JPH08503945A - 注射可能組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
タキソールとポリエトキシル化ヒマシ油との組成物は安定性を改良するために8.1未満のpHを有するようにpH平衡がなされている。この組成物はpH値を調節するために酸、好ましくはクエン酸を含有することができる。本発明は、酸をヒマシ油のような担体物質と混合して担体溶液を形成し、しかる後タキソールを担体溶液と混合してpH8.1未満のタキソール溶液を形成する、注射用のタキソール溶液の処方方法を含む。この方法は担体溶液と混合する前にアルコール中でタキソールをスラリー化する工程を含むことができる。
Description
【発明の詳細な説明】
注射可能組成物
本発明は改良された安定性を有するタキソール溶液に係わる。
発明の背景
タキソール(Taxol)はセイヨウイチイ、即ちTaxux brevifoliaの樹皮から抽
出される、その抗腫瘍活性で知られる化合物である。この化合物は例えばメルク
インデックス(Merck Index)第11版、1989年、モノグラフ9049に記
載されている。
1977年、そのユニークな作用機構とIP移植されたD16黒色腫及びヒト
X−1乳腫瘍異種移植片に対する良好な細胞毒活性のために、タキソールは抗腫
瘍剤としての開発のために選択された。
タキソールは生体外で有糸分裂紡錘体毒(mitotic spindle poison)として、
及び細胞複製の有力な抑制剤として機能すると考えられている。他の有糸分裂紡
錘体物質(コルヒチン及びポドヒロトキシン)は微小管アセンブリーを抑制する
。重合体アセンブリーに体する重合/解重合平衡をシフトし、微小管の急速な分
解を起こすであろう条件下で解重合に体して微小管を安定化するようなので、タ
キソールは異なる作用機構を用いる。細胞内の重合/解重合サイクルへの妨害は
細胞の複製と移動の両方を妨害するようである。
マウス腫瘍モデルにおける広範な前臨床スクリーニングの後、1983年にタ
キソールは臨床試験に付された。過去数年にわたり、タキソールはビンカ(vinc
a)アルカロイドやシスプラチン(cisplatin)療法で利益が得られなかった卵巣
癌及び乳癌の患者の治療において良好な反応割合を示した。タキソールはまた肺
、黒色腫、リンパ腫、頭部、及び頚部等の他の種類の癌にかかった患者において
治療結果を促進する作用を示した。
これ以上の情報のために、1991年に改訂されたタキソールに対する米国国
立癌機構の臨床パンフレット(U.S.National Cancer Institute's Clinical
Brochure for Taxol)及び1992年9月23〜24日に米国バージニア州アレ
キサンドリアにて開催されたタキソール及びタキサス(Taxus)に係わる第2回
国立癌機構ワークショップ(the Second National Cancer Institute Workshop
onTaxol and Taxus)において発表された報文が参照される。
発明の簡単な記載
製剤中のタキソールが分解して、製剤の在庫有効期間が満足いかない結果にな
ることは慣用の製剤の欠点であり、従って、改良された安定性を有するタキソー
ル溶液の必要性が存在する。
従って、一般的な見地において、本発明は溶液のpHが酸の添加により1〜8
の範囲に調整されることを特徴とする、タキソール、クレモホール(cremophor
)EL(商標名)及びエタノールを含有する溶液を提供する。粉末の形態の酸、
例えばクエン酸が水を含有する酸、例えば硫酸よりも好ましい。本発明で使用す
る最も好ましい酸はクエン酸であるが、以下に記載する広範な種類の酸を用いて
よい。
クエン酸一水和物
クエン酸無水物
クエン酸水和物
酢酸
蟻酸
アスコルビン酸
アスパラギン酸
ベンゼンスルホン酸
安息香酸
塩酸
硫酸
燐酸
硝酸
酒石酸
ジアトリジン酸(Diatrizoic acid)
グルタミン酸
乳酸
マレイン酸
コハク酸
発明の詳細な記載
水中における限られた溶解度のために、タキソールは通常クレモホールEL(
可溶化剤として働くポリエトキシル化ヒマシ油)及びエタノールを含有するビヒ
クル中で調製及び投与される。ブリストル−マイヤーズスクイブ(Bristol-Myer
s Squibb)社より供給され市販される溶液は上記の成分と共に製剤化され、9.
1のpHを有する。
上述した様に、本発明は本質的にタキソール製剤に酸を添加し、そのpHを1
〜8の範囲、好ましくは5〜7の範囲に調節することを教示する。
出願人により採用される好ましい方法において、限定するものではないことが
明確に理解されるであろうが、以下の工程が実施される。混合方法
溶液1
1gのクエン酸に対し8mlの無水アルコールの割合を用いてクエン酸を無水
アルコールに溶解し、溶液を15分間攪拌した。
溶液2
クレモホールELを秤量し、主混合容器中に入れた。
溶液3
溶液1を溶液2に加え、溶液2のために使用した容器を最少量の無水アルコー
ルで洗浄し、クエン酸が完全に移動することを確実にした。溶液3は混合され、
少なくとも15分間窒素を吹き込まれた。タキソールを秤量し、1gのタキソー
ルに対し8m1の無水アルコールの割合を用いて、無水アルコールを用いてスラ
リー化した。スラリー化したタキソールを溶液3に加え、スラリー化した容器を
最少量の無水アルコールで洗浄した。無水アルコールを用いて溶液3を必要量の
75%に調節し、完全に溶解するまで少なくとも45分間十分に攪拌した。完全
に溶解したら、容積を調べ、無水アルコールを用いて必要な容積にし、最終溶液
を5分間撹拌した。
例1
以下の処方を用いて溶液を調製した。
処方(試料1)
クレモホールEL 0.5ml
クエン酸(無水) 2.0mg
タキソール 6.0mg
無水アルコール 1.0ml迄の量
この溶液のpHは6.1と測定された。
この試料の安定性を、pH9.1を有するNCI臨床パンフレットに記載の処
方(以下)により調製された試料(試料2)と比較した。
試料2 1ml当り
タキソール 6.0mg
クレモホールEL 0.5ml
無水アルコール 1.0ml迄の量
これらの溶液を透明なタイプ1ガラス(type 1 glass)5mlバイアル中に
満たし、ゴム栓で密封した。
これらの溶液を40℃で7日間保存し、その安定性の結果を表1に示す。
試料1 試料2
pH 6.2 9.0
効能(potency) 96.6 86.7
主な単体 0.3% 5.1%(不純物)
(major indivisual)
不純物合計 2.0% 12.2%
明らかに試料1は試料2に比較して有意に改善された安定性を示した。
例2
以下の処方を用いて溶液を調製した。
処方(試料3)
クレモホールEL 0.5ml
タキソール 6.0mg
無水エタノール 1.0ml迄の量
pHは1.0M酢酸を用いて6.6に調節された。
この溶液を透明なタイプIガラス(type I glass)5mlバイアル中に満た
し、ゴム栓で密封した。
この溶液を40℃で7日間保存した。
得られた安定性の結果を試料2で得られたものと比較する。
試料3 試料2
pH 6.7 9.0
効能(potency) 97.5 86.7
主な単体 0.3% 5.1%(不純物)
(major indivisual)
不純物合計 2.3% 12.2%
本発明に係わる処方(試料3)の有意に優れた安定性は再び明白である。
本発明における一般的な見地は前述した特定の詳細に限定されないことは明瞭
に理解されるであろう。
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1994年10月19日
【補正内容】
請求の範囲
1.タキソール、ポリエトキシル化ヒマシ油、及び組成物が結果的に8.1未
満のpHを有する様な割合で混合されている酸性化剤からなる癌の治療の用途に
適合した医薬処方物。
2.組成物が5と7との間のpH、ただしpH5と7とを含む、を有する請求
項1に記載の医薬処方物。
3.エタノールをその構成成分として含有する請求項1に記載の医薬処方物。
4.組成物が5と7との間のpH、ただしpH5と7とを含む、を有する請求
項3に記載の医薬処方物。
5.タキソールが容易に分解することのない注射用タキソール溶液の処方方法
であって、以下
酸を担体物質と混合し第一の担体溶液を形成し、そして
タキソールを第一の担体溶液と混合し8.1未満のpHを有するタキソール溶
液を形成し、これによりタキソール溶液中のタキソールが容易に分解しないよう
になる工程からなる、前記処方方法。
6.タキソール溶液が5と7との間のpH、ただしpH5と7とを含む、を有
する請求項5に記載の方法。
7.酸が酢酸である、請求項2記載の方法。
8.酸がクエン酸である、請求項2記載の方法。
9.担体物質がポリエトキシル化ヒマシ油である、請求項2記載の方法。
10.タキソールと第一の担体溶液とを混合する前に、アルコール中でタキソー
ルをスラリー化する工程を含む、請求項2記載の方法。
11.タキソール、ヒマシ油、及び組成物のpHを8.1未満に調節するのに十
分な量の無水クエン酸からなる組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),BB,BG,BR,CA,CZ,FI,
HU,JP,KP,KR,KZ,LK,MG,MN,M
W,NO,NZ,PL,RO,RU,SD,SK,UA
,UZ
(72)発明者 エウォルド,ハーニタ
アメリカ合衆国 80203 コロラド州デン
バー,ナンバー 920,イー.セブンティ
ーンス アベニュー 300
(72)発明者 エリオット,ロビン
オーストラリア国 3910 ビクトリア,ラ
ンクトウォリン,リネレリア グレード
12
(72)発明者 ハンドレック,ポール
オーストラリア国ビクトリア,グレン ア
イリス,アイリス ロード 26
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.ポリエトキシル化ヒマシ油中のタキソールからなる組成物であって、該組 成物が8.1未満のpHを有する、前記組成物。 2.タキソールが容易に分解することのない注射用タキソール溶液の処方方法 であって、以下 酸を担体物質と混合し第一の担体溶液を形成し、そして タキソールを第一の担体溶液と混合し8.1未満のpHを有するタキソール溶 液を形成し、これによりタキソール溶液中のタキソールが容易に分解しないよう になる工程からなる、前記処方方法。 3.酸が酢酸である請求項2記載の方法。 4.酸がクエン酸である請求項2記載の方法。 5.担体物質がポリエトキシル化ヒマシ油である、請求項2記載の方法。 6.タキソールと第一の担体溶液とを混合する前に、アルコール中でタキソー ルをスラリー化する工程を含む、請求項2記載の方法。 7.タキソール、ヒマシ油、及び組成物のpHを8.1未満に調節するのに十 分な量の無水クエン酸からなる組成物。
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