疗法具有协同治疗作用。根据此实施方案，组合疗法产生了比当以治疗剂量单独施用时由每一种个体组分实现的叠加效应显著更好的抗癌结果(诸如，细胞生长停滞、细胞凋亡、诱导分化、细胞死亡等)。

根据某些实施方案，癌症是实体瘤。根据其他实施方案，癌症是非实体瘤。

根据一些实施方案，实体瘤癌症选自由以下组成的组：中枢神经系统的肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌(包括基底细胞癌、细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤)、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、间皮瘤、胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、肾癌包括肾胚细胞瘤、膀胱癌、食道癌、咽喉癌、腮腺癌、胆道癌、子宫内膜癌、腺癌、小细胞癌、神经母细胞瘤、肾上腺皮质癌、上皮细胞癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、尤文肉瘤家族肿瘤、生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤、骨肉瘤、外周原始神经外胚层肿瘤、视网膜母细胞瘤和横纹肌肉瘤。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。

根据其他实施方案，非实体瘤是血癌，包括例如，白血病和淋巴瘤。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。

根据某些示例性实施方案，癌症选自由结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌组成的组。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。根据某些实施方案，至少一种另外的抗癌剂是化学治疗剂。合适的化学治疗剂包括，但不限于烷化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素剂、植物衍生剂和其合成衍生物、抗血管生成剂、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、细胞毒性剂、影响细胞生物能量即影响细胞ATP水平和调节这些水平的分子/活性的剂、生物剂诸如单克隆抗体、激酶抑制剂和生长因子和其受体的抑制剂、基因治疗剂、细胞治疗诸如干细胞或其任何组合。

根据这些实施方案，化学治疗剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、双氯乙基甲胺、异环磷酰胺、白消安、洛莫司汀、链脲菌素、替莫唑胺、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、奥沙利铂、丙卡巴肼、乌拉莫司汀、甲氨蝶呤、培美曲塞、氟达拉滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、卡培他滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素、羟基脲、拓扑替康、伊立替康、安吖啶、替尼泊苷、埃罗替尼盐酸盐和其组合。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。

根据某些实施方案，至少一种另外的剂是生物药物，特别地抗体。根据一些实施方案，抗体选自由西妥昔单抗(cetuximab)、抗CD24抗体、帕尼单抗(panitumumab)和贝伐单抗(bevacizumab)组成的组。

根据某些实施方案，另外的抗癌剂已知在治疗特定类型的癌症中有效。

根据一些实施方案，癌症是胃肠癌并且至少一种另外的抗癌剂选自由奥沙利铂氟尿嘧啶(5-FU)、抗CD24抗体、西妥昔单抗伊立替康、帕尼单抗顺铂、S-1(二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制性氟嘧啶)和贝伐单抗组成的组。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。

根据其他实施方案，癌症是胰腺癌，并且至少一种另外的抗癌剂选自由吉西他滨埃罗替尼盐酸盐或GemCap(吉西他滨和卡培他滨的组合)和人源化的抗CD24单克隆抗体组成的组。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。

根据又另外的实施方案，癌症是前列腺癌并且至少一种另外的抗癌剂选自由西妥昔单抗贝伐单抗和人源化的抗CD24单克隆抗体组成的组。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。

如本文使用的术语“组合疗法(combination therapy)”或“组合治疗(combined treatment)”或“组合(in combination)”表示用至少两种不同治疗剂的并行或平行治疗的任何形式。

根据某些实施方案，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂在相同组合物中或在不同组合物中被同时施用。根据其他实施方案，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂被顺序施用，即，松油烯-4-醇在另外的抗癌剂施用之前或之后被施用。在一些实施方案中，松油烯-4-醇和另外的抗癌剂的施用是并行的，即，松油烯-4-醇的施用期和该剂的施用期彼此重叠。在一些实施方案中，松油烯-4-醇和另外的抗癌剂的施用是非并行的。例如，在一些实施方案中，在另外的剂被施用前终止施用松油烯-4-醇。在一些实施方案中，在松油烯-4-醇被施用前终止施用另外的抗癌剂。

根据某些典型的实施方案，松油烯-4-醇和另外的抗癌剂在单一治疗组合物中被施用。根据一些实施方案，治疗组合物还包含治疗上可接受的稀释剂或载体。

根据某些实施方案，松油烯-4-醇以从0.1mg/Kg体重至100mg/Kg体重的量被施用。根据其他实施方案，松油烯-4-醇以从0.5mg/Kg体重至20mg/Kg体重的量被施用。根据另外的实施方案，松油烯-4-醇以从1.0mg/Kg体重至10mg/Kg体重的量被施用。

根据某些实施方案，至少一种另外的抗癌剂以已知被用于治疗特定类型癌症的治疗量被施用。根据其他实施方案，至少一种另外的抗癌剂以比已知被用于治疗疾病的治疗量更低的量被施用。

根据一些实施方案，癌症是胃肠癌并且至少一种另外的抗癌剂是以从约0.05μM至10μM的浓度范围施用的奥沙利铂或以从约0.075μM至约10μM的浓度范围施用的氟尿嘧啶(5-FU)；或以从约0.125μM至20μM的浓度范围施用的西妥昔单抗

根据其他实施方案，癌症是胰腺癌，并且至少一种另外的抗癌剂是以从约0.025μM至100mM的浓度范围施用的吉西他滨或以从约0.125μM至100mM的浓度范围施用的埃罗替尼盐酸盐或以从约20μg/ml-2mg/ml的浓度范围的人源化的抗CD24单克隆抗体。

根据又另外的实施方案，癌症是前列腺癌并且至少一种另外的抗癌剂是以从约0.125μM至100mM的浓度范围施用的西妥昔单抗或以从约20μg/ml-2mg/ml的浓度范围的人源化的抗CD24单克隆抗体。

本发明还设想了用于在需要其的受试者中抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括向受试者施用(a)有效量的松油烯-4-醇和(b)有效量的至少一种另外的抗癌剂以提供组合疗法，相比于各自单独施用的松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的作用，所述组合疗法具有增强的肿瘤抑制作用。

本发明还设想了用于抑制癌细胞增殖的方法，所述方法包括将癌细胞与松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的组合接触，其中相比于各自单独施用的松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的作用，所述组合提供了增强的抗癌作用。根据某些示例性实施方案，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的组合具有协同作用。

在又其他的实施方案中，本发明涉及松油烯-4-醇与至少一种其他抗癌剂组合的用途，其中松油烯-4-醇与至少一种其他抗癌剂一起提供增强的治疗作用，优选地协同治疗作用。

根据另外的方面，本发明提供了有效量的松油烯-4-醇用于制备将与至少一种另外的抗癌剂组合施用的用于治疗癌症的药物的用途，从而相比于包含松油烯-4-醇的药物和至少一种另外的抗癌剂各自的作用，增强抗癌作用。根据某些实施方案，抗癌作用是协同的。

根据某些示例性实施方案，药物由作为仅有的活性剂的松油烯-4-醇组成。

根据某些实施方案，包含松油烯-4-醇或由松油烯-4-醇组成的药物与至少一种另外的抗癌剂将被同时施用。根据其他实施方案，包含松油烯-4-醇或由松油烯-4-醇组成的药物与至少一种另外的抗癌剂将被顺序施用。在一些实施方案中，包含松油烯-4-醇或由松油烯-4-醇组成的药物与至少一种另外的抗癌剂将被并行施用。在又其他实施方案中，包含松油烯-4-醇或由松油烯-4-醇组成的药物与至少一种另外的抗癌剂将被非并行施用。根据又另外的实施方案，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂将在相同的药物中被施用。

根据又另外的方面，本发明提供了用于治疗癌症的组合物，所述组合物包含由有效量的松油烯-4-醇组成的第一组分和包含有效量的至少一种另外的抗癌剂的第二组分。松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的总量提供增强的治疗抗癌作用。根据某些实施方案，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的总量提供协同治疗抗癌作用。根据某些示例性实施方案，组合物还包含药学上可接受的稀释剂或载体。

根据某些实施方案，组合物包含在相对于组合物的总体积的从约0.01％至约99％(v/v)的浓度范围的松油烯-4-醇。根据某些示例性实施方案，松油烯-4-醇的浓度是从相对于组合物的总体积的约0.1％至80％或从0.1％至70％(v/v)。

根据某些实施方案，组合物以提供从0.1mg/Kg体重至100mg/Kg体重的量的松油烯-4-醇的量被施用。根据某些示例性实施方案，组合物以提供从0.5mg/Kg体重至20mg/Kg体重或从1.0mg/Kg体重至10mg/Kg体重的量的松油烯-4-醇的量被施用。

根据某些实施方案，至少一种另外的抗癌剂已知对将被治疗的癌症类型具有治疗作用。

根据某些实施方案，将被治疗的癌症是胃肠癌并且组合物包含选自由奥沙利铂氟尿嘧啶(5-FU)、抗CD24抗体、西妥昔单抗和贝伐单抗组成的组的至少一种另外的抗癌剂。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。

根据其他实施方案，将被治疗的癌症是胰腺癌并且组合物包含选自由吉西他滨埃罗替尼盐酸盐和人源化的抗CD24单克隆抗体组成的组的至少一种另外的抗癌剂。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。

根据又另外的实施方案，将被治疗的癌症是前列腺癌并且组合物包含选自由西妥昔单抗贝伐单抗和人源化的抗CD24单克隆抗体组成的组的至少一种另外的抗癌剂。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。

根据某些示例性实施方案，组合物包含以从约0.05μM至10μM的浓度范围的奥沙利铂。根据其他实施方案，组合物包含以从约0.075μM至约10μM的浓度范围的氟尿嘧啶。根据又另外的实施方案，组合物包含以从约0.025μM至20μM的浓度范围的吉西他滨。根据另外的实施方案，组合物包含以从约0.0125μM至20μM的浓度范围的埃罗替尼盐酸盐。根据又另外的实施方案，组合物包含以从约0.125μM至20μM的浓度范围的西妥昔单抗。根据又另外的实施方案，组合物包含以从约75μg/ml-1.5mg/ml的浓度范围的人源化的抗CD24单克隆抗体。

根据一些方面，本发明提供了有效量的松油烯-4-醇和有效量的至少一种另外的抗癌剂用于制备用于治疗癌症的药物的用途，其中松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的总量提供增强的治疗抗癌作用。根据某些实施方案，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的总量提供协同治疗抗癌作用。

本发明的其他目的、特征和优势将从下文的描述和附图变得清楚。

附图简述

图1展示了DMSO对于松油烯-4-醇发挥其对多种癌细胞系的细胞毒性活性不是必需的。将DMSO以0.01％浓度加至含有0.01％、0.05％或0.10％松油烯-4-醇的培养基。图1A-1B：分别是结肠直肠癌细胞系DLD1和HT29。图1C-1E：分别是胰腺癌细胞系PANC-1、MIA-PACA和COLO 357。图1F-1G：分别是前列腺癌细胞系DU145和CL-1。

图2展示了松油烯-4-醇的浓度依赖性活性。图2A-2B：分别是结肠直肠癌细胞系DLD1和HT29。图2C-2D：分别是前列腺细胞系DU145和CL-1。图2E-2G：分别是胰腺癌细胞系MIA-PACA、PANC-1和COLO 357。

图3显示了相比于单独的每一种化合物的细胞毒性活性，松油烯-4-醇和至少一种另外的化学治疗剂的组合对癌细胞更具细胞毒性。将松油烯-4-醇称为1A。图3A-3B：松油烯-4-醇和奥沙利铂或5-FU(分别)对结肠直肠癌细胞系DLD1的作用。图3C-3D：松油烯-4-醇和奥沙利铂或5-FU(分别)对结肠直肠癌细胞系HT29的作用。图3E-3G：松油烯-4-醇和吉西他滨或吉西他滨和(埃罗替尼盐酸盐)的组合(分别)对胰腺癌细胞系MIA-PACA的作用。图3H-3I：松油烯-4-醇和吉西他滨或吉西他滨和(埃罗替尼盐酸盐)的组合(分别)对胰腺癌细胞系PANC-1的作用。图3J：松油烯-4-醇和吉西他滨和(埃罗替尼盐酸盐)的组合(分别)对胰腺癌细胞系COLO 357的作用。缩写：A1–松油烯-4-醇；Oxal–奥沙利铂；G–吉西他滨；

图4显示了相比于单独的每一种化合物的细胞毒性活性，松油烯-4-醇和抗癌抗体的组合对癌细胞更具细胞毒性。图4A-4C：松油烯-4-醇和人源化的抗CD24抗体(西妥昔单抗)或(贝伐单抗)(分别)对结肠直肠癌细胞系DLD1的作用。图4D：松油烯-4-醇和人源化的抗CD24抗体对结肠直肠癌细胞系HT29的作用。图4E：松油烯-4-醇和人源化的抗CD24抗体对胰腺细胞系PANC-1的作用。图4F：松油烯-4-醇和人源化的抗CD24抗体对胰腺细胞系COLO 357的作用。图4G-I：松油烯-4-醇和人源化的抗CD24抗体(西妥昔单抗)或(贝伐单抗)(分别)对前列腺癌细胞系CL-1的作用。缩写：A1–松油烯-4-醇；Ab:人源化的抗CD24抗体。

图5显示了松油烯-4-醇对具有DLD-1结肠直肠癌细胞系的裸鼠的异种移植模型中肿瘤发展的作用。图5A显示了测定期间在不同时间点的肿瘤体积且图5B显示了相比于对照小鼠，在用松油烯-4-醇治疗的小鼠中在测定结束时肿瘤的重量。

图6显示了松油烯-4-醇和西妥昔单抗的组合疗法对具有DLD-1结肠直肠癌细胞系的裸鼠的异种移植模型中肿瘤发展的作用。体积量度在用松油烯-4-醇和西妥昔单抗顺序注射治疗之前的指定日期进行。缩写：A1–松油烯-4-醇Erb；(西妥昔单抗)。

发明详述

本发明涉及源自植物的抗癌物质和化学治疗或生物治疗剂的组合用于治疗癌症的用途。本发明的组合疗法在治疗多种类型癌症中是高度有效的并且显示了相比于单独施用的每一种组分的活性或相比于每一种化合物的加和活性，增强的作用(协同作用)。

定义

术语“松油烯-4-醇”在本文根据其在本领域已知的含义使用。此单萜是茶树油的主要成分之一并且还存在于其他植物物种中。同义词包括：1-异丙基-4-甲基-环己-3-烯醇、1-甲基-4-异丙基-1-环己烯-4-醇(1-Methyl-4-isopropyl-1-cyclohexen-4-ol)、1-甲基-4-异丙基-1-环己烯-4-醇(1-methyl-4-isopropyl-1-cyclohexen-4-ol)(4-松油醇)、1-对-薄荷烯-4-醇、4-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-环己烯-1-醇(4-methyl-1-(1-methylethyl)-3-cyclohexen-1-ol)、4-甲基-1-(1-甲基乙基)-3-环己烯-1-醇(4-methyl-1-(1-methylethyl)-3-Cyclohexen-1-ol)、4-甲基-1-(甲基乙基)-3-环己烯-1-醇、4-甲基-1-异丙基-3-环己烯-1-醇。术语“松油烯-4-醇”包含所有其异构体、几何异构体、对映异构体、非对映体和其药学上的盐。

如本文使用的，术语“癌症”包括所有癌症和癌症转移，包括肉瘤(sarcoma)、癌(carcinoma)和其他实体和非实体肿瘤癌症。实体癌症包括但不限于中枢神经系统的肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌(包括基底细胞癌、细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤)、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、食道癌、咽喉癌、腮腺癌、胆道癌、直肠癌、子宫内膜癌、腺癌、小细胞癌、神经母细胞瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、上皮细胞癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、尤文肉瘤家族肿瘤、生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤、骨肉瘤、外周原始神经外胚层肿瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、维尔姆斯瘤等等。根据本发明的某些实施方案，癌症选自由胃肠道癌、胰腺癌和前列腺癌组成的组。每一个可能性代表了本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，胃肠道癌选自由结肠直肠癌和胃癌组成的组。根据某些实施方案，术语“癌症”还包含癌前病变。

如本文使用的术语“受试者”指的是具有需要治疗的癌症的任何哺乳动物。通常，哺乳动物是人类；但是应该明确理解的是哺乳动物也可以是伴侣动物，例如狗或猫。

本文使用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等意指影响受试者、组织或细胞以获得期望的药学的和/或生理学的作用。该作用在部分或完全治愈癌症方面可以是治疗性的。如本文使用的“治疗(Treating)”包含受试者中任何癌症治疗；抑制癌症，即，阻滞其发展；或减轻或改善癌症的影响，即，引起肿瘤的退化或癌症的影响的消退。

如本文关于“抗癌剂”、“抗癌治疗作用”、“抗癌作用”等使用的术语“抗癌”意指以其在本领域中已知的最广泛的范围，并且包括细胞生长停滞、诱导细胞凋亡、诱导分化、细胞死亡等的活性。

如本文使用的，术语“有效量”指的是根据本发明的教导，在治疗如上文定义的癌症中是有效的松油烯-4-醇或另外一种抗癌剂的量。特定的“有效量”将根据正被治疗的特定状况、受试者的身体状况和病史、治疗的持续时间和应用的剂的组合和其特定制剂的性质而变化。如本文使用的，术语“治疗有效量”指的是本领域中已知在治疗特定类型的癌细胞/疾病中有效的松油烯-4-醇和/或至少一种另外的抗癌剂的量。根据某些实施方案，根据本发明的教导的“有效量”相比于如本领域中已知的“治疗有效量”较低。

本文使用的术语“增强的作用”和其多种语法变形指的是松油烯-4-醇和至少一种其他的剂之间的相互作用，其中在药物一起存在下，观察到的作用(诸如细胞毒性)显著高于分别施用的每一种单独药物的作用(诸如细胞毒性)。在一个实施方案中，观察到的药物的组合作用显著高于各单独的作用。在某些实施方案中，术语明显意指观察到p<0.05。

本文使用的术语“协同的”和其多种语法变形指的是松油烯-4-醇和至少一种其他的剂之间的相互作用，其中在药物一起存在下，观察到的作用(诸如细胞毒性)高于分别施用的每一种药物的单独作用的和(诸如细胞毒性)。在一个实施方案中，观察到的药物的组合作用显著高于单独作用的和。在某些实施方案中，术语明显意指观察到p<0.05。

如本文使用的，术语“奥沙利铂”(商标为)指的是具有分子式C₈H₁₄N₂O₄Pt和顺-[(1R,2R)-1,2-环己烷二胺-N,N'][草酸盐(2)-O,O']铂的化学名称的抗肿瘤剂。奥沙利铂是有机铂络合物，其中铂原子与1,2-二氨基环己烷(DACH)络合并且与作为离去基团的草酸盐配体络合。

如本文使用的术语“氟尿嘧啶”或“5-FU”指的是抑制胸苷酸合成酶，导致抑制DNA和RNA合成并且导致细胞死亡的嘧啶类似物。

如本文使用的，术语吉西他滨(商标为)指的是含有活性成分吉西他滨盐酸盐(化学式C₉H₁₁F₂N₃O₄HCl)和非活性成分甘露醇和乙酸钠的化学治疗药物。它是核苷类似物并且被分类为抗代谢物。

如本文使用的术语埃罗替尼盐酸盐(商标为)指的是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，其作用于表皮生长因子受体(EGFR)。

术语“西妥昔单抗”(商标为)指的是用于治疗头部和颈部癌症以及某些类型结肠直肠癌的免疫治疗药物，其含有活性成分西妥昔单抗，一种人源化单克隆抗体。西妥昔单抗特异性地识别癌细胞的表面上的表皮生长因子受体(EGFR)蛋白并且与癌细胞的表面上的表皮生长因子受体(EGFR)蛋白结合。此结合阻断了受体，阻止生长因子附至受体并且刺激细胞生长和繁殖。它也引起免疫系统攻击癌细胞。

如本文使用的术语“贝伐单抗”(商标为)指的是与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并且抑制人血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性的重组人源化单克隆IgG1抗体。贝伐单抗含有人构架区以及与VEGF结合的鼠抗体的互补决定区。具有149kD的近似分子量。

如本文使用的，术语“人源化的抗CD24单克隆抗体”指的是与细胞表面CD24蛋白结合的非成熟人源化IgG1抗体。它是从鼠SWA11单克隆抗体产生的非商业抗体。

根据一个方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法，方法包括向需要其的受试者施用(a)有效量的松油烯-4-醇和(b)有效量的至少一种抗癌剂以提供组合疗法，相比于各自单独施用的松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂的作用，所述组合疗法具有增强的抗癌作用。根据某些示例性实施方案，组合疗法具有协同治疗作用。

松油烯-4-醇可以合成产生或其可通过本领域技术人员熟知的方法从茶树油和其他植物分离。根据某些典型的实施方案，从茶树油分离松油烯-4-醇。

本文对化学治疗剂的提及适用于化学治疗剂或其衍生物并且相应地本发明涵盖并且包括这些实施方案的任一种(剂；剂或衍生物)。化学治疗剂或其他化学部分(moiety)的“衍生物”或“类似物”包括，但不限于结构上与化学治疗剂或部分相似的化合物或与化学治疗剂或部分处于相同的一般化学类中。化学治疗剂或部分的衍生物或类似物保留化学治疗剂或部分的相似的化学和/或物理性质(包括，例如功能性)。

用于本发明的组合的合适的化学治疗剂包括，但不限于烷化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素剂、植物衍生剂、抗血管生成剂、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、细胞毒性剂、影响细胞生物能量的剂、生物剂诸如单克隆抗体、激酶抑制剂和生长因子和其受体的抑制剂、基因治疗剂、细胞治疗诸如干细胞或其任何组合。

烷化剂是通过与生物上重要分子中的氨基、羧基、巯基和磷酸基团形成共价键来损害细胞功能的药物。烷化的最重要的位点是DNA、RNA和蛋白质。烷化剂的活性取决于细胞增殖但不是细胞周期特异的。适于本发明用途的烷化剂包括，但不限于二氯乙胺类(氮芥，诸如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、美法仑、乌拉莫司汀)、氮丙啶类(诸如塞替派)、烷基酮磺酸盐(诸如白消安)、亚硝基脲(诸如BCNU、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素)、非典型烷化剂(诸如六甲密胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)和铂化合物(诸如卡铂、奥沙利铂和顺铂)。

抗肿瘤抗生素如阿霉素在鸟嘌呤-胞嘧啶和鸟嘌呤-胸腺嘧啶序列插入DNA，导致引起链断裂的自发氧化和氧自由基的形成。适于本发明用途的其他抗生素剂包括，但不限于蒽环类抗生素(诸如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和蒽醌)、丝裂霉素C、博来霉素、更生霉素和普卡霉素。

适于本发明用途的抗代谢剂包括，但不限于氟尿苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、阿糖胞苷、喷司他丁、氟达拉滨磷酸盐、克拉屈滨和吉西他滨。

适于本发明用途的激素剂包括，但不限于雌激素、孕激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素、LHRH类似物、芳香酶抑制剂、己烯雌酚、他莫西芬、托瑞米芬、氟甲睾酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他米特、氨鲁米特、四唑、酮康唑、戈舍瑞林乙酸盐、亮丙瑞林、甲地孕酮乙酸盐和米非司酮。

植物衍生剂包括紫杉烷类，其是从紫杉植物的针叶提取的前体的半合成衍生物。这些药物具有新颖的14元环，紫杉烷。与引起微管分解的长春花碱不同，紫杉烷类(诸如泰素)促进微管装配和稳定性，因此阻断有丝分裂中的细胞周期。其他植物衍生剂包括，但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷和多西他赛。

适于本发明用途的生物剂包括，但不限于免疫调节蛋白、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因、激酶抑制剂和生长因子和其受体的抑制剂以及癌症疫苗。例如，免疫调节蛋白可以是白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素12、干扰素EI干扰素D、干扰素α、红细胞生成素、粒细胞CSF、粒细胞、巨噬细胞CSF、卡介苗(bacillus Calmette-Guerin)、左旋咪唑或奥曲肽。根据本发明的教导被使用的生物剂的实例是抗CD24抗体，西妥昔单抗和贝伐单抗

影响细胞生物能量学的剂(影响细胞ATP水平和/或调解这些水平的分子/活性)

除了传统的细胞毒性和激素疗法，最新发展已经引入用于治疗癌症的另外的疗法。例如，基因疗法的许多形式正在进行临床前或临床试验。此外，基于抑制肿瘤血管化(血管生成)的方法目前正在开发中。此概念的目的是从由新建立的肿瘤血管系统提供的营养和氧供应切断肿瘤。此外，也正在尝试通过诱导赘生性细胞的终末分化进行癌症治疗。合适的分化剂包括异羟肟酸、维生素D的衍生物和维甲酸、类固醇激素、生长因子、肿瘤促进剂和DNA或RNA合成抑制剂。而且，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是被用于本发明的合适的化学治疗剂。

根据某些实施方案，至少一种另外的抗癌剂已知在治疗影响受试者的癌症类型中有效。

根据一些实施方案，所述方法用于治疗胃肠癌。根据某些示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的奥沙利铂从而治疗胃肠癌。根据其他示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的氟尿嘧啶(5-FU)，从而治疗胃肠癌。根据另外的示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的抗CD24抗体，从而治疗胃肠癌。根据又另外的示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的西妥昔单抗从而治疗胃肠癌。根据又另外的示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的贝伐单抗从而治疗胃肠癌。根据某些实施方案，胃肠癌选自由胃癌和结肠直肠癌组成的组。

根据其他实施方案，所述方法用于治疗胰腺癌。根据某些示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的吉西他滨从而治疗胰腺癌。根据其他示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的埃罗替尼盐酸盐从而治疗胰腺癌。根据另外的示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的人源化的抗CD24单克隆抗体，从而治疗胰腺癌。

根据又另外的示例性实施方案，所述方法用于治疗前列腺癌。根据某些示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的西妥昔单抗从而治疗前列腺癌。根据另外的示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的贝伐单抗从而治疗前列腺癌。根据其他示例性实施方案，所述方法包括向受试者施用有效量的松油烯-4-醇和有效量的人源化的抗CD24单克隆抗体，从而治疗前列腺癌。

确定根据本发明的任何方面的治疗的剂量和持续时间是本领域中专业技术人员熟知的。技术人员能够容易监测患者以确定在任何给定时间治疗是否应该开始、继续、停止或重新开始。例如，取决于考虑受试者的症状、年龄和性别等的个体病例，合适地确定化合物的剂量。将并入本发明的药物组合物的化合物的量根据剂量途径、化合物的溶解度、施用途径、施用方案等而不同。用于特定患者的有效量可以取决于例如正在治疗的状况、患者的整体健康状态以及施用的方法、路径和剂量的因素而不同。临床医生利用本领域中已知的参数决定合适的剂量。通常，剂量以略低于最适剂量的量开始并且以后以小增量提高直到实现期望的或最适宜的效果。合适的剂量还可以通过考虑本领域已知的相关公开内容确定。

根据某些实施方案，将松油烯-4-醇以足以允许降低实现治疗的相同程度所需的至少一种另外的抗癌剂的正常剂量的至少约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的任一种的量施用。根据其他实施方案，将至少一种另外的抗癌剂以足以允许降低实现治疗的相同程度所需的化学治疗剂的正常剂量的至少约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的任一种的量施用。

根据某些实施方案，松油烯-4-醇以从0.1mg/Kg体重至100mg/Kg体重的量被施用。根据其他实施方案，松油烯-4-醇以从0.5mg/Kg体重至20mg/Kg体重的量被施用。根据另外的实施方案，松油烯-4-醇以从1.0mg/Kg体重至10mg/Kg体重的量被施用。

但是，需要明确理解的是，取决于组合物中存在的一种或更多种另外的抗癌剂、将被治疗的受试者(年龄、性别、体重等)、将被治疗的癌症的类型和疾病的阶段，可以使用更低或更高浓度的松油烯-4-醇。如下文示例的，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的组合显著降低癌细胞系的存活。相比于每一种组分的累加的抑制活性，组合的抑制活性显著更高，并且因此定义为协同作用。

松油烯-4-醇或包含其(“松油烯-4-醇”)的组合物与至少一种另外的抗癌剂或包含其(“另外的抗癌剂”)的组合物可以被同时地施用(即同时施用)和/或被顺序地施用(即顺序施用)。

根据一些实施方案，松油烯-4-醇和至少另外的抗癌剂被同时施用。如本文使用的，术语“同时施用”意指松油烯-4-醇和至少另外的抗癌剂以不多于约15分钟，例如不多于约10、5、或1分钟的任一时间间隔被施用。当药物被同时施用时，松油烯-4-醇和至少另外的抗癌剂可以被包含在相同的组合物中(诸如包含松油烯-4-醇和至少另外的抗癌剂的组合物)或被包含在不同的组合物中(诸如松油烯-4-醇被包含在一种组合物中并且至少另外的抗癌剂被包含在另一种组合物中)。

根据其他实施方案，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂被顺序施用。如本文使用的，术语“顺序施用”意指松油烯-4-醇和另外的抗癌剂以多于约15分钟，例如多于约20、30、40、50、60或更多分钟中的任一种的时间间隔被施用。松油烯-4-醇或者另外的抗癌剂可以被首先施用。松油烯-4-醇和另外的抗癌剂可以被包含在不同的组合物中，所述不同的组合物可以被包含在相同的或不同的包装中。

根据又另外的实施方案，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的施用是并行的，即松油烯-4-醇的施用期和至少一种另外的抗癌剂的施用期彼此重叠。在一些实施方案中，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的施用是非并行的。例如，在一些实施方案中，在至少一种另外的抗癌剂被施用前终止施用松油烯-4-醇。在一些实施方案中，在松油烯-4-醇被施用前终止施用至少一种另外的抗癌剂。这些两种非并行施用之间的时间段可以是从间隔数天至间隔数周的范围。

基于施用医师的判断，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的给药频率可跨越治疗过程被调整。当分别施用时，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂可以以不同给药频率或间隔被施用。例如，松油烯-4-醇可以被每周施用，而至少一种另外的抗癌剂可以以更高或更低的频率被施用。在一些实施方案中，可以使用两种组分的持续的缓释制剂。用于实现缓释的多种制剂和装置是本领域已知的。此外，松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂可以使用相同的施用途径或使用不同的施用途径被施用。

需要明确理解的是，本发明还涵盖本文描述的多种施用配置的组合。本文描述的使用松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂组合的方法可以被单独执行或与另一种疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、基因疗法等组合来执行。

尽管本发明的组合疗法的组分可以被单独施用，预期的是组合的组分将以还包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物被施用。各组分可以在不同的药物组合物中被施用，或组合可以在一种药物组合物中被施用。

因此，根据另外的方面，本发明提供了用于治疗癌症的组合物，所述组合物包含由有效量的松油烯-4-醇组成的第一组分和包含有效量的至少一种另外的抗癌剂的第二组分。松油烯-4-醇和至少一种其他的抗癌剂一起提供了治疗抗癌作用，相比于单独施用的每一种组分的作用，所述治疗抗癌作用是至少增强的，并且在一个实施方案中是协同的。

根据某些示例性实施方案，本发明的组合物是还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。

根据某些实施方案，药物组合物包含以相对于组合物的总体积从约0.01％至约99％(v/v)的浓度范围的松油烯-4-醇。根据某些示例性实施方案，松油烯-4-醇的浓度是从相对于组合物的总体积的约0.1％至90％或从0.1％至80％或从0.1％至70％(v/v)。

根据某些实施方案，药物组合物以提供从0.1mg/Kg体重至100mg/Kg体重的量的松油烯-4-醇的量被施用。根据某些示例性实施方案，组合物以提供从0.5mg/Kg体重至20mg/Kg体重或从1.0mg/Kg体重至10mg/Kg体重的量的松油烯-4-醇的量被施用。

本发明的药物组合物可以被配制用于通过多种途径施用。药物组合物可以被口服、肠胃外、通过雾化吸入、局部、直肠、鼻、含服、阴道或经由植入的容器施用。本发明明确涵盖向实体瘤的直接施用。药物组合物可以包含任何传统的非毒性的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。组合物的肠胃外施用可以包括皮下、皮内、静脉内、肌内、腹腔内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。通常，根据将被治疗的癌症的类型和本发明的组合物的配方调整施用途径。

本发明的药物组合物可以被局部或全身施用。全身施用意指导致有效量的活性成分出现在血液中或出现在远离活性成分的施用途径的部位的任何施用模式或途径。

用于制备药物和治疗组合物的方法是本领域中熟知的，如例如描述在Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,USA中的。

在制备根据本发明的药物组合物期间，活性成分通常与载体或赋形剂混合，所述载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体材料。组合物可以以片剂、丸剂、胶囊、小药丸、粒剂、粉剂、锭剂、囊剂(sachet)、扁囊剂(cachet)、酏剂、混悬剂、分散剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如多达10％重量的活性化合物的软膏剂、软的和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装的粉剂的形式。

载体可以是传统使用的那些的任何一种并且仅受化学物理考虑和施用途径限制，所述化学物理考虑例如溶解度和缺少与本发明的化合物的反应性。载体的选择将由用于施用药物组合物的特定的方法决定。合适的载体的一些实例包括乳糖、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水和甲基纤维素。制剂可以另外包含润滑剂例如滑石、硬脂酸镁、和矿物油；湿润剂(wetting agent)、表面活性剂、乳化和悬浮剂；防腐剂例如羟苯甲酯或羟苯丙酯；甜味剂；调味剂、着色剂、缓冲剂(诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)、崩解剂、润湿剂(moisteningagent)、抗菌剂、抗氧化剂(诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)、螯合剂(乙二胺四乙酸)和用于调整张力的剂例如氯化钠。其他药学载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油和合成来源的那些，诸如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶剂。当药物组合物被静脉内施用时，水是优选的载体。盐水溶液和含水右旋糖和甘油溶液也可被用作液体载体，尤其是用于可注射溶液。

在一个实施方案中，在药物组合物中，活性成分溶解在任何可接受的脂质载体中(诸如脂肪酸、油以形成例如胶束或脂质体)。

对于制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明的化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀的时，其意指将活性成分均匀分散遍及组合物，使得组合物可以容易地再分成等效单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后将此固体预制剂再分成含有期望量活性化合物的上文描述的类型的单位剂型。

任何方法可以被用以制备药物组合物。可以通过湿法制粒、干法制粒、直接压片等制备固体剂型。本发明的固体剂型可以被包衣或以其他方式复合以提供赋予延长作用的优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是呈包封在前者上的形式。两种组分通过肠溶层被分开，肠溶层用以抵抗胃中的分解并且允许内部组分完整通过进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以被用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括大量聚合的酸以及聚合的酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的这样材料的混合物。

其中本发明的组合物可被掺入用于口服施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液、合适调味的糖浆剂、水或油悬浮液、和具有食用油例如棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味的乳剂以及酏剂和类似的药物媒介物。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如以上描述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物通过用于局部或全身作用的口腔或鼻腔呼吸途径被施用。在优选地药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体被雾化。雾化的溶液可以直接从喷雾设备被吸入或喷雾设备可以被附接至面罩蓬，或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉剂组合物可以从以合适的方式递送制剂的设备，优选地被口服或鼻腔施用。

在本发明的方法中使用的另一种制剂使用经皮递送装置(“贴片(patches)”)。这样的经皮贴片可以被用以以控制的量提供本发明的化合物的连续的或不连续的输注。用于递送药剂的经皮贴片的构建和使用是本领域中熟知的。

在又另一个实施方案中，组合物被制备用于局部施用诸如，作为软膏、凝胶、滴剂或乳膏。对于使用例如乳膏、凝胶、滴剂、软膏等向身体表面的局部施用，本发明的化合物可以以具有或不具有药学载体的生理上可接受的稀释剂被制备和被应用。本发明可以被局部地或经皮地使用以治疗癌症例如黑色素瘤。用于局部的佐剂或凝胶基形式可以包括，例如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和木蜡醇。

可选的制剂包括如本领域中已知的鼻用喷雾剂、脂质体制剂、缓释制剂、将药物递送进入身体的泵(包括机械或渗透泵)、控释制剂等。

组合物优选地被制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是适于作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理上的分散单元，每一个单元含有计算以产生期望的治疗效果的预先确定的量的活性材料与合适的药学赋形剂的组合。

在制备制剂时，在与其他成分组合之前研磨活性成分以提供合适的粒度可以是需要的。如果活性成分基本上是不溶的，其通常被研磨成小于200目的粒度。如果活性成分基本上是水溶性的，通常通过研磨调整粒度以提供制剂中基本上均一的分布，诸如约40目。

向需要治疗的部位局部施用本发明的药物组合物可以是期望的；这可以通过例如且不限于以下的方式实现：手术期间局部输注、伴随或不伴随手术经由输送血管向肝脏输注、局部应用(诸如与术后伤口敷料结合)、通过注射、通过导管、通过栓剂或通过植入物，所述植入物是多孔的、非多孔的或凝胶材料。根据一些优选的实施方案，施用可以通过诸如，经由注射器，在肿瘤或赘生物或前赘生物组织的部位直接注射。

化合物也可以通过任何方便的途径，例如通过输注或快速浓注、通过经由粘膜上皮(诸如口腔黏膜、直肠和肠粘膜等)吸收被施用，并且也可以与其他治疗活性剂一起被施用。优选的是施用是局部的，但是其可以是全身的。此外，可期望的是将本发明的药物组合物通过任何合适的途径，包括心室内和鞘内注射，引导进入中枢神经系统；心室内注射可通过例如，附接至容器的心室内导管来促进。肺部施用也可以被使用，诸如通过使用吸入器或雾化器，以及用气溶胶化剂(aerosolizing agent)配制。

本发明的化合物可以在立即释放或控释系统中被递送。在一个实施方案中，输液泵可以被用以施用本发明的化合物，例如被用于递送化学疗法至特定器官或肿瘤的化合物(参见Buchwald等人，1980,Surgery 88:507；Saudek等人，1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在优选的形式中，本发明的化合物与生物可降解的、生物相容的聚合植入物组合被施用，所述聚合植入物在选择的部位经过控制的时间段释放化合物。优选的聚合材料的实例包括聚酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙烯乙酸乙烯酯、其共聚物和混合物(参见Medical applications of controlled release,Langer和Wise(编),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Fla.)。在又另一个实施方案中，控释系统可以被置于治疗靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分。

此外，有时，药物组合物可以被配制用于肠胃外施用(皮下、静脉内、动脉内、经皮、腹腔内或肌内注射)并且可以包括含水的和不含水的、等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和致使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的含水的和非含水的无菌悬浮液。油例如石油、动物油、植物油或合成油和皂类例如脂肪碱金属、铵、和三乙醇胺盐以及合适的去污剂也可以被用于肠胃外施用。上述制剂也可以被用于直接瘤内注射。此外，为了在注射部位最小化或消除刺激，组合物可以含有一种或更多种非离子表面活性剂。合适的表面活性剂包括聚乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，例如单油酸山梨醇酐酯和环氧乙烷与由环氧丙烷与丙二醇缩合形成的疏水基的高分子量加合物。

胃肠外制剂可以呈现于单一剂量或多剂量密封容器中，例如安剖瓶和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件中，仅需要在临使用之前加入无菌液体载体例如水用于注射。即时注射溶液和悬浮液可以由之前描述的和本领域已知的种类的无菌粉剂、粒剂和片剂制备。

可选地，本发明的组合可以被用于血液透析例如白细胞单采和其他相关的方法中，诸如，通过例如经由柱/中孔纤维膜，灌流器(cartridge)等透析的多种方法从患者抽取血液，用松油烯-4-醇和化学治疗药物离体处理，并且在处理后回到患者。这样的治疗方法是熟知的并且描述在本领域中。参见诸如Kolho等人(J.Med.Virol.1993,40(4):318-21)；Ting等人(Transplantation，1978,25(1):31-3)，其内容通过引用以其整体并入本文。

根据一些实施方案，本发明的组合物用于治疗胃肠癌并且至少一种另外的抗癌剂选自由奥沙利铂氟尿嘧啶(5-FU)、抗CD24抗体、西妥昔单抗和贝伐单抗组成的组。

根据其他实施方案，所述组合物用于治疗胰腺癌，并且至少一种另外的抗癌剂选自由吉西他滨埃罗替尼盐酸盐和人源化的抗CD24单克隆抗体组成的组。

根据又另外的实施方案，所述组合物用于治疗前列腺癌，并且至少一种另外的抗癌剂选自由西妥昔单抗贝伐单抗和人源化的抗CD24单克隆抗体组成的组。

为了更充分地阐明本发明的一些实施方案展示了以下实施例。但是，它们不应以任何方式被理解为限制本发明的广泛范围。本领域技术人员可以容易地设计本文公开的原理的许多变体和修改而不背离本发明的范围。

实施例

材料和方法

材料

松油烯-4-醇：CAS号：562-74-3；分子式：C₁₀H₁₈O；分子量：154.25

二甲基亚砜(DMSO)：CAS号：67-68-5；分子式：(CH₃)₂SO

奥沙利铂

氟尿嘧啶(5-FU)

吉西他滨

埃罗替尼盐酸盐

西妥昔单抗

贝伐单抗

人源化的抗CD24单克隆抗体(mAb)

使用的细胞系在下文表1中列出。

表1：检查的细胞系的列表

方法

细胞生长条件

将人结肠腺癌II级细胞，HT29；人结肠癌细胞，HCT116；人结肠癌细胞，COLO 320；人转移性胰腺腺癌细胞系，COLO 357；人胰腺癌上皮样细胞系，PANC-1；和人胰腺癌细胞系，MIA-PACA在补充以5％热灭活的(HI)胎牛血清(FBS)、1％谷氨酰胺和链霉素/青霉素的高葡萄糖达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium，DMEM)中生长。

将具有中度转移潜能的雄激素非依赖性、高度退行性前列腺癌细胞系，DU145；侵袭性雄激素非依赖性退行性细胞系，CL-1；和结肠直肠腺癌DLD1细胞在补充以5％HI-FBS的RPMI-1640培养基中生长。

细胞毒性测定

用3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四氮唑(MTT)测定测量松油烯-4-醇对细胞的细胞毒性作用。将细胞接种在96孔板中(1x10⁴个细胞/孔)的完全培养基中。12-16个小时生长后，将不同浓度的描述的剂的每一种一式三份加至孔。72h后，将培养基用含有1mg/ml MTT的新鲜培养基(每孔100μl)替换并且将细胞进一步孵育2至4h。通过加入100μl提取缓冲液将MTT-甲臜晶体溶解。在自动酶标仪上记录在570nm下和在690nm的参考波长下的吸光度。确定活细胞相比于在同样条件下生长但是不含加入的检查的剂的对照细胞系的相对数目。

用于体内抗癌活性的异种移植模型

将6-8周龄的雄性无胸腺裸鼠(Harlan Laboratories)放在无菌笼中并且用无菌预防措施处理。自由喂养小鼠。按照以下检查单独的松油烯-4-醇或与另外的抗癌剂的组合的治疗抗癌活性：收获指数生长期的DLD1癌细胞并以5x10⁶个细胞/0.2ml PBS/注射的最终浓度重悬。将细胞皮下注射在小鼠的背部上的两个部位。当肿瘤可触及时，如下文描述的将小鼠随机分为治疗组。以如在上文表1中列出的另外类型的癌细胞系使用同样的模型。

细胞凋亡测定

将细胞接种在12孔板中(1x10⁵个细胞/孔)的完全培养基中。添加如在上文“细胞生长条件”部分中描述的不同剂持续72h。膜联蛋白V的检测根据制造商的操作方案(膜联蛋白V细胞凋亡试剂盒，MBL)来执行。将细胞用PBS洗涤，并且然后在膜联蛋白V结合蛋白的溶液中孵育。临到FACS分析之前，将细胞在碘化丙啶溶液中孵育。

实施例1：DMSO对松油烯-4-醇细胞毒性活性的作用

使用细胞毒性化合物作为治疗方法的障碍之一是其在药学上可接受的溶液中的低溶解度和/或其差的渗透进入细胞的能力。因此检查加入二甲基亚砜(DMSO)是否是必需的或改进松油烯-4-醇的细胞毒性活性。如在图1A-1G中展示的，松油烯-4-醇对多种类型的癌细胞的细胞毒性活性不取决于DMSO的存在；相反地，在一些情况下(诸如用结肠直肠细胞系HT29，图1B)，在DMSO存在下观察到更低的活性。

实施例2：松油烯-4-醇对癌细胞系的细胞毒性活性

在接下来的步骤中，检查松油烯-4-醇的作用是否是浓度依赖性的。测定条件如在上文“细胞生长条件”部分中描述的。检查了四个浓度的松油烯-4-醇：0.005％、0.01％、0.02％和0.10％(v/v)。如图2中展示的，在检查的所有癌细胞系中，松油烯-4-醇的细胞毒性作用都是浓度依赖性的。

实施例3：松油烯-4-醇和已知化学治疗剂的组合对癌细胞系的细胞毒 性作用

松油烯-4-醇和不同化学治疗剂的组合对癌细胞系的细胞毒性作用展示在图3中。测定条件如在上文“细胞生长条件”部分中描述的。将松油烯-4-醇以显示是中度有效的0.01％的浓度加入，以便能够容易检测协同作用。按照以下检查组合：

对结肠直肠癌细胞系DLD1的作用：奥沙利铂以0.2μM的浓度并且松油烯-4-醇以0.01％的浓度(图3A)；5-FU以0.3μM的浓度并且松油烯-4-醇以0.01％的浓度(图3B)。

对结肠直肠癌细胞系HT29的作用：奥沙利铂以0.5μM的浓度并且松油烯-4-醇以0.01％的浓度(图3C)；5-FU以0.5μM的浓度并且松油烯-4-醇以0.01％的浓度(图3D)。

对胰腺癌细胞系MIA-PACA的作用：吉西他滨以0.1μM的浓度并且松油烯-4-醇以0.01％的浓度；(图3E)吉西他滨以0.1μM的浓度；埃罗替尼盐酸盐以0.1μM的浓度；并且松油烯-4-醇以0.01％的浓度(图3F)；吉西他滨以0.1μM的浓度；埃罗替尼盐酸盐以0.1μM的浓度；并且松油烯-4-醇以0.02％的浓度(图3G)。

对胰腺癌细胞系PANC-1的作用：吉西他滨以1.0μM的浓度并且松油烯-4-醇以0.01％的浓度(图3H)；吉西他滨以1.0μM的浓度；埃罗替尼盐酸盐以0.1μM的浓度；并且松油烯-4-醇以0.01％的浓度(图3I)。

对胰腺癌细胞系COLO 357的作用：吉西他滨以0.05μM的浓度；埃罗替尼盐酸盐以0.05μM的浓度；并且松油烯-4-醇以0.01％的浓度(图3J)。

在本实验中选择了已知对检查的癌细胞系具有显著细胞毒性活性的化学治疗剂。使用的浓度也基于如本领域已知的有效浓度。在检查的所有条件中，在松油烯-4-醇和检查的化学治疗剂之间观察到细胞毒性的协同作用。

实施例4：松油烯-4-醇和抗癌抗体的组合对癌细胞系的细胞毒性作用

检查了松油烯-4-醇和一些在临床中作为抗癌剂使用的已知抗体，包括西妥昔单抗和贝伐单抗的组合。还检查了目前处于检查中的人源化的抗CD24抗体(由Nadir Arber教授惠赠)。按照以下检查组合：

对结肠直肠癌细胞系DLD1的作用：松油烯-4-醇以0.01％的浓度并且人源化的抗CD24抗体(150μg/ml)(图4A)；松油烯-4-醇以0.01％的浓度并且西妥昔单抗以1μM的浓度(图4B)；松油烯-4-醇以0.01％的浓度并且贝伐单抗以50μM的浓度(图4C)。

对结肠直肠癌细胞系HT29的作用：松油烯-4-醇以0.01％的浓度并且人源化的抗CD24抗体(150μg/ml)(图4D)。

对胰腺细胞系PANC-1的作用：松油烯-4-醇以0.01％的浓度并且人源化的抗CD24抗体(75μg/ml)(图4E)。

对胰腺细胞系COLO 357的作用：松油烯-4-醇以0.01％的浓度并且人源化的抗CD24抗体(75μg/ml)(图4F)。

对前列腺癌细胞系CL-1的作用：松油烯-4-醇以0.01％的浓度并且人源化的抗CD24抗体(150μg/ml)(图4G)；松油烯-4-醇以0.01％的浓度并且西妥昔单抗以1μM的浓度(图4H)；松油烯-4-醇以0.01％的浓度并且贝伐单抗以50μM的浓度(图4I)。

松油烯-4-醇与抗癌抗体的组合也显示了对检查的所有癌细胞系的显著的协同细胞毒性作用，所述抗癌抗体被认为相比于以上描述的化学治疗剂具有迥然不同的作用模式。

实施例5：在具有DLD-1结肠直肠癌细胞系的裸鼠的异种移植模型中 评价松油烯-4-醇

本研究旨在调查单独的松油烯-4-醇的体内抗癌活性。使用了在上文方法部分中描述的使用雄性无胸腺裸鼠的异种移植模型。

在细胞注射后第9天，将小鼠随机分为治疗组和对照组并且通过瘤内注射开始治疗。对照组(5只小鼠)接受具有1％DMSO的50μl PBS溶液；治疗组(5只小鼠)接受含有0.1％(v/v)松油烯-4-醇(1A)的具有1％DMSO的50μl PBS溶液。

将小鼠隔天治疗。将小鼠称重并且从开始用松油烯-4-醇/对照治疗开始每三天测量(用卡尺)肿瘤体积。肿瘤体积计算为4/3π·a·b²。实验结束时，将小鼠在麻醉后通过颈脱位法处死并且将肿瘤切除并且测量体积和重量。将每一个肿瘤的一半保存在-80℃并且另一半保存在4％甲醛中。图5清楚地显示了施用含有0.1％松油烯-4-醇的50μl溶液，总计约1.65mg/Kg体重/注射，显著降低植入的肿瘤的体积和重量。这些结果显示了松油烯-4-醇阻滞肿瘤生长的能力。

实施例6：在具有DLD-1结肠直肠癌细胞系的裸鼠的异种移植模型中 评价松油烯-4-醇和免疫治疗药物的组合疗法

本研究调查单独的松油烯-4-醇(1A)和与生物剂西妥昔单抗组合的抗癌活性。

使用如以上实施例5中描述的具有DLD-1结肠直肠癌细胞系的裸鼠的相同异种移植模型。在细胞移植后第11天，将小鼠随机分组并且开始治疗。将化学治疗剂(西妥昔单抗，下文称其商品名)在施用松油烯-4-醇之前24小时经由腹腔注射(i.p)施用。将松油烯-4-醇直接施用进入肿瘤(瘤内注射)。

治疗组如下(每组4只小鼠)：对照-PBS中1％DMSO；Erb–10mg/Kg体重的1A–50μl溶于PBS中1％DMSO中的0.1％松油烯-4-醇；和Erb+1A–Erbitux以10mg/Kg体重和溶于PBS中1％DMSO中的0.1％松油烯-4-醇的组合。将小鼠每隔一天治疗，持续2周。将小鼠称重并且肿瘤体积在每一次另外的治疗之前用卡尺测量。肿瘤体积计算为4/3π·a·b²。

图6显示了治疗两周后获得的结果。还如在图5中显示的，在该时间点，施用松油烯-4-醇对肿瘤生长仅具有较小作用；然而，相比于单独的每一种治疗观察到的降低，松油烯-4-醇和的组合导致肿瘤体积的显著降低。此外，组合活性是协同的：尽管松油烯-4-醇降低肿瘤尺寸(相比于对照)约3.7％并且降低约23.5％，组合疗法降低肿瘤尺寸(相比于对照)约38.3％。

将测定继续另外的4-7天。实验结束时，将小鼠在麻醉后通过颈脱位法处死并且将肿瘤切除用于进一步分析。

实施例7：评价松油烯-4-醇和化学治疗/生物药物的组合疗法

使用上文方法部分中描述的异种移植模型以检查松油烯-4-醇和另外的化学治疗或免疫治疗药物的另外的组合。

将癌细胞(选自上文表1中列出的细胞类型)皮下注射在小鼠的背部上的一个或两个部位。当肿瘤可触及时(～0.3-0.5cm³)，将小鼠随机分组并且开始治疗。通常，将松油烯-4-醇直接注射至肿瘤(i.t.注射)并且将另外的抗癌剂通过腹腔内(i.p)注射施用。将化学治疗剂在松油烯-4-醇注射前24h注射。施用的治疗在下文表2中列出。

表2：通过体内异种移植模型检查的治疗

将小鼠每隔一天治疗，持续2-3周。将小鼠称重并且从开始松油烯-4-醇治疗起每三天测量(用卡尺)肿瘤体积并且绘制测量结果。肿瘤体积计算为4/3π·a·b²。实验结束时，将小鼠在麻醉后通过颈脱位法处死并且将肿瘤切除并且称重。

以上特定实施方案的描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以致通过应用现有知识，其他人可以容易地为了多种应用修改和/调整这样的特定实施方案，而无需过度实验并且不背离一般概念，并且因此这样的调整和修改应该并预期被本公开的实施方案的等同物的含义和范围涵盖。应该理解的是本文使用的短语或术语是用于描述的目的并且不是用于限制的目的。用于实施多种公开的功能的方法、材料和步骤可以采用多种替代形式而不背离本发明。

Claims (43)

1.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用(a)有效量的松油烯-4-醇和(b)有效量的至少一种另外的抗癌剂以提供组合疗法，相比于各自单独施用的所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂的作用，所述组合疗法具有增强的治疗作用。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合疗法具有协同治疗作用。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由实体瘤和非实体瘤组成的组。

4.如权利要求1所述的方法，其中松油烯-4-醇以从0.1mg/Kg体重至100mg/Kg体重的量施用。

5.如权利要求3所述的方法，其中所述癌症是选自由结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌组成的组的实体瘤。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂是化学治疗剂。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述化学治疗剂选自由环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、双氯乙基甲胺、异环磷酰胺、白消安、洛莫司汀、链脲菌素、替莫唑胺、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、奥沙利铂、丙卡巴肼、乌拉莫司汀、甲氨蝶呤、培美曲塞、氟达拉滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、卡培他滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素、羟基脲、拓扑替康、伊立替康、安吖啶、替尼泊苷、埃罗替尼盐酸盐和其组合组成的组。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂是生物药物。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述生物药物是选自由西妥昔单抗抗CD24抗体和贝伐单抗组成的组的抗体。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂已知在治疗所述癌症中有效。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述癌症是胃肠癌并且所述至少一种另外的抗癌剂选自由奥沙利铂氟尿嘧啶(5-FU)、抗CD24抗体、西妥昔单抗和贝伐单抗组成的组。

12.如权利要求10所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌，并且所述至少一种另外的抗癌剂选自由吉西他滨埃罗替尼盐酸盐和人源化的抗CD24单克隆抗体组成的组。

13.如权利要求10所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌并且所述至少一种另外的抗癌剂选自由西妥昔单抗贝伐单抗和人源化的抗CD24单克隆抗体组成的组。

14.如权利要求1所述的方法，其中所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂被同时施用。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂在单一组合物中被施用。

16.如权利要求14所述的方法，其中所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂各自在不同组合物中被施用。

17.如权利要求1所述的方法，其中所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂被顺序施用。

18.如权利要求1所述的方法，其中所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂被并行施用。

19.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。

20.一种用于抑制癌细胞增殖的方法，所述方法包括将癌细胞与松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌剂的组合接触，其中相比于各自单独施用的所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂的作用，所述组合提供了增强的抗癌作用。

21.一种用于治疗癌症的组合物，所述组合物包含由有效量的松油烯-4-醇组成的第一组分和包含有效量的至少一种另外的抗癌剂的第二组分。

22.如权利要求21所述的组合物，其中所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂的总量提供增强的治疗抗癌作用。

23.如权利要求22所述的组合物，其中所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂的总量提供协同的治疗抗癌作用。

24.如权利要求21所述的组合物，其中所述癌症选自由实体瘤和非实体瘤组成的组。

25.如权利要求24所述的组合物，其中所述癌症是选自由结肠直肠癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌和前列腺癌组成的组的实体瘤。

26.如权利要求21所述的组合物，其中所述至少一种另外的抗癌剂是化学治疗剂。

27.如权利要求26所述的组合物，其中所述化学治疗剂选自由环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、双氯乙基甲胺、异环磷酰胺、白消安、洛莫司汀、链脲菌素、替莫唑胺、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、奥沙利铂、丙卡巴肼、乌拉莫司汀、甲氨蝶呤、培美曲塞、氟达拉滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、卡培他滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素、羟基脲、拓扑替康、伊立替康、安吖啶、替尼泊苷、埃罗替尼盐酸盐和其组合组成的组。

28.如权利要求21所述的组合物，其中所述至少一种另外的抗癌剂是生物药物。

29.如权利要求28所述的组合物，其中所述生物药物是选自由西妥昔单抗抗CD24抗体和贝伐单抗组成的组的抗体。

30.如权利要求21所述的组合物，其中所述第二组分是已知在治疗特定类型的癌症中有效的抗癌剂。

31.如权利要求30所述的组合物，其中所述癌症是胃肠癌并且所述至少一种另外的抗癌剂选自由奥沙利铂氟尿嘧啶(5-FU)、抗CD24抗体、西妥昔单抗和贝伐单抗组成的组。

32.如权利要求30所述的组合物，其中所述癌症是胰腺癌，并且所述至少一种另外的抗癌剂选自由吉西他滨埃罗替尼盐酸盐和人源化的抗CD24单克隆抗体组成的组。

33.如权利要求30所述的组合物，其中所述癌症是前列腺癌并且所述至少一种另外的抗癌剂选自由西妥昔单抗贝伐单抗和人源化的抗CD24单克隆抗体组成的组。

34.如权利要求21所述的组合物，所述组合物包含相对于所述组合物的总体积在从0.01％至99％的浓度范围的松油烯-4-醇。

35.如权利要求34所述的组合物，所述组合物包含相对于所述组合物的总体积在从0.1％至70％的浓度范围的松油烯-4-醇。

36.如权利要求21所述的组合物，其中所述至少一种另外的抗癌剂的浓度是已知被用于治疗所述癌症的浓度。

37.如权利要求21所述的组合物，其中所述至少一种另外的抗癌剂的浓度相比于已知被用于治疗所述癌症的浓度较低。

38.有效量的松油烯-4-醇用于制备将与至少一种另外的抗癌剂组合施用的用于治疗癌症的药物的用途，从而相比于包含松油烯-4-醇的药物和所述至少一种另外的抗癌剂各自的作用，增强抗癌治疗作用。

39.如权利要求38所述的用途，其中所述药物由作为仅有的活性剂的所述松油烯-4-醇组成。

40.如权利要求38所述的用途，其中包含所述松油烯-4-醇的所述药物与所述至少一种另外的抗癌剂将被同时施用。

41.如权利要求38所述的用途，其中包含所述松油烯-4-醇的所述药物和所述至少一种另外的抗癌剂将被顺序施用。

如权利要求38所述的用途，其中包含所述松油烯-4-醇的所述药物和所述至少一种另外的抗癌剂将被并行施用。

42.有效量的松油烯-4-醇和有效量的至少一种另外的抗癌剂用于制备用于治疗癌症的药物的用途，其中所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂的总量提供增强的治疗抗癌作用。

43.如权利要求43所述的用途，其中所述松油烯-4-醇和所述至少一种另外的抗癌剂的总量提供协同的治疗抗癌作用。