JP4922507B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水不溶性もしくは水難溶性のシクロアルケン化合物の溶解性または安定性が改善された医薬組成物、および当該シクロアルケン化合物の溶解性または安定性を改善する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＷＯ９９／４６２４２には、（ｉ）式
【化２７】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【化２８】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ0は一緒になって結合手を、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【化２９】
で表される基は、式
【化３０】
または
【化３１】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、
（ii）式
【化３２】
［式中、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【化３３】
（式中、Ｒ1aは前記と同意義を、Ｒ1bはＲ1aと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲaとＲ0aは一緒になって結合手を、Ａraは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【化３４】
で表される基は、式
【化３５】
または
【化３６】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記化合物の溶解性、安定性などが改善された医薬組成物および上記化合物の溶解性、安定性などを改善する方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、上記化合物とポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン性界面活性剤および／または易水溶性シクロデキストリン誘導体とを混合することにより、予想外にも、該化合物の溶解性、安定性、着色性などが著しく改善された医薬組成物を得ることに成功した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
〔１〕（ａ）式（Ｉ）
【０００６】
【化３７】
【０００７】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【０００８】
【化３８】
【０００９】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ0は一緒になって結合手を、環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００１０】
【化３９】
【００１１】
で表される基は、式
【００１２】
【化４０】
【００１３】
または
【００１４】
【化４１】
【００１５】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと、
（ｂ）非イオン性界面活性剤および／または易水溶性シクロデキストリン誘導体とを含有する医薬組成物、
【００１６】
〔２〕式（Ｉ）
【００１７】
【化４２】
【００１８】
［式中、各記号は第〔１〕項と同意義を示す］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと非イオン性界面活性剤とを含有する医薬組成物、
〔３〕非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である第〔２〕項記載の組成物、
〔４〕さらにエタノールを含有する第〔２〕項記載の組成物、
〔５〕当該化合物が▲１▼d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲２▼d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲３▼エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲４▼エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩である第〔２〕項記載の組成物、
【００１９】
〔６〕非イオン性界面活性剤の含有量が組成物全体に対して約１０重量％〜約７０重量％である第〔２〕項記載の組成物、
〔７〕エタノールの含有量が組成物全体に対して約３０重量％〜約９０重量％である第〔４〕項記載の組成物、
〔８〕非イオン性界面活性剤とエタノールとの配合割合が、非イオン性界面活性剤約１０重量部〜約９０重量部に対して、エタノール約９０重量部〜約１０重量部である第〔４〕項記載の組成物、
〔９〕注射用組成物である第〔２〕項記載の組成物、
〔１０〕非乳化組成物である第〔９〕項記載の組成物、
〔１１〕澄明である第〔２〕項記載の組成物、
〔１２〕一酸化窒素および／またはサイトカイン産生抑制剤である第〔２〕項記載の組成物、
〔１３〕心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である第〔２〕項記載の組成物、
【００２０】
〔１４〕式（Ｉ）
【００２１】
【化４３】
【００２２】
［式中、各記号は第〔１〕項と同意義を示す］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと非イオン性界面活性剤とを混合することを含む、当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性、安定性または着色性を改善する方法、
〔１５〕哺乳動物に対して第〔２〕項記載の組成物を有効量投与することを含む、心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防または治療方法、
〔１６〕心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための第〔２〕項記載の組成物の使用、
【００２３】
〔１７〕式（Ｉ）
【００２４】
【化４４】
【００２５】
［式中、各記号は第〔１〕項と同意義を示す］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと易水溶性シクロデキストリン誘導体とを含有する医薬組成物、
【００２６】
〔１８〕易水溶性シクロデキストリン誘導体が、式
【００２７】
【化４５】
【００２８】
〔式中、ｑは６から１２までの整数を示し、Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、それぞれ水素原子、ジヒドロキシアルキル基、糖残基またはヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ6，Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも一つがジヒドロキシアルキル基、糖残基またはヒドロキシアルキル基である。〕で表される第〔１７〕項記載の組成物、
〔１９〕Ｒ6，Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも一つが糖残基であり、残りの基が水素原子である第〔１８〕項記載の組成物、
【００２９】
〔２０〕糖残基が、グルコシル基，マルトシル基，マルトトリオシル基およびジマルトシル基からなる群より選ばれる第〔１８〕項または第〔１９〕項記載の組成物、
〔２１〕易水溶性シクロデキストリン誘導体が、マルトシル−β−シクロデキストリンである第〔１７〕項記載の組成物、
〔２２〕式（Ｉ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ１モルに対して、易水溶性シクロデキストリン誘導体約０．１〜約１００モルを含有する第〔１７〕項記載の組成物、
〔２３〕式（Ｉ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ１モルに対して、易水溶性シクロデキストリン誘導体約１〜約５モルを含有する第〔１７〕項記載の組成物、
〔２４〕当該化合物が▲１▼d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲２▼d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲３▼エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲４▼エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩である第〔１７〕項記載の組成物、
【００３０】
〔２５〕注射用組成物である第〔１７〕項記載の組成物、
〔２６〕一酸化窒素および／またはサイトカイン産生抑制剤である第〔１７〕項記載の組成物、
〔２７〕心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である第〔１７〕項記載の組成物、
【００３１】
〔２８〕式（Ｉ）
【００３２】
【化４６】
【００３３】
［式中、各記号は第〔１〕項と同意義を示す］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと易水溶性シクロデキストリン誘導体とを混合することを含む、当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの水に対する溶解性、安定性または着色性を改善する方法、
〔２９〕哺乳動物に対して第〔１７〕項記載の組成物を有効量投与することを含む、心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防または治療方法、および
〔３０〕心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための第〔１７〕項記載の組成物の使用を提供する。
【００３４】
さらに、本発明は、
〔３１〕式（Ｉ）で表される化合物が、
（ｉ）式
【００３５】
【化４７】
【００３６】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００３７】
【化４８】
【００３８】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ0は一緒になって結合手を、環Ａ2は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００３９】
【化４９】
【００４０】
で表される基は、式
【００４１】
【化５０】
【００４２】
または
【００４３】
【化５１】
【００４４】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、または
（ii）式
【００４５】
【化５２】
【００４６】
［式中、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００４７】
【化５３】
【００４８】
（式中、Ｒ1aは前記と同意義を、Ｒ1bはＲ1aと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲaとＲ0aは一緒になって結合手を、Ａraは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００４９】
【化５４】
【００５０】
で表される基は、式
【００５１】
【化５５】
【００５２】
または
【００５３】
【化５６】
【００５４】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物である第〔１〕、〔２〕または〔１７〕項記載の組成物、
〔３２〕式（Iaa）で表される化合物が、式
【００５５】
【化５７】
【００５６】
［式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔３１〕項記載の組成物、
〔３３〕環Ａ2が低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルケンであり、Ｒ1が低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２である第〔３１〕項記載の組成物、
〔３４〕式（Ie）で表される化合物が、式
【００５７】
【化５８】
【００５８】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００５９】
【化５９】
【００６０】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ0は一緒になって結合手を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００６１】
【化６０】
【００６２】
で表される基は、式
【００６３】
【化６１】
【００６４】
または
【００６５】
【化６２】
【００６６】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。但し、ｎが１または２であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子またはエチル基、Ｒ0がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、または（ii）ＲとＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡr がフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２,６−ジメチルフェニル基であるとき、式
【００６７】
【化６３】
【００６８】
で表される基は、式
【００６９】
【化６４】
【００７０】
で表される基である。］で表される化合物である第〔３１〕項記載の組成物、
〔３５〕式（Ia）で表される化合物が、式
【００７１】
【化６５】
【００７２】
［式中、Ｒ2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ1、Ａr、ｎおよび式
【００７３】
【化６６】
【００７４】
で表される基は第〔３３〕項記載と同意義を示す。但し、ｎが１または２、Ａr がフェニル基、Ｒ1が水素原子またはエチル基、かつＲ2がメチル基であるとき、式
【００７５】
【化６７】
【００７６】
で表される基は、式
【００７７】
【化６８】
【００７８】
で表される基である。］で表される化合物である第〔３４〕項記載の組成物、
〔３６〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔３７〕Ｒ1がエチル基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔３８〕Ｒ2が水素原子または低級アルキル基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔３９〕Ｒ2が水素原子である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４０〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４１〕Ａｒがハロゲンまたは／および低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４２〕Ａｒが、式
【００７９】
【化６９】
【００８０】
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４３〕ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４４〕式
【００８１】
【化７０】
【００８２】
で表される基が式
【００８３】
【化７１】
【００８４】
［式中、ｎは第〔３４〕項記載と同意義を示す。］で表される基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４５〕ｎが１〜３である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４６〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４７〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４８〕式（Ia）で表される化合物が、式
【００８５】
【化７２】
【００８６】
［式中、Ａｒおよびｎは第〔３４〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔３４〕項記載の組成物、
〔４９〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２である第〔４８〕記載の組成物、
〔５０〕式（Ia）で表される化合物が、式
【００８７】
【化７３】
【００８８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡrは第〔３５〕項記載と同意義を、式
【００８９】
【化７４】
【００９０】
で表される基は、式
【００９１】
【化７５】
【００９２】
または
【００９３】
【化７６】
【００９４】
で表される基を示す。但し、Ａr がフェニル基、Ｒ1が水素原子またはエチル基、かつＲ2がメチル基であるとき、式
【００９５】
【化７７】
【００９６】
で表される基は式
【００９７】
【化７８】
【００９８】
で表される基である。］で表される化合物である第〔３４〕項記載の組成物、
〔５１〕式（Ie）で表される化合物が、式
【００９９】
【化７９】
【０１００】
［式中、Ｒ2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ1a、Ａra、ｎおよび式
【０１０１】
【化８０】
【０１０２】
で表される基は第〔３１〕項記載と同意義を示す。］で表される化合物である第〔３１〕項記載の組成物、および
〔５２〕式（Ie）で表される化合物が、式
【０１０３】
【化８１】
【０１０４】
［式中、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＡｒaは第〔５１〕項記載と同意義を、式
【０１０５】
【化８２】
【０１０６】
で表される基は式
【０１０７】
【化８３】
【０１０８】
または
【０１０９】
【化８４】
【０１１０】
で表される基を示す。］で表される化合物である第〔３１〕項記載の組成物を提供する。
【０１１１】
本明細書において、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【０１１２】
【化８５】
【０１１３】
（式中、Ｒ1bは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ0と一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式−ＯＲ1［Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
【０１１４】
また、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【０１１５】
【化８６】
【０１１６】
（式中、Ｒ1aは前記と同意義を、Ｒ1bはＲ1aと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ0aと一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式−ＯＲ1a［Ｒ1aは前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
【０１１７】
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Iaa）で表される化合物は、式
【０１１８】
【化８７】
【０１１９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１２０】
【化８８】
【０１２１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１２２】
【化８９】
【０１２３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ia）で表される化合物は、式
【０１２４】
【化９０】
【０１２５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１２６】
【化９１】
【０１２７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１２８】
【化９２】
【０１２９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１３０】
ＲaとＲ0aが一緒になって結合手を示しているとき、式（Ie）で表される化合物は、式
【０１３１】
【化９３】
【０１３２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１３３】
【化９４】
【０１３４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１３５】
【化９５】
【０１３６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１３７】
Ｒが、式−ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Iaa）で表される化合物は、式
【０１３８】
【化９６】
【０１３９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１４０】
【化９７】
【０１４１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１４２】
【化９８】
【０１４３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１４４】
Ｒが、式−ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ia）で表される化合物は、式
【０１４５】
【化９９】
【０１４６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１４７】
【化１００】
【０１４８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１４９】
【化１０１】
【０１５０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１５１】
Ｒaが、式−ＯＲ1a［式中、Ｒ1aは前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ie）で表される化合物は、式
【０１５２】
【化１０２】
【０１５３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１５４】
【化１０３】
【０１５５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１５６】
【化１０４】
【０１５７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
式（Iaa）で表される化合物としては式（Icc）または式（Inn）で表される化合物が好ましく、式（Ia）で表される化合物としては式（Ic）または式（In）で表される化合物が好ましく、式（Ie）で表される化合物としては式（Ik）または式（Ip）で表される化合物が好ましい。
【０１５８】
同様に、式（Id）で表される化合物は式
【０１５９】
【化１０５】
【０１６０】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式
【０１６１】
【化１０６】
【０１６２】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができ、式(Ig)で表される化合物は式
【０１６３】
【化１０７】
【０１６４】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式
【０１６５】
【化１０８】
【０１６６】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができる。
【０１６７】
式（Id）で表される化合物としては式（Ir）で表される化合物が、式（Ig）で表される化合物としては式（It）で表される化合物が好ましい。
【０１６８】
式（Ia）で表される化合物において、ｎが１または２であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子またはエチル基、Ｒ0がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡr がフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２,６−ジメチルフェニル基であるとき、式
【０１６９】
【化１０９】
【０１７０】
で表される基は、式
【０１７１】
【化１１０】
【０１７２】
で表される基である。さらに、ｎが１〜４であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式
【０１７３】
【化１１１】
【０１７４】
で表される基は、式
【０１７５】
【化１１２】
【０１７６】
で表される基であってもよい。
【０１７７】
式（Ib）で表される化合物において、ｎが１または２であり、Ｒ1が水素原子またはエチル基、Ｒ0がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、式
【０１７８】
【化１１３】
【０１７９】
で表される基は、式
【０１８０】
【化１１４】
【０１８１】
で表される基である。さらに、ｎが１〜４であり、Ｒ1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式
【０１８２】
【化１１５】
【０１８３】
で表される基は、式
【０１８４】
【化１１６】
【０１８５】
で表される基であってもよい。
【０１８６】
【発明の実施の形態】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ0、Ｒ0a、Ｒ2、Ｒ2aで表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
【０１８７】
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）などが好ましい。
【０１８８】
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
【０１８９】
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
【０１９０】
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
【０１９１】
該アルキニル基としては例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。
【０１９２】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ3-5アルケノイル基、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-5アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが用いられる。
【０１９３】
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
【０１９４】
「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ3-6シクロアルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基、フェニルアセチル基などが、「Ｃ1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ3-5アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、フェニルアセトキシ基などが、「Ｃ2-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ3-5アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。
【０１９５】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ1-7アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ1-4アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
【０１９６】
「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
【０１９７】
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。
【０１９８】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
【０１９９】
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位が置換されていてもよい。
【０２００】
「置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基」の「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ6-10アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該Ｃ6-10アリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
【０２０１】
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
【０２０２】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【０２０３】
Ｒ2、Ｒ2aとしては、例えば、水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水素原子などが好ましく用いられる。
【０２０４】
Ａr、Ａraで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
【０２０５】
Ａr 、Ａra で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
【０２０６】
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０２０７】
Ａr、Ａraとして、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニルフェニル基、カルボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基などが用いられる。
【０２０８】
Ａr、Ａraとしては、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
【０２０９】
Ａｒ、Ａｒaとしては、式
【０２１０】
【化１１７】
【０２１１】
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
【０２１２】
Ｒ4およびＲ5で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【０２１３】
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基、２,４,６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
【０２１４】
該低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
【０２１５】
該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０２１６】
該低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、４−（１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０２１７】
該ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシアノで置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）−アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０２１８】
さらに具体的に、Ａr、Ａｒaとしては、とりわけフェニル基、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基などが好ましく、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【０２１９】
本明細書において環Ａ1は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されれていてもよいシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンが好ましい。
【０２２０】
本明細書において環Ａ2は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンが好ましい。
【０２２１】
これらの置換基は、環Ａ1および環Ａ2上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ1および環Ａ2が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
【０２２２】
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
【０２２３】
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒ、Ａｒaで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
【０２２４】
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」である「複素環基」と同様のものを用いることができる。
【０２２５】
環Ａ1および環Ａ2の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
【０２２６】
式
【０２２７】
【化１１８】
【０２２８】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式
【０２２９】
【化１１９】
【０２３０】
または
【０２３１】
【化１２０】
【０２３２】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式
【０２３３】
【化１２１】
【０２３４】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
【０２３５】
式
【０２３６】
【化１２２】
【０２３７】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式
【０２３８】
【化１２３】
【０２３９】
または
【０２４０】
【化１２４】
【０２４１】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式
【０２４２】
【化１２５】
【０２４３】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
【０２４４】
また、式
【０２４５】
【化１２６】
【０２４６】
で表される基は、式
【０２４７】
【化１２７】
【０２４８】
または
【０２４９】
【化１２８】
【０２５０】
で表される基であることを示すが、式
【０２５１】
【化１２９】
【０２５２】
で表される基であることが好ましい。
【０２５３】
ｎで表される１〜４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好ましい。
式（Iaa）で表される化合物としては、式（Ibb）で表されるものが好ましく、式（Ia）で表される化合物としては、式（Ib）で表されるものが好ましい。
式（Ibb）で表される化合物としては、式（Inn）で表されるものが好ましく、式（Ib）で表される化合物としては、式（In）で表されるものが好ましい。
【０２５４】
式（Ibb）、（Ib）で表される化合物としては、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３であるものが好ましく、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２であるものがさらに好ましい。
式（Icc）、（Ic）で表される化合物としては、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２であるものが好ましい。
【０２５５】
式（I）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（Iaa）で表される化合物が式（Icc）または（Inn）で表される化合物である場合、式（Ia）で表される化合物が式（Ic）または（In）で表される化合物である場合、式（Ie）で表される化合物が式（Ik）または（Ip）で表される化合物である場合、式（Id）で表される化合物が式（Ir）で表される化合物である場合、および式（Ig）で表される化合物が式（It）で表される化合物である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【０２５６】
式（I）または（Ia）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例Ｂで得られる化合物などが用いられ、なかでも▲１▼d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲２▼エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲３▼エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくは▲４▼d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩などが好ましい。
【０２５７】
本発明の組成物に用いられる化合物（I）、（Iaa）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ibb）、（Icc）（以下、本発明の化合物と略記する）は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
【０２５８】
本発明の化合物またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；本発明の化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、本発明の化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明の化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、本発明の化合物から製造することができる。
【０２５９】
また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無水和物であってもよい。
また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【０２６０】
本発明の医薬組成物に用いられる非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレノキサイド付加物、ポリプロピレングリコールエチレンオキサイド付加物、グリセロールの脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ショ糖の脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミド、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などが用いられる。
【０２６１】
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油（polyethoxylated castor oil）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（polyethoxylated hydrogenated castor oil）などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が好ましく用いられる。
【０２６２】
ポリオキシエチレンヒマシ油（polyethoxylated castor oil）としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（Polyoxy 35 Castor Oil、商品名クレモホールＥＬもしくはＥＬ−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。
【０２６３】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（polyethoxylated hydrogenated castor oil）としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 50）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60）などが好適である。
【０２６４】
本発明の医薬組成物は、非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤を含んでいてもよく、具体的には、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤を含んでいてもよい。
【０２６５】
アニオン界面活性剤としては、例えば、硫酸エステル類（例、高級アルコール硫酸エステル塩、高級アルキルエーテル硫酸エステル塩、硫酸化油、硫酸化脂肪酸エステル、硫酸化脂肪酸、硫酸化オレフィン）、スルホン酸塩（例、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、油溶性アルキルベンゼンスルホン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、イゲポンＴ型、エアロゾルＯＴ型）、リン酸エステル類（例、高級アルコールエチレンオキサイド付加物のリン酸エステル塩）、ジチオリン酸エステル塩などが用いられる。
【０２６６】
カチオン界面活性剤としては、例えば、アミン塩型カチオン界面活性剤（例、高級アルキルアミンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルアミンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤）、第４級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤（例、高級アルキルアミンからつくられる第４級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルアミンからつくられる第４級アンモニウム塩型界面活性剤）などが用いられる。
【０２６７】
両性界面活性剤としては、例えば、アミノ酸型両性界面活性剤、ベタイン型両性界面活性剤などが用いられる。
【０２６８】
さらに、本発明の医薬組成物は、エタノール、ベンジルアルコールまたはジメチルアセトアミドを含有していてもよい。これらのうち、好ましくはエタノールである。
【０２６９】
本発明の医薬組成物が注射剤の場合、ｐＨを約３〜１０、好ましくは約４〜９、より好ましくは約４〜７に調整するのがよい。
【０２７０】
本発明の医薬組成物は公知の方法で、化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、単に化合物（Ｉ）と略記）と非イオン性界面活性剤、必要に応じて、エタノールや他の界面活性剤などの添加剤とを混合することにより製造できる。
【０２７１】
本発明の医薬組成物は、かくして得られた溶液そのものでもよく、あるいは得られた粉末を適当な溶剤に溶解して得られる溶液でもよく、また、所望により、さらに薬理学的に許容される担体を適宜添加してもよい。
【０２７２】
本発明の医薬組成物は、毒性が低く、化合物（Ｉ）は自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。本発明の医薬組成物としては、注射剤が好ましく、更には非乳化組成物である、あるいは澄明な注射剤が好ましい。
【０２７３】
本発明において「非乳化組成物」とは、エマルションではない組成物、即ち、Ｏ／Ｗ型エマルションもしくはＷ／Ｏ型エマルションではない組成物をいう。即ち、二液を混合したときに、相分離、もしくは一方の相が他方の相に微粒子状に分散する乳化を引き起こさず、一相で均一に混合している組成物をいう。
【０２７４】
本発明において「澄明である」とは、可視的な油滴または粒子により濁っていない状態をいう。
【０２７５】
本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０２７６】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２７７】
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０２７８】
特に、本発明の医薬組成物を注射剤として用いる場合、注射剤用担体としては、例えば、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが用いられる。溶剤としては、例えば、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
【０２７９】
かくして得られた本発明の注射用組成物は、無菌処理した凍結乾燥機で凍結乾燥して粉末の状態で保管することもできるし、そのまま注射用容器（例、アンプル）に密封して保管することもできる。
また、本発明の医薬組成物は、前述の注射剤用担体で用時希釈して使用することもできる。
【０２８０】
本発明の医薬組成物における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし約９９重量％、好ましくは約０．１ないし約５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし約２０重量％程度である。
【０２８１】
本発明の医薬組成物における非イオン性界面活性剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし約９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％、さらに好ましくは約１０ないし約７０重量％程度である。
【０２８２】
本発明の医薬組成物におけるエタノール、ベンジルアルコールまたはジメチルアセトアミドの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし約９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％、さらに好ましくは約３０ないし約９０重量％程度である。
【０２８３】
本発明の医薬組成物における非イオン性界面活性剤とエタノールの配合割合（重量比）としては、特に限定されないが、例えば、非イオン性界面活性剤：エタノール＝約０．０１〜９９．９９：９９．９９〜０．０１、好ましくは約１〜９９：９９〜１、より好ましくは約１０〜９０：９０〜１０などが挙げられる。より好ましくは、非イオン性界面活性剤：エタノール＝約１０〜８０：９０〜２０、約５０〜８０：５０〜２０などが挙げられ、なかでも約２０：８０、約６５：３５などが好適である。
【０２８４】
本発明の医薬組成物における易水溶性シクロデキストリン誘導体の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし約９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし約９９．９９重量％、さらに好ましくは約２０ないし約９７重量％、特に好ましくは約５０ないし約９７重量％程度である。
【０２８５】
本発明の医薬組成物における他の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし約９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％、さらに好ましくは約１０ないし約７０重量％程度である。
【０２８６】
本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）、非イオン性界面活性剤および易水溶性シクロデキストリン誘導体を含有する医薬組成物であってもよい。この場合、化合物（Ｉ）、非イオン性界面活性剤または易水溶性シクロデキストリン誘導体の各成分の組成物全体に対する含有量は、前記の場合と同様の範囲である。
【０２８７】
化合物（Ｉ）と易水溶性シクロデキストリン誘導体との複合体を含む本発明の医薬組成物を注射剤として用いる場合、上記の各種配合成分を混合した組成物を分画分子量が約１，０００〜８，００００、好ましくは約２，０００〜７，０００、より好ましくは３，０００〜７，０００、特に好ましくは約６，０００である中空糸膜限外濾過膜で濾過することにより、パイロジェン（例、エンドトキシン）を効率良く除去することができる。
このような中空糸膜限外濾過膜としては、市販のものを適宜使用することができ、例えば、分画分子量６，０００の旭化成社製の中空糸膜限外濾過膜ＳＩＰ−００１３；ペンシル型モジュール（２０φ×１３０ｍｍ）などが用いられる。
中空糸膜限外濾過膜のポアサイズとしては、通常約１０〜１００オングストローム、好ましくは約２０〜６０オングストロームである。
中空糸膜限外濾過膜は１本だけでもよいが、必要により２本以上（例えば、２〜３本、好ましくは２本）を直結して使用してもよい。特に、分画分子量６，０００の中空糸膜限外濾過膜と分画分子量３，０００の中空糸膜限外濾過膜の組み合わせが好適である。
中空糸膜限外濾過膜は、使用前に、例えば、次亜塩素酸ナトリウム溶液などで約１〜３０時間程度、浸漬し、次いで、パイロジェンを含まない注射用水溶液で通過溶液のｐＨが約７．０になるまで洗浄する。
限外濾過時の気圧は、通常約０．０５〜１．０ｋｇ／ｃｍ3、好ましくは約０．１〜０．５ｋｇ／ｃｍ3に設定する。濾過は、室温で行うことができ、無菌下で行うのが好ましい。
【０２８８】
本注射用組成物におけるパイロジェンの含有量は、通常約１００ＥＵ／ｇ以下、好ましくは約５０ＥＵ／ｇ以下、特に好ましくは約３０ＥＵ／ｇ以下である。
本注射用組成物におけるパイロジェンの含有量は、自体公知の方法に従って定量することができる。より具体的には、生化学工業株式会社製のトキシカラーシステムＥｔ−２セット（標準エンドトキシン）、トキシカラーシステムＬＳ−２０セットなどのエンドトキシン測定試薬を用いてエンドトキシン濃度（ＥＵ）を４０５ｎｍの吸光度により求めることができる。
かくして得られた本注射用組成物は、無菌処理した凍結乾燥機で凍結乾燥して粉末の状態で保管することもできるし、そのまま注射用容器（例、アンプル）に密封して保管することもできる。
【０２８９】
本発明の医薬組成物に用いられる易水溶性シクロデキストリン誘導体は、市販のものを用いてもよいし、自体公知の方法に従って製造することができる。
易水溶性シクロデキストリン誘導体としては、好ましくは６〜１２個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖のグルコースの２，３，６位の一部あるいはすべての水酸基の水素を他の官能基（例えば、ジヒドロキシアルキル基，糖残基，ヒドロキシアルキル基等）に置換した化合物などが用いられる。
【０２９０】
該易水溶性シクロデキストリン誘導体は、水に対する溶解度が約５０mg／ml以上、好ましくは約１００mg／ml以上である。
【０２９１】
易水溶性シクロデキストリン誘導体の望ましい具体例としては、一般式
【０２９２】
【化１３０】
【０２９３】
〔式中、ｑは６〜１２を満足する整数を、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、それぞれ水素原子、ジヒドロキシアルキル基、糖残基またはヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも１つがジヒドロキシアルキル基、糖残基またはヒドロキシアルキル基である。〕で表される化合物が挙げられる。その具体例としては、例えばα−ＣyＤ（ｑ＝６）、β−ＣyＤ（ｑ＝７）、γ−ＣyＤ（ｑ＝８）、δ−ＣyＤ（ｑ＝９）等の水酸基のエーテル誘導体が挙げられる。これらの中でβ−ＣｙＤの水酸基のエーテル誘導体が好ましい（本明細書において、ＣｙＤはシクロデキストリンを意味する）。
【０２９４】
Ｒ6〜Ｒ8で示されるジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシ −Ｃ1-6アルキル基（例、ジヒドロキシメチル、２,２−ジヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシプロピル，２，２−ジヒドロキシペンチル，２，２−ジヒドロキシヘキシル等），好ましくはジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基（例、ジヒドロキシメチル、２,２−ジヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシプロピル等）が用いられる。
【０２９５】
Ｒ6〜Ｒ8で示される糖残基としては、例えばＣ3-24糖残基（エリスロシル，トレオシル，アラビノシル，リボシル，グルコシル，ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マルトシル，ラクトシル，マルトトリオシル，ジマルトシル等），好ましくはＣ6-24糖残基（例、グルコシル，ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マルトシル，ラクトシル，マルトトリオシル，ジマルトシル等），特に好ましくはＣ6-12糖残基（例、グルコシル，ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マルトシル，ラクトシル等）が用いられる。
【０２９６】
Ｒ6〜Ｒ8で示されるヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル，２−ヒドロキシペンチル，２−ヒドロキシヘキシル等），好ましくはヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル等）、特に２−ヒドロキシプロピル基が好ましく用いられる。
【０２９７】
易水溶性シクロデキストリン誘導体のさらに望ましい具体例としては、一般式（II）で表される化合物において、Ｒ6〜Ｒ8のうち少なくとも一つが糖残基またはヒドロキシアルキル基であり、残りの基が水素原子であるものが挙げられる。
【０２９８】
Ｒ6〜Ｒ8のうち少なくとも一つが糖残基であり、残りの基が水素原子である化合物（II）としては、例えばグルコシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ，マルトシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ，マルトトリオシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ，ジマルトシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ等が挙げられる。これらの中で、マルトシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ，グルコシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤが好ましい（本明細書において、α，β，γ，δ−ＣｙＤは、α−ＣｙＤ，β−ＣｙＤ，γ−ＣｙＤまたはδ−ＣｙＤを意味する）。さらにマルトシル−β−ＣｙＤ（以下、Ｇ２−β−ＣｙＤと略記），グルコシル−β−ＣｙＤが特に好ましい。
【０２９９】
Ｒ6〜Ｒ8のうち少なくとも一つがヒドロキシアルキル基であり、残りの基が水素原子である化合物（II）としては、例えばヒドロキシプロピル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ（特に、２−ヒドロキシプロピル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ）等が挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピル−β−ＣｙＤ（特に、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣｙＤ）がさらに好ましい。
【０３００】
本発明の医薬組成物に用いられる易水溶性シクロデキストリン誘導体としては、分岐シクロデキストリン−カルボン酸を用いることもできる。この分岐シクロデキストリン−カルボン酸には、その遊離カルボン酸のみならず、そのアルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）などとの塩が含まれる。これら分岐シクロデキストリン−カルボン酸は、単独でも、２種以上を併用してもよく、また、遊離のカルボン酸とその塩が混合した状態で使用してもよい。
【０３０１】
該分岐シクロデキストリン−カルボン酸は、少なくとも１つのカルボキシル基を含有する有機基を該シクロデキストリン環の少なくとも１つのグルコース単位の６−Ｏ位に有するシクロデキストリンである。
該分岐シクロデキストリン−カルボン酸のシクロデキストリン環は、例えば６、７または８個のグルコース単位を有する。好ましくは、該シクロデキストリン環は７個のグルコース単位を有する。該シクロデキストリン環としては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンなどが挙げられる。
【０３０２】
上記少なくとも１つのカルボキシル基を含有する有機基が１〜３個のグルコース単位を有し、かつ、該有機基中のグルコース単位のヒドロキシメチル基の少なくとも１つがカルボキシル基に酸化されている場合が好ましい。
【０３０３】
上記分岐シクロデキストリン−カルボン酸の具体例としては、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(以下、α−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨと略称することもある；以下の化合物の略称についても同様に括弧内に示す)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸(γ−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(α−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(γ−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘキサオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−酢酸(β−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトオクタオシル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)、３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸(β−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)、２−ヒドロキシ−３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸(３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸）(β−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＨ)、７A,７C−ジ−Ｏ−[α−Ｄ−グルクロニル−(１→４)−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル]−(１→６)−マルトヘプタオース(β−ＣyＤ−(Ｇ2ＣＯＯＨ)2)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β-ＣyＤ−Ｇ3−ＣＯＯＨ)、およびこれらの上記塩〔例、β−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨのナトリウム塩(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸ナトリウム(同様にβ−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＮaと略称する)）〕が挙げられる。なかでも、β−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＮaが好ましい。
【０３０４】
さらに詳しくは、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（α−ＣｙＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨ）、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（β−ＣｙＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨ）、および６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（γ−ＣｙＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨ）は、それぞれα−シクロデキストリン（グルコース単位数６）、β−シクロデキストリン（グルコース単位数７）およびγ−シクロデキストリン（グルコース単位数８）を含有する分岐シクロデキストリン−カルボン酸であり、そのシクロデキストリン環の１つのグルコース単位にはマルトースがα−(１→６)結合し、該マルトースの末端グルコースの６位ヒドロキシメチル基がカルボキシル基に酸化されてグルクロン酸が形成されている。
【０３０５】
また、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(α−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(β−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)、および６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(γ−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグルコース単位にグルコースがα−(１→６)結合し、さらに該分岐グルコースの６位ヒドロキシメチル基がカルボキシル基に酸化されてグルクロン酸が形成されている分岐シクロデキストリン−カルボン酸である。
【０３０６】
そして、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘキサオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−酢酸(β−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトオクタオシル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグルコース単位に分岐してカルボキシメチル基が結合した分岐シクロデキストリン−カルボン酸である。
【０３０７】
これらの分岐シクロデキストリン−カルボン酸またはその塩類は、特開平７−７６５９４号公報や特開平７−２１５８９５号公報に記載されており、例えば、該公報や特開平１０−２１０９９６号公報、特開平１０−２１０９９６号公報などに記載の方法あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
これらの易水溶性シクロデキストリン誘導体は１種類でもよく、また、２種類以上混合して使用してもよい。
【０３０８】
易水溶性シクロデキストリン誘導体の使用量は、特に限定されず広い範囲から選択可能であるが、これらの物質の水溶性を勘案すると、化合物（Ｉ）１モルに対して易水溶性シクロデキストリン誘導体を約０.１〜約１００モル、好ましくは、約０.２〜約２０モル、さらに好ましくは約０.５〜約１０モル、より好ましくは約１〜約５モルの範囲で混合する。
【０３０９】
化合物（Ｉ）と一般式（II）で示されるシクロデキストリン誘導体（以下、化合物（II）と略記）は複合体を形成してもよく、複合体の形態としては、一般に薬物は固体状態の方が安定であり、共存する水を留去させ粉末とするのが好ましい。留去する方法としては凍結乾燥、減圧乾燥、または常圧での気化が挙げられる。薬物の安定化のためには凍結後乾燥する凍結乾燥、あるいは凍結減圧乾燥が適当である。
【０３１０】
この複合体の製造方法は例えば次のようにして行われる。すなわち、化合物（II）と化合物（Ｉ）とを通常は−５℃〜３５℃付近で水または緩衝液で水溶液とする。該水溶液は、例えば化合物（II）の水または緩衝液溶液と化合物（Ｉ）とを混合する、化合物（II）の水または緩衝液溶液と化合物（Ｉ）の水または緩衝液懸濁液とを混合する、化合物（II）と化合物（Ｉ）と水または緩衝液とを混合する、もしくは化合物（II）と化合物（Ｉ）の水または緩衝液懸濁液とを混合することにより得られる。このとき必要に応じ冷却または加温して水溶液としてもよい。また、化合物（II）の濃度は、通常約５０mg／ml以上の濃度が好ましく約１００mg／ml以上の濃度がより好ましい。化合物（II）は、化合物（Ｉ）に対して、約０.１〜約１００倍モル、好ましくは、約０.２〜約２０倍モル、さらに好ましくは約０.５〜約１０倍モル、より好ましくは約１〜約５倍モルになるように添加するのが好ましい。
【０３１１】
化合物（II）と化合物（Ｉ）とを混合後、その懸濁液を撹拌すると徐々に化合物（Ｉ）が溶解する。通常１分以上撹拌し溶解の進行が終了した時点で撹拌を停止する。溶液に溶け残りがある場合には濾過をして溶解度の向上した化合物（Ｉ）を含有する複合体を得る。
この複合体を粉末化するには得られた溶液を凍結乾燥または減圧乾燥あるいは常圧乾燥する。
【０３１２】
化合物（II）と化合物（Ｉ）とを混合後、得られる懸濁液又は溶液に安定化のため所望により塩基を添加してもよい。該塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム）、りん酸アルカリ金属塩類（例、りん酸ナトリウム，りん酸一水素ナトリウム，りん酸カリウム，りん酸一水素カリウム等）などの無機塩基、例えば有機モノカルボン酸アルカリ金属塩（例、酢酸ナトリウム，酢酸カリウム等）などの有機塩基が挙げられる。これらの塩基の添加量は、化合物（Ｉ）１モルに対して約０.０００２から約０.２モルが好ましい。さらに約０.００１から約０.０３５モルが特に好ましい。該塩基はそのまま又は適当な濃度の水溶液として添加してもよい。
【０３１３】
これらの操作に従って得られた粉末は包接体もしくは、静電的、疎水的な相互作用もしくは水素結合等によって複合体を形成している。また、粉末は包接体もしくは、複合体以外に化合物（Ｉ）または（および）化合物（II）を含有していてもよく、この様な粉末も複合体である。
【０３１４】
化合物（Ｉ）と易水溶性シクロデキストリン誘導体との包接化合物の調製は、例えば、大略、つぎの４方法で行うことができる。
(１)共沈澱方法［クラッソンズ（Crassons）ら、第５回コンファレンス・オブ・ファーマシューティカル・テクノロジー（５th lnt．Conf．Pharmaceutical Technology）,パリ（Paris）,１９８９年５月３０日〜６月１日］、
(２)凍結乾燥または噴霧乾燥法[クロズミ（Kurozumi）ら、ケミカル・アンド・ファーマシュティカル・ブレチン（Chem．Pharm．Bull.）,２３,３０６２(１９７５); カタ（Kata）ら、ファルマジー（Pharmazie）３９,８５６(１９８４)]、
(３)相−溶解図結晶化法［ウエカマ（Uekama）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティックス（Int．J．Pharmc．）１０,１(１９８２)］、
(４)混練り方法[ジェイ・スゼジトリ（J．Szejtli）ら、「シクロデキストリンおよびその包接複合体（Cyclodextrins and their inclusion complexes）」,アカデイミアル・キアド（Akadeimial Kiado）,ブダペスト（Budapest）(１９８２),Ｐ．１０９−１１４; Kyowa Jap．Prov．Pat．Pubin．No．１０６ ６９８(１９８２)]。
【０３１５】
さらに具体的には、
(１)易水溶性シクロデキストリン誘導体の水溶液に目的とする被包接化合物を添加し、必要に応じて加温し撹拌(振盪)する。残留した未反応の被包接化合物を濾過、遠心分離などによって除去すると包接化合物が得られる。
(２)易水溶性シクロデキストリン誘導体を水に溶解させ、これに目的とする被包接化合物を添加して混合する。混合時間は特に限定されないが、例えば１０分ないし数時間程度である。混合後、凍結乾燥する方法（エム・クロズミ(M．Kurozumi)ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem．Pharm．Bull.）,２３,１４２(１９７５)）で粉末を得る。これを水に溶かし、未反応の被包接化合物を除去すると包接化合物の水溶液が得られる。
(３)被包接化合物をあらかじめ適当な水と相溶可能な有機溶媒に溶解しておき、これを水溶液中の易水溶性シクロデキストリン誘導体と接触させ、ついで、有機溶媒および水を真空留去、または凍結乾燥（ＥＰ−Ａ−５１９４２８、特開平５−１７８７６５号）した後、残渣に水を加えて溶かし、未反応の被包接化合物を除去すると包接化合物の水溶液が得られる。
(４)酸性の被包接化合物については、アンモニア水に溶解させ、これに易水溶性シクロデキストリン誘導体を加えて凍結乾燥する。凍結乾燥の過程において過剰なアンモニアが除去され、被包接化合物のアンモニウム塩の包接化合物が得られる。
(５)被包接化合物を親油性有機溶媒(例えば、エチルエーテル等)に溶かし、これに易水溶性シクロデキストリン誘導体の飽和水溶液と混合して激しく振盪する。振盪時間は特に限定されないが、例えば１０分〜数時間振盪する。振盪後、冷所に１夜静置して、包接反応物を析出させ、その後、遠心分離、濾過により分別する。得られた粉末を水に溶かして包接化合物の水溶液が得られる。
(６)被包接化合物と易水溶性シクロデキストリン誘導体の両粉末を混合し、これに少量の水を添加して練り合わせ[ワイ・ナカイ(Y．Nakai)ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem．Pharm．Bull.）,２６,２４１９(１９７８)、あるいはその後、凍結乾燥する。
(７)被包接化合物については、易水溶性シクロデキストリン誘導体水溶液と被包接化合物の水溶液とを混合することにより、包接化合物の水溶液が得られる。
【０３１６】
このようにして既知の包接化方法に従って得られた水溶液あるいは粉末は、多くの場合包接体であるか、静電的、疎水的な相互作用もしくは水素結合等によって複合体を形成している。したがって、本明細書において包接化合物は、包接体、複合体自体のみならず、包接体、複合体、遊離の被包接化合物および／または遊離の易水溶性シクロデキストリン誘導体の混合物をも意味する。すなわち、得られた粉末および水溶液は包接体、複合体以外に未包接体あるいは未複合体である水不溶性ないし難溶性の化合物および／または遊離分岐シクロデキストリンを含有してもよく、包接体自体も含め、この様な粉末および水溶液は、極めて水溶性が高く、水に瞬時に溶解する特性も有している。
【０３１７】
本発明の医薬組成物は、かくして得られた水溶液そのものでもよく、あるいは得られた粉末を適当な溶剤に溶解して得られる溶液でもよく、また、所望により、さらに薬理学的に許容される担体を適宜添加してもよい。
【０３１８】
以上のように、本発明の医薬組成物、特に注射用組成物は、化合物（Ｉ）の水溶性、溶解性または（および）安定性が改善され、かつパイロジェンが除去されているので、人体に対する安全性が高く、医薬（例えば、各種疾病の予防・治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物(例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ、ヒト等)に用いられる。本発明の注射用組成物は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【０３１９】
化合物（Ｉ）は、低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ページェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫などの予防・治療剤として使用することができる。
【０３２０】
本発明の医薬組成物（特に、注射用組成物）の投与量は、化合物（Ｉ）の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物（Ｉ）として、１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【０３２１】
本発明において、「有効量」とは、化合物（Ｉ）の有効量を意味し、「有効量を投与する」とは、有効量の化合物（Ｉ）を含有する本発明の医薬組成物を投与することを意味する。
【０３２２】
【実施例】
以下、参考例、実施例、比較例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
混合溶媒の割合は、各溶媒の重量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
【０３２３】
以下の参考例ＡはＷＯ９９／４６２４２の参考例に、参考例ＢはＷＯ９９／４６２４２の実施例に従って製造できる。
〔参考例Ａ〕
参考例Ａ１ エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ２ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ３ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ４ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ５ 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩
参考例Ａ６ 1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ７ 1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ８ 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 メチルエステル
参考例Ａ９ 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸
参考例Ａ１０ tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１１ tert-ブチル N-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１２ 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸
参考例Ａ１３ エチル 2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１４ エチル 2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１５ エチル 5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１６ エチル 5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１７ エチル 5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１８ エチル 2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０３２４】
〔参考例Ｂ〕
参考例Ｂ１ エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物1)
参考例Ｂ２ エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物2)
参考例Ｂ３ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物3)
参考例Ｂ４ エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物4)
参考例Ｂ５ エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物5）
参考例Ｂ６ エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物6)
エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物7)
参考例Ｂ７ エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物9)
参考例Ｂ８ 2-（4-メトキシフェニル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3（2Ｈ）-オン 1,1-ジオキシド（化合物67）
エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物8)
参考例Ｂ９ エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物10)
参考例Ｂ１０ エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物11)
参考例Ｂ１1 2-（4-フルオロフェニル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3（2Ｈ）-オン 1,1-ジオキシド（化合物68）
エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物12)
エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物18)
参考例Ｂ１２ エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物13)
参考例Ｂ１３ エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物14)
参考例Ｂ１４ エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物15)
参考例Ｂ１５ エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物16)
参考例Ｂ１６ エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物17)
参考例Ｂ１７ l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物19)
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20)
参考例Ｂ１８ エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物21)
参考例Ｂ１９ メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物22)
参考例Ｂ２０ プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物23)
【０３２５】
参考例Ｂ２１ メチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物24)
参考例Ｂ２２ イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物25)
参考例Ｂ２３ エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物26)
参考例Ｂ２４ エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物27)
参考例Ｂ２５ エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物28)
参考例Ｂ２６ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ２７ エチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 30)
参考例Ｂ２８ エチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物31)
参考例Ｂ２９ イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物32)
参考例Ｂ３０ ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物33)
参考例Ｂ３１ エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物34)
参考例Ｂ３２ エチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物35)
参考例Ｂ３３ エチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物36)
参考例Ｂ３４ エチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物37)
参考例Ｂ３５ エチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物38)
参考例Ｂ３６ エチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物39)
参考例Ｂ３７ エチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物40)
参考例Ｂ３８ エチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物41)
参考例Ｂ３９ エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物42)
参考例Ｂ４０ エチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物43)
【０３２６】
参考例Ｂ４１ エチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物44)
参考例Ｂ４２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物45)
参考例Ｂ４３ エチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物46)
参考例Ｂ４４ エチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物47)
参考例Ｂ４５ エチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物48)
参考例Ｂ４６ エチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物49)
参考例Ｂ４７ エチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物50)
参考例Ｂ４８ エチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物51)
参考例Ｂ４９ ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物52)
参考例Ｂ５０ エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物53)
参考例Ｂ５１ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物54)
参考例Ｂ５２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物55)
参考例Ｂ５３ 2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物56)
参考例Ｂ５４ エチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物57)
参考例Ｂ５５ エチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物66)
エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58)
参考例Ｂ５６ tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59)
参考例Ｂ５７ [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸(化合物60)
参考例Ｂ５８ エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物61)
参考例Ｂ５９ エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物62)
参考例Ｂ６０ エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物63)
【０３２７】
参考例Ｂ６１ エチル 5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物64)
参考例Ｂ６２ 2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド (化合物69)
参考例Ｂ６３ エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物65)
参考例Ｂ６４ 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(化合物70)
参考例Ｂ６５ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ６６ l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物71)
d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物72)
参考例Ｂ６７ エチル 6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物73)
参考例Ｂ６８ エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物74)
参考例Ｂ６９ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75)および低極性ジアステレオマー(化合物76)
参考例Ｂ７０ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物77)および低極性ジアステレオマー(化合物78)
参考例Ｂ７１ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物79)および低極性ジアステレオマー (化合物80)
参考例Ｂ７２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物81)および低極性ジアステレオマー (化合物82)
参考例Ｂ７３ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物83)
参考例Ｂ７４ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物84)
参考例Ｂ７５ エチル 3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物85)
【０３２８】
さらに、具体例を表１〜表５に示す。
【０３２９】
【表１】
【０３３０】
【表２】
【０３３１】
【表３】
【０３３２】
【表４】
【０３３３】
【表５】
【０３３４】
実施例１
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 100 mg
2）ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５ 1 mL
3）エタノール 4 mL
参考例Ｂ６６の化合物７２ 100 mgにポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５ 1 mLおよびエタノール4 mLを加え溶解した。
【０３３５】
実施例２
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 100 mg
2）ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５ 3.25 mL
3）エタノール 1.75 mL
参考例Ｂ６６の化合物７２ 100 mgにポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５ 3.25 mLおよびエタノール1.75 mLを加え溶解した。
【０３３６】
実施例３
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 8 mg
2）Ｇ２−β−ＣｙＤ 145.2 mg
Ｇ２−β−ＣｙＤ145.2 mgに注射用蒸留水 1 mlを加え溶解した。そこへ参考例Ｂ６６の化合物７２ 8 mgを加え溶解した。
【０３３７】
実施例４
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 8 mg
2）Ｇ２−β−ＣｙＤ 145.2 mg
ｐＨ７のリン酸・クエン酸緩衝液にＧ２−β−ＣｙＤ145.2 mgを加え溶解させた。そこへ参考例Ｂ６６の化合物７２ 8 mgを加え溶解した。
【０３３８】
実施例５
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 5 mg
2）４０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液 3 mL
参考例Ｂ６６の化合物７２ 5 mgに４０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液3 mLを加え溶解させた。
【０３３９】
実施例６
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 5 mg
2）４０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液 3 mL
参考例Ｂ６６の化合物７２ 5 mgに４０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液 3 mLを加え溶解させる。リン酸・クエン酸緩衝液でｐＨ７に調整する。
【０３４０】
比較例１
化合物７２に対する可溶化剤の溶解補助効果
化合物７２ ５ｍｇに表６の溶解液を１ｍＬ加え、ソニケーションおよびボルテックスを行い溶解性を確認した。溶解しない場合は、溶解液１ｍＬをさらに加え、同様にソニケーションおよびボルテックスを行い溶解性を確認した。溶解した時点の濃度を溶解度とした。
水での溶解度に比べ、１０％デスオキシコール酸ナトリウム水溶液で溶解補助効果を認めたが、注射剤として開発するために期待した溶解度の１ｍｇ／ｍＬは得られなかった。
【０３４１】
【表６】
【０３４２】
試験例１
化合物７２ ５ｍｇに、表７の比（重量比）のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５／エタノール溶液を５０μＬ加え、撹拌し溶解性を確認した。どの混合比でも、化合物７２は溶解して、澄明な溶液が得られた。従って、使用した溶媒での化合物７２の溶解度は１００ｍｇ／ｍＬ以上であった。表７から、本発明の医薬組成物において、化合物７２の溶解度が著しく向上していることが分かった。
【０３４３】
【表７】
【０３４４】
試験例２
試験例１の処方１、処方２で化合物７２の濃度２０ｍｇ／ｍＬになるように薬液を調製し、安定性試験を行ったところ表８の結果を得た。表８から、本発明の医薬組成物が極めて安定であることが分かった。
【０３４５】
【表８】
【０３４６】
試験例３
化合物７２をポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５／エタノール溶液の重量比２０／８０の溶液で溶解し、そこへｐＨ調整剤として、マレイン酸もしくは無水クエン酸を表９の量加えた薬液を調製した。調製した薬液を０．２２μｍのフィルターでろ過した。ろ液を１ｍＬずつアンプル（１Ｐ）に充填し、空間部を窒素置換して熔閉した。
安定性試験を実施したところ表１０の結果を得た。表１０から、本発明の医薬組成物が極めて安定であることが分かった。
【０３４７】
【表９】
【０３４８】
【表１０】
【０３４９】
試験例４
化合物７２ ５ｍｇに、表１１の比（重量比）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０／エタノール溶液を５０μＬ加え、撹拌し溶解性を確認した。どの混合比でも、化合物７２は溶解して、澄明な溶液が得られた。従って、使用した溶媒での化合物７２の溶解度は１００ｍｇ／ｍＬ以上であった。表１１から、本発明の医薬組成物において、化合物７２の溶解度が著しく向上していることが分かった。
【０３５０】
【表１１】
【０３５１】
試験例５
化合物７２をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０／エタノールの重量比２０／８０の溶液で溶解し、ｐＨ調整剤として、無水クエン酸を表１２記載の量で加えた薬液を調製した。調製した薬液を０．２２μｍのフィルターでろ過した。ろ液を１ｍＬずつアンプル（１Ｐ）に充填し、空間部を窒素置換して熔閉した。
安定性試験を実施したところ表１３の結果を得た。表１３から、本発明の医薬組成物が極めて安定であることが分かった。
【０３５２】
【表１２】
【０３５３】
【表１３】
【０３５４】
試験例６
化合物７２ ５ｍｇに、表１４の比（重量比）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０／エタノール溶液を５０μＬ加え、撹拌し溶解性を確認した。化合物７２は溶解して、澄明な溶液が得られた。従って、使用した溶媒での化合物７２の溶解度は１００ｍｇ／ｍＬ以上であった。表１４から、本発明の医薬組成物において、化合物７２の溶解度が著しく向上していることが分かった。
【０３５５】
【表１４】
【０３５６】
試験例７
化合物７２をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０／エタノールの重量比２０／８０の溶液で溶解し、ｐＨ調整剤として、無水クエン酸を表１５記載の量で加えた薬液を調製した。調製した薬液を０．２２μｍのフィルターでろ過した。ろ液を１ｍＬずつアンプル（１Ｐ）に充填し、空間部を窒素置換して熔閉した。
安定性試験を実施したところ表１６の結果を得た。表１６から、本発明の医薬組成物が極めて安定であることが分かった。
【０３５７】
【表１５】
【０３５８】
【表１６】
【０３５９】
試験例８
化合物７２ ５ｍｇに４０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、ＨＰ−β−ＣｙＤと略記）水溶液を１ｍＬ加え、ソニケーションおよびボルテックスを行い溶解性を確認した。溶解しない場合は、４０％ＨＰ−β−ＣｙＤ溶液１ｍＬをさらに加え、同様にソニケーションおよびボルテックスを行い溶解性を確認した。溶解した時点の濃度を溶解度とした。結果を表１７に示す。
表１７から、本発明の医薬組成物において、化合物７２の溶解度が著しく上昇していることが分かった。
【０３６０】
【表１７】
【０３６１】
試験例９
化合物７２ １００ｍｇに表１８の濃度のマルトシル−β−シクロデキストリン（以下、Ｇ２−β−ＣｙＤと略記）水溶液を加え、２５℃で３時間振とうした。その液を０．４５μｍのフィルターでろ過し、化合物７２の溶解度をＨＰＬＣ法で定量した。結果を表１８に示す。
表１８から、本発明の医薬組成物において、化合物７２の溶解度が著しく上昇していることが分かった。
【０３６２】
【表１８】
【０３６３】
試験例１０
以下に記載する方法で、化合物７２とＧ２−β−ＣｙＤを表１９の割合で配合した凍結乾燥製剤を調製した。水１ｍＬにＧ２−β−ＣｙＤ１４５．２ｍｇを添加し溶解後、化合物７２ ８ｍｇを加え溶解した。化合物７２が溶解後、薬液を０．２２μｍフィルターでろ過した。ろ過薬液１ｍＬを９Ｐバイアルに充填し、次に示す条件で凍結乾燥を行った。−５０℃以下で２時間凍結させ、昇温速度１０℃／ｈｒで０℃まで温度を上げ１０時間一次乾燥した。その後、１０℃／ｈｒで２５℃まで温度を上げ６時間二次乾燥した。真空度は一次乾燥では８．０Ｐａ、二次乾燥では１３．３Ｐａとした。復圧には低水分窒素を使用した。
得られた製剤の化合物７２の含量は仕込み量に対し９８．３％であった。また、１ｍＬ生理食塩液で溶解すると無色、澄明の溶液が得られ、室温（約２３℃）で溶解後２４時間においても無色、澄明の溶液であった。
【０３６４】
【表１９】
【０３６５】
試験例１１
試験例１０で得られた凍結乾燥製剤の安定性試験を実施したところ、表２０の結果を得た。表２０から、本発明の医薬組成物が、極めて安定であることが分かった。また、この凍結乾燥製剤を１ｍＬ生理食塩液で溶解すると無色、澄明の溶液が得られ、室温（約２３℃）で溶解後２４時間も無色、澄明の溶液であった。
【０３６６】
【表２０】
【０３６７】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、水不溶性もしくは水難溶性の化合物（Ｉ）の溶解性、安定性、着色性などが改善されている。本発明の医薬組成物は、一酸化窒素および／またはサイトカインの産生抑制剤として、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショック等の疾患の予防・治療に有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、水不溶性もしくは水難溶性のシクロアルケン化合物の溶解性または安定性が改善された医薬組成物、および当該シクロアルケン化合物の溶解性または安定性を改善する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＷＯ９９／４６２４２には、（ｉ）式
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
（ii）式
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記化合物の溶解性、安定性などが改善された医薬組成物および上記化合物の溶解性、安定性などを改善する方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、上記化合物とポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン性界面活性剤および／または易水溶性シクロデキストリン誘導体とを混合することにより、予想外にも、該化合物の溶解性、安定性、着色性などが著しく改善された医薬組成物を得ることに成功した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
〔１〕（ａ）式（Ｉ）
【０００６】
【化３７】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【０００８】
【化３８】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ0は一緒になって結合手を、環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００１０】
【化３９】
で表される基は、式
【００１２】
【化４０】
または
【００１４】
【化４１】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと、
（ｂ）非イオン性界面活性剤および／または易水溶性シクロデキストリン誘導体とを含有する医薬組成物、
【００１６】
〔２〕式（Ｉ）
【００１７】
【化４２】
［式中、各記号は第〔１〕項と同意義を示す］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと非イオン性界面活性剤とを含有する医薬組成物、
〔３〕非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である第〔２〕項記載の組成物、
〔４〕さらにエタノールを含有する第〔２〕項記載の組成物、
〔５〕当該化合物が▲１▼d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲２▼d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲３▼エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲４▼エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩である第〔２〕項記載の組成物、
【００１９】
〔６〕非イオン性界面活性剤の含有量が組成物全体に対して約１０重量％〜約７０重量％である第〔２〕項記載の組成物、
〔７〕エタノールの含有量が組成物全体に対して約３０重量％〜約９０重量％である第〔４〕項記載の組成物、
〔８〕非イオン性界面活性剤とエタノールとの配合割合が、非イオン性界面活性剤約１０重量部〜約９０重量部に対して、エタノール約９０重量部〜約１０重量部である第〔４〕項記載の組成物、
〔９〕注射用組成物である第〔２〕項記載の組成物、
〔１０〕非乳化組成物である第〔９〕項記載の組成物、
〔１１〕澄明である第〔２〕項記載の組成物、
〔１２〕一酸化窒素および／またはサイトカイン産生抑制剤である第〔２〕項記載の組成物、
〔１３〕心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である第〔２〕項記載の組成物、
【００２０】
〔１４〕式（Ｉ）
【００２１】
【化４３】
［式中、各記号は第〔１〕項と同意義を示す］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと非イオン性界面活性剤とを混合することを含む、当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの溶解性、安定性または着色性を改善する方法、
〔１５〕哺乳動物に対して第〔２〕項記載の組成物を有効量投与することを含む、心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防または治療方法、
〔１６〕心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための第〔２〕項記載の組成物の使用、
【００２３】
〔１７〕式（Ｉ）
【００２４】
【化４４】
［式中、各記号は第〔１〕項と同意義を示す］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと易水溶性シクロデキストリン誘導体とを含有する医薬組成物、
【００２６】
〔１８〕易水溶性シクロデキストリン誘導体が、式
【００２７】
【化４５】
〔式中、ｑは６から１２までの整数を示し、Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、それぞれ水素原子、ジヒドロキシアルキル基、糖残基またはヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ6，Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも一つがジヒドロキシアルキル基、糖残基またはヒドロキシアルキル基である。〕で表される第〔１７〕項記載の組成物、
〔１９〕Ｒ6，Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも一つが糖残基であり、残りの基が水素原子である第〔１８〕項記載の組成物、
【００２９】
〔２０〕糖残基が、グルコシル基，マルトシル基，マルトトリオシル基およびジマルトシル基からなる群より選ばれる第〔１８〕項または第〔１９〕項記載の組成物、
〔２１〕易水溶性シクロデキストリン誘導体が、マルトシル−β−シクロデキストリンである第〔１７〕項記載の組成物、
〔２２〕式（Ｉ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ１モルに対して、易水溶性シクロデキストリン誘導体約０．１〜約１００モルを含有する第〔１７〕項記載の組成物、
〔２３〕式（Ｉ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ１モルに対して、易水溶性シクロデキストリン誘導体約１〜約５モルを含有する第〔１７〕項記載の組成物、
〔２４〕当該化合物が▲１▼d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲２▼d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲３▼エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲４▼エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩である第〔１７〕項記載の組成物、
【００３０】
〔２５〕注射用組成物である第〔１７〕項記載の組成物、
〔２６〕一酸化窒素および／またはサイトカイン産生抑制剤である第〔１７〕項記載の組成物、
〔２７〕心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である第〔１７〕項記載の組成物、
【００３１】
〔２８〕式（Ｉ）
【００３２】
【化４６】
［式中、各記号は第〔１〕項と同意義を示す］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと易水溶性シクロデキストリン誘導体とを混合することを含む、当該化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの水に対する溶解性、安定性または着色性を改善する方法、
〔２９〕哺乳動物に対して第〔１７〕項記載の組成物を有効量投与することを含む、心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防または治療方法、および
〔３０〕心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための第〔１７〕項記載の組成物の使用を提供する。
【００３４】
さらに、本発明は、
〔３１〕式（Ｉ）で表される化合物が、
（ｉ）式
【００３５】
【化４７】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００３７】
【化４８】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ0は一緒になって結合手を、環Ａ2は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００３９】
【化４９】
で表される基は、式
【００４１】
【化５０】
または
【００４３】
【化５１】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、または
（ii）式
【００４５】
【化５２】
［式中、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００４７】
【化５３】
（式中、Ｒ1aは前記と同意義を、Ｒ1bはＲ1aと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲaとＲ0aは一緒になって結合手を、Ａraは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００４９】
【化５４】
で表される基は、式
【００５１】
【化５５】
または
【００５３】
【化５６】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物である第〔１〕、〔２〕または〔１７〕項記載の組成物、
〔３２〕式（Iaa）で表される化合物が、式
【００５５】
【化５７】
［式中、各記号は第〔１〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔３１〕項記載の組成物、
〔３３〕環Ａ2が低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルケンであり、Ｒ1が低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２である第〔３１〕項記載の組成物、
〔３４〕式（Ie）で表される化合物が、式
【００５７】
【化５８】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式
【００５９】
【化５９】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ0は一緒になって結合手を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【００６１】
【化６０】
で表される基は、式
【００６３】
【化６１】
または
【００６５】
【化６２】
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。但し、ｎが１または２であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子またはエチル基、Ｒ0がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、または（ii）ＲとＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡr がフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２,６−ジメチルフェニル基であるとき、式
【００６７】
【化６３】
で表される基は、式
【００６９】
【化６４】
で表される基である。］で表される化合物である第〔３１〕項記載の組成物、
〔３５〕式（Ia）で表される化合物が、式
【００７１】
【化６５】
［式中、Ｒ2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ1、Ａr、ｎおよび式
【００７３】
【化６６】
で表される基は第〔３３〕項記載と同意義を示す。但し、ｎが１または２、Ａr がフェニル基、Ｒ1が水素原子またはエチル基、かつＲ2がメチル基であるとき、式
【００７５】
【化６７】
で表される基は、式
【００７７】
【化６８】
で表される基である。］で表される化合物である第〔３４〕項記載の組成物、
〔３６〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔３７〕Ｒ1がエチル基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔３８〕Ｒ2が水素原子または低級アルキル基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔３９〕Ｒ2が水素原子である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４０〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４１〕Ａｒがハロゲンまたは／および低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４２〕Ａｒが、式
【００７９】
【化６９】
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４３〕ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４４〕式
【００８１】
【化７０】
で表される基が式
【００８３】
【化７１】
［式中、ｎは第〔３４〕項記載と同意義を示す。］で表される基である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４５〕ｎが１〜３である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４６〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４７〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２である第〔３５〕項記載の組成物、
〔４８〕式（Ia）で表される化合物が、式
【００８５】
【化７２】
［式中、Ａｒおよびｎは第〔３４〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔３４〕項記載の組成物、
〔４９〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２である第〔４８〕記載の組成物、
〔５０〕式（Ia）で表される化合物が、式
【００８７】
【化７３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡrは第〔３５〕項記載と同意義を、式
【００８９】
【化７４】
で表される基は、式
【００９１】
【化７５】
または
【００９３】
【化７６】
で表される基を示す。但し、Ａr がフェニル基、Ｒ1が水素原子またはエチル基、かつＲ2がメチル基であるとき、式
【００９５】
【化７７】
で表される基は式
【００９７】
【化７８】
で表される基である。］で表される化合物である第〔３４〕項記載の組成物、
〔５１〕式（Ie）で表される化合物が、式
【００９９】
【化７９】
［式中、Ｒ2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ1a、Ａra、ｎおよび式
【０１０１】
【化８０】
で表される基は第〔３１〕項記載と同意義を示す。］で表される化合物である第〔３１〕項記載の組成物、および
〔５２〕式（Ie）で表される化合物が、式
【０１０３】
【化８１】
［式中、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＡｒaは第〔５１〕項記載と同意義を、式
【０１０５】
【化８２】
で表される基は式
【０１０７】
【化８３】
または
【０１０９】
【化８４】
で表される基を示す。］で表される化合物である第〔３１〕項記載の組成物を提供する。
【０１１１】
本明細書において、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【０１１２】
【化８５】
（式中、Ｒ1bは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ0と一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式−ＯＲ1［Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
【０１１４】
また、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【０１１５】
【化８６】
（式中、Ｒ1aは前記と同意義を、Ｒ1bはＲ1aと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ0aと一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式−ＯＲ1a［Ｒ1aは前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
【０１１７】
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Iaa）で表される化合物は、式
【０１１８】
【化８７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１２０】
【化８８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１２２】
【化８９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ia）で表される化合物は、式
【０１２４】
【化９０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１２６】
【化９１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１２８】
【化９２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１３０】
ＲaとＲ0aが一緒になって結合手を示しているとき、式（Ie）で表される化合物は、式
【０１３１】
【化９３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１３３】
【化９４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１３５】
【化９５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１３７】
Ｒが、式−ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Iaa）で表される化合物は、式
【０１３８】
【化９６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１４０】
【化９７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１４２】
【化９８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１４４】
Ｒが、式−ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ia）で表される化合物は、式
【０１４５】
【化９９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１４７】
【化１００】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１４９】
【化１０１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１５１】
Ｒaが、式−ＯＲ1a［式中、Ｒ1aは前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ie）で表される化合物は、式
【０１５２】
【化１０２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【０１５４】
【化１０３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１５６】
【化１０４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
式（Iaa）で表される化合物としては式（Icc）または式（Inn）で表される化合物が好ましく、式（Ia）で表される化合物としては式（Ic）または式（In）で表される化合物が好ましく、式（Ie）で表される化合物としては式（Ik）または式（Ip）で表される化合物が好ましい。
【０１５８】
同様に、式（Id）で表される化合物は式
【０１５９】
【化１０５】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式
【０１６１】
【化１０６】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができ、式(Ig)で表される化合物は式
【０１６３】
【化１０７】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式
【０１６５】
【化１０８】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができる。
【０１６７】
式（Id）で表される化合物としては式（Ir）で表される化合物が、式（Ig）で表される化合物としては式（It）で表される化合物が好ましい。
【０１６８】
式（Ia）で表される化合物において、ｎが１または２であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子またはエチル基、Ｒ0がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡr がフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２,６−ジメチルフェニル基であるとき、式
【０１６９】
【化１０９】
で表される基は、式
【０１７１】
【化１１０】
で表される基である。さらに、ｎが１〜４であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式
【０１７３】
【化１１１】
で表される基は、式
【０１７５】
【化１１２】
で表される基であってもよい。
【０１７７】
式（Ib）で表される化合物において、ｎが１または２であり、Ｒ1が水素原子またはエチル基、Ｒ0がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、式
【０１７８】
【化１１３】
で表される基は、式
【０１８０】
【化１１４】
で表される基である。さらに、ｎが１〜４であり、Ｒ1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式
【０１８２】
【化１１５】
で表される基は、式
【０１８４】
【化１１６】
で表される基であってもよい。
【０１８６】
【発明の実施の形態】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ0、Ｒ0a、Ｒ2、Ｒ2aで表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
【０１８７】
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）などが好ましい。
【０１８８】
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
【０１８９】
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
【０１９０】
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
【０１９１】
該アルキニル基としては例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。
【０１９２】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ3-5アルケノイル基、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-5アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが用いられる。
【０１９３】
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
【０１９４】
「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ3-6シクロアルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基、フェニルアセチル基などが、「Ｃ1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ3-5アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、フェニルアセトキシ基などが、「Ｃ2-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ3-5アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。
【０１９５】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ1-7アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ1-4アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
【０１９６】
「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
【０１９７】
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。
【０１９８】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
【０１９９】
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位が置換されていてもよい。
【０２００】
「置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基」の「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ6-10アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該Ｃ6-10アリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
【０２０１】
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
【０２０２】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【０２０３】
Ｒ2、Ｒ2aとしては、例えば、水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水素原子などが好ましく用いられる。
【０２０４】
Ａr、Ａraで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
【０２０５】
Ａr 、Ａra で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
【０２０６】
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０２０７】
Ａr、Ａraとして、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニルフェニル基、カルボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基などが用いられる。
【０２０８】
Ａr、Ａraとしては、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
【０２０９】
Ａｒ、Ａｒaとしては、式
【０２１０】
【化１１７】
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
【０２１２】
Ｒ4およびＲ5で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【０２１３】
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基、２,４,６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
【０２１４】
該低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
【０２１５】
該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０２１６】
該低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、４−（１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０２１７】
該ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシアノで置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）−アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０２１８】
さらに具体的に、Ａr、Ａｒaとしては、とりわけフェニル基、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基などが好ましく、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【０２１９】
本明細書において環Ａ1は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されれていてもよいシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンが好ましい。
【０２２０】
本明細書において環Ａ2は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンが好ましい。
【０２２１】
これらの置換基は、環Ａ1および環Ａ2上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ1および環Ａ2が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
【０２２２】
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
【０２２３】
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒ、Ａｒaで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
【０２２４】
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」である「複素環基」と同様のものを用いることができる。
【０２２５】
環Ａ1および環Ａ2の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
【０２２６】
式
【０２２７】
【化１１８】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式
【０２２９】
【化１１９】
または
【０２３１】
【化１２０】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式
【０２３３】
【化１２１】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
【０２３５】
式
【０２３６】
【化１２２】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式
【０２３８】
【化１２３】
または
【０２４０】
【化１２４】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式
【０２４２】
【化１２５】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
【０２４４】
また、式
【０２４５】
【化１２６】
で表される基は、式
【０２４７】
【化１２７】
または
【０２４９】
【化１２８】
で表される基であることを示すが、式
【０２５１】
【化１２９】
で表される基であることが好ましい。
【０２５３】
ｎで表される１〜４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好ましい。
式（Iaa）で表される化合物としては、式（Ibb）で表されるものが好ましく、式（Ia）で表される化合物としては、式（Ib）で表されるものが好ましい。
式（Ibb）で表される化合物としては、式（Inn）で表されるものが好ましく、式（Ib）で表される化合物としては、式（In）で表されるものが好ましい。
【０２５４】
式（Ibb）、（Ib）で表される化合物としては、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３であるものが好ましく、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２であるものがさらに好ましい。
式（Icc）、（Ic）で表される化合物としては、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２であるものが好ましい。
【０２５５】
式（I）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（Iaa）で表される化合物が式（Icc）または（Inn）で表される化合物である場合、式（Ia）で表される化合物が式（Ic）または（In）で表される化合物である場合、式（Ie）で表される化合物が式（Ik）または（Ip）で表される化合物である場合、式（Id）で表される化合物が式（Ir）で表される化合物である場合、および式（Ig）で表される化合物が式（It）で表される化合物である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【０２５６】
式（I）または（Ia）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例Ｂで得られる化合物などが用いられ、なかでも▲１▼d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲２▼エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲３▼エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくは▲４▼d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩などが好ましい。
【０２５７】
本発明の組成物に用いられる化合物（I）、（Iaa）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ibb）、（Icc）（以下、本発明の化合物と略記する）は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
【０２５８】
本発明の化合物またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；本発明の化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、本発明の化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明の化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、本発明の化合物から製造することができる。
【０２５９】
また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無水和物であってもよい。
また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【０２６０】
本発明の医薬組成物に用いられる非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレノキサイド付加物、ポリプロピレングリコールエチレンオキサイド付加物、グリセロールの脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ショ糖の脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミド、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などが用いられる。
【０２６１】
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油（polyethoxylated castor oil）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（polyethoxylated hydrogenated castor oil）などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が好ましく用いられる。
【０２６２】
ポリオキシエチレンヒマシ油（polyethoxylated castor oil）としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（Polyoxy 35 Castor Oil、商品名クレモホールＥＬもしくはＥＬ−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。
【０２６３】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（polyethoxylated hydrogenated castor oil）としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 50）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60）などが好適である。
【０２６４】
本発明の医薬組成物は、非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤を含んでいてもよく、具体的には、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤を含んでいてもよい。
【０２６５】
アニオン界面活性剤としては、例えば、硫酸エステル類（例、高級アルコール硫酸エステル塩、高級アルキルエーテル硫酸エステル塩、硫酸化油、硫酸化脂肪酸エステル、硫酸化脂肪酸、硫酸化オレフィン）、スルホン酸塩（例、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、油溶性アルキルベンゼンスルホン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、イゲポンＴ型、エアロゾルＯＴ型）、リン酸エステル類（例、高級アルコールエチレンオキサイド付加物のリン酸エステル塩）、ジチオリン酸エステル塩などが用いられる。
【０２６６】
カチオン界面活性剤としては、例えば、アミン塩型カチオン界面活性剤（例、高級アルキルアミンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルアミンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤）、第４級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤（例、高級アルキルアミンからつくられる第４級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルアミンからつくられる第４級アンモニウム塩型界面活性剤）などが用いられる。
【０２６７】
両性界面活性剤としては、例えば、アミノ酸型両性界面活性剤、ベタイン型両性界面活性剤などが用いられる。
【０２６８】
さらに、本発明の医薬組成物は、エタノール、ベンジルアルコールまたはジメチルアセトアミドを含有していてもよい。これらのうち、好ましくはエタノールである。
【０２６９】
本発明の医薬組成物が注射剤の場合、ｐＨを約３〜１０、好ましくは約４〜９、より好ましくは約４〜７に調整するのがよい。
【０２７０】
本発明の医薬組成物は公知の方法で、化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、単に化合物（Ｉ）と略記）と非イオン性界面活性剤、必要に応じて、エタノールや他の界面活性剤などの添加剤とを混合することにより製造できる。
【０２７１】
本発明の医薬組成物は、かくして得られた溶液そのものでもよく、あるいは得られた粉末を適当な溶剤に溶解して得られる溶液でもよく、また、所望により、さらに薬理学的に許容される担体を適宜添加してもよい。
【０２７２】
本発明の医薬組成物は、毒性が低く、化合物（Ｉ）は自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。本発明の医薬組成物としては、注射剤が好ましく、更には非乳化組成物である、あるいは澄明な注射剤が好ましい。
【０２７３】
本発明において「非乳化組成物」とは、エマルションではない組成物、即ち、Ｏ／Ｗ型エマルションもしくはＷ／Ｏ型エマルションではない組成物をいう。即ち、二液を混合したときに、相分離、もしくは一方の相が他方の相に微粒子状に分散する乳化を引き起こさず、一相で均一に混合している組成物をいう。
【０２７４】
本発明において「澄明である」とは、可視的な油滴または粒子により濁っていない状態をいう。
【０２７５】
本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０２７６】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２７７】
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０２７８】
特に、本発明の医薬組成物を注射剤として用いる場合、注射剤用担体としては、例えば、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが用いられる。溶剤としては、例えば、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
【０２７９】
かくして得られた本発明の注射用組成物は、無菌処理した凍結乾燥機で凍結乾燥して粉末の状態で保管することもできるし、そのまま注射用容器（例、アンプル）に密封して保管することもできる。
また、本発明の医薬組成物は、前述の注射剤用担体で用時希釈して使用することもできる。
【０２８０】
本発明の医薬組成物における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし約９９重量％、好ましくは約０．１ないし約５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし約２０重量％程度である。
【０２８１】
本発明の医薬組成物における非イオン性界面活性剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし約９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％、さらに好ましくは約１０ないし約７０重量％程度である。
【０２８２】
本発明の医薬組成物におけるエタノール、ベンジルアルコールまたはジメチルアセトアミドの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし約９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％、さらに好ましくは約３０ないし約９０重量％程度である。
【０２８３】
本発明の医薬組成物における非イオン性界面活性剤とエタノールの配合割合（重量比）としては、特に限定されないが、例えば、非イオン性界面活性剤：エタノール＝約０．０１〜９９．９９：９９．９９〜０．０１、好ましくは約１〜９９：９９〜１、より好ましくは約１０〜９０：９０〜１０などが挙げられる。より好ましくは、非イオン性界面活性剤：エタノール＝約１０〜８０：９０〜２０、約５０〜８０：５０〜２０などが挙げられ、なかでも約２０：８０、約６５：３５などが好適である。
【０２８４】
本発明の医薬組成物における易水溶性シクロデキストリン誘導体の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし約９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし約９９．９９重量％、さらに好ましくは約２０ないし約９７重量％、特に好ましくは約５０ないし約９７重量％程度である。
【０２８５】
本発明の医薬組成物における他の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし約９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％、さらに好ましくは約１０ないし約７０重量％程度である。
【０２８６】
本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）、非イオン性界面活性剤および易水溶性シクロデキストリン誘導体を含有する医薬組成物であってもよい。この場合、化合物（Ｉ）、非イオン性界面活性剤または易水溶性シクロデキストリン誘導体の各成分の組成物全体に対する含有量は、前記の場合と同様の範囲である。
【０２８７】
化合物（Ｉ）と易水溶性シクロデキストリン誘導体との複合体を含む本発明の医薬組成物を注射剤として用いる場合、上記の各種配合成分を混合した組成物を分画分子量が約１，０００〜８，００００、好ましくは約２，０００〜７，０００、より好ましくは３，０００〜７，０００、特に好ましくは約６，０００である中空糸膜限外濾過膜で濾過することにより、パイロジェン（例、エンドトキシン）を効率良く除去することができる。
このような中空糸膜限外濾過膜としては、市販のものを適宜使用することができ、例えば、分画分子量６，０００の旭化成社製の中空糸膜限外濾過膜ＳＩＰ−００１３；ペンシル型モジュール（２０φ×１３０ｍｍ）などが用いられる。
中空糸膜限外濾過膜のポアサイズとしては、通常約１０〜１００オングストローム、好ましくは約２０〜６０オングストロームである。
中空糸膜限外濾過膜は１本だけでもよいが、必要により２本以上（例えば、２〜３本、好ましくは２本）を直結して使用してもよい。特に、分画分子量６，０００の中空糸膜限外濾過膜と分画分子量３，０００の中空糸膜限外濾過膜の組み合わせが好適である。
中空糸膜限外濾過膜は、使用前に、例えば、次亜塩素酸ナトリウム溶液などで約１〜３０時間程度、浸漬し、次いで、パイロジェンを含まない注射用水溶液で通過溶液のｐＨが約７．０になるまで洗浄する。
限外濾過時の気圧は、通常約０．０５〜１．０ｋｇ／ｃｍ3、好ましくは約０．１〜０．５ｋｇ／ｃｍ3に設定する。濾過は、室温で行うことができ、無菌下で行うのが好ましい。
【０２８８】
本注射用組成物におけるパイロジェンの含有量は、通常約１００ＥＵ／ｇ以下、好ましくは約５０ＥＵ／ｇ以下、特に好ましくは約３０ＥＵ／ｇ以下である。
本注射用組成物におけるパイロジェンの含有量は、自体公知の方法に従って定量することができる。より具体的には、生化学工業株式会社製のトキシカラーシステムＥｔ−２セット（標準エンドトキシン）、トキシカラーシステムＬＳ−２０セットなどのエンドトキシン測定試薬を用いてエンドトキシン濃度（ＥＵ）を４０５ｎｍの吸光度により求めることができる。
かくして得られた本注射用組成物は、無菌処理した凍結乾燥機で凍結乾燥して粉末の状態で保管することもできるし、そのまま注射用容器（例、アンプル）に密封して保管することもできる。
【０２８９】
本発明の医薬組成物に用いられる易水溶性シクロデキストリン誘導体は、市販のものを用いてもよいし、自体公知の方法に従って製造することができる。
易水溶性シクロデキストリン誘導体としては、好ましくは６〜１２個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖のグルコースの２，３，６位の一部あるいはすべての水酸基の水素を他の官能基（例えば、ジヒドロキシアルキル基，糖残基，ヒドロキシアルキル基等）に置換した化合物などが用いられる。
【０２９０】
該易水溶性シクロデキストリン誘導体は、水に対する溶解度が約５０mg／ml以上、好ましくは約１００mg／ml以上である。
【０２９１】
易水溶性シクロデキストリン誘導体の望ましい具体例としては、一般式
【０２９２】
【化１３０】
〔式中、ｑは６〜１２を満足する整数を、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、それぞれ水素原子、ジヒドロキシアルキル基、糖残基またはヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも１つがジヒドロキシアルキル基、糖残基またはヒドロキシアルキル基である。〕で表される化合物が挙げられる。その具体例としては、例えばα−ＣyＤ（ｑ＝６）、β−ＣyＤ（ｑ＝７）、γ−ＣyＤ（ｑ＝８）、δ−ＣyＤ（ｑ＝９）等の水酸基のエーテル誘導体が挙げられる。これらの中でβ−ＣｙＤの水酸基のエーテル誘導体が好ましい（本明細書において、ＣｙＤはシクロデキストリンを意味する）。
【０２９４】
Ｒ6〜Ｒ8で示されるジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシ −Ｃ1-6アルキル基（例、ジヒドロキシメチル、２,２−ジヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシプロピル，２，２−ジヒドロキシペンチル，２，２−ジヒドロキシヘキシル等），好ましくはジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基（例、ジヒドロキシメチル、２,２−ジヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシプロピル等）が用いられる。
【０２９５】
Ｒ6〜Ｒ8で示される糖残基としては、例えばＣ3-24糖残基（エリスロシル，トレオシル，アラビノシル，リボシル，グルコシル，ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マルトシル，ラクトシル，マルトトリオシル，ジマルトシル等），好ましくはＣ6-24糖残基（例、グルコシル，ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マルトシル，ラクトシル，マルトトリオシル，ジマルトシル等），特に好ましくはＣ6-12糖残基（例、グルコシル，ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マルトシル，ラクトシル等）が用いられる。
【０２９６】
Ｒ6〜Ｒ8で示されるヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル，２−ヒドロキシペンチル，２−ヒドロキシヘキシル等），好ましくはヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル等）、特に２−ヒドロキシプロピル基が好ましく用いられる。
【０２９７】
易水溶性シクロデキストリン誘導体のさらに望ましい具体例としては、一般式（II）で表される化合物において、Ｒ6〜Ｒ8のうち少なくとも一つが糖残基またはヒドロキシアルキル基であり、残りの基が水素原子であるものが挙げられる。
【０２９８】
Ｒ6〜Ｒ8のうち少なくとも一つが糖残基であり、残りの基が水素原子である化合物（II）としては、例えばグルコシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ，マルトシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ，マルトトリオシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ，ジマルトシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ等が挙げられる。これらの中で、マルトシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ，グルコシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤが好ましい（本明細書において、α，β，γ，δ−ＣｙＤは、α−ＣｙＤ，β−ＣｙＤ，γ−ＣｙＤまたはδ−ＣｙＤを意味する）。さらにマルトシル−β−ＣｙＤ（以下、Ｇ２−β−ＣｙＤと略記），グルコシル−β−ＣｙＤが特に好ましい。
【０２９９】
Ｒ6〜Ｒ8のうち少なくとも一つがヒドロキシアルキル基であり、残りの基が水素原子である化合物（II）としては、例えばヒドロキシプロピル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ（特に、２−ヒドロキシプロピル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ）等が挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピル−β−ＣｙＤ（特に、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣｙＤ）がさらに好ましい。
【０３００】
本発明の医薬組成物に用いられる易水溶性シクロデキストリン誘導体としては、分岐シクロデキストリン−カルボン酸を用いることもできる。この分岐シクロデキストリン−カルボン酸には、その遊離カルボン酸のみならず、そのアルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）などとの塩が含まれる。これら分岐シクロデキストリン−カルボン酸は、単独でも、２種以上を併用してもよく、また、遊離のカルボン酸とその塩が混合した状態で使用してもよい。
【０３０１】
該分岐シクロデキストリン−カルボン酸は、少なくとも１つのカルボキシル基を含有する有機基を該シクロデキストリン環の少なくとも１つのグルコース単位の６−Ｏ位に有するシクロデキストリンである。
該分岐シクロデキストリン−カルボン酸のシクロデキストリン環は、例えば６、７または８個のグルコース単位を有する。好ましくは、該シクロデキストリン環は７個のグルコース単位を有する。該シクロデキストリン環としては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンなどが挙げられる。
【０３０２】
上記少なくとも１つのカルボキシル基を含有する有機基が１〜３個のグルコース単位を有し、かつ、該有機基中のグルコース単位のヒドロキシメチル基の少なくとも１つがカルボキシル基に酸化されている場合が好ましい。
【０３０３】
上記分岐シクロデキストリン−カルボン酸の具体例としては、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(以下、α−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨと略称することもある；以下の化合物の略称についても同様に括弧内に示す)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸(γ−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(α−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(γ−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘキサオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−酢酸(β−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトオクタオシル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)、３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸(β−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ)、２−ヒドロキシ−３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸(３−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−２−ヒドロキシ−プロピオン酸）(β−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＨ)、７A,７C−ジ−Ｏ−[α−Ｄ−グルクロニル−(１→４)−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル]−(１→６)−マルトヘプタオース(β−ＣyＤ−(Ｇ2ＣＯＯＨ)2)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β-ＣyＤ−Ｇ3−ＣＯＯＨ)、およびこれらの上記塩〔例、β−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨのナトリウム塩(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸ナトリウム(同様にβ−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＮaと略称する)）〕が挙げられる。なかでも、β−ＣyＤ−Ｇ2−ＣＯＯＮaが好ましい。
【０３０４】
さらに詳しくは、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（α−ＣｙＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨ）、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（β−ＣｙＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨ）、および６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（γ−ＣｙＤ−Ｇ2−ＣＯＯＨ）は、それぞれα−シクロデキストリン（グルコース単位数６）、β−シクロデキストリン（グルコース単位数７）およびγ−シクロデキストリン（グルコース単位数８）を含有する分岐シクロデキストリン−カルボン酸であり、そのシクロデキストリン環の１つのグルコース単位にはマルトースがα−(１→６)結合し、該マルトースの末端グルコースの６位ヒドロキシメチル基がカルボキシル基に酸化されてグルクロン酸が形成されている。
【０３０５】
また、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(α−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(β−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)、および６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(γ−ＣyＤ−Ｇ1−ＣＯＯＨ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグルコース単位にグルコースがα−(１→６)結合し、さらに該分岐グルコースの６位ヒドロキシメチル基がカルボキシル基に酸化されてグルクロン酸が形成されている分岐シクロデキストリン−カルボン酸である。
【０３０６】
そして、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘキサオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−酢酸(β−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトオクタオシル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ2ＣＯＯＨ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグルコース単位に分岐してカルボキシメチル基が結合した分岐シクロデキストリン−カルボン酸である。
【０３０７】
これらの分岐シクロデキストリン−カルボン酸またはその塩類は、特開平７−７６５９４号公報や特開平７−２１５８９５号公報に記載されており、例えば、該公報や特開平１０−２１０９９６号公報、特開平１０−２１０９９６号公報などに記載の方法あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
これらの易水溶性シクロデキストリン誘導体は１種類でもよく、また、２種類以上混合して使用してもよい。
【０３０８】
易水溶性シクロデキストリン誘導体の使用量は、特に限定されず広い範囲から選択可能であるが、これらの物質の水溶性を勘案すると、化合物（Ｉ）１モルに対して易水溶性シクロデキストリン誘導体を約０.１〜約１００モル、好ましくは、約０.２〜約２０モル、さらに好ましくは約０.５〜約１０モル、より好ましくは約１〜約５モルの範囲で混合する。
【０３０９】
化合物（Ｉ）と一般式（II）で示されるシクロデキストリン誘導体（以下、化合物（II）と略記）は複合体を形成してもよく、複合体の形態としては、一般に薬物は固体状態の方が安定であり、共存する水を留去させ粉末とするのが好ましい。留去する方法としては凍結乾燥、減圧乾燥、または常圧での気化が挙げられる。薬物の安定化のためには凍結後乾燥する凍結乾燥、あるいは凍結減圧乾燥が適当である。
【０３１０】
この複合体の製造方法は例えば次のようにして行われる。すなわち、化合物（II）と化合物（Ｉ）とを通常は−５℃〜３５℃付近で水または緩衝液で水溶液とする。該水溶液は、例えば化合物（II）の水または緩衝液溶液と化合物（Ｉ）とを混合する、化合物（II）の水または緩衝液溶液と化合物（Ｉ）の水または緩衝液懸濁液とを混合する、化合物（II）と化合物（Ｉ）と水または緩衝液とを混合する、もしくは化合物（II）と化合物（Ｉ）の水または緩衝液懸濁液とを混合することにより得られる。このとき必要に応じ冷却または加温して水溶液としてもよい。また、化合物（II）の濃度は、通常約５０mg／ml以上の濃度が好ましく約１００mg／ml以上の濃度がより好ましい。化合物（II）は、化合物（Ｉ）に対して、約０.１〜約１００倍モル、好ましくは、約０.２〜約２０倍モル、さらに好ましくは約０.５〜約１０倍モル、より好ましくは約１〜約５倍モルになるように添加するのが好ましい。
【０３１１】
化合物（II）と化合物（Ｉ）とを混合後、その懸濁液を撹拌すると徐々に化合物（Ｉ）が溶解する。通常１分以上撹拌し溶解の進行が終了した時点で撹拌を停止する。溶液に溶け残りがある場合には濾過をして溶解度の向上した化合物（Ｉ）を含有する複合体を得る。
この複合体を粉末化するには得られた溶液を凍結乾燥または減圧乾燥あるいは常圧乾燥する。
【０３１２】
化合物（II）と化合物（Ｉ）とを混合後、得られる懸濁液又は溶液に安定化のため所望により塩基を添加してもよい。該塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム）、りん酸アルカリ金属塩類（例、りん酸ナトリウム，りん酸一水素ナトリウム，りん酸カリウム，りん酸一水素カリウム等）などの無機塩基、例えば有機モノカルボン酸アルカリ金属塩（例、酢酸ナトリウム，酢酸カリウム等）などの有機塩基が挙げられる。これらの塩基の添加量は、化合物（Ｉ）１モルに対して約０.０００２から約０.２モルが好ましい。さらに約０.００１から約０.０３５モルが特に好ましい。該塩基はそのまま又は適当な濃度の水溶液として添加してもよい。
【０３１３】
これらの操作に従って得られた粉末は包接体もしくは、静電的、疎水的な相互作用もしくは水素結合等によって複合体を形成している。また、粉末は包接体もしくは、複合体以外に化合物（Ｉ）または（および）化合物（II）を含有していてもよく、この様な粉末も複合体である。
【０３１４】
化合物（Ｉ）と易水溶性シクロデキストリン誘導体との包接化合物の調製は、例えば、大略、つぎの４方法で行うことができる。
(１)共沈澱方法［クラッソンズ（Crassons）ら、第５回コンファレンス・オブ・ファーマシューティカル・テクノロジー（５th lnt．Conf．Pharmaceutical Technology）,パリ（Paris）,１９８９年５月３０日〜６月１日］、
(２)凍結乾燥または噴霧乾燥法[クロズミ（Kurozumi）ら、ケミカル・アンド・ファーマシュティカル・ブレチン（Chem．Pharm．Bull.）,２３,３０６２(１９７５); カタ（Kata）ら、ファルマジー（Pharmazie）３９,８５６(１９８４)]、
(３)相−溶解図結晶化法［ウエカマ（Uekama）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティックス（Int．J．Pharmc．）１０,１(１９８２)］、
(４)混練り方法[ジェイ・スゼジトリ（J．Szejtli）ら、「シクロデキストリンおよびその包接複合体（Cyclodextrins and their inclusion complexes）」,アカデイミアル・キアド（Akadeimial Kiado）,ブダペスト（Budapest）(１９８２),Ｐ．１０９−１１４; Kyowa Jap．Prov．Pat．Pubin．No．１０６ ６９８(１９８２)]。
【０３１５】
さらに具体的には、
(１)易水溶性シクロデキストリン誘導体の水溶液に目的とする被包接化合物を添加し、必要に応じて加温し撹拌(振盪)する。残留した未反応の被包接化合物を濾過、遠心分離などによって除去すると包接化合物が得られる。
(２)易水溶性シクロデキストリン誘導体を水に溶解させ、これに目的とする被包接化合物を添加して混合する。混合時間は特に限定されないが、例えば１０分ないし数時間程度である。混合後、凍結乾燥する方法（エム・クロズミ(M．Kurozumi)ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem．Pharm．Bull.）,２３,１４２(１９７５)）で粉末を得る。これを水に溶かし、未反応の被包接化合物を除去すると包接化合物の水溶液が得られる。
(３)被包接化合物をあらかじめ適当な水と相溶可能な有機溶媒に溶解しておき、これを水溶液中の易水溶性シクロデキストリン誘導体と接触させ、ついで、有機溶媒および水を真空留去、または凍結乾燥（ＥＰ−Ａ−５１９４２８、特開平５−１７８７６５号）した後、残渣に水を加えて溶かし、未反応の被包接化合物を除去すると包接化合物の水溶液が得られる。
(４)酸性の被包接化合物については、アンモニア水に溶解させ、これに易水溶性シクロデキストリン誘導体を加えて凍結乾燥する。凍結乾燥の過程において過剰なアンモニアが除去され、被包接化合物のアンモニウム塩の包接化合物が得られる。
(５)被包接化合物を親油性有機溶媒(例えば、エチルエーテル等)に溶かし、これに易水溶性シクロデキストリン誘導体の飽和水溶液と混合して激しく振盪する。振盪時間は特に限定されないが、例えば１０分〜数時間振盪する。振盪後、冷所に１夜静置して、包接反応物を析出させ、その後、遠心分離、濾過により分別する。得られた粉末を水に溶かして包接化合物の水溶液が得られる。
(６)被包接化合物と易水溶性シクロデキストリン誘導体の両粉末を混合し、これに少量の水を添加して練り合わせ[ワイ・ナカイ(Y．Nakai)ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem．Pharm．Bull.）,２６,２４１９(１９７８)、あるいはその後、凍結乾燥する。
(７)被包接化合物については、易水溶性シクロデキストリン誘導体水溶液と被包接化合物の水溶液とを混合することにより、包接化合物の水溶液が得られる。
【０３１６】
このようにして既知の包接化方法に従って得られた水溶液あるいは粉末は、多くの場合包接体であるか、静電的、疎水的な相互作用もしくは水素結合等によって複合体を形成している。したがって、本明細書において包接化合物は、包接体、複合体自体のみならず、包接体、複合体、遊離の被包接化合物および／または遊離の易水溶性シクロデキストリン誘導体の混合物をも意味する。すなわち、得られた粉末および水溶液は包接体、複合体以外に未包接体あるいは未複合体である水不溶性ないし難溶性の化合物および／または遊離分岐シクロデキストリンを含有してもよく、包接体自体も含め、この様な粉末および水溶液は、極めて水溶性が高く、水に瞬時に溶解する特性も有している。
【０３１７】
本発明の医薬組成物は、かくして得られた水溶液そのものでもよく、あるいは得られた粉末を適当な溶剤に溶解して得られる溶液でもよく、また、所望により、さらに薬理学的に許容される担体を適宜添加してもよい。
【０３１８】
以上のように、本発明の医薬組成物、特に注射用組成物は、化合物（Ｉ）の水溶性、溶解性または（および）安定性が改善され、かつパイロジェンが除去されているので、人体に対する安全性が高く、医薬（例えば、各種疾病の予防・治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物(例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ、ヒト等)に用いられる。本発明の注射用組成物は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【０３１９】
化合物（Ｉ）は、低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ページェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫などの予防・治療剤として使用することができる。
【０３２０】
本発明の医薬組成物（特に、注射用組成物）の投与量は、化合物（Ｉ）の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物（Ｉ）として、１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【０３２１】
本発明において、「有効量」とは、化合物（Ｉ）の有効量を意味し、「有効量を投与する」とは、有効量の化合物（Ｉ）を含有する本発明の医薬組成物を投与することを意味する。
【０３２２】
【実施例】
以下、参考例、実施例、比較例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
混合溶媒の割合は、各溶媒の重量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
【０３２３】
以下の参考例ＡはＷＯ９９／４６２４２の参考例に、参考例ＢはＷＯ９９／４６２４２の実施例に従って製造できる。
〔参考例Ａ〕
参考例Ａ１ エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ２ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ３ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ４ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ５ 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩
参考例Ａ６ 1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ７ 1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ８ 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 メチルエステル
参考例Ａ９ 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸
参考例Ａ１０ tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１１ tert-ブチル N-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１２ 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸
参考例Ａ１３ エチル 2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１４ エチル 2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１５ エチル 5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１６ エチル 5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１７ エチル 5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１８ エチル 2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０３２４】
〔参考例Ｂ〕
参考例Ｂ１ エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物1)
参考例Ｂ２ エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物2)
参考例Ｂ３ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物3)
参考例Ｂ４ エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物4)
参考例Ｂ５ エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物5）
参考例Ｂ６ エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物6)
エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物7)
参考例Ｂ７ エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物9)
参考例Ｂ８ 2-（4-メトキシフェニル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3（2Ｈ）-オン 1,1-ジオキシド（化合物67）
エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物8)
参考例Ｂ９ エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物10)
参考例Ｂ１０ エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物11)
参考例Ｂ１1 2-（4-フルオロフェニル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3（2Ｈ）-オン 1,1-ジオキシド（化合物68）
エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物12)
エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物18)
参考例Ｂ１２ エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物13)
参考例Ｂ１３ エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物14)
参考例Ｂ１４ エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物15)
参考例Ｂ１５ エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物16)
参考例Ｂ１６ エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物17)
参考例Ｂ１７ l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物19)
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20)
参考例Ｂ１８ エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物21)
参考例Ｂ１９ メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物22)
参考例Ｂ２０ プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物23)
【０３２５】
参考例Ｂ２１ メチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物24)
参考例Ｂ２２ イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物25)
参考例Ｂ２３ エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物26)
参考例Ｂ２４ エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物27)
参考例Ｂ２５ エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物28)
参考例Ｂ２６ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ２７ エチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 30)
参考例Ｂ２８ エチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物31)
参考例Ｂ２９ イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物32)
参考例Ｂ３０ ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物33)
参考例Ｂ３１ エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物34)
参考例Ｂ３２ エチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物35)
参考例Ｂ３３ エチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物36)
参考例Ｂ３４ エチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物37)
参考例Ｂ３５ エチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物38)
参考例Ｂ３６ エチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物39)
参考例Ｂ３７ エチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物40)
参考例Ｂ３８ エチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物41)
参考例Ｂ３９ エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物42)
参考例Ｂ４０ エチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物43)
【０３２６】
参考例Ｂ４１ エチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物44)
参考例Ｂ４２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物45)
参考例Ｂ４３ エチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物46)
参考例Ｂ４４ エチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物47)
参考例Ｂ４５ エチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物48)
参考例Ｂ４６ エチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物49)
参考例Ｂ４７ エチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物50)
参考例Ｂ４８ エチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物51)
参考例Ｂ４９ ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物52)
参考例Ｂ５０ エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物53)
参考例Ｂ５１ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物54)
参考例Ｂ５２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物55)
参考例Ｂ５３ 2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物56)
参考例Ｂ５４ エチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物57)
参考例Ｂ５５ エチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物66)
エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58)
参考例Ｂ５６ tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59)
参考例Ｂ５７ [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸(化合物60)
参考例Ｂ５８ エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物61)
参考例Ｂ５９ エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物62)
参考例Ｂ６０ エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物63)
【０３２７】
参考例Ｂ６１ エチル 5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物64)
参考例Ｂ６２ 2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド (化合物69)
参考例Ｂ６３ エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物65)
参考例Ｂ６４ 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(化合物70)
参考例Ｂ６５ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ６６ l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物71)
d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物72)
参考例Ｂ６７ エチル 6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物73)
参考例Ｂ６８ エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物74)
参考例Ｂ６９ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75)および低極性ジアステレオマー(化合物76)
参考例Ｂ７０ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物77)および低極性ジアステレオマー(化合物78)
参考例Ｂ７１ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物79)および低極性ジアステレオマー (化合物80)
参考例Ｂ７２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物81)および低極性ジアステレオマー (化合物82)
参考例Ｂ７３ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物83)
参考例Ｂ７４ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物84)
参考例Ｂ７５ エチル 3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物85)
【０３２８】
さらに、具体例を表１〜表５に示す。
【０３２９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
実施例１
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 100 mg
2）ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５ 1 mL
3）エタノール 4 mL
参考例Ｂ６６の化合物７２ 100 mgにポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５ 1 mLおよびエタノール4 mLを加え溶解した。
【０３３５】
実施例２
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 100 mg
2）ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５ 3.25 mL
3）エタノール 1.75 mL
参考例Ｂ６６の化合物７２ 100 mgにポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５ 3.25 mLおよびエタノール1.75 mLを加え溶解した。
【０３３６】
実施例３
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 8 mg
2）Ｇ２−β−ＣｙＤ 145.2 mg
Ｇ２−β−ＣｙＤ145.2 mgに注射用蒸留水 1 mlを加え溶解した。そこへ参考例Ｂ６６の化合物７２ 8 mgを加え溶解した。
【０３３７】
実施例４
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 8 mg
2）Ｇ２−β−ＣｙＤ 145.2 mg
ｐＨ７のリン酸・クエン酸緩衝液にＧ２−β−ＣｙＤ145.2 mgを加え溶解させた。そこへ参考例Ｂ６６の化合物７２ 8 mgを加え溶解した。
【０３３８】
実施例５
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 5 mg
2）４０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液 3 mL
参考例Ｂ６６の化合物７２ 5 mgに４０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液3 mLを加え溶解させた。
【０３３９】
実施例６
1）参考例Ｂ６６の化合物７２ 5 mg
2）４０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液 3 mL
参考例Ｂ６６の化合物７２ 5 mgに４０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液 3 mLを加え溶解させる。リン酸・クエン酸緩衝液でｐＨ７に調整する。
【０３４０】
比較例１
化合物７２に対する可溶化剤の溶解補助効果
化合物７２ ５ｍｇに表６の溶解液を１ｍＬ加え、ソニケーションおよびボルテックスを行い溶解性を確認した。溶解しない場合は、溶解液１ｍＬをさらに加え、同様にソニケーションおよびボルテックスを行い溶解性を確認した。溶解した時点の濃度を溶解度とした。
水での溶解度に比べ、１０％デスオキシコール酸ナトリウム水溶液で溶解補助効果を認めたが、注射剤として開発するために期待した溶解度の１ｍｇ／ｍＬは得られなかった。
【０３４１】
【表６】
試験例１
化合物７２ ５ｍｇに、表７の比（重量比）のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５／エタノール溶液を５０μＬ加え、撹拌し溶解性を確認した。どの混合比でも、化合物７２は溶解して、澄明な溶液が得られた。従って、使用した溶媒での化合物７２の溶解度は１００ｍｇ／ｍＬ以上であった。表７から、本発明の医薬組成物において、化合物７２の溶解度が著しく向上していることが分かった。
【０３４３】
【表７】
試験例２
試験例１の処方１、処方２で化合物７２の濃度２０ｍｇ／ｍＬになるように薬液を調製し、安定性試験を行ったところ表８の結果を得た。表８から、本発明の医薬組成物が極めて安定であることが分かった。
【０３４５】
【表８】
試験例３
化合物７２をポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５／エタノール溶液の重量比２０／８０の溶液で溶解し、そこへｐＨ調整剤として、マレイン酸もしくは無水クエン酸を表９の量加えた薬液を調製した。調製した薬液を０．２２μｍのフィルターでろ過した。ろ液を１ｍＬずつアンプル（１Ｐ）に充填し、空間部を窒素置換して熔閉した。
安定性試験を実施したところ表１０の結果を得た。表１０から、本発明の医薬組成物が極めて安定であることが分かった。
【０３４７】
【表９】
【表１０】
試験例４
化合物７２ ５ｍｇに、表１１の比（重量比）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０／エタノール溶液を５０μＬ加え、撹拌し溶解性を確認した。どの混合比でも、化合物７２は溶解して、澄明な溶液が得られた。従って、使用した溶媒での化合物７２の溶解度は１００ｍｇ／ｍＬ以上であった。表１１から、本発明の医薬組成物において、化合物７２の溶解度が著しく向上していることが分かった。
【０３５０】
【表１１】
試験例５
化合物７２をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０／エタノールの重量比２０／８０の溶液で溶解し、ｐＨ調整剤として、無水クエン酸を表１２記載の量で加えた薬液を調製した。調製した薬液を０．２２μｍのフィルターでろ過した。ろ液を１ｍＬずつアンプル（１Ｐ）に充填し、空間部を窒素置換して熔閉した。
安定性試験を実施したところ表１３の結果を得た。表１３から、本発明の医薬組成物が極めて安定であることが分かった。
【０３５２】
【表１２】
【表１３】
試験例６
化合物７２ ５ｍｇに、表１４の比（重量比）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０／エタノール溶液を５０μＬ加え、撹拌し溶解性を確認した。化合物７２は溶解して、澄明な溶液が得られた。従って、使用した溶媒での化合物７２の溶解度は１００ｍｇ／ｍＬ以上であった。表１４から、本発明の医薬組成物において、化合物７２の溶解度が著しく向上していることが分かった。
【０３５５】
【表１４】
試験例７
化合物７２をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０／エタノールの重量比２０／８０の溶液で溶解し、ｐＨ調整剤として、無水クエン酸を表１５記載の量で加えた薬液を調製した。調製した薬液を０．２２μｍのフィルターでろ過した。ろ液を１ｍＬずつアンプル（１Ｐ）に充填し、空間部を窒素置換して熔閉した。
安定性試験を実施したところ表１６の結果を得た。表１６から、本発明の医薬組成物が極めて安定であることが分かった。
【０３５７】
【表１５】
【表１６】
試験例８
化合物７２ ５ｍｇに４０％ ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、ＨＰ−β−ＣｙＤと略記）水溶液を１ｍＬ加え、ソニケーションおよびボルテックスを行い溶解性を確認した。溶解しない場合は、４０％ＨＰ−β−ＣｙＤ溶液１ｍＬをさらに加え、同様にソニケーションおよびボルテックスを行い溶解性を確認した。溶解した時点の濃度を溶解度とした。結果を表１７に示す。
表１７から、本発明の医薬組成物において、化合物７２の溶解度が著しく上昇していることが分かった。
【０３６０】
【表１７】
試験例９
化合物７２ １００ｍｇに表１８の濃度のマルトシル−β−シクロデキストリン（以下、Ｇ２−β−ＣｙＤと略記）水溶液を加え、２５℃で３時間振とうした。その液を０．４５μｍのフィルターでろ過し、化合物７２の溶解度をＨＰＬＣ法で定量した。結果を表１８に示す。
表１８から、本発明の医薬組成物において、化合物７２の溶解度が著しく上昇していることが分かった。
【０３６２】
【表１８】
試験例１０
以下に記載する方法で、化合物７２とＧ２−β−ＣｙＤを表１９の割合で配合した凍結乾燥製剤を調製した。水１ｍＬにＧ２−β−ＣｙＤ１４５．２ｍｇを添加し溶解後、化合物７２ ８ｍｇを加え溶解した。化合物７２が溶解後、薬液を０．２２μｍフィルターでろ過した。ろ過薬液１ｍＬを９Ｐバイアルに充填し、次に示す条件で凍結乾燥を行った。−５０℃以下で２時間凍結させ、昇温速度１０℃／ｈｒで０℃まで温度を上げ１０時間一次乾燥した。その後、１０℃／ｈｒで２５℃まで温度を上げ６時間二次乾燥した。真空度は一次乾燥では８．０Ｐａ、二次乾燥では１３．３Ｐａとした。復圧には低水分窒素を使用した。
得られた製剤の化合物７２の含量は仕込み量に対し９８．３％であった。また、１ｍＬ生理食塩液で溶解すると無色、澄明の溶液が得られ、室温（約２３℃）で溶解後２４時間においても無色、澄明の溶液であった。
【０３６４】
【表１９】
試験例１１
試験例１０で得られた凍結乾燥製剤の安定性試験を実施したところ、表２０の結果を得た。表２０から、本発明の医薬組成物が、極めて安定であることが分かった。また、この凍結乾燥製剤を１ｍＬ生理食塩液で溶解すると無色、澄明の溶液が得られ、室温（約２３℃）で溶解後２４時間も無色、澄明の溶液であった。
【０３６６】
【表２０】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、水不溶性もしくは水難溶性の化合物（Ｉ）の溶解性、安定性、着色性などが改善されている。本発明の医薬組成物は、一酸化窒素および／またはサイトカインの産生抑制剤として、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショック等の疾患の予防・治療に有用である。
Claims (19)
- （ａ）（１）d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、（２）d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、（３）エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、および（４）エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートから選択される化合物またはその塩、
（ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、および
（ｃ）エタノール
を含有する医薬組成物。 - ポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量が組成物全体に対して１０重量％〜７０重量％である請求項１記載の組成物。
- エタノールの含有量が組成物全体に対して３０重量％〜９０重量％である請求項１記載の組成物。
- ポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とエタノールとの配合割合が、ポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０重量部〜９０重量部に対して、エタノール９０重量部〜１０重量部である請求項１記載の組成物。
- 注射用組成物である請求項１記載の組成物。
- 非乳化組成物である請求項５記載の組成物。
- 澄明である請求項５記載の組成物。
- 一酸化窒素および／またはサイトカイン産生抑制剤である請求項１記載の組成物。
- 心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である請求項１記載の組成物。
- （ａ）（１）d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、（２）d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、（３）エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、および（４）エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートから選択される化合物またはその塩、
（ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、および
（ｃ）エタノール
を混合することを含む、当該化合物またはその塩の溶解性、安定性または着色性を改善する方法。 - 心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための請求項１記載の組成物の使用。
- （ａ）（１）d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、（２）d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、（３）エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、および（４）エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートから選択される化合物またはその塩、および
（ｂ）マルトシル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
を含有する医薬組成物。 - 化合物またはその塩１モルに対して、マルトシル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン０．１〜１００モルを含有する請求項１２記載の組成物。
- 化合物またはその塩１モルに対して、マルトシル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１〜５モルを含有する請求項１２記載の組成物。
- 注射用組成物である請求項１２記載の組成物。
- 一酸化窒素および／またはサイトカイン産生抑制剤である請求項１２記載の組成物。
- 心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤である請求項１２記載の組成物。
- （ａ）（１）d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、（２）d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、（３）エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、および（４）エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートから選択される化合物またはその塩、および
（ｂ）マルトシル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
を混合することを含む、当該化合物またはその塩の水に対する溶解性、安定性または着色性を改善する方法。 - 心疾患、自己免疫疾患またはセプティックショックの予防・治療剤を製造するための請求項１２記載の組成物の使用。
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