ES2315429T3 - Procedimiento para afectar la progresion neurologica. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de Fórmula I (Ver fórmula) para preparar un medicamento útil para retrasar/ralentizar selectivamente la progresión neurológica en un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales de dicho cáncer pulmonar.
Description
Procedimiento para afectar la progresión
neurológica.
La presente Solicitud reivindica prioridad de la
Solicitud de Patente Internacional PCT Nº PCT/US02/39974,
presentada el 12 de diciembre del 2002, que reivindica el beneficio
de prioridad de la Solicitud Provisional de Patente de Estados
Unidos Nº 60/339.650, presentada el 13 de diciembre del 2001, la
Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos Nº 60/346.584,
presentada el 7 de enero del 2002 y la Solicitud Provisional de
Patente de Estados Unidos Nº 60/353.090, presentada el 30 de enero
del 2002, cuyos contenidos se incorporan por referencia en su
totalidad en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de Fórmula I para mejorar las funciones neurológicas en
pacientes aquejados de cáncer pulmonar sistémico que ha
metastatizado el cerebro (metástasis cerebrales).
\vskip1.000000\baselineskip
Se conoce que las metástasis cerebrales son una
manifestación secundaria de algunas formas de cáncer sistémico,
incluyendo cáncer de mama, cáncer pulmonar, cáncer pancreático,
cáncer de piel y cáncer de próstata. A lo largo de los años se ha
estudiado el efecto de la radioterapia en el tratamiento de
metástasis cerebrales. Chao y col., Cancer, págs.
682-89 (1954) describieron un estudio de este tipo.
Se ha descrito que varios factores influyen en el grado de
respuesta a irradiación. Esos factores incluyen sitio primario y
alcance de metástasis, estado de sitio primario, estado neurológico
y estado funcional general.
Teniendo en cuenta lo anterior, el Grupo
Oncológico de Radioterapia realizó dos experimentos de Fase III
nacionales aleatorizados. Los resultados de estos experimentos se
describieron por Borgelt y col., International Journal of Radiation
Oncology Biology Physics, Vol. 6, págs. 1-8. Entre
los resultados, Borgelt y col. describen que el sitio primario del
cáncer subyacente, tal como cáncer pulmonar, cáncer de mama, etc.,
no tenía influencia sobre la respuesta en la categoría de
progresión neurológica. De modo similar, el estado del tumor
primario y el estado de quimioterapia no tenían influencia sobre el
tiempo hasta la progresión neurológica. Se ha observado que el
tiempo hasta la progresión neurológica fue más prolongado para
pacientes ambulatorios y, en general, para pacientes con el cerebro
como el único sitio de metástasis. También se observó que los
pacientes con cáncer de mama como el cáncer primario tienen un
tiempo más prolongado hasta la progresión neurológica, probablemente
porque estos pacientes sobrevivieron más tiempo. Otro criterio de
valoración descrito por Borgelt y col. fue la supervivencia en
pacientes con metástasis cerebrales. Teniendo en cuenta la
supervivencia como el criterio de valoración, el estudio indicó que
los pacientes ambulatorios sobrevivieron más tiempo (mediana de 21
semanas) que los pacientes no ambulatorios (12 semanas).
Adicionalmente se describió que los pacientes con cáncer de mama,
como un grupo, sobrevivieron más tiempo (21 semanas) que los
pacientes con cáncer pulmonar (16 semanas).
Adicionalmente, Viala y col., Radiology, Vol.
212, Nº 3, págs. 755-759 (septiembre de 1999); y
Carde y col., Journal of Clinical Oncology, Vol. 19, Nº 7, págs.
2074-2083 (abril de 2001) describieron que el
compuesto de Fórmula I mejoró la función neurológica en pacientes
aquejados de metástasis cerebrales y que tenían cáncer de mama,
cáncer pulmonar, melanoma y otros cánceres como cánceres
primarios.
\vskip1.000000\baselineskip
El solicitante ha descubierto
sorprendentemente/inesperadamente que el compuesto de Fórmula I no
mejora significativamente la función neurológica en pacientes
aquejados de metástasis cerebrales y una amplia variedad de cánceres
sistémicos, como se ha descrito previamente. En lugar de ello, se
ha observado que el compuesto de Fórmula I mejora selectivamente la
función neurológica en pacientes aquejados de cáncer pulmonar en los
que el cáncer pulmonar ha metastatizado al cerebro (metástasis
cerebrales).
En consecuencia, la presente invención
proporciona un procedimiento para retrasar o ralentizar
selectivamente la progresión neurológica en un ser humano aquejado
de cáncer pulmonar, que comprende administrar al ser humano una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I:
La invención también proporciona un
procedimiento para prolongar selectivamente el tiempo hasta la
progresión neurológica en un ser humano aquejado de cáncer
pulmonar, que comprende administrar al ser humano una cantidad
eficaz de un compuesto de Fórmula I.
La invención también proporciona un
procedimiento para prolongar selectivamente el tiempo hasta el
deterioro de la función de memoria en un ser humano aquejado de
cáncer pulmonar, que comprende administrar al ser humano una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
La invención también proporciona un
procedimiento para prolongar selectivamente el tiempo hasta el
deterioro de la función ejecutiva en un ser humano aquejado de
cáncer pulmonar, que comprende administrar al ser humano una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. Otro aspecto más de la
presente invención proporciona un procedimiento para prolongar
selectivamente el tiempo de supervivencia en seres humanos aquejados
de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales, que comprende
administrar a los seres humanos una cantidad eficaz de un compuesto
de Fórmula I.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para
retrasar/ralentizar selectivamente la progresión neurológica en un
ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales. La
presente invención también proporciona el uso de un compuesto de
Fórmula I para preparar un medicamento útil para prolongar/mejorar
selectivamente el tiempo hasta progresión neurológica en un ser
humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un
medicamento útil para prolongar selectivamente el tiempo hasta el
deterioro de la función de memoria en un ser humano aquejado de
cáncer pulmonar y metástasis cerebrales. Otra realización de la
presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I
para preparar un medicamento útil para prolongar selectivamente el
tiempo hasta el deterioro de función ejecutiva en un ser humano
aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales. Otra
realización más de la presente invención proporciona el uso de un
compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento útil para
prolongar/mejorar selectivamente el tiempo de supervivencia en un
ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona todos los anteriores usos en los que el medicamento está
en forma de una composición inyectable que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Como se usan en este documento, las siguientes
expresiones tienen el significado dado a menos que se señale
específicamente de otro modo.
La expresión "progresión neurológica"
incluye un cambio (que pasa de mejor a peor, es decir,
empeoramiento) en signos y síntomas clínicamente detectables
controlados por el sistema nervioso central (por ejemplo,
neuromuscular, central, periférico, autónomo y similares).
La expresión "función de memoria" incluye
la capacidad de un paciente de retener información. La expresión
"función ejecutiva" incluye la capacidad de un paciente de
reconocer patrones y demostrar capacidades para planificar y
organizar.
La expresión "valor p" describe la
probabilidad de que un acontecimiento se atribuya a posibilidad al
azar (por ejemplo, p = 0,05 es que el resultado del 5% de
probabilidad se atribuye a posibilidad al azar - el 95% de
probabilidad no se atribuye a posibilidad al azar).
La expresión "estadísticamente
significativo" significa que una observación o un acontecimiento
no se atribuye a posibilidad al azar, p= 0,05 o mejor.
Como se describe en este documento, el
solicitante ha descubierto que el compuesto de Fórmula I proporciona
ciertos efectos beneficiosos específicos para un huésped aquejado
de cáncer pulmonar en el que el cáncer pulmonar ha metastatizado
(propagado) al cerebro del huésped (metástasis cerebrales). Por
tanto, se entiende que la presente invención se refiere a
procedimientos para tratar, mejorar, retrasar, prolongar y
similares, un huésped aquejado de cáncer pulmonar en el que el
cáncer pulmonar ha metastatizado (propagado) al cerebro del huésped
(metástasis cerebrales). Al contrario que informaciones previas, el
compuesto de Fórmula I no proporciona efectos beneficiosos
similares para seres humanos que padecen otras formas de cáncer. En
consecuencia, el término "selectivamente" significa que los
efectos beneficiosos del compuesto de Fórmula I se producen en un
ser humano que tiene cáncer pulmonar. Aunque el ser humano puede
tener otros cánceres adicionalmente al cáncer pulmonar, de acuerdo
con los procedimientos de la invención, el compuesto de Fórmula I
sólo produce efectos beneficiosos que están asociados al cáncer
pulmonar.
Las expresiones progresión neurológica, función
de memoria y función ejecutiva se conocen bien en el campo
pertinente; también se conocen bien ensayos y protocolos para medir
estos parámetros, como se describe por Mehta y col., en Journal of
Clinical Oncology, Vol. 20, Nº 16, págs. 3445-3453
(15 de agosto del 2002).
Los siguientes valores específicos ilustran
realizaciones representativas de la invención pero no tienen por
objeto ser limitantes.
Específicamente, el compuesto se puede
administrar en forma de una composición inyectable que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Específicamente, los procedimientos de la
invención son útiles para tratar seres humanos con cáncer pulmonar
que ha metastatizado al cerebro del ser humano antes de la
administración del compuesto.
Específicamente, los procedimientos de la
invención son útiles para tratar seres humanos con metástasis
cerebrales conforme a un tumor primario que no se han sometido a
otra terapia de cáncer.
El compuesto de Fórmula I se puede formular como
una composición farmacéutica y administrarse a un huésped mamífero,
tal como un paciente humano en una diversidad de formas adaptadas a
la vía de administración seleccionada, es decir, por vía oral o por
vía parenteral, por vías intravenosa, intramuscular, tópica o
subcutánea.
El compuesto activo también se puede administrar
por vía intravenosa o por vía intraperitoneal mediante infusión o
inyección. Las soluciones del compuesto activo o su formulación se
pueden preparar en agua, mezcladas opcionalmente con un
tensioactivo no tóxico. También se pueden preparar dispersiones en
glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los
mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y
uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el
crecimiento de microorganismos. Un ejemplo para formular el
compuesto activo es como se describe en la Patente de Estados
Unidos Nº 6.069.140.
La cantidad del compuesto, o una sal activa o un
derivado del mismo, requerida para el uso en el tratamiento, no
sólo variará con la sal particular seleccionada sino también con la
vía de administración, la naturaleza de la afección que se está
tratando y la edad y el estado del paciente y en última instancia
será a criterio del médico o clínico a cargo del caso.
En general, una dosis adecuada, por ejemplo,
estará en el intervalo de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente
10 mg/kg por día durante 10 días. La dosificación no necesita
realizarse en 10 días consecutivos.
El compuesto de Fórmula I se puede usar para
ralentizar selectivamente la progresión neurológica en un ser
humano aquejado de metástasis cerebrales de cáncer pulmonar.
Específicamente, el compuesto de Fórmula I puede mejorar el tiempo
total hasta progresión neurológica, progresión de función de
memoria, progresión de función ejecutiva y/o disminuir muerte con
evidencia de progresión neurológica.
A continuación se ilustrará la invención
mediante los siguientes Ejemplos no limitantes.
El compuesto de Fórmula I se puede preparar como
se resume en la Patente de Estados Unidos Nº 5.569.759.
Ejemplo
1
Se trataron pacientes con metástasis cerebrales
administrando el compuesto de Fórmula I en combinación con
Radioterapia de Cerebro Completo (WBRT) (este grupo de pacientes se
denomina en lo sucesivo en este documento Grupo Experimental). Se
observó que el tiempo total hasta Progresión Neurológica, como se ha
observado y descrito por investigadores clínicos, mejoró
significativamente en pacientes con cáncer pulmonar como el cáncer
primario. Los resultados se tabulan a continuación.
El control en la anterior tabla (y también como
se denomina en lo sucesivo en este documento) es el grupo de
pacientes a los que sólo se administra WBRT. El compuesto de Fórmula
I se representa por MGd en la anterior tabla. Cáncer extrapulmonar
incluía cáncer de mama, melanoma y otros cánceres.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La función neurocognitiva se estudió evaluando
ensayos de Función de Memoria y Ejecutiva como se describe por
Mehta y col., en Journal of Clinical Oncology, Vol. 20, Nº 16, págs.
3445-3453 (15 de agosto del 2002). A continuación
se muestra la mejora en el ensayo de Memoria en el Grupo
Experimental de pacientes a diferencia del grupo de Control:
El Grupo Experimental mostró un efecto
estadísticamente significativo en pacientes con Cáncer Pulmonar por
la función de Memoria y Ejecutiva (p = 0,0626; Razón de Riesgo
1,79). Una razón de riesgo de 1,79 indica que la Función de Memoria
y Ejecutiva en pacientes con cáncer pulmonar aquejados de metástasis
cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a
las metástasis cerebrales) 1,79 veces (o el 79%) más que en
pacientes que sólo recibieron WBRT. La Función de Memoria y
Ejecutiva en pacientes con cáncer extrapulmonar aquejados de
metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente
debido a las metástasis cerebrales) 0,65 veces (o el 35%) menos que
en pacientes que sólo recibieron WBRT. Adicionalmente, en su
totalidad, la Función de Memoria y Ejecutiva en pacientes con
cáncer pulmonar y extrapulmonar aquejados de metástasis cerebrales
duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a las metástasis
cerebrales) 1,18 veces (o el 18%) más que en pacientes que sólo
recibieron WBRT.
Los anteriores datos indican claramente que
pacientes con cáncer pulmonar y metástasis cerebrales claramente se
benefician exclusivamente de la WBRT y el compuesto de Fórmula
I.
La siguiente tabla muestra el efecto de WBRT
sola y con MGd en la función Ejecutiva:
El Grupo Experimental mostró un efecto
estadísticamente significativo en pacientes con Cáncer Pulmonar por
la función Ejecutiva (p = 0,0806; Razón de Riesgo 1,67). Una razón
de riesgo de 1,67 indica que la Función Ejecutiva en pacientes con
cáncer pulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio
afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 1,67
veces (o el 67%) más que en pacientes que sólo recibieron WBRT. La
Función Ejecutiva en pacientes con cáncer extrapulmonar aquejados de
metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente
debido a las metástasis cerebrales) 0,62 veces (o el 38%)
menos que en pacientes que sólo recibieron WBRT.
Adicionalmente, en su totalidad, la Función Ejecutiva en pacientes
con cáncer pulmonar y extrapulmonar aquejados de metástasis
cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a las
metástasis cerebrales) 1,12 veces (o el 12%) más que en pacientes
que sólo recibieron WBRT.
Los anteriores datos indican claramente que
pacientes con cáncer pulmonar y metástasis cerebrales claramente se
benefician exclusivamente de la WBRT y el compuesto de Fórmula
I.
La siguiente tabla muestra el efecto de WBRT
sola y con MGd en la función Ejecutiva:
El Grupo Experimental mostró un efecto
estadísticamente significativo en pacientes con Cáncer Pulmonar por
la función de Memoria (p = 0,0717; Razón de Riesgo 1,92). Una razón
de riesgo de 1,92 indica que la Función de Memoria en pacientes con
cáncer pulmonar aquejados de metástasis cerebrales duró (o no se vio
afectada desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 1,92
veces (o el 92%) más que en pacientes que sólo recibieron WBRT. La
Función de Memoria en pacientes con cáncer extrapulmonar aquejados
de metástasis cerebrales duró (o no se vio afectada
desfavorablemente debido a las metástasis cerebrales) 0,69 veces (o
el 31%) menos que en pacientes que sólo recibieron WBRT.
Adicionalmente, en su totalidad, la Función de Memoria en pacientes
con cáncer pulmonar y extrapulmonar aquejados de metástasis
cerebrales duró (o no se vio afectada desfavorablemente debido a
las metástasis cerebrales) 1,23 veces (o el 23%) más que en
pacientes que sólo recibieron WBRT.
Los anteriores datos indican claramente que
pacientes con cáncer pulmonar y metástasis cerebrales claramente se
benefician exclusivamente de la WBRT y el compuesto de Fórmula
I.
Los ensayos neurocognitivos comprendieron, (1) 3
ensayos de Memoria (Ensayo de Aprendizaje Verbal de
Hopkins): el ensayo de Recuerdo Inmediato, el ensayo de Recuerdo Tardío y el ensayo de Reconocimiento; (2) tres Ensayos de Función Ejecutiva: COWA, Ensayo A del Trazo, Ensayo B del Trazo; y (3) dos Ensayos de Motricidad Fina: Mano Dominante en Tablero de Clavijas y mano No Dominante en Tablero de Clavijas. Estos resultados se describen por Mehta y col. en Journal of Clinical Oncology, Vol. 20, Nº 16, págs. 3445-3453 (15 de agosto del 2002).
Hopkins): el ensayo de Recuerdo Inmediato, el ensayo de Recuerdo Tardío y el ensayo de Reconocimiento; (2) tres Ensayos de Función Ejecutiva: COWA, Ensayo A del Trazo, Ensayo B del Trazo; y (3) dos Ensayos de Motricidad Fina: Mano Dominante en Tablero de Clavijas y mano No Dominante en Tablero de Clavijas. Estos resultados se describen por Mehta y col. en Journal of Clinical Oncology, Vol. 20, Nº 16, págs. 3445-3453 (15 de agosto del 2002).
El beneficio sorprendente e inesperado en el
Grupo Experimental de pacientes con Cáncer Pulmonar se resume a
continuación:
Los anteriores resultados demuestran que el
compuesto de Fórmula I es eficaz para ralentizar o retrasar la
progresión neurológica en un huésped (tal como un ser humano)
aquejado de cáncer pulmonar que ha metastatizado al cerebro
(metástasis cerebrales). Los resultados también demuestran que el
compuesto de Fórmula I retrasa/mejora el tiempo total hasta
progresión neurológica, prolongando el tiempo hasta el deterioro de
función de memoria, función ejecutiva y/o mejorando/prolongando el
tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer pulmonar. Los
efectos selectivos hacia metástasis cerebrales por cáncer pulmonar
en comparación con otros cánceres que han metastatizado al cerebro
son sorprendentes. Se entiende que los procedimientos de la presente
invención son superiores para tratar a un huésped, aquejado de
cáncer pulmonar que ha metastatizado al cerebro (metástasis
cerebral), con radioterapia de cerebro completo (WBRT) o para no
tratar al huésped con WBRT.
Claims (8)
1. Uso de un compuesto de Fórmula I
para preparar un medicamento útil
para retrasar/ralentizar selectivamente la progresión neurológica en
un ser humano aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales
de dicho cáncer
pulmonar.
2. Uso de un compuesto de Fórmula I para
preparar un medicamento útil para prolongar/mejorar selectivamente
el tiempo hasta progresión neurológica en un ser humano aquejado de
cáncer pulmonar y metástasis cerebrales de dicho cáncer
pulmonar.
3. Uso de un compuesto de Fórmula I para
preparar un medicamento útil para prolongar selectivamente el tiempo
hasta el deterioro de la función de la memoria en un ser humano
aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales de dicho cáncer
pulmonar.
4. Uso de un compuesto de Fórmula I para
preparar un medicamento útil para prolongar selectivamente el tiempo
hasta el deterioro de la función ejecutiva en un ser humano
aquejado de cáncer pulmonar y metástasis cerebrales de dicho cáncer
pulmonar.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en el que el medicamento está en forma de una composición
inyectable que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, en el que el cáncer pulmonar ha metastatizado el cerebro del
ser humano.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que se
proporciona adicionalmente radioterapia al ser humano.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que la
radioterapia es radioterapia total de cerebro.
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