JPH08301763A - 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents
易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法Info
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- JPH08301763A JPH08301763A JP12944695A JP12944695A JPH08301763A JP H08301763 A JPH08301763 A JP H08301763A JP 12944695 A JP12944695 A JP 12944695A JP 12944695 A JP12944695 A JP 12944695A JP H08301763 A JPH08301763 A JP H08301763A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は易溶性粉末状医薬組成物およびその
製造方法を提供する。 【構成】 本発明は、水難溶性薬物および一種または２
種以上の非イオン性界面活性剤を吸着した粉末状無機担
体からなる易溶性粉末状医薬組成物に関する。本発明の
組成物は、水難溶性薬物および一種または２種以上の非
イオン性界面活性剤を溶媒に溶解し、これに無機担体を
混和して前記水難溶性薬物および非イオン性界面活性剤
の双方を該担体に吸着させ、ついで溶媒を除去すること
により製造される。 【効果】 図１に示すように水難溶性薬物の可溶化など
が図れる。
製造方法を提供する。 【構成】 本発明は、水難溶性薬物および一種または２
種以上の非イオン性界面活性剤を吸着した粉末状無機担
体からなる易溶性粉末状医薬組成物に関する。本発明の
組成物は、水難溶性薬物および一種または２種以上の非
イオン性界面活性剤を溶媒に溶解し、これに無機担体を
混和して前記水難溶性薬物および非イオン性界面活性剤
の双方を該担体に吸着させ、ついで溶媒を除去すること
により製造される。 【効果】 図１に示すように水難溶性薬物の可溶化など
が図れる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬組成物に関する。さ
らに詳細には、本発明は水難溶性薬物の溶解度等を改良
した易溶性粉末状医薬組成物に関する。
らに詳細には、本発明は水難溶性薬物の溶解度等を改良
した易溶性粉末状医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭４−２１１０１２号明細書にはＦ
Ｋ−５０６と略称される免疫抑制剤をポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油およびエタノールとの混合物に溶解して
なる溶液製剤が開示されている。また、特開昭４−２４
３８４１号明細書にはポリオキシエチレンソルビタン脂
肪エステルに水難溶性薬物を溶解し、これをソフトカプ
セルに充填した製剤組成物が開示されている。しかし、
これらの文献には粉末化についての記載はない。
Ｋ−５０６と略称される免疫抑制剤をポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油およびエタノールとの混合物に溶解して
なる溶液製剤が開示されている。また、特開昭４−２４
３８４１号明細書にはポリオキシエチレンソルビタン脂
肪エステルに水難溶性薬物を溶解し、これをソフトカプ
セルに充填した製剤組成物が開示されている。しかし、
これらの文献には粉末化についての記載はない。
【０００３】特開昭５４−４４０３４号明細書、同６２
−８１３０９号明細書、同６３−１１９４２８号明細
書、同４−１５９２２２号明細書には、薬物を溶媒に溶
解し、これをメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの如き
多孔性物質に吸着させ、ついで溶媒を除去してなる組成
物が開示されている。しかし、これらの文献には、薬物
および特定の界面活性剤の双方を多孔性物質に吸着する
ことは記載されていない。
−８１３０９号明細書、同６３−１１９４２８号明細
書、同４−１５９２２２号明細書には、薬物を溶媒に溶
解し、これをメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの如き
多孔性物質に吸着させ、ついで溶媒を除去してなる組成
物が開示されている。しかし、これらの文献には、薬物
および特定の界面活性剤の双方を多孔性物質に吸着する
ことは記載されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、水難溶
性薬物の可溶化を図ることにより製剤からの主薬の速や
かな放出を達成すること、ひいては、生体内における薬
物利用率を高めること、さらには、粉末化を図って取扱
を容易にすること、などについて種々検討し、本発明を
完成した。
性薬物の可溶化を図ることにより製剤からの主薬の速や
かな放出を達成すること、ひいては、生体内における薬
物利用率を高めること、さらには、粉末化を図って取扱
を容易にすること、などについて種々検討し、本発明を
完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、水難溶性薬物
および一種または２種以上の非イオン性界面活性剤を吸
着した粉末状無機担体からなる易溶性粉末状医薬組成物
に関する。
および一種または２種以上の非イオン性界面活性剤を吸
着した粉末状無機担体からなる易溶性粉末状医薬組成物
に関する。
【０００６】ここにおける水難溶性薬物は、とくに限定
されないが、例えば、急性期脳血管障害治療剤として有
用な下記構造式を有する１−（３−フルオロ−６，１１
−ジヒドロジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イ
ル）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）−ピペラ
ジン（以下、化合物Ａという）や高血圧症などの治療に
有用な下記構造式を有する１１−｛４−〔４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチリル｝アミ
ノ−６，１１−ジヒドロジベンツ〔ｂ，ｅ〕チエピン
（以下、化合物Ｂという）またはこれらの薬学的に許容
される塩などが挙げられる。なお、化合物ＡおよびＢ
は、特公平５−６０８３１号明細書や同３−５８３４１
号明細書に記載されている化合物である。
されないが、例えば、急性期脳血管障害治療剤として有
用な下記構造式を有する１−（３−フルオロ−６，１１
−ジヒドロジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イ
ル）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）−ピペラ
ジン（以下、化合物Ａという）や高血圧症などの治療に
有用な下記構造式を有する１１−｛４−〔４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチリル｝アミ
ノ−６，１１−ジヒドロジベンツ〔ｂ，ｅ〕チエピン
（以下、化合物Ｂという）またはこれらの薬学的に許容
される塩などが挙げられる。なお、化合物ＡおよびＢ
は、特公平５−６０８３１号明細書や同３−５８３４１
号明細書に記載されている化合物である。
【０００７】
【化１】
【０００８】また、非イオン性界面活性剤は特に限定さ
れないが、ポリオキシエチレン系やポリグリセリン脂肪
酸エステル系が好適である。ポリオキシエチレン系界面
活性剤の具体例としては、例えば、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−系）やポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（局方名：ポリソルベート８０、商
品名：Tween 80），ポリオキシエチレンセチルエーテ
ル，ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコー
ルなどが挙げられ、ポリグリセリン脂肪酸エステル系界
面活性剤の具体例としては、例えば、モノオレイン酸デ
カグリセリルなどが挙げられ、ＨＣＯ−系やポリソルベ
ート80が好ましい。これらの界面活性剤のＨＬＢ値は、
水難溶性薬物の種類によって変わるが、７〜２０、好ま
しくは９〜１７、特に好ましくは１２〜１６の範囲から
選択される。
れないが、ポリオキシエチレン系やポリグリセリン脂肪
酸エステル系が好適である。ポリオキシエチレン系界面
活性剤の具体例としては、例えば、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−系）やポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（局方名：ポリソルベート８０、商
品名：Tween 80），ポリオキシエチレンセチルエーテ
ル，ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコー
ルなどが挙げられ、ポリグリセリン脂肪酸エステル系界
面活性剤の具体例としては、例えば、モノオレイン酸デ
カグリセリルなどが挙げられ、ＨＣＯ−系やポリソルベ
ート80が好ましい。これらの界面活性剤のＨＬＢ値は、
水難溶性薬物の種類によって変わるが、７〜２０、好ま
しくは９〜１７、特に好ましくは１２〜１６の範囲から
選択される。
【０００９】粉末状無機担体は、溶解された水難溶性薬
物および前記界面活性剤の双方を吸着する多孔性の無機
化合物であればいずれでもよく、例えば、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム（富士化学：ノイシリン）やケイ
酸カルシウム（エーザイ：フローライト）、ケイ酸アル
ミニウム、乳酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げ
られ、フローライトやノイシリンが好適である。
物および前記界面活性剤の双方を吸着する多孔性の無機
化合物であればいずれでもよく、例えば、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム（富士化学：ノイシリン）やケイ
酸カルシウム（エーザイ：フローライト）、ケイ酸アル
ミニウム、乳酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げ
られ、フローライトやノイシリンが好適である。
【００１０】本発明の易溶性粉末状医薬組成物は、水難
溶性薬物および一種または２種以上の非イオン性界面活
性剤を溶媒に溶解し、これに無機担体を混和して前記水
難溶性薬物および非イオン性界面活性剤の双方を該担体
に吸着させ、ついで溶媒を除去することにより、容易に
製造することができる。
溶性薬物および一種または２種以上の非イオン性界面活
性剤を溶媒に溶解し、これに無機担体を混和して前記水
難溶性薬物および非イオン性界面活性剤の双方を該担体
に吸着させ、ついで溶媒を除去することにより、容易に
製造することができる。
【００１１】製造方法について、さらに詳述する。水難
溶性薬物および一種または２種以上の非イオン性界面活
性剤を溶媒に溶解し、必要に応じて、ｐＨ調節剤（水酸
化ナトリウムの如き無機化合物やモノエタノールアミン
の如き有機化合物）を添加してｐＨを４〜６、好ましく
は５前後に調節する。このｐＨ調節は、水難溶性薬物の
可溶化と安定化に寄与し、とくに前記化合物Ａの場合に
は安定化に寄与する。
溶性薬物および一種または２種以上の非イオン性界面活
性剤を溶媒に溶解し、必要に応じて、ｐＨ調節剤（水酸
化ナトリウムの如き無機化合物やモノエタノールアミン
の如き有機化合物）を添加してｐＨを４〜６、好ましく
は５前後に調節する。このｐＨ調節は、水難溶性薬物の
可溶化と安定化に寄与し、とくに前記化合物Ａの場合に
は安定化に寄与する。
【００１２】溶媒としては、水難溶性薬物および非イオ
ン性界面活性剤の双方を溶解するものであって、後の操
作で除去可能なものならばいずれもが採用できる。ま
た、無機担体の使用量を減少させるために、溶媒は無機
担体に吸着しないものが好適である。このような溶媒と
しては、例えば、エタノール、塩化メチレン、クロロホ
ルムなど、あるいはこれらと水との混合物が挙げられ、
溶媒の残留の面（毒性）や操作面などを考慮すればエタ
ノールもしくはエタノールと水の混合物が好ましい。
ン性界面活性剤の双方を溶解するものであって、後の操
作で除去可能なものならばいずれもが採用できる。ま
た、無機担体の使用量を減少させるために、溶媒は無機
担体に吸着しないものが好適である。このような溶媒と
しては、例えば、エタノール、塩化メチレン、クロロホ
ルムなど、あるいはこれらと水との混合物が挙げられ、
溶媒の残留の面（毒性）や操作面などを考慮すればエタ
ノールもしくはエタノールと水の混合物が好ましい。
【００１３】各材料の使用割合は、水難溶性薬物や非イ
オン性界面活性剤の性質により変動する。例えば、非イ
オン性界面活性剤の使用量は、少ないと十分な可溶化効
果が発現されず、また、多量に用いたからといって、そ
れにつれて可溶化効果が高くなるというものでもない。
通常、非イオン性界面活性剤は、水難溶性薬物の２〜２
５倍重量、好ましくは５〜２０倍重量、特に好ましくは
１０〜１５倍重量の範囲において使用される。溶媒の使
用量は、特に規定されず、水難溶性薬物および非イオン
性界面活性剤の双方を溶解するに足る量であり、少ない
ほうがより好ましい。
オン性界面活性剤の性質により変動する。例えば、非イ
オン性界面活性剤の使用量は、少ないと十分な可溶化効
果が発現されず、また、多量に用いたからといって、そ
れにつれて可溶化効果が高くなるというものでもない。
通常、非イオン性界面活性剤は、水難溶性薬物の２〜２
５倍重量、好ましくは５〜２０倍重量、特に好ましくは
１０〜１５倍重量の範囲において使用される。溶媒の使
用量は、特に規定されず、水難溶性薬物および非イオン
性界面活性剤の双方を溶解するに足る量であり、少ない
ほうがより好ましい。
【００１４】前記の溶液は、無機担体と混和され、つい
で溶媒が除去される。無機担体は、水難溶性薬物と非イ
オン性界面活性剤との総重量の0.2 〜1.5 倍重量、好ま
しくは0.3 〜1.0 倍重量が使用される。混和は常温で５
〜１０分間にわたって攪拌することにより行われ、これ
により吸着が完結する。混和の際、Ｄ−ソルビトールの
如き賦形剤を添加してもよい。溶媒の除去は、通常、４
０〜５０℃において実施される。
で溶媒が除去される。無機担体は、水難溶性薬物と非イ
オン性界面活性剤との総重量の0.2 〜1.5 倍重量、好ま
しくは0.3 〜1.0 倍重量が使用される。混和は常温で５
〜１０分間にわたって攪拌することにより行われ、これ
により吸着が完結する。混和の際、Ｄ−ソルビトールの
如き賦形剤を添加してもよい。溶媒の除去は、通常、４
０〜５０℃において実施される。
【００１５】かくして得られる本発明の易溶性粉末状医
薬組成物は、通常、篩過され、常法により散剤や錠剤、
カプセル剤に二次加工される。例えば、散剤は、本発明
の易溶性粉末状医薬組成物にポリビニールピロリドンや
ポリエチレングリコール、エタノールなどの製剤化成分
を加えて混合し、造粒し、篩過することにより調製され
る。
薬組成物は、通常、篩過され、常法により散剤や錠剤、
カプセル剤に二次加工される。例えば、散剤は、本発明
の易溶性粉末状医薬組成物にポリビニールピロリドンや
ポリエチレングリコール、エタノールなどの製剤化成分
を加えて混合し、造粒し、篩過することにより調製され
る。
【００１６】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明する。
明する。
【００１７】実施例 １ 易溶性粉末状医薬組成物の調
製：−
製：−
【００１８】
【表１】 処 方 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物Ａのマレイン酸塩 ２ ｇ ＨＣＯ−６０（ＨＬＢ＝１４．０） ３０ ｇ エタノール １８ｇ ２Ｎ ＮａＯＨ ２．５ｇ ケイ酸カルシウム（フローライト） １２ ｇ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００１９】エタノールに化合物Ａのマレイン酸塩およ
びＨＣＯ−６０を加えて攪拌し、溶解する。これに２Ｎ
−ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ5.0 に調節する。この溶
液にケイ酸カルシウム（フローライト）を加えて、５分
間攪拌し、４５℃において乾燥し、篩過して白色の易溶
性粉末状医薬組成物44.2ｇを得た。
びＨＣＯ−６０を加えて攪拌し、溶解する。これに２Ｎ
−ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ5.0 に調節する。この溶
液にケイ酸カルシウム（フローライト）を加えて、５分
間攪拌し、４５℃において乾燥し、篩過して白色の易溶
性粉末状医薬組成物44.2ｇを得た。
【００２０】実施例 ２ 易溶性粉末状医薬組成物の調
製：− 実施例１と同様にして、同様な形状の下記処方の易溶性
粉末状医薬組成物を得た。この組成物では、無機担体と
してメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵ
ＦＬ２）が使用されている。
製：− 実施例１と同様にして、同様な形状の下記処方の易溶性
粉末状医薬組成物を得た。この組成物では、無機担体と
してメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵ
ＦＬ２）が使用されている。
【００２１】
【表２】 処 方 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物Ａのマレイン酸塩 ２ ｇ ＨＣＯ−６０（ＨＬＢ＝１４．０） ３０ ｇ エタノール １８ ｇ ２Ｎ ＮａＯＨ ２．５ｇ ノイシリンＵＦＬ２ ２２ ｇ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２２】実施例 ３ 易溶性粉末状医薬組成物の調
製：− 実施例１と同様にして、同様な形状の下記処方の易溶性
粉末状医薬組成物を得た。この組成物は、賦形剤たるＤ
−ソルビトール（ノイシリンとともに添加）が配合され
ている。
製：− 実施例１と同様にして、同様な形状の下記処方の易溶性
粉末状医薬組成物を得た。この組成物は、賦形剤たるＤ
−ソルビトール（ノイシリンとともに添加）が配合され
ている。
【００２３】
【表３】 処 方 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物Ａのマレイン酸塩 ２ ｇ ＨＣＯ−６０（ＨＬＢ＝１４．０） ３０ ｇ エタノール １８ ｇ ２Ｎ ＮａＯＨ ２．５ｇ ノイシリンＵＦＬ２ ２２ ｇ Ｄ−ソルビトール ２２ ｇ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２４】実施例 ４ 易溶性粉末状医薬組成物の調
製：− 実施例１と同様にして、同様な形状の下記処方の易溶性
粉末状医薬組成物を得た。この組成物では、非イオン性
界面活性剤としてＨＣＯ−５０が使用されている。
製：− 実施例１と同様にして、同様な形状の下記処方の易溶性
粉末状医薬組成物を得た。この組成物では、非イオン性
界面活性剤としてＨＣＯ−５０が使用されている。
【００２５】
【表４】 処 方 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物Ａのマレイン酸塩 ２ ｇ ＨＣＯ−５０（ＨＬＢ＝１３．５） ３０ ｇ エタノール １８ ｇ ２Ｎ ＮａＯＨ ２．５ｇ ノイシリンＵＦＬ２ ２２ ｇ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２６】実施例 ５ 易溶性粉末状医薬組成物の調
製：− 実施例１と同様にして、同様な形状の下記処方の易溶性
粉末状医薬組成物を得た。この組成物では、非イオン性
界面活性剤としてポリソルベート８０(Tween 80)が使用
されている。
製：− 実施例１と同様にして、同様な形状の下記処方の易溶性
粉末状医薬組成物を得た。この組成物では、非イオン性
界面活性剤としてポリソルベート８０(Tween 80)が使用
されている。
【００２７】
【表５】 処 方 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物Ａのマレイン酸塩 ２ ｇ ポリソルベート８０（ＨＬＢ＝１５．０） ３０ ｇ エタノール １８ ｇ ２Ｎ ＮａＯＨ ２．５ｇ ノイシリンＵＦＬ２ ２２ ｇ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００２８】実施例 ６ 易溶性粉末状医薬組成物の調
製：− 実施例１と同様にして、同様な形状の下記処方の易溶性
粉末状医薬組成物を得た。この組成物では、水難溶性薬
物として化合物Ｂのマレイン酸塩が使用されている。
製：− 実施例１と同様にして、同様な形状の下記処方の易溶性
粉末状医薬組成物を得た。この組成物では、水難溶性薬
物として化合物Ｂのマレイン酸塩が使用されている。
【００２９】
【表６】 処 方 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物Ｂのマレイン酸塩 ２ ｇ ＨＣＯ−６０（ＨＬＢ＝１４．０） ３０ ｇ エタノール １８ ｇ １Ｎ ＮａＯＨ ２．５ｇ フローライト １２ ｇ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３０】エタノールに化合物Ｂのマレイン酸塩およ
びＨＣＯ−６０を加えて溶解し、これに１Ｎ−ＮａＯＨ
水溶液を加えてｐＨ5.0 に調節する。この溶液にフロー
ライトを加えて、５分間攪拌し、４５℃において乾燥
し、篩過して白色の易溶性粉末状医薬組成物44.1ｇを得
た。
びＨＣＯ−６０を加えて溶解し、これに１Ｎ−ＮａＯＨ
水溶液を加えてｐＨ5.0 に調節する。この溶液にフロー
ライトを加えて、５分間攪拌し、４５℃において乾燥
し、篩過して白色の易溶性粉末状医薬組成物44.1ｇを得
た。
【００３１】実施例 ７ 散剤の調製：− 実施例３で得た易溶性粉末状医薬組成物54.2ｇにＤ−ソ
ルビトール55.4ｇおよび6.6 ｇのポリビニルピロリドン
Ｋ２５を混合し、これに４０％ポリエチレングリコール
溶液２２ｇを加え、常法により造粒し、乾燥し、篩過し
て可溶化散剤を得た。
ルビトール55.4ｇおよび6.6 ｇのポリビニルピロリドン
Ｋ２５を混合し、これに４０％ポリエチレングリコール
溶液２２ｇを加え、常法により造粒し、乾燥し、篩過し
て可溶化散剤を得た。
【００３２】実施例 ８ カプセル剤の調製：− 実施例７で得た散剤をカプセルに充填し、カプセル剤を
得た。
得た。
【００３３】実施例 ９ 錠剤の調製：− 実施例７で得た散剤に滑沢剤を混合し、以下、常法によ
り錠剤を得た。
り錠剤を得た。
【００３４】実施例 １０ 可溶化能の検討：− 水難溶性薬物として化合物ＡまたはＢのマレイン酸塩を
使用し、水難溶性薬物の１５倍重量の非イオン性界面活
性剤またはエチレングリコール４００を用いるほかは実
施例２と同様にして易溶性粉末状医薬組成物を調製し
た。
使用し、水難溶性薬物の１５倍重量の非イオン性界面活
性剤またはエチレングリコール４００を用いるほかは実
施例２と同様にして易溶性粉末状医薬組成物を調製し
た。
【００３５】得られた各製剤をｐＨ6.8 の等張性リン酸
緩衝液と混合し、一昼夜攪拌後、濾過し、濾液中の薬物
濃度を測定した。結果を表７に示す。
緩衝液と混合し、一昼夜攪拌後、濾過し、濾液中の薬物
濃度を測定した。結果を表７に示す。
【００３６】
【表７】
【００３７】表７に示すように非イオン性界面活性剤の
薬物溶解能は、優れている。なお、表７における界面活
性剤の欄において使用された物質は表８に詳記されてい
る。
薬物溶解能は、優れている。なお、表７における界面活
性剤の欄において使用された物質は表８に詳記されてい
る。
【００３８】
【表８】
【００３９】実施例 １１ 界面活性剤の添加量の検
討：− 下記処方の製剤を調製した。各製剤は、非イオン性界面
活性剤（HCO-60) の配合量が変化されている。そして、
各製剤とｐＨ6.8 の等張性リン酸緩衝液とを混合攪拌
し、一定時間ごとにその一部を採取し、６００ｎｍにお
ける濁度を測定し、図１の結果を得た。
討：− 下記処方の製剤を調製した。各製剤は、非イオン性界面
活性剤（HCO-60) の配合量が変化されている。そして、
各製剤とｐＨ6.8 の等張性リン酸緩衝液とを混合攪拌
し、一定時間ごとにその一部を採取し、６００ｎｍにお
ける濁度を測定し、図１の結果を得た。
【００４０】
【表９】 処 方 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ HCO-60 HCO-60 HCO-60 PEG-400 (1:0) (1:10) (1:15) ──────────────────────────────── 化合物Ａのマレイン酸塩 2 g 2 g 2 g 2 g ＨＣＯ−６０ ─── 20 g 30 g ─── ＰＥＧ−４００ ─── 10 g ─── 30 g エタノール 18 g 18 g 18 g 18 g ２Ｎ ＮａＯＨ 2.5g 2.5g 2.5g 2.5g ノイシリンＵＦＬ２ 22 g 22 g 22 g 22 g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００４１】図１に示すように本発明の易溶性粉末状医
薬組成物は瞬時に溶解し、その後も安定した溶液状態を
保持する。一方、界面活性剤が配合されていない製剤
〔HCO-60（1:0)〕やHCO-60の代わりにPEG-400 を使用し
た製剤[PEG400]は時間の経過とともに濁度の上昇がみら
れ、結晶の析出現象がみられた。
薬組成物は瞬時に溶解し、その後も安定した溶液状態を
保持する。一方、界面活性剤が配合されていない製剤
〔HCO-60（1:0)〕やHCO-60の代わりにPEG-400 を使用し
た製剤[PEG400]は時間の経過とともに濁度の上昇がみら
れ、結晶の析出現象がみられた。
【００４２】実施例 １２ 界面活性剤による薬物の安
定化：− 実施例１１の各製剤を日局第一液（ｐＨ1.2 ）と混合攪
拌し、一定時間毎にその一部を採取し、化合物Ａの残存
率を測定し、図２の結果を得た。図２に示すように界面
活性剤が配合されていない製剤〔HCO-60（1:0)〕やHCO-
60の代わりにPEG-400 を使用した製剤[PEG400]は時間の
経過とともに化合物Ａの顕著な分解がみられた。
定化：− 実施例１１の各製剤を日局第一液（ｐＨ1.2 ）と混合攪
拌し、一定時間毎にその一部を採取し、化合物Ａの残存
率を測定し、図２の結果を得た。図２に示すように界面
活性剤が配合されていない製剤〔HCO-60（1:0)〕やHCO-
60の代わりにPEG-400 を使用した製剤[PEG400]は時間の
経過とともに化合物Ａの顕著な分解がみられた。
【００４３】実施例 １３ 溶出試験：− 実施例１１で得た４種の製剤について溶出試験〔日局パ
ドル法、第二液（ｐＨ6.8) ９００ｍｌ〕を行い、図３
の結果を得た。図３に示すように本発明の易溶性粉末状
医薬組成物は、優れた溶出パターンを示した。
ドル法、第二液（ｐＨ6.8) ９００ｍｌ〕を行い、図３
の結果を得た。図３に示すように本発明の易溶性粉末状
医薬組成物は、優れた溶出パターンを示した。
【００４４】実施例 １４ 生体内薬物利用率の検討：
− 実施例８で得たカプセル剤[HCO-60(1:15)]またはＨＣＯ
−６０の代わりにＰＥＧ４００を用いて同様に調製した
対照カプセル剤[PEG400]をビーグル犬に経口投与し、血
中の化合物Ａ濃度を測定し、図４の結果を得た。図４に
示すように生体内薬物利用率は、本発明のカプセル剤[H
CO-60(1:15)]の方が比較対照カプセルよりも優れてい
た。
− 実施例８で得たカプセル剤[HCO-60(1:15)]またはＨＣＯ
−６０の代わりにＰＥＧ４００を用いて同様に調製した
対照カプセル剤[PEG400]をビーグル犬に経口投与し、血
中の化合物Ａ濃度を測定し、図４の結果を得た。図４に
示すように生体内薬物利用率は、本発明のカプセル剤[H
CO-60(1:15)]の方が比較対照カプセルよりも優れてい
た。
【００４５】
【発明の効果】本発明の易溶性粉末状医薬組成物は、水
難溶性薬物の安定化を図り、その溶解度および溶解速度
を顕著に改善し、その結果、組成物からの速やかな薬物
の溶出を可能にするとともに薬物の生体内利用率を高め
るものである。しかも、本発明の易溶性粉末状医薬組成
物は、粉末化されているので取扱いに便利である。
難溶性薬物の安定化を図り、その溶解度および溶解速度
を顕著に改善し、その結果、組成物からの速やかな薬物
の溶出を可能にするとともに薬物の生体内利用率を高め
るものである。しかも、本発明の易溶性粉末状医薬組成
物は、粉末化されているので取扱いに便利である。
【図１】図１は非イオン性界面活性剤による水難溶性薬
物の可溶化効果を示す図である。
物の可溶化効果を示す図である。
【図２】図２は非イオン性界面活性剤による水難溶性薬
物の安定効果を示す図である。
物の安定効果を示す図である。
【図３】図３は易溶性粉末状医薬組成物の溶出パターン
を示す図である。
を示す図である。
【図４】図４はビーグル犬における薬物の血漿中濃度の
時間的変化を示す図である。
時間的変化を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 313/12 Ｃ０７Ｄ 337/12 337/12 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｃ Ｌ
Claims (8)
- 【請求項１】 水難溶性薬物および一種または２種以上
の非イオン性界面活性剤を吸着した粉末状無機担体から
なる易溶性粉末状医薬組成物。 - 【請求項２】 水難溶性薬物が１−（３−フルオロ−
６，１１−ジヒドロジベンツ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１−イル）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）−
ピペラジン（以下、化合物Ａという）、１１−｛４−
〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕
ブチリル｝アミノ−６，１１−ジヒドロジベンツ〔ｂ，
ｅ〕チエピン（以下、化合物Ｂという）またはこれらの
薬学的に許容される塩であり、非イオン性界面活性剤が
ＨＬＢ値７〜２０のポリオキシエチレン系もしくはポリ
グリセリン脂肪酸エステル系であり、粉末状無機担体が
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはケイ酸カルシ
ウムである請求項１記載の易溶性粉末状医薬組成物。 - 【請求項３】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油である請求項１または２記載の易溶性
粉末状医薬組成物。 - 【請求項４】 化合物Ａのマレイン酸塩およびポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油を吸着したケイ酸カルシウムか
らなる易溶性粉末状医薬組成物。 - 【請求項５】 水難溶性薬物および一種または２種以上
の非イオン性界面活性剤を溶媒に溶解し、これに無機担
体を混和して前記水難溶性薬物および非イオン性界面活
性剤を該担体に吸着させ、ついで溶媒を除去することを
特徴とする易溶性粉末状医薬組成物の製造方法。 - 【請求項６】 水難溶性薬物が化合物Ａ、Ｂまたはこれ
らの薬学的に許容される塩であり、非イオン性界面活性
剤がＨＬＢ値７〜２０のポリオキシエチレン系もしくは
ポリグリセリン脂肪酸エステル系であり、溶媒がエタノ
ールおよび／または水であり、粉末状無機担体がメタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムまたはケイ酸カルシウムで
ある請求項５記載の易溶性粉末状医薬組成物の製造方
法。 - 【請求項７】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油である請求項５または６記載の易溶性
粉末状医薬組成物の製造方法。 - 【請求項８】 化合物Ａのマレイン酸塩およびポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油をエタノールおよび水からなる
混合溶媒に溶解し、これにケイ酸カルシウムを混和し、
ついで溶媒を除去することを特徴とする易溶性粉末状医
薬組成物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12944695A JPH08301763A (ja) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12944695A JPH08301763A (ja) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08301763A true JPH08301763A (ja) | 1996-11-19 |
Family
ID=15009685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12944695A Pending JPH08301763A (ja) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08301763A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002013816A1 (fr) * | 2000-08-10 | 2002-02-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition pharmaceutique |
| JP2002265362A (ja) * | 2000-08-10 | 2002-09-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬組成物 |
| US6613354B2 (en) | 1996-01-08 | 2003-09-02 | Astrazeneca Ab | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a NSAID |
| WO2003080029A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Astrazeneca Ab | No-donating nsaids adsorbed into carrier particles |
| WO2010095494A1 (ja) * | 2009-02-19 | 2010-08-26 | アサヒビール株式会社 | 難溶性物質を含有する顆粒、錠剤、及び難溶性物質の可溶化方法 |
| WO2011039952A1 (ja) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 株式会社サンギ | 難溶性物質の水溶解性改善方法 |
| JP2013010713A (ja) * | 2011-06-29 | 2013-01-17 | Tokyo Metropolitan Industrial Technology Research Institute | 無機有機複合粒子及びその製造方法 |
| US9248103B2 (en) | 2012-03-02 | 2016-02-02 | Kabushiki Kaisha Sangi | Method for improving water solubility of slightly soluble substance |
-
1995
- 1995-04-28 JP JP12944695A patent/JPH08301763A/ja active Pending
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US7488497B2 (en) | 1996-01-08 | 2009-02-10 | Astrazeneca Ab | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a NSAID |
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| US7247653B2 (en) | 2000-08-10 | 2007-07-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical composition |
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