JPH0474123A

JPH0474123A - 安定な活性型ビタミンｄ↓３類製剤

Info

Publication number: JPH0474123A
Application number: JP18453090A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Suzuki; 信之鈴木; Yoshimitsu Iida; 飯田　義光; Takaaki Miyajima; 宮島　隆昭
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-07-12
Filing date: 1990-07-12
Publication date: 1992-03-09
Anticipated expiration: 2014-11-10
Also published as: JP2974734B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」本発明は活性型ビタミンＤ３類を含有する安定な製剤に
関する。

「従来技術・発明が解決しようとする課題」１α−ヒド
ロキシビタミンＤ３．１α、２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ３などの活性型ビタミンＤ３は、腸管からのカルシ
ウムの吸収を促進し、骨形成を促すことにより、慢性腎
不全、副甲状腺機能低下症、ビタミンＤ抵抗性クル病、
骨軟化症における骨代謝異常の改善や骨粗髭症の治療に
極めて有効な薬物として用いられている。

これらのビタミンＤ３類はいずれも熱、光、酸素に対し
て不安定であり、また１回の投与量も極めて少ないため
、その製剤については安定性、含量の均一性の考慮が要
求される。このため経口製剤においては、通常の倍散に
すると分散性か悪くなる恐れかあるので、含量の均一性
を向上させるため本薬物を動植物性の油性基剤に溶解し
、安定化剤を添加して製した油性液剤や、それを充填し
た軟カプセル剤などの剤形で臨床の場に供給されてきた
。

しかし油性液剤についてみると、未熟児や乳幼児に対し
ては、製剤中の動植物性油に由来する不快な味のために
服用が困難となる例があり、また薬局で調剤される場合
でも、他剤と配合てきないという不便さが見られてきた
。一方軟カプセル剤についてみても、分割不可能なため
投与量の調整ができないこと、幼児や老人でカプセル剤
が飲みに（いという患者がいることなどの使用性におけ
る欠点を有している。このため従来の製剤に代わる使用
性の良い製剤が望まれていた。そこで活性型ビタミンＤ
３類を各種賦形剤や添加剤を用いて造粒剤や錠剤に製し
てみたが、製造時に含量低下が生じたり、加温条件下の
安定性を調へると短期間で分解か見られ、安定性の良い
製剤を造るのは困難であった。

活性型ビタミンＤ３類の安定化を図る方法として、特公
昭Ｇ３−６０００７号公報には有機溶媒に難溶性の賦形
剤からなる内層に、有機溶媒に易溶性の賦形剤と活性型
ビタミンＤ３類からなる外層を形成させる方法が記載さ
れている。例えば活性型ビタミンＤ３とポリビニルピロ
リドンをエタノール中に溶解せしめ、これに結晶セルロ
ースを加えて撹拌混合し、しかる後エタノールを減圧留
去して組成物を得ている。しかしこの方法においては有
機溶媒のみを用い、さらにこれを留去しなければならす
、生産規模の製造においては溶媒の処理が問題にならざ
るを得ない。

また、特開昭６２−１７号公報には、中性アミノ酸およ
び塩基性アミノ酸の中から選んだアミノ酸を添加して、
活性型ビタミンＤ３類を安定化させているが、他の賦形
剤を加えて湿式法で造粒剤とする場合の例は記載されて
いない。

「課題を解決するための手段」本発明者らはこれらの事情に鑑み、活性型ビタミンＤ３
類を安定化し、またその含量も均一で、さらに製造上問
題がない活性型ビタミンＤ３類製剤について鋭意研究し
た結果、製剤の構造において、ゼラチンと同一相中に活
性型ビタミンＤ３を含量せしめることにより、著しく安
定性か向上し、また上記の目的も達成できることを見出
し、本発明に至った。

さらに検討を重ねたところ、ゼラチンと同一相にアミノ
酸を添加せしめた製剤は、アミノ酸のみを添加した活性
型ビタミンＤ３類製剤より、活性型ビタミンＤ３類の安
定性をさらに向上させることを見出した。

本発明における活性型ビタミンＤ３類としては、１α−
ヒドロキシビタミンＤ３．１α、２４−ジヒドロキシビ
タミンＤ３．１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．
１α、　２４．２５−　）ジヒドロキシビタミンＤ３．
２２−オキサ−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
．２４−ヒドロキシビタミンＤ３．２５−ヒドロキシビ
タミンＤ３などが挙げられる。

本発明に用いられるアミノ酸としては、アラニン、バリ
ン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、ロ
イシン、インロインン、グリシン、セリンなどの中性ア
ミノ酸およびリジン、アルギニン、ヒスチジンの塩基性
アミノ酸などが挙げられる。

本発明の製剤は、製剤の構造において、ゼラチン中もし
くはゼラチンの存在する相中に、活性型ビタミンＤ３類
を分散または溶解せしめたものである。またさらにこの
相中に、アミノ酸を添加せしめたものである。この相中
では活性型ビタミンＤ３類は均一に分散または溶解して
いるのが好ましい。

本発明の製剤中のゼラチンの量は、活性型ビタミンＤ３
類に対して、好ましくは１〜１００．０００倍量、特に
好ましくは１００〜ｓｏ　、ｏｏｏ倍量である。またア
ミノ酸の添加量は活性型ビタミンＤ３類に対して、好ま
しくは１〜１００．０００倍量、特に好ましくは１０〜
ｓｏ、ｏｏｏ倍量である。

本発明を実施するには、まずゼラチンの水溶液中に、適
当な非イオン性界面活性剤を加えて活性型ビタミンＤ３
類を可溶化せしめた液を製する。

もしくは活性型ビタミンＤ３類を、水と相溶性のある有
機溶媒に溶解し、これをゼラチン水溶液に混合して、活
性型ビタミンＤ３類を溶解または分散させた液を製する
。ここで用いる、水と相溶性のある有機溶媒としては、
エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒が挙げ
られる。これらの中でもエタノールが特に好ましい。ま
たゼラチン水溶液に対する有機溶媒の混合比は、１００
０：　１〜１：１が好ましい。アミノ酸は、ゼラチン水
溶液に溶解して添加する。

次に液体製剤を製するには、上記の液に、医薬品の製造
に用いるｐＨＩ！節剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、
緩衝剤、矯味剤など、活性型ビタミンＤ３類に影響のな
いものを必要に応じて添加し、通常の注射剤、シロップ
剤などの製法にて製する。

また固形製剤を製するには、上記の液に、医薬品の製造
に用いる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤なとを添加し
、混和したのち、通常の造粒、乾燥などの方法を行い、
顆粒剤、散剤なとに製する。さらにこれを通常の方法に
より、錠剤、カプセル剤などに製することができる。

以下、本発明の優れた効果について、実施例を挙げて説
明するが、本発明はこれによって制限されるものではな
い。

「実施例」災り机上１α−ヒドロキシビタミンＤ３を１１中に２００μｇ含
有するエタノール溶液０，５１に、ｌＯ％ポリオキシエ
チレン硬化硬化ヒマシ油体導体ソコールＥＩＣＯ−６０
　；日光ケミカルズ社製）注射用水溶液４０１とゼラチ
ン水溶液ｇを添加し、撹拌溶解しながら注射用水で２０
０ｍ１とした。メンブランフィルタ−で濾過したのち、
アルゴンガスを通して、茶アンプルに４ｍｌずつ充填し
、溶封した。１１０℃３０分間滅菌して、注射剤を得た
。対照としてゼラチンを添加しない試料を、同様の操作
で製した。

これらの製剤を６０℃に保存し、経時的な１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３の残存率をＨＰＬＣで定量して調べた
。

第１表には保存前の試料の１α−ヒドロキシビタミンＤ
３の含量値を１００とした残存率を示した。これより明
らかなように、本発明の製剤では１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ３は極めて安定であることがわかる。

第１表１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を１１中ニ１０
０μｇ含有するエタノール溶１ｔｉ　４　ｔａ　Ｉ　ニ
、ホ’Ｊオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体にッコール
ＨＣＯ−６０；日光ケミカルズ社製）　　１２０ｍ１ｇ
、　　リ’）ン１２０■およびゼラチン２０■を添加し
、撹拌溶解しながら精製水で８００ｍ１とした。メンブ
ランフィルタ−で濾過したのち、アルゴンがスをｉ［ｌ
して、ガラス瓶に２０１ずつ充填し、施栓した。　Ｉｌ
Ｏ’Ｃ３０分間滅菌して水剤を得た。リジンを除いて同
様に製した試料、さらに対照としてゼラチンおよびリジ
ンを除いて同様に製した試料を用いた。

これらの製剤を６０℃に７日間保存し、１α、２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ３の残存率をＨＰＬＣで定量して
調べた。

第２表には保存前の試料の１α、２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ３の含量値を１００とした残存率を示した。こ
れより明らかなように、本発明の製剤では１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３は極めて安定であることがわ
かる。

第２表実ｊ」１＆ゼラチン１５ｇとアルギニン２０ｇを精製水６０１中に
加温しなから撹拌溶解し、１α−ヒドロキンビタミン［
）３５００μｇをエタノール４０１に溶解したものと混
和した。これとマンニトール９４４ｇを用いて流動層造
粒を行い、散剤を得た。対照として、ゼラチンの代わり
にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ；日本曹
達社製）８ｇを用いて同様に製した試料、さらにゼラチ
ンおよびアルギニンを除いて同様に製した試料を用いた
。

これらの製剤を６０℃に７日間保存し、１α−ヒドロキ
シビタミンＤ３の残存率をＨＰＬＣで定量して調べた。

第３表には保存前の試料の１α−ヒドロキンビタミンＤ
３の含量値を１００とした残存率を示した。これより明
らかなように、本発明の製剤では１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ３は極めて安定であることがわかる。

第３表ゼラチン１５ｇとアルギニン２０ｇを精製水７θ鵬１中
に加温しながら撹拌溶解し、２２−オキサ−１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３４０＋ｍｇをエタノー
ル３０１に溶解したものと混和した。これに無水乳糖８
３３ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（
Ｌ−ＲＰＣ；信越化学社製）５０ｇに加え、練合、破砕
造粒した後、通気乾燥を行った。これにステアリン酸マ
グネシウム１ｇを加え、直径５■鳳、１錠５０ｍｇの錠
剤に製した。アルギニンを除いて同様に製した試料、さ
らに対照としてゼラチンおよびアルギニンを除いて同様
に製した試料を用いた。

これらの製剤を、４０℃、相対湿度７５％下で７日間保
存し、２２−オキサ−１α、２５−ジヒドロキ／ビタミ
ンＤ３の残存率をＨＰＬＣで定量して調へた。

第４表には保存前の試料の２２−オキサ−１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の含量値を１００とし
た残存率を示した。これより明らかなように、本発明の
製剤では２２−オキサ−１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ３は極めて安定であることがわかる。

第４表実ｍゼラチン３０ｇとアラニン４０ｇを精製水１２０１中に
加温しながら撹拌溶解し、１α、２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ３４００μｇをエタノール８０１に溶解したも
のと混和した。これとマンニトール１７６０ｇおよびト
ウモロコシデンプン　１００　ｇを用いて練合、押出造
粒した後、真空乾燥を行い、顆粒剤を得た。対照として
、ゼラチンの代わりにヒドロキシプロピルセルロース（
ＨＰＣ−Ｌ　；日本曹達社製）１２ｇを用いて同様に製
した試料、さらにゼラチンおよびアラニンを除いて同様
に製した試料を用いた。

これらの製剤を６０℃に７日間保存し、１α、２４−ジ
ヒドロキシビタミンＤ３の残存率をＨＰＬＣで定量して
調べた。

第５表には保存前の試料の１α、２４−ジヒドロキシビ
タミンＤ３の含量値を１００とした残存率を示した。こ
れより明らかなように、本発明の製剤では１α、２４−
ジヒドロキシビタミンＤ３は極めて安定であることがわ
かる。

Claims

【特許請求の範囲】１）ゼラチンと同一相中に活性型ビタミンＤ＿３類を含
有する製剤。２）同一相中にアミノ酸を添加せしめた特許請求の範囲
第１項記載の製剤。３）活性剤ビタミンＤ＿３類が１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ＿３、１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ＿３、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１α，２４，
２５−トリヒドロキシビタミンＤ３、２２−オキサ−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ＿３、２４−ヒドロ
キシビタミンＤ＿３、２５−ヒドロキシビタミンＤ＿３
の中から選ばれたものである特許請求の範囲第１項記載
の製剤。４）アミノ酸がアラニン、バリン、プロリン、フェニル
アラニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、
グリシン、セリンなどの中性アミノ酸およびリジン、ア
ルギニン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸の中から選
ばれた少なくとも１種である特許請求の範囲第２項記載
の製剤。