CN1615129A - 影响神经病学进展的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物的用途：用于在患有已转移至脑(脑转移)的全身性肺癌的患者中改善神经功能。

Description

影响神经病学进展的方法
优先权的要求
本申请要求2001年12月13日提交的美国临时专利申请No.60/339,650和2002年1月7日提交的美国临时专利申请No.60/346,584的优先权，所述专利申请的内容以其整体在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及式I化合物用于改善患有已转移至脑(脑转移)的全身性肺癌的患者的神经功能的用途。
发明背景
已知脑转移是某些形式的全身性癌症的继发表现，包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、皮肤癌和前列腺癌。放射治疗在脑转移治疗中的作用已研究了数年。一项这类研究由Chao等，Cancer，pp.682-89(1954)报道。据报道多种因素可影响对照射的反应程度。那些因素包括转移的原发部位和范围、原发部位的状态、神经病学状态和一般功能状态。
鉴于以上，Radiation Therapy Oncology Group进行了2项随机化的全国的III期试验。这些试验的结果由Borgelt等，InternationalJournal of Radiation Oncology Biology Physics，Vol.6，pp.1-8报道。在研究发现之中，Borgelt等报道了基础癌症的原发部位，例如肺癌、乳腺癌等，对神经病学进展范畴的应答没有影响。类似地，原发肿瘤的状态和化疗状态对至神经病学进展的时间没有影响。人们发现至神经病学进展的时间对于能走动的患者和一般而言对于脑作为唯一转移部位的患者更长。还发现患有乳腺癌作为原发癌症的患者至神经病学进展的时间更长，可能是因为这些患者存活时间更长。由Borgelt等报道的另一终点是脑转移患者的存活。将存活视为终点，该研究表明能走动的患者存活长于(中值21周)不能走动的患者(12周)。还报道了乳腺癌患者，作为一组，存活长于(21周)肺癌患者(16周)。
此外，Viala等，Radiology，Vol.212，No.3，pp.755-759(1999年9月)；和Carde等，Journal of Clinical Oncology，Vol.19，No.7，pp.2074-2083(2001年4月)报道了式I化合物在有脑转移和患乳腺癌、肺癌、黑素瘤和其它癌症作为原发癌症的患者中改善神经功能。
发明概述
申请人惊奇地/意外地发现，式I化合物并不如先前所述在患有脑转移和多种全身性癌症的患者中显著改善神经功能。而发现式I化合物选择性地在患有肺癌的患者中改善神经功能，其中肺癌已转移至脑(脑转移)。
因此，本发明提供了一种选择性地在患有肺癌的人中延迟或减缓神经病学进展的方法，包括向人施用有效量的式I化合物：
                          式I
本发明还提供了一种选择性地在患有肺癌的人中延长至神经病学进展的时间的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
本发明还提供了一种选择性地在患有肺癌的人中延长至记忆功能恶化的时间的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
本发明还提供了一种选择性地在患有肺癌的人中延长至执行功能恶化的时间的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。本发明的另一方面提供了一种选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长存活时间的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
本发明提供了式I化合物在制备用于选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延迟/减缓神经病学进展的药物中的用途。本发明还提供了式I化合物在制备用于选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长/改善至神经病学进展的时间的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了式I化合物在制备用于选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长至记忆功能恶化的时间的药物中的用途。本发明的另一个实施方案提供了式I化合物在制备用于选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长至执行功能恶化的时间的药物中的用途。本发明的又一个实施方案提供了式I化合物在制备用于选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长/改善存活时间的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了所有上述用途，其中所述药物为包含可药用载体的可注射组合物的形式。
发明详述
如本文所用，以下术语具有给定的含义，除非另外特别指出。
术语“神经病学进展”包括在临床上可发觉的体征和症状的改变(由好变坏，即恶化)，所述体征和症状是由中枢神经系统控制的(例如神经肌肉、中枢、外周、自主等)。
术语“记忆功能”包括患者记住信息的能力。术语“执行功能”包括患者识别模式原型并显示出能计划和组织的能力。
术语“p值”描述一种事件归因于随机概率的可能性(例如p＝0.05即5％可能性结果归因于随机概率-95％可能性其不归因于随机概率)。
术语“统计学显著”指一项观察结果或一种事件不归因于随机概率，p＝0.05或更好。
如本文所述，申请人发现了式I化合物对患有肺癌，其中肺癌已转移(扩散)至宿主脑(脑转移)的宿主提供某些特别的有益作用。由此可以理解本发明涉及治疗、改善、延迟、延长等患有肺癌、其中肺癌已转移(扩散)至宿主脑(脑转移)的宿主的方法。与先前的报道相反，式I化合物对于患有其它形式的癌症的人不提供相似的有益作用。因此，术语“选择性”意味着式I化合物的有益作用是由患有肺癌的人实现的。尽管该人除肺癌之外可能还患有其它癌症，根据本发明的方法，式I化合物仅仅产生与肺癌相关的有益作用。
术语神经病学进展、记忆功能和执行功能在相关领域是公知的；测定这些参数的试验和方案也是公知的，如Mehta等在Journal ofClinical Oncology，Vol.20，No.16，pp.3445-3453(2002年8月15日)中所报道的。
以下具体值例示本发明的代表性实施方案，但它们不旨在作为限定性的。
具体而言，所述化合物可以以包含可药用载体的可注射组合物的形式施用。
具体而言，本发明的方法可用于治疗患有在施用所述化合物之前已转移至人脑的肺癌的人。
具体而言，本发明的方法可用于治疗未经历过另一种化疗的患有源自原发肿瘤的脑转移的人。
式I化合物可配制为药物组合物并施用于哺乳动物宿主，如人类患者，以适于所选择的给药途径的多种形式，即口服或胃肠外，通过静脉内、肌内、局部或皮下途径。
活性化合物还可通过输注或注射经静脉内或腹膜内施用。活性化合物的溶液或其制剂可在水中制备，任选与无毒的表面活性剂混合。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物和在油中制备。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。配制活性化合物的一个实例如美国专利No.6,069,140中所述。
用于治疗所需的所述化合物或其活性盐或衍生物的量将不仅随着所选择的特定盐而且还随着给药途径、所治疗的病症的性质和患者的年龄及状况而变化，并将最终由主治的医师或临床医师来判断。
通常合适的剂量例如将在每天约5mg/kg至约10mg/kg共10天的范围内。给药无需在连续10天完成。
式I化合物可用于选择性地减缓在患有来自肺癌的脑转移的人中的神经病学进展。具体而言，式I化合物可改善至神经病学进展、记忆功能进展、执行功能进展的总时间，和/或减少有神经病学进展迹象的死亡。
现在将通过以下非限定性实施例来例示本发明。
实施例
式I化合物可如美国专利No.5,569,759中概述而制备。
实施例1
通过施用式I化合物联合全脑放疗(WBRT)来治疗脑转移患者(这一患者组在下文称为试验组)。发现至神经病学进展的总时间，如临床研究人员所观察和报道的，在患有肺癌作为原发癌症的患者中显著改善。结果列表如下：
表I：至神经病学进展的时间
    基础癌症     仅仅WBRT     WBRT+MGd     p值
    肺癌     3.7mos     5.5mos     0.025
    非肺癌     4.3mos     4.1mos     0.98
    所有癌症(包括肺癌)     3.8mos     4.3mos     0.04
上表中的对照(同样在下文)是仅施用WBRT的患者组。式I化合物在上表中由MGd表示。非肺癌包括乳腺癌、黑素瘤和其它癌症。
实施例2
如Mehta等在Journal of Clinical Oncology，Vol.20，No.16，pp.3445-3453(2002年8月15日)中所报道的，通过评价记忆和执行功能测试，来研究神经认知功能。相对于对照组，在试验组患者中的记忆测试改善如下所示：
表II：记忆功能+执行功能(危害比(Hazard ratio))
    基础癌症     仅仅WBRT     WBRT+MGd     p值
    肺癌     1     1.79     0.0626
    非肺癌     1     0.65     0.2653
    所有癌症(包括肺癌)     1     1.18     0.4962
试验组显示出在肺癌患者中对记忆和执行功能的统计学显著作用(p＝0.0626；危害比1.79)。1.79的危害比表明在患有脑转移的肺癌患者中记忆和执行功能持续(或不由于脑转移而受到不良影响)1.79倍(或79％)长于仅仅接受WBRT的患者。在患有脑转移的非肺癌患者中记忆和执行功能持续(或不由于脑转移而受到不良影响)0.65倍(或35％)少于仅仅接受WBRT的患者。此外，作为整体，在患有脑转移的肺癌和非肺癌患者中记忆和执行功能持续(或不由于脑转移而受到不良影响)1.18倍(或18％)长于仅仅接受WBRT的患者。
上述数据明显表明患有肺癌和脑转移的患者显然专一地受益于WBRT和式I化合物。
以下表格显示WBRT单独和与MGd对执行功能的作用：
表III：执行功能(危害比)
    基础癌症     仅仅WBRT     WBRT+MGd     p值
    肺癌     1     1.67     0.0806
    非肺癌     1     0.62     0.2064
    所有癌症(包括肺癌)     1     1.12     0.5948
试验组显示出在肺癌患者中对执行功能的统计学显著作用(p＝0.0806；危害比1.67)。1.67的危害比表明在患有脑转移的肺癌患者中执行功能持续(或不由于脑转移而受到不良影响)1.67倍(或67％)长于仅仅接受WBRT的患者。在患有脑转移的非肺癌患者中执行功能持续(或不由于脑转移而受到不良影响)0.62倍(或38％)少于仅仅接受WBRT的患者。此外，作为整体，在患有脑转移的肺癌和非肺癌患者中执行功能持续(或不由于脑转移而受到不良影响)1.12倍(或12％)长于仅仅接受WBRT的患者。
上述数据明显表明患有肺癌和脑转移的患者显然专一地受益于WBRT和式I化合物。
以下表格显示WBRT单独和与MGd对执行功能的作用：
表IV：记忆功能(危害比)
    基础癌症     仅仅WBRT     WBRT+MGd     p值
    肺癌     1     1.92     0.0717
    非肺癌     1     0.69     0.3810
    所有癌症(包括肺癌)     1     1.23     0.4343
试验组显示出在肺癌患者中对记忆功能的统计学显著作用(p＝0.0717；危害比1.92)。1.92的危害比表明在患有脑转移的肺癌患者中记忆功能持续(或不由于脑转移而受到不良影响)1.92倍(或92％)长于仅仅接受WBRT的患者。在患有脑转移的非肺癌患者中记忆功能持续(或不由于脑转移而受到不良影响)0.69倍(或31％)少于仅仅接受WBRT的患者。此外，作为整体，在患有脑转移的肺癌和非肺癌患者中记忆功能持续(或不由于脑转移而受到不良影响)1.23倍(或23％)长于仅仅接受WBRT的患者。
上述数据明显表明患有肺癌和脑转移的患者显然专一地受益于WBRT和式I化合物。
神经认知测试包括，(1)3项记忆测试(Hopkins言语学习测试)：立即回忆测试，延迟回忆测试，和识别测试；(2)3项执行功能测试：COWA，试验制定测试A，和试验制定测试B；和(3)2项精细运动测试：小钉板优势手，和小钉板非优势手。这些结果由Mehta等在Journal of Clinical Oncology，Vol.20，No.16，pp.3445-3453(2002年8月15日)报道。
在试验组肺癌患者中令人惊奇和出人意外的益处概述如下：
上述结果证实了式I化合物有效减缓或延迟患有已转移至脑(脑转移)的肺癌的宿主(如人)的神经病学进展。结果还证实，式I化合物在肺癌患者中延迟/改善至神经病学进展的总时间，延长至记忆功能、执行功能恶化的时间，和/或改善/延长存活时间。对肺癌-脑转移优于其它已转移至脑的癌症的选择性作用是令人惊奇的。可理解本发明的方法优异地用于治疗患有已转移至脑(脑转移)的肺癌的宿主，联合全脑放疗(WBRT)或不用WBRT治疗该宿主。
所有公开出版物、专利和专利文件在此引入作为参考，就如各自单独被引作参考。本发明参照多种具体和优选的实施方案和技术进行了描述。但是，应该理解，可以作出许多变化和修饰而仍在本发明的实质和范围之内。

Claims (16)

1.选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延迟神经病学进展的方法，包括向人施用有效量的式I化合物：
Figure A028270920002C1
                           式I
2.选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长至神经病学进展的时间的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
3.选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长至记忆功能恶化的时间的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
4.选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长至执行功能恶化的时间的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
5.选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长存活时间的方法，包括向人施用有效量的式I化合物。
6.权利要求1的方法，其中所述化合物以包含可药用载体的可注射组合物的形式施用。
7.权利要求2的方法，其中所述化合物以包含可药用载体的可注射组合物的形式施用。
8.权利要求3的方法，其中所述化合物以包含可药用载体的可注射组合物的形式施用。
9.权利要求4的方法，其中所述化合物以包含可药用载体的可注射组合物的形式施用。
10.权利要求5的方法，其中所述化合物以包含可药用载体的可注射组合物的形式施用。
11.式I化合物在制备用于选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延迟/减缓神经病学进展的药物中的用途。
12.式I化合物在制备用于选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长/改善至神经病学进展的时间的药物中的用途。
13.式I化合物在制备用于选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长至记忆功能恶化的时间的药物中的用途。
14.式I化合物在制备用于选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长至执行功能恶化的时间的药物中的用途。
15.式I化合物在制备用于选择性地在患有肺癌和脑转移的人中延长/改善存活时间的药物中的用途。
16.权利要求11-15的用途，其中所述药物为包含可药用载体的可注射组合物的形式。
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