JP2008543789A - ドセタキセルの液体薬学的処方物 - Google Patents

Abstract

非経口投与のための液体薬学的処方物であって、ドセタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩、１つまたは複数のグリコール、および薬学的に許容可能な非水性溶媒系を含み、処方物のｐＨメータの読み取りが２．５〜７の範囲である、液体薬学的処方物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、単回用量または複数回用量の処方物として使用することができるドセタキセルを含む液体薬学的処方物、薬物におけるその使用、および癌の治療方法に関する。

本明細書では、書類、活動、または知識を参照または考察する場合、この参照または考察は、書類、活動、知識、またはそのいずれかの組み合わせが優先日にあること、公的に利用可能でありこと、公知でありこと、一般知識の一部であること、または本明細書が関連する任意の問題を解決しようとする試みに関連することが知られていることを承認していない。

ドセタキセル（ＣＡＳ １１４９７７−２８−５）は、タキソイドファミリーに属し、１９８６年にパクリタキセルの代替薬として同定された抗新生物薬である。これは、イチイ（セイヨウイチ）の針状葉から抽出された前駆体から開始される半合成過程によって調製される。ドセタキセルの化学名は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリンの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２ベンゾエートとのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３エステル）であり、以下の化学構造を有する。

ドセタキセルは、白色からほぼ白色の粉末であり、実験式はＣ_４３Ｈ_５３ＮＯ_１４である。これは、非常に親油性が高く、実質的に水に不溶である。ドセタキセルに関する第１のパテントファミリーには、米国特許第４，８１４，４７０号（オーストラリア特許５９１，３０９号）が含まれる。

ドセタキセルは、有糸分裂期および間期の細胞機能に不可欠である細胞中の微小管網の破壊によって作用する。ドセタキセルは、遊離チューブリンに結合してチューブリンの安定な微小管へのアセンブリを促進するのと同時に、その分解を阻害する。これにより、正常な機能を持たない微小管が生成されてこの微小管が安定化され、それにより、細胞内での有糸分裂（複製）が阻害される。ドセタキセルの微小管への結合は、結合した微小管中のプロトフィブロフィラメント数を変化させない。この特徴は、現在臨床的に使用されているほとんどの紡錘体毒と異なる。

Ａｖｅｎｔｉｓから販売されている市販用製品は、タキソテール（登録商標）と呼ばれており、１９９６年に最初に承認された。これは、現在、世界中で下記の多数の異なる適応症について承認されている。

そのようなものとして、ドセタキセルは、単独または他の薬剤と組み合わせて有用且つ有効な癌治療薬であると広く理解されている。

タキソテール（登録商標）は、希釈用濃縮物として処方されている。これは、透明な黄色から茶色がかった黄色の粘性のある溶液である。１ｍｌあたり４０ｍｇのドセタキセルおよび１０４０ｍｇのポリソルベート８０を含む。注射のためのタキソテール（登録商標）の希釈は、１３％エタノールで行う。以下の２つの形式で提供されている。

医師は、希釈バイアルから全内容物を無菌的に取り出し、これをドセタキセル濃縮物を含むバイアルに移し、成分を混合して１０ｍｇ／ｍｌドセタキセルを含む溶液を作製しなければならない。この混合物を、４５秒間繰り返し反転させて、溶液を適切に混合しなければならない。発泡すると効力が失われるので、震盪してはならない。次いで、この中間溶液を、０．９％塩化ナトリウム溶液または５％デキストロース溶液を含む輸液用バッグ（典型的には、２５０ｍｌ）中で希釈して、０．３〜０．７４ｍｇ／ｍｌのドセタキセル濃度にする。

ドセタキセルが実質的に水に不溶であると言う事実のために、適切な注射用処方物を開発するための多数の他の試みが行われている。例えば、ドセタキセルは、エタノールに可溶であることが公知であり、第１のこのような他の処方物の１つは、５０％エタノールおよび５０％エマルフォア（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ）ＥＬ（登録商標）（ヒマシ油のエチレンオキシドとの反応によって製造された非イオン性可溶化剤および乳化剤）であった。

米国特許第５，４０３，８５８号（オーストラリア特許第６６６，８５９号；欧州特許第５９３６０１号；欧州特許第５２２９３７号）は、エタノール濃度を低くしているか、溶液からエタノールが完全に除去されているドセタキセルの処方物を開示している。この処方物は、界面活性剤（ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレングリコールエステル（例えば、エマルフォア（登録商標））、またはポリエチレングリコールとヒマシ油とのエステル（例えば、クレモフォア（登録商標））など）を含み、事実上エタノールを含まない。

米国特許第５，７１４，５１２号はまた、本パテントファミリーの一部であり、本質的にポリソルベート、ポリオキシエチル化植物油、およびポリエトキシル化ヒマシ油中に溶解されたドセタキセルからなり、本質的にエタノールを含まない処方物に関する。米国特許第５，６９８，５８２号はまた、本パテントファミリーの一部であり、ポリソルベートまたはポリエトキシル化ヒマシ油から選択される界面活性剤中に溶解されたドセタキセルを含み、本質的にエタノールを含まない処方物に関する。

オーストラリア特許第６９１４７６号（欧州特許第０６７１９１２号）は、２パート注射用組成物を開示している。この２パート組成物は、ストック溶液を使用して中間溶液を調製し、その後にこの中間溶液を輸液バッグに添加する工程含む。中間溶液は、ストック溶液中の界面活性剤と輸液の水との間のゲル化相を破壊するかその形成を回避することによって水性輸液中のストック溶液の溶解を促進する添加物を含む。添加物の分子量は２００以下であり、少なくとも１つのヒドロキシル官能基または１つのアミン官能基を有する（例えば、エタノール、グルコース、グリセロール、プロピレングリコール、グリシン、ソルビトール、マンニトール、ベンジルアルコール、およびポリエチレングリコール）。添加物はまた、無機塩（塩化ナトリウムなど）であり得る。

ドセタキセルの処方物を作製した多数の他の特許出願が存在する。しかし、今まで、これらの試みられた処方物から、タキソテール（登録商標）と競合する首尾のよい市販用の製品は得られていない。したがって、必要な物理化学的性質、生物学的利用能、および貯蔵寿命を有するドセタキセルの代替物が依然として必要である。

現在市販されているドセタキセル処方物（タキソテール（登録商標））が有する問題の１つは、投与過程が複雑であり、多数の工程を含むことである。上記のように、薬物と投与する者は、最初に中間溶液を作製し、その後に中間溶液を輸液バッグに投与しなければならない。ドセタキセルは非常に有毒であるので、全工程は、薬物投与に必要な取り扱いを最小にするようにすべきである。

中間体溶液の作製では、医師は、バイアルを手作業で４５秒間反転しなければならない。タキソテール（登録商標）の処方情報には、バイアルを震盪してはならないということが非常に明確に指示されている。これは発泡して発泡により効力が喪失する可能性があるからである。

タキソテール（登録商標）製品のさらなる問題は、中間体溶液を混合物作製の８時間以内に添加しなければならないことである。したがって、現在市販されているドセタキセル製品は、使い捨てバイアルのみである。

さらに、一旦輸液バッグに添加されると、輸液バッグ中での安定性が制限される。タキソテール（登録商標）の処方情報には、４時間しか安定でなく、この期間以内に使用しなければならないと記載されている。

驚いたことに、非水性溶媒中にｐＨ調整剤とグリコールの組み合わせを含むドセタキセル処方物は、以下の利点を有することを見出した。
（ａ）タキソテール（登録商標）濃縮物（希釈前）と比較して、処方物が類似の安定性を有すること。
（ｂ）高アルコール含有率のために複数回投与生成物としての使用に適切であること。
（ｃ）いかなる中間溶液も必要とせずに輸液バッグに直接導入する準備ができている１つのバイアル製品であり、それにより、患者への投与前の医師による必要な処理数が軽減すること。
（ｄ）生成物の調製時の発泡が軽減されて効力低下のリスクが最小になり、その結果として薬物の投薬量がより正確になること。
（ｅ）一旦処方物が輸液に導入されると、類似の安定性を有すること。

本発明の第１の態様によれば、非経口投与のための液体薬学的処方物であって、
・ドセタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩、
・１つまたは複数のグリコール、および
・薬学的に許容可能な非水性溶媒系
を含み、処方物のｐＨメータの読み取りが２．５〜７の範囲である、液体薬学的処方物を提供する。

本発明の第２の態様によれば、非経口投与のための液体薬学的処方物であって、
・ドセタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩、
・１つまたは複数のグリコール、
・ｐＨメータの読み取りが２．５〜７の範囲である処方物を得るのに十分な量の１つまたは複数の薬学的に許容可能な酸、および
・薬学的に許容可能な非水性溶媒系
を含む、液体薬学的処方物を提供する。

当業者は、ｐＨが溶液中の遊離Ｈ^＋の測定値であることを承知している。例えば、遊離Ｈ^＋は、酸を含むアルコール系に存在する。ｐＨを、ｐＨメータを液体処方物中に直接入れることによって測定することができ、このようなｐＨメータは、標準水性緩衝液が有する適切なｐＨ範囲に補正されている。当業者は、ｐＨを測定するために使用することができる他の方法を理解している。このような当業者は、実質的に非水性の処方物から得られるｐＨメータの読み取りが溶液中の実際のＨ^＋イオン濃度を真に反映することができないが、本明細書中に開示のドセタキセル処方物の場合のように、溶液の相対的酸性度／塩基性度を示す有意義且つ再現性のある測定であり得ることをさらに承知している。好ましくは、ｐＨメータの読み取りは、３〜７、より好ましくは３〜６の範囲である。最も好ましくは、ｐＨメータの読み取りは、４〜６の範囲である。これらの範囲は、室温（２０〜２５℃）で行った測定についてのものである。当業者は、ｐＨメータの読み取りが温度に応じて変化することを承知している。

１０ｍｇドセタキセル、２６０ｍｇポリソルベート８０、０．２３ｍｌエタノールを含み、ＰＥＧ３００で１ｍｌにした処方物のｐＨ読み取りは８．２であった。ポリソルベート８０自体のｐＨ読み取りは８であった。

当業者は、本発明の処方物のｐＨメータの読み取りを、処方物自体の酸性化または処方物の任意の成分のｐＨの調整（例えば、処方物の混合前の塩基性夾雑物の除去のための界面活性剤による精製または成分のいずれか１つの酸性化）によって行うことができることを認識している。

酸を、当業者に公知の範囲の薬学的に許容可能な酸から選択することができる。この酸は、非水性溶媒系で溶解し、且つドセタキセルと適合する。当業者は、一定の強酸がドセタキセルと反応して分解物を生成するのでこのような酸を避けるべきであることを承知している。例えば、ドセタキセルのヒドロキシル官能性のエピマー化は、一定の強酸によって促進されることが公知である。いくつかの例では、安定剤の使用は、酸の任意の分解効果に反作用することができる。酸は、無機酸または有機酸であり得る。好ましくは、薬学的に許容可能な酸は、有機酸である。より好ましくは、薬学的に許容可能な酸は、カルボン酸およびジカルボン酸から選択される。最も好ましくは、薬学的に許容可能な酸は、クエン酸、酒石酸、酢酸、およびその混合物から選択される。

当業者は、薬学的に許容可能な酸の使用量が薬学的に許容可能な非水性溶媒系中の特定の酸の溶解性によって制限されることを承知している。酸の必要量を、酸の相対強度によってもさらに決定する。

薬学的に許容可能な酸がクエン酸である場合、好ましくは、クエン酸は、１．６〜６ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度、好ましくは４ｍｇ／ｍｌで存在する。

本発明の処方物を作製するために使用されるドセタキセルは、当業者に公知の任意の形態（無水形態、水和形態、多形体、誘導体、およびプロドラッグが含まれる）であり得る。

ドセタキセル濃度は、９０ｍｇ／ｍｌまでの任意の量であり得る。好ましくは、ドセタキセル濃度は、５〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは８〜１２ｍｇ／ｍｌの範囲、最も好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌである。

グリコールは、好ましくは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、テトラグリコール、およびその混合物からなる群から選択される。ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）は、薬学的処方物で広く使用されている賦形剤である。好ましくは、ポリエチレングリコールの分子量は、２００〜６００の範囲である。より好ましくは、ポリエチレングリコールの分子量は、約３００（ＰＥＧ３００）である。当業者は、分子量６００を超えるポリエチレングリコールは固体である可能性が高く、非水系で使用することができることを承知している。

プロピレングリコールおよびテトラグリコールはまた、薬学的処方物中で溶媒として使用され、世界各国の規制当局（米国食品医薬品局および等価な欧州当局）によって非経口使用が承認されている。

好ましくは、グリコールは、３０〜６５％ｖ／ｖの範囲の量、より好ましくは約５７％の量で処方物中に存在する。

薬学的に許容可能な非水性溶媒系は、ドセタキセルが溶解する当業者に公知の任意の薬学的に許容可能な非水性成分（例えば、アルコールおよび界面活性剤）を含み得る。典型的には、薬学的に許容可能な非水性溶媒系は、１つまたは複数のアルコールおよび１つまたは複数の非イオン性界面活性剤（ポリエトキシレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）（Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）など）、ポリオキシエチレングリコールエステル（エマルフォア（登録商標）など）、ポリエトキシル化ヒマシ油（クレモフォア−ＥＬ（登録商標）など）、およびその混合物からなる群から選択される）を含む。好ましくは、アルコールはエタノールであり、界面活性剤はポリソルベートである。

好ましくは、アルコールは、処方物の１０〜５５％ｖ／ｖの範囲、より好ましくは１８〜２６％の範囲、最も好ましくは約２３％ｖ／ｖの量で存在する。

好ましくは、非イオン性界面活性剤は、処方物の１０〜５５％ｖ／ｖの範囲、好ましくは１０〜４０％の範囲、最も好ましくは約２５％の量で存在する。

薬学的に許容可能な非水性溶媒系には、可溶化剤（例えば、安息香酸ベンジル）または安定剤（例えば、ポビドン）などの他の成分を含まれ得る。

当業者は、溶媒系を非水性と記載しているが、これは処方物に水を特に添加していないことのみを示していることを理解している。使用した市販の成分（例えば、界面活性剤）中の水の存在のために、処方物中にいくらかの水が存在する可能性が高く、水はまた環境から処方物に吸収され得る。これらの偶発的な量の水を含む処方物は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の処方物を調製する当業者は、成分の相互の比率が使用される特定の成分に応じて変化すると理解している。例えば、異なる界面活性剤およびアルコールの使用には、特定のアルコール中の特定の界面活性剤の混和性に応じて比率をいくらか直接的に修正することが必要である。当業者は、均一な溶液が全成分の混合物に起因し、ドセタキセルが溶液に留まる場合、各賦形剤の適切な相対比が得られることを理解している。

薬学的処方物は、典型的には、国際協和会議（ＩＣＨ）ガイダンスに従う。

好ましい実施形態では、非経口投与のための液体処方物であって、
・５〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のドセタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩、
・３０〜６５％ｖ／ｖの範囲の量の１つまたは複数のポリエチレングリコール、
・ｐＨメータの読み取りが３〜７の範囲である処方物を得るのに十分な量の１つまたは複数の薬学的に許容可能な酸、
・１０〜５５％ｖ／ｖの範囲の量の１つまたは複数のアルコール、および
・１０〜５０％ｖ／ｖの範囲の量の１つまたは複数の界面活性剤
を含む、液体処方物を提供する。

１つの好ましい実施形態では、非経口投与のための薬学的液体処方物は、
・６〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のドセタキセル、
・３０％〜６５％ｖ／ｖのポリエチレングリコール３００、
・１．６〜６ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のクエン酸、
・１０〜５５％ｖ／ｖの範囲の量のポリソルベート８０、および
・１０〜５０％ｖ／ｖの範囲の量のエタノール
を含む。

特に好ましい実施形態では、非経口投与のための薬学的液体処方物は、
・約１０ｍｇ／ｍｌの濃度のドセタキセル、
・約５７％ｖ／ｖのポリエチレングリコール３００、
・約４ｍｇ／ｍｌの濃度のクエン酸、
・約２５％ｖ／ｖのポリソルベート８０、および
・約２３％ｖ／ｖのエタノール
を含む。

別の好ましい実施形態では、非経口投与のための薬学的液体処方物は、
・６〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のドセタキセル、
・１．６〜６ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のクエン酸、
・１０〜５５％ｖ／ｖの範囲の量のポリソルベート８０、
・１０〜５０％ｖ／ｖの範囲の量のエタノール、および
・適量で１００％にして処方物を仕上げるのに十分な量のポリエチレングリコール３００
を含む。

別の特に好ましい実施形態では、非経口投与のための薬学的液体処方物は、
・約１０ｍｇ／ｍｌの濃度のドセタキセル、
・約４ｍｇ／ｍｌの濃度のクエン酸、
・約２５％ｖ／ｖのポリソルベート８０、
・約２３％ｖ／ｖのエタノール、および
・適量で１００％にして処方物を仕上げるのに十分な量のポリエチレングリコール３００
を含む。

本発明の第３の態様によれば、癌治療のための薬物の調製における第１および第２の態様の薬学的処方物の使用を提供する。

本発明の第４の態様によれば、第１および第２の態様の薬学的処方物を必要とする患者に投与する工程を含む、癌の治療方法を提供する。

本発明の第５の態様によれば、本発明の第１および第２の態様の薬学的処方物と輸液用希釈剤（典型的には、０．９％ＮａＣｌまたは５％デキストロースもしくはグルコース）との混合によって生成される輸液を提供する。

本発明の種々の実施形態／態様を、以下の図面を参照してここに説明する。

これらの表では、夾雑物レベルを、％ピーク領域として示す。

表中で以下の略語を使用する。
ＮＤ＝検出せず
ｎ／ｔ＝試験せず
Ｎ／Ｒ＝０．０５％未満のピーク領域として記録されず
ｎ／ａ＝適用せず

本発明の種々の態様を、以下の非限定的な実施例を参照してここに記載する。

処方物で使用した成分
全成分（ドセタキセルが含まれる）は、標準的な医薬品グレードの品質であった。ポリエチレングリコールは、種々の薬学的処方物（非経口、局所、眼科用、経口、および直腸のための調製物が含まれる）で広く使用されている。ポリエチレングリコールは、本質的に皮膚に刺激のない安定な親水性物質である。これらは容易に皮膚を貫通しないにもかかわらず、ポリエチレングリコールは水溶性であり、それにより、洗浄によって皮膚から容易に除去される。したがって、これらは、軟膏基剤として有用である。固体グレードは一般に局所用軟膏で使用され、基剤の堅さは液体グレードのポリエチレングリコールの添加によって調整される。

プロピレングリコールは、抗菌防腐剤、殺菌剤、保湿剤、可塑剤、溶媒、ビタミンの安定剤、および水混和性共溶媒として使用される。プロピレングリコールは、種々の非経口および経口の薬学的処方物における溶媒、抽出剤、および防腐剤として広く使用されるようになっている。これは、グリセリンより良好な一般的溶媒であり、広範な種々の材料（コルチコステロイド、フェノール、サルファ剤、バルビツール酸塩、ビタミン（ＡおよびＤ）、ほとんどのアルカロイド、および多数の局所麻酔など）を溶解する。

一水和物または無水物としてのクエン酸は、薬学的処方物および食品で主に溶液のｐＨを調整するために広く使用されている。クエン酸一水和物は発泡性顆粒の調製で使用されている一方で、無水クエン酸は発泡性錠剤の調製で広く使用されている。

酒石酸は、飲料、菓子類、食品、および薬学的処方物で酸味料として使用されている。酒石酸を、酸性化剤、金属イオン封鎖剤、および抗酸化共力剤として使用することもできる。薬学的処方物では、酒石酸を、発泡性の顆粒、粉末、および錠剤の酸性成分として重炭酸塩と組み合わせて使用する。

ポリエトキシレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）は、１モルのソルビトールおよびその無水物について約２０、５、または４モルの酸化エチレンと共重合したソルビトールおよびその無水物の一連の部分的脂肪酸エステルである。得られた生成物は、異なる分子サイズの混合物である。ポリソルベートは、種々の物質（脂溶性ビタミンが含まれる）の可溶化剤および経口または非経口の懸濁液の処方での湿潤剤として使用される。ポリソルベート８０は、ＦＤＡ、ＥＭＥＡ、およびＴＧＡで非経口での使用が承認されている。

エタノールは、一般に、溶媒、抗菌防腐剤、殺菌剤、および透過増強剤として使用されている。エタノールおよび種々の濃度のエタノール水溶液は、薬学的処方物および化粧品で広く使用されている。エタノールは主に溶媒として使用されているが、溶液の抗菌防腐剤としても使用されている。

安息香酸ベンジルは、可塑剤、可溶化剤、溶媒、および治療薬として使用されている。安息香酸ベンジルは、筋肉注射剤における可溶化剤および非水性溶媒として０．０１〜４６．０％ｖ／ｖの濃度で使用される。安息香酸ベンジルを、セルロースおよびニトロセルロースの溶媒および可塑剤としても使用することができる。しかし、安息香酸ベンジルの最も広範な薬学的使用は、疥癬治療における局所治療薬としての使用である。

処方物
以下の実施例で言及される全ての処方物を、以下の混合過程を使用して調製した。
・必要量のエタノールを清潔な乾燥ビーカー混合容器に添加する。
・無水アルコールを含む容器に酸を添加する。全てが溶解するまで混合する。
・ドセタキセル有効成分を添加し、溶液が透明になるまで混合する。
・上記溶液にポリソルベート８０（窒素で予めフラッシングしておく）を添加し、溶液が均一になるまで混合する。
・ＰＥＧ３００を使用して溶液を最終体積に仕上げる。
・混合し、窒素で少なくとも１０分間フラッシングする。
・溶液に蓋をして密閉し、濾過および充填まで室温で維持する。
・適切な滅菌フィルターによってバルク溶液を濾過する。
・溶液を透明なＩ型ガラスバイアルに充填し、非経口に適切であり、且つドセタキセル溶液と適合するゴム栓をかぶせる。

２つの栓および透明な１型ガラスバイアル型のうちの１つを試験し、条件を満たすことが見出された。当業者は、含まれる処方物の成分によって栓およびバイアルから物質が抽出される栓およびバイアルを避けることを承知しているであろう。

方法
調製された各処方物を、４０℃での安定性加速試験に供した。

ｐＨの測定
標準的な研究用ｐＨメータおよび方法を使用してｐＨを読み取った。使用したｐＨメータは、電極モデルＳｅｎＴｉｘ８１を備えたｐＨ３３０ポケットｐＨ／ｍＶメータ（共にＷＴＷ製）であった。ｐＨ７．０および３．０の標準的な水性緩衝液を使用して、ｐＨメータを補正した。ｐＨメータの電極を、非希釈溶液に直接挿入した。読み取りの最初変動を解消した後、ｐＨメータの読み取りを行った。当業者は、水溶液および非水性溶液の両方でｐＨメータの初期読み取りがいくらか変動するが、読み取りが３０秒間と５分間との間（典型的には、１分間）で変動して安定化することを認識するであろう。変動が非水性溶媒でより大きい可能性があるが、依然として安定化する。

夾雑物の分析
逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用して、夾雑物の分析を行った。ＨＰＬＣは、広く使用されており、且つ当該分野で周知の技術である。ＨＰＬＣを使用して、ドセタキセルの効力を測定することができる。この効力を、ドセタキセルの初期濃度に体する比率と定義する。ＨＰＬＣを使用して、ドセタキセル処方物中の既知および未知の夾雑物の相対的比率を測定することもできる。夾雑物を分離する任意の適切なＨＰＬＣ法を使用することができる。

夾雑物レベルを、ピーク面積の正規化によって計算した。

以下の処方物を調製した。

処方物Ｆ１は、Ａｖｅｎｔｉｓによるドセタキセルの臨床試験で使用した処方物を複製している。処方物Ｆ２は、酸を含むがＰＥＧ３００を含まない。処方物Ｆ４は、ＰＥＧ３００を含むが、酸を含まない。処方物Ｆ３は、酸およびＰＥＧ３００の両方を含む。

コントロール処方物
タキソテール（登録商標）２０（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｂ／Ｎｏ：４Ｄ４０４／４Ｂ０５７、期限：１０／２００５）を、コントロールとして使用した。市販の製品を試験した。すなわち、２つのバイアルシステムを、安定性加速試験に供した。しかし、タキソテールの２つのバイアルを、ｐＨ測定および色についてのサンプルの試験時にのみ組み合わせた。本実施例に記載の効力および夾雑物を、タキソテール（登録商標）の保存形態（すなわち、２つのバイアルの組み合わせ前のドセタキセルを含む１つのバイアル）を使用して決定した。

結果と考察
最初の時点で（表１）、処方物Ｆ３は、２〜８℃で保存していた非処方ドセタキセル有効成分と比較した場合、いかなる有意な夾雑物も生成しなかった。処方物Ｆ３は、タキソテール（登録商標）２０よりも夾雑物が少ないことが認められた。

１ヶ月後の結果から（表２）、処方物Ｆ３が処方物Ｆ２よりも有意に安定であり、これら２つの処方物の間の重要な相違はＰＥＧ３００であることが明らかである。これは、ＰＥＧ３００がドセタキセルに安定効果を有することを示す。しかし、処方物Ｆ４の結果から、ＰＥＧ３００のみの使用では夾雑物レベルを市販の薬学的処方物を満たすレベルに減少させるには十分でないことが明らかである。これらの結果は、ＰＥＧ３００、ポリソルベート８０、アルコール、および酸性化剤の組み合わせによってより安定なドセタキセル処方物が得られることを明らかに示す。

１ヶ月後の結果から、処方物Ｆ３のみを継続することを決定した。２ヶ月後の結果（表３）は、処方物Ｆ３の総夾雑物レベルがタキソテール（登録商標）２０の総夾雑物レベルよりも低いことを示す。

３、４、および５ヶ月後の処方物Ｆ３の結果を、表４に示す。

まとめると、夾雑物の結果は、処方物Ｆ３がタキソテール（登録商標）２０と少なくとも類似の安定性を有することが認められたことを示す。

本実施例では、本発明のさらなる処方物を試験した。

以下の処方物を調製した。

実施例１のように処方物を安定性加速試験に供し、ｐＨ、効力、および夾雑物を試験した。

結果と考察
初期夾雑物プロフィールを、表６中の１ヶ月後の結果と共に表５に示す。ｐＨを測定するために１ヶ月後に残存するサンプルが十分に存在しないので、２ヶ月後のｐＨを示す。

結果は、ドセタキセル、酸、エタノール、およびポリソルベートの量が変化しているか異なる酸を使用した本発明の処方物が安定であることを示す。

本実施例は、異なるグリコールを含む本発明の処方物の安定性を調査した。

以下の処方物を調製し、効力アッセイおよび関連物質を、２５℃および４０℃において０ヶ月と１ヶ月を比較した。

結果と考察
結果を表７に示す。全てのＦ１６Ｔ＝０および１ヶ月サンプルの夾雑物プロフィールは、ほぼ同一なようであり、実験誤差の範囲内である。興味深いことに、Ｃ１と対照的に、Ｆ１６中のいくらかの量の夾雑物は、安定性加速条件下で増加しない。

Ｆ１７について、安定性実験の進行中に非常に少量の既知および未知の夾雑物しか夾雑物プロフィール中に出現しない。

これらの結果は、本発明の処方物中に一定範囲の異なるグリコールを使用することができることを明確に示す。したがって、本発明で他のグリコールと容易に置換可能であると当業者に理解されるであろう。

本実施例は、異なる薬学的に許容可能な酸を含む本発明の処方物の安定性を調査した。

以下の処方物を調製し、効力アッセイおよび関連物質を、２５℃および４０℃において０ヶ月と１ヶ月を比較した。

クエン酸での酸性化エタノールのｐＨを参照してＦ１８のｐＨ調整を行った。ドセタキセルの添加後に、Ｃ１で使用したクエン酸酸性化エタノールのｐＨの読み取りを記録した。Ｆ１８について、エタノールへの４．０ｍｇのクエン酸および１０ｍｇのドセタキセルの添加後のＣ１で得られたｐＨ読み取りが得られるように、十分な酢酸を添加した。

結果と考察
結果を表８に示す。Ｆ１８中の酢酸により、コントロールと比較した場合、この処方物中の既知および未知の夾雑物がわずかに増加するが、薬学的に許容可能な安定性と見なされる範囲内である。

上記の実施例２で認められた酒石酸についての結果（処方物Ｆ１１）と組み合わせた場合、これらの結果は、本発明の処方物中で異なる有機酸を使用することができることを明確に示す。

本実施例は、非水性溶媒系中に異なる非イオン性界面活性剤を含む本発明の処方物の安定性を調査した。前述のように、当業者は、異なる成分（異なる界面活性剤が含まれる）の使用には、処方物の成分の相対比に合わせるために調整する必要があり得ることを認識する。

以下の処方物を調製し、効力アッセイおよび関連物質を、２５℃および４０℃において０ヶ月と１ヶ月を比較した。

結果と考察
結果を表９に示す。

これらの結果は、適切な非水性溶媒系溶剤中の異なる非イオン性界面活性剤を本発明の処方物中で使用することができることを明確に示す。

本実施例は、他の薬学的に許容可能な賦形剤を本発明の処方物内に含めることができることを証明する。

以下の処方物を調製し、効力アッセイおよび関連物質を、２５℃および４０℃において０ヶ月と１ヶ月を比較した。

結果と考察
結果を表１０に示す。Ｆ１９は、コントロールＣ１で認められた安定性プロフィールと類似の安定性プロフィールを有する。

これらの結果は、他の安定化剤（例えば、ポビドン）を本発明の処方物中の適切な非水性溶媒系中で使用することができることを明確に示す。

本実施例は、他の薬学的に許容可能な溶媒を本発明の処方物内に含めることができることを証明する。

以下の処方物を調製し、効力アッセイおよび関連物質を、２５℃および４０℃において０ヶ月と１ヶ月を比較した。

結果と考察
結果を表１１に示す。Ｆ２０の夾雑物プロフィールは、時間および温度が増加しても変わらない。ＲＲＴ＝０．９での主な夾雑物（＞０．５％）は、賦形剤安息香酸ベンジルに関連するが、ドセタキセルの分解生成物に関連しないと考えられる。

これらの結果は、他の溶媒を本発明の処方物中の適切な非水性溶媒系中で使用することができることを明確に示す。

以下の本発明の製剤を調製し、その安定性を調査した。

結果
２５℃および４０℃で１５週間保存後に得られた結果を、表１２に示す。

本実施例は、投与前に輸液バッグ中で希釈した場合の本発明の処方物の安定性を調査した。

本実施例で使用した本発明の処方物を以下に示す。

コントロールとして、現在市販されている製品であるタキソテール（登録商標）を含む輸液バッグも調製した。輸液バッグを、タキソテール（登録商標）および本発明の処方物の両方についてタキソテール（登録商標）の説明書に従って調製し、ドセタキセルの最終濃度が０．７４ｍｇ／ｍｌの溶液を生成した。０．９％ＮａＣｌ溶液および５％グルコース溶液の両方を使用して輸液バッグを調製した。

輸液バッグを、透明度、粒子、および化学的安定性について分析した。

結果
表１３は、０．９％ＮａＣｌ溶液について得た結果を含む。
Ｎ−視覚可能な物質を含まない無色透明の溶液。
Ｎ^＊−わずかに濁った溶液であるが、視覚可能な物質は認められない。
Ｎ^＊＊−濁った溶液であり、視覚可能な物質が認められる。

表１４は、５％グルコース溶液について得た結果を含む。
Ｎ−視覚可能な物質を含まない無色透明の溶液。
Ｎ^＊−わずかに濁った溶液であるが、視覚可能な物質は認められない。
Ｎ^＊＊−濁った溶液であり、視覚可能な物質が認められる。

これらの表中の「ＯＯＳ」は、「仕様外」（すなわち、もはや投与に適切であるとは見なされない）ことを示す。

これらの表中の「粒子は従う」は、処方物が粒子試験許容基準（ＵＳＰ／ＢＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ要件）に従うことを示す。

考察
使用に安定且つ適切であると見なすべき輸液バッグ溶液について、輸液バッグ溶液は、視覚可能な物質および粒子を含まない無色透明なままの溶液でなければならない。溶液が濁るようになった場合、特に、投与時に直列型のフィルターを使用する場合、もはや使用に適切ではない。

０．９％塩化ナトリウムバッグを使用して得られた結果から、タキソテール（登録商標）は、バッグ中で４時間まで安定であることが認められた。本発明の処方物は、少なくとも４時間安定であることが認められた。

５％グルコースバッグを使用して得られた結果から、本発明の処方物が、６時間まで無色透明であった。本発明の処方物についての粒子試験は、６時間までの安定性要件にも従った。不運なことに、各試験の測定点について約２５ｍｌのサンプルが必要であるので、サンプルの欠如により本発明の処方物を６時間後に粒子について試験することができなかった。７．５時間後、溶液の外観が濁っているようであり、視覚可能な物質が認められたので、本発明の処方物の物理的安定性は劇的に変化するようであった。したがって、全ての他の関連する試験を行わなかった。

５％グルコースバッグを使用して得られた結果から、タキソテール（登録商標）は、４時間で濁ることが見出され、４時間後の本発明の処方物（６３３）と比較して、３時間後の粒子数は２５μｍ高かった（６３９８）。開始から５時間後の試験でｐＨは変化しなかったが、不安定性を示すタキソテール（登録商標）溶液の濁りのために５時間で他の試験を行わなかった。

結論
本研究から、本発明の処方物はＮａＣｌバッグ中で少なくとも４時間、グルコースバッグ中で少なくとも６時間安定であると結論づけることができる。したがって、これらの結果に基づいて、本発明の処方物が輸液バッグ中で少なくともタキソテール（登録商標）と同様に物理的に安定であり、安定性が改善されたようである（特に、グルコース溶液において）と結論づけることができる。

本説明および特許請求の範囲中で使用される用語「含む」および用語「含む」の形態は、任意の変更形態または付加形態を排除するように特許請求の範囲に記載の発明を制限しない。

本発明の修正形態および改良形態は、当業者に容易に明らかである。このような修正形態および改良形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

表１は、最初の時点での実施例１の処方物の不純物プロフィールを示す。 表２は、１ヶ月後の実施例１の処方物の不純物プロフィールを示す。 表３は、２ヶ月後の実施例１の処方物の不純物プロフィールを示す。 表２は、３、４、および５ヶ月後の実施例１の処方物の不純物プロフィールを示す。 表５は、最初の時点での実施例２の処方物の不純物プロフィールを示す。 表６は、１ヶ月後の実施例２の処方物の不純物プロフィールを示す。 表７は、実施例３の処方物の不純物プロフィールを示す。 表８は、実施例４の処方物の不純物プロフィールを示す。 表９は、実施例５の処方物の不純物プロフィールを示す。 表１０は、実施例６の処方物の不純物プロフィールを示す。 表１１は、実施例７の処方物の不純物プロフィールを示す。 表１２は、実施例８の処方物の不純物プロフィールを示す。 表１３は、実施例９のＮａＣｌ溶液について得られた結果を示す。 表１４は、実施例９のグルコース溶液について得られた結果を示す。

Claims (42)

1. 非経口投与のための液体薬学的処方物であって、
   （ａ）ドセタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩、
   （ｂ）１つまたは複数のグリコール、および
   （ｃ）薬学的に許容可能な非水性溶媒系
   を含み、前記処方物のｐＨメータの読み取りが２．５〜７の範囲である、液体薬学的処方物。
2. 非経口投与のための液体薬学的処方物であって、
   （ａ）ドセタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩、
   （ｂ）１つまたは複数のグリコール、
   （ｃ）ｐＨメータの読み取りが２．５〜７の範囲である処方物を得るのに十分な量の１つまたは複数の薬学的に許容可能な酸、および
   （ｄ）薬学的に許容可能な非水性溶媒系
   を含む、液体薬学的処方物。
3. 前記グリコールが３０〜６５％ｖ／ｖの範囲の量で存在する、請求項１または請求項２のいずれかに記載の液体薬学的処方物。
4. 約５７％ｖ／ｖのグリセロールが存在する、請求項３に記載の液体薬学的処方物。
5. 前記グリコールが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、テトラグリコール、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１または請求項２のいずれかに記載の液体薬学的処方物。
6. 前記グリコールがポリエチレングリコールである、請求項５に記載の液体薬学的処方物。
7. 前記グリコールがポリエチレングリコール３００である、請求項６に記載の液体薬学的処方物。
8. 前記ｐＨメータの読み取りが３〜７の範囲である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の液体薬学的処方物。
9. 前記ｐＨメータの読み取りが３〜６の範囲である、請求項８に記載の液体薬学的処方物。
10. 前記ｐＨメータの読み取りが４〜６の範囲である、請求項９に記載の液体薬学的処方物。
11. 前記薬学的に許容可能な酸が有機酸である、請求項２に記載の液体薬学的処方物。
12. 前記薬学的酸が、カルボン酸およびジカルボン酸からなる群から選択される、請求項１１に記載の液体薬学的処方物。
13. 前記薬学的酸が、クエン酸、酒石酸、酢酸、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の液体薬学的処方物。
14. 前記薬学的酸がクエン酸である、請求項１３に記載の液体薬学的処方物。
15. 前記クエン酸が１．６〜６ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で存在する、請求項１４に記載の液体薬学的処方物。
16. 前記クエン酸が約４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１５に記載の液体薬学的処方物。
17. 前記ドセタキセルの濃度が約９０ｍｇ／ｍｌまでの量である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の液体薬学的処方物。
18. 前記ドセタキセルの濃度が５〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲である、請求項１７に記載の液体薬学的処方物。
19. 前記ドセタキセルの濃度が８〜１２ｍｇ／ｍｌの範囲である、請求項１８に記載の液体薬学的処方物。
20. 前記ドセタキセルの濃度が約１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１９に記載の液体薬学的処方物。
21. 前記非水性溶媒系が１つまたは複数のアルコールおよび１つまたは複数の非イオン性界面活性剤を含む、請求項１または請求項２のいずれかに記載の液体薬学的処方物。
22. 前記アルコールがエタノールである、請求項２１に記載の液体薬学的処方物。
23. 前記１つまたは複数の非イオン性界面活性剤が、ポリエトキシレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールエステル、ポリエトキシル化ヒマシ油、およびその混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の液体薬学的処方物。
24. 前記アルコールがエタノールであり、前記非イオン性界面活性剤が１つまたは複数のポリソルベート８０である、請求項２１に記載の液体薬学的処方物。
25. 前記アルコールが前記処方物の１０〜５５％ｖ／ｖの範囲の量で存在する、請求項２１に記載の液体薬学的処方物。
26. 前記アルコールが１８〜２６％ｖ／ｖの範囲の量で存在する、請求項２５に記載の液体薬学的処方物。
27. 前記アルコールが約２３％ｖ／ｖの量で存在する、請求項２６に記載の液体薬学的処方物。
28. 前記非イオン性界面活性剤が前記処方物の１０〜５０％ｖ／ｖの範囲の量で存在する、請求項２１に記載の液体薬学的処方物。
29. 前記非イオン性界面活性剤が前記処方物の１０〜４０％ｖ／ｖの範囲の量で存在する、請求項２８に記載の液体薬学的処方物。
30. 前記非イオン性界面活性剤が約２５％ｖ／ｖの量で存在する、請求項２９に記載の液体薬学的処方物。
31. １つまたは複数の他の薬学的に許容可能な成分をさらに含む、請求項１または請求項２のいずれかに記載の液体薬学的処方物。
32. 前記他の薬学的に許容可能な成分が安定剤である、請求項３１に記載の液体薬学的処方物。
33. 前記他の薬学的に許容可能な成分が可溶化剤である、請求項３１に記載の液体薬学的処方物。
34. 非経口投与のための薬学的液体処方物であって、
    （ａ）５〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のドセタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｂ）３０〜６５％ｖ／ｖの範囲の量の１つまたは複数のポリエチレングリコール、
    （ｃ）ｐＨメータの読み取りが３〜７の範囲である処方物を得るのに十分な量の１つまたは複数の薬学的に許容可能な酸、
    （ｄ）１０〜５７％ｖ／ｖの範囲の量の１つまたは複数のアルコール、および
    （ｅ）１０〜５０％ｖ／ｖの範囲の量の１つまたは複数の非イオン性界面活性剤
    を含む、薬学的液体処方物。
35. 非経口投与のための薬学的液体処方物であって、
    （ａ）約１０ｍｇ／ｍｌの濃度のドセタキセル、
    （ｂ）３０〜６５％ｖ／ｖの範囲の量のポリエチレングリコール３００、
    （ｃ）１．６〜６ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のクエン酸、
    （ｄ）１０〜５７％ｖ／ｖの範囲の量のポリソルベート８０、および
    （ｅ）１０〜５０％ｖ／ｖの範囲の量のエタノール
    を含む、薬学的液体処方物。
36. 非経口投与のための薬学的液体処方物であって、
    （ａ）約１０ｍｇ／ｍｌの濃度のドセタキセル、
    （ｂ）約５７％ｖ／ｖのポリエチレングリコール３００、
    （ｃ）約４ｍｇ／ｍｌの濃度のクエン酸、
    （ｄ）約２５％ｖ／ｖのポリソルベート８０、および
    （ｅ）約２３％ｖ／ｖのエタノール
    を含む、薬学的液体処方物。
37. 非経口投与のための薬学的液体処方物であって、
    （ａ）５〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のドセタキセルまたはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｂ）ｐＨメータの読み取りが２．５〜７の範囲である処方物を得るのに十分な量で存在する１つまたは複数の薬学的に許容可能な酸、
    （ｃ）１０〜５５％ｖ／ｖの範囲の量の１つまたは複数のアルコール、
    （ｄ）１０〜５０％ｖ／ｖの範囲の量の１つまたは複数の非イオン性界面活性剤、および
    （ｅ）適量で１００％にして前記処方物を仕上げるのに十分な量の１つまたは複数のポリエチレングリコール
    を含む、薬学的液体処方物。
38. 非経口投与のための薬学的液体処方物であって、
    （ａ）約１０ｍｇ／ｍｌの濃度のドセタキセル、
    （ｂ）１．６〜６ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のクエン酸、
    （ｃ）１０〜５５％ｖ／ｖの範囲の量のポリソルベート８０、
    （ｄ）１０〜５０％ｖ／ｖの範囲の量のエタノール、および
    （ｅ）適量で１００％にして前記処方物を仕上げるのに十分な量のポリエチレングリコール３００
    を含む、薬学的液体処方物。
39. 非経口投与のための薬学的液体処方物であって、
    （ａ）約１０ｍｇ／ｍｌの濃度のドセタキセル、
    （ｂ）約４ｍｇ／ｍｌの濃度のクエン酸、
    （ｃ）約２５％ｖ／ｖのポリソルベート８０、
    （ｄ）約２３％ｖ／ｖのエタノール、および
    （ｅ）適量で１００％にして前記処方物を仕上げるのに十分な量のポリエチレングリコール３００
    を含む、薬学的液体処方物。
40. 癌治療のための薬物の調製における請求項１〜請求項３９のいずれか１項に記載の薬学的処方物の使用。
41. 請求項１〜請求項３９のいずれか１項に記載の薬学的処方物を必要とする患者に投与する工程を含む、癌の治療方法。
42. 請求項１〜請求項３９のいずれか１項に記載の任意の薬学的処方物と輸液用希釈剤との混合によって調製される輸液。

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