CN1047305C - 可注射的组合物 - Google Patents
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Abstract
红豆杉醇和聚氧乙烯蓖麻油的组合物pH值小于8.1以改进稳定性能,该组合物包括:酸,较好地是柠檬酸,以调节pH值。本发明包括一种通过将酸与载体物料,如蓖麻油以形成载体溶液,再将红豆杉醇与载体溶液混和以形成pH小于8.1的红豆杉醇溶液的来配制用于注射用的红豆杉醇溶液的方法。
Description
本发明涉及一种具有改进的稳定性的红豆杉醇溶液。
红豆杉醇是一种从西方柴杉,短叶红豆杉的树皮里提炼出来的化合物并已知它有抗肿瘤活性。例如在Merck索引,第11版,1989,专题文章9049中描述。
在1977年,由于红豆杉醇的独特的活性机理和优良的抗IP植入的D16黑色素瘤和人体X-乳腺癌异种皮移植的细胞毒的活性而被选来发展成抗肿瘤剂。
红豆杉醇被确信有核分裂纺锤体毒性和作为体外细胞复制的有效抑制剂的功能。其他对核分裂纺锤体位点(points)(秋水仙素和鬼臼毒)抑制微细管的装配。红豆杉醇具有不同的作用机理,由于它表现出在聚合物装配中朝着聚合物装配的方向转换了聚合/解聚的平衡以及稳定了微细管以防止在能快速导致微管的解聚情况的解聚。细胞中涉及有聚合/解聚循环的现象的干扰也可以看到涉及细胞的复制和迁移。
通过广泛的小鼠,肿瘤模型的预临床,红豆杉醇在1983年进入临床试验阶段。过去的几年中,红豆杉醇被证实在治疗长春花碱Vincakaloid或cisplatin疗法所不能治好的卵巢和乳房癌的病人中有极好效率,对于其他类型癌包括肺,黑色素瘤,淋巴瘤,头部和颈部的癌的病人也有令人鼓舞的结果。
其他资料,参考美国国家癌症中心协会1991年7月修订关于红豆杉醇的小册子,以及第二周际癌协会在亚里山大,美国弗吉尼亚,1992年9月23-24举行的红豆杉醇和紫杉的报告论文中。
已知配方的不利是其中红豆杉醇降解,结果是配方的寿命是不理想的,因而需要一种改进的稳定性的红豆杉醇溶液。
本发明提供一种包含在聚氧乙烯蓖麻油中的红豆杉醇组合物,其pH值小于8.1。
本发明还提供一种注射用红豆杉醇溶液的配制方法,其中红豆杉醇不易降解。该方法包括以下步骤:
将酸与聚氧乙烯蓖麻油混和以形成第一载体溶液;和
将红豆杉醇与第一载体溶液混和以形成pH<8.1的红豆杉醇溶液。
本发明总的方面是提供一种含红豆杉醇、cremophor ELTM(聚氧乙烯蓖麻油)和乙醇的溶液,其特征在于溶液的pH通过加入酸而调节到1到8范围,粉末状的酸如柠檬酸较含水的如硫酸为优越,本发明所用的酸以醋酸和柠檬酸为佳,最好的酸是柠檬酸,但也用了下列范围很宽的酸。
柠檬酸-单水合
柠檬酸-无水
柠檬酸-水合
醋酸
甲酸
抗坏血酸
天门科氨酸
苯碘酸
苯甲酸
盐酸
硫酸
磷酸
硝酸
洒石酸
3,5,二乙酰胺基,2,4,6,三碘代苯甲酸
谷氨酸
乳酸
马来酸
琥珀酸
由于在水中溶解度有限,红豆杉醇通常在含cremophor ELTM的载体(作为加溶剂的聚氧乙烯蓖麻油)和醇的溶中制备和给药。将Bristol-Myers Squibb(BMS)提供的市售溶液与这些组份配成制剂,其pH为9.1。
如上所述,本发明必要地在红豆杉醇配方中加入酸以将其pH值调节到1到8范围,较好为5到7范围。
本发明的较佳实施方案为组合物中包含红豆杉醇;蓖麻油;和其量足以调节组合物至pH<8.1的无水柠檬酸。
在本申请人采用的较好的方法中,可清楚地理解为不受限制地按下列步骤进行。
混和的说明
溶液1
将柠檬酸溶解在无水乙醇中,所用比率为8mls无水乙醇比1g柠檬酸,然后将溶液搅拌15分钟。
溶液2
Cremphor EL(聚氧乙烯蓖麻油)称重加入主要混和容器中。
溶液3
将溶液1加入至溶液2中,溶液2的容装物用少量无水乙醇洗涤以确证柠檬酸完全转移。溶液3用氮气混和器鼓泡至少15分钟。称出红豆杉醇,然后用无水乙醇淤浆化,所用比率为8ml无水乙醇比1克红豆杉醇。将淤浆状红豆杉醇加入到溶液3中,且淤浆容器用最少量无水乙醇洗涤。溶液3用无水乙醇调节到75%的所需体积,然后彻底搅拌至少45分钟直到完全溶解。一旦完全溶解,检查体积,用无水乙醇补足并将最终溶液搅拌5分钟。
实施例1
溶液由下列组分制备:
组份(样品1)
Cremphor EL(聚氧乙烯蓖麻油)0.5ml
柠檬酸(无水)2.0mg
红豆杉醇6.0mg
无水乙醇加至1.0ml
该溶液的pH测定为6.1。
该样品的稳定性与NCI红豆杉醇治疗小册子中具有9.1pH值的配方制备的样品(样品2)比较。
样品2每ml
红豆杉醇6mg
Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)0.5ml
无水乙醇加至1ml
将溶液加入清洁型1玻璃5ml管瓶并安装有橡胶塞。
溶液在40℃下入放置7天,且稳定性能结果列于表1
样品1 样品2
pH 6.2 9.0
效价 96.6 86.7
主要个别不纯物 0.3% 5.1%不纯
总的不纯度 2.0% 12.2%
显然,样品1和稳定性显著地高于样品2。
实施例2
溶液按下列配方制备:
配方(样品3)
Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油)0.5ml
红豆杉醇6.0mg
无水乙醇加至1ml
pH用1.0M醋酸调节到6.6。
溶液加入到清洁的5ml I型玻璃管瓶并装有橡胶塞。
溶液在40℃下放置7天。
所得稳定性能结果与样品2中那些对比。
样品3 样品2
pH 6.7 9.0
效价 97.5 86.7
主要个体 0.3% 5.1%杂质
总的杂质 2.3%12.2%
再一次得到本发明的配方的有效的优异稳定性能。
可清楚地理解的是本发明就其总的方面来说并不限制于上述本文中涉及的具体细节。
Claims (5)
1.一种包含在聚氧乙烯蓖麻油中的红豆杉醇组合物,其中所述组合物的pH值小于8.1。
2.如权利要求1所述的组合物,包括:
红豆杉醇;
蓖麻油;和
其量足以调节组合物至pH小于8.1的无水柠檬酸。
3.一种注射用红豆杉醇溶液的配制方法,其中红豆杉醇不易降解,其特征在于:包括下列步骤:
将酸与聚氧乙烯蓖麻油混和以形成第一载体溶液;和
将红豆杉醇与第一载体溶液混和以形成pH<8.1的红豆杉醇溶液,因而红豆杉醇溶液中的红豆杉醇不易降解。
4.如权利要求3所述的方法,其中所述酸是醋酸。
5.如权利要求3所述的方法,其中所述酸是柠檬酸。
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CA2149150C (en) * | 1992-11-27 | 2000-08-01 | David R. Carver | Injectable taxol composition with improved stability |
TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
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NL9500340A (nl) * | 1995-02-22 | 1996-10-01 | Yew Tree Pharmaceuticals B V | Gestabiliseerde paclitaxel-oplossing en farmaceutisch preparaat dat deze oplossing bevat. |
US5686488A (en) * | 1995-08-25 | 1997-11-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Polyethoxylated castor oil products as anti-inflammatory agents |
DE19536165A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Basf Ag | Verfahren zur Reinigung von alkoxylierten Fetten |
CA2240595A1 (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-03 | Bijan Almassian | Taxane composition and method |
KR100191446B1 (ko) * | 1996-05-02 | 1999-06-15 | 송영욱 | 파클리탁셀 함유 전신성 홍반성 낭창치료제 |
KR100330373B1 (ko) * | 1996-05-28 | 2002-11-07 | 주식회사한국신약 | 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물 |
KR100358934B1 (ko) * | 1996-09-13 | 2003-01-29 | 주식회사한국신약 | 탁솔을함유한주사용약제조성물 |
US6045808A (en) * | 1997-01-31 | 2000-04-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for removing high boiling solvents from drug formulations by vacuum drying |
CN1101677C (zh) * | 1997-05-30 | 2003-02-19 | 韩万愚 | 含有紫杉醇的药用注射溶液 |
ATE226070T1 (de) * | 1997-05-30 | 2002-11-15 | Man Woo Han | Taxol enthaltende pharmazeutische injektionslösung |
BE1011216A3 (fr) * | 1997-06-13 | 1999-06-01 | Thissen En Abrege L T B Lab | Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition. |
US6071952A (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-06 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents |
WO2002043765A2 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
DE10115740A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
KR100774366B1 (ko) | 2001-09-10 | 2007-11-08 | 주식회사 중외제약 | 파클리탁셀 주사제 조성물 |
CZ294371B6 (cs) * | 2002-06-10 | 2004-12-15 | Pliva - Lachema, A. S. | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy |
ES2611054T3 (es) * | 2002-06-26 | 2017-05-04 | Syncore Biotechnology Co., Ltd | Método para producir una preparación de liposomas catiónicos que comprende un compuesto lipófilo |
JP2008543789A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-04 | ホスピラ オーストラリア ピーティーワイ エルティーディー | ドセタキセルの液体薬学的処方物 |
SI1931321T1 (sl) | 2005-08-31 | 2019-07-31 | Abraxis Bioscience, Llc | Sestave, ki zajemajo slabo vodotopne farmacevtske učinkovine in antimikrobna sredstva |
CN101396354B (zh) * | 2007-09-30 | 2010-12-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种稳定的塔三烷类化合物液体组合物及其制备方法和其应用 |
CN101829051B (zh) * | 2010-05-31 | 2012-09-12 | 南昌弘益科技有限公司 | 1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯注射液 |
CN103432109B (zh) * | 2013-09-01 | 2015-09-23 | 吴静 | 紫杉醇的药物组合物 |
US10561766B2 (en) * | 2015-09-15 | 2020-02-18 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Drug composition and coating |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0292050A1 (en) * | 1987-05-18 | 1988-11-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Improved flunarizine-containing compositions |
US4814470A (en) * | 1986-07-17 | 1989-03-21 | Rhone-Poulenc Sante | Taxol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5157049A (en) * | 1988-03-07 | 1992-10-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol |
US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
TW223634B (zh) * | 1991-03-18 | 1994-05-11 | Kingston David G I | |
DE69229267T2 (de) * | 1991-04-19 | 1999-12-16 | Univ Mississippi University | Verfahren und zubereitungen zur isolierung von taxanen |
-
1993
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4814470A (en) * | 1986-07-17 | 1989-03-21 | Rhone-Poulenc Sante | Taxol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0292050A1 (en) * | 1987-05-18 | 1988-11-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Improved flunarizine-containing compositions |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL107776A0 (en) | 1994-02-27 |
NZ258044A (en) | 1995-12-21 |
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