JP2018123081A - ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 - Google Patents
ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018123081A JP2018123081A JP2017015972A JP2017015972A JP2018123081A JP 2018123081 A JP2018123081 A JP 2018123081A JP 2017015972 A JP2017015972 A JP 2017015972A JP 2017015972 A JP2017015972 A JP 2017015972A JP 2018123081 A JP2018123081 A JP 2018123081A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- vitamin
- pharmaceutical composition
- alkyl
- pyridoxine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title claims abstract description 103
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 62
- -1 vitamin D compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims abstract description 102
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims abstract description 102
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims abstract description 102
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 54
- 239000005060 rubber Substances 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N Maxacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](OCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- 229950006319 maxacalcitol Drugs 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 27
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 27
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 24
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 24
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 23
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 23
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 20
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 19
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 16
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 claims description 16
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 claims description 16
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims description 16
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 16
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 claims description 13
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 12
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 claims description 12
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 claims description 12
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 claims description 10
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 10
- RCYWWJBNPIWJMJ-UHFFFAOYSA-N [4-(hexadecanoyloxymethyl)-5-hydroxy-6-methylpyridin-3-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC1=CN=C(C)C(O)=C1COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC RCYWWJBNPIWJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940095042 pyridoxine dipalmitate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 8
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UUEYKKGETIFWDR-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O UUEYKKGETIFWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 7
- UDRYFKCHZFVZGJ-UHFFFAOYSA-N [5-hexadecanoyloxy-4-(hexadecanoyloxymethyl)-6-methylpyridin-3-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC1=CN=C(C)C(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)=C1COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC UDRYFKCHZFVZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PAUSGZCRNOTKPK-UHFFFAOYSA-N [5-hydroxy-6-methyl-4-(octanoyloxymethyl)pyridin-3-yl]methyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC1=CN=C(C)C(O)=C1COC(=O)CCCCCCC PAUSGZCRNOTKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 6
- FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-L pyridoxine 5'-phosphate(2-) Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(CO)=C1O WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 6
- XOMRRQXKHMYMOC-UHFFFAOYSA-N O-palmitoylcarnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 5
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 claims description 4
- CEEQUQSGVRRXQI-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal 5-phosphate monohydrate Chemical compound O.CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O CEEQUQSGVRRXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- UQSHZBSQKMVQBS-YDALLXLXSA-M sodium;(2s)-2-acetamido-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 UQSHZBSQKMVQBS-YDALLXLXSA-M 0.000 claims description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 47
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 31
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N N-acetyltryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 17
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 7
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 7
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 229940116191 n-acetyltryptophan Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 5
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 4
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N previtamin D3 Chemical group C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C=C/C1=C(C)CC[C@H](O)C1 YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- VZZUJVDCIBINIT-YDALLXLXSA-N (2s)-2-acetamido-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VZZUJVDCIBINIT-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920000840 ethylene tetrafluoroethylene copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 2
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 2
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- GLEVLJDDWXEYCO-CQSZACIVSA-N (2r)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1[C@@](C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001780 ECTFE Polymers 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QZDXMPNQCNZCCD-UHFFFAOYSA-N NCc1c(CO)cncc1O Chemical compound NCc1c(CO)cncc1O QZDXMPNQCNZCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAHIEXRMTGTWBU-UHFFFAOYSA-N OCc1c(CO)c(O)cnc1 Chemical compound OCc1c(CO)c(O)cnc1 IAHIEXRMTGTWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFZXGXCGOJDNRF-UHFFFAOYSA-N [5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-3-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC1=CN=C(C)C(O)=C1CO PFZXGXCGOJDNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N dpph Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1[N]N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、ゴム部材を含む容器を用いたビタミンD化合物製剤において、有効成分であるビタミンD化合物を損失すること無く、不純物生成を抑制しうる製剤化処方を提供することを目的とする。
〔1〕(A)ビタミンD化合物;及び
(B)以下の式:
を含有する、水性医薬組成物。
〔2−1〕(A)ビタミンD化合物;及び
(B)以下の式:
R1、R11およびR12は、独立に、水素原子、C1−6アルキル、(C1−20アルキル)カルボニル、−P(O)(OH)2および−P(O)(OH)(O−)から選択され;
R13、R14およびR15は、独立に、水素原子、C1−6アルキル、および(C1−20アルキル)カルボニルから選択される]
で表される化合物、又はその塩;
R3、R4、およびR5は、独立に、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−6アルキル)カルボニルから選択される]
で表される化合物、又はその塩;及び
R7は、−O-、−OHおよびC1−6アルコキシから選択され;
Q−はカウンターアニオンであるか、存在しない]
で表される化合物、又はその塩
から選択される少なくとも一つの化合物;
を含む、[1]に記載の水性医薬組成物。
〔2−2〕(A)ビタミンD化合物;及び
(B)以下の式:
Yは、−CHR111OR121であり;
R1は、水素原子、C1−6アルキル又は(C1−20アルキル)カルボニルであり;
R11は、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R12は、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−20アルキル)カルボニルから選択され;
R111は、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R121は、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−20アルキル)カルボニルから選択され;
R13は、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R14は、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R15は、水素原子又はC1−6アルキルである]
で表される化合物、又はその塩;
R3は、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−6アルキル)カルボニルから選択され;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子である]
で表される化合物、又はその塩;及び
R7は、−O-又はC1−6アルコキシであり;
Q−はカウンターアニオンであるか、存在しない]
で表される化合物、又はその塩
から選択される少なくとも一つの化合物;
を含む、[1]又は[2−1]に記載の水性医薬組成物。
〔2−3〕(A)ビタミンD化合物;及び
(B)以下の式:
Yは、−CHR111OR121であり;
R1は、水素原子又は(C1−20アルキル)カルボニルであり;
R11は、水素原子であり;
R12は、水素原子又は(C1−20アルキル)カルボニルであり;
R111は、水素原子であり;
R121は、水素原子又は(C1−20アルキル)カルボニルであり;
R13は、水素原子であり;
R14は、水素原子又はC1−3アルキルであり;
R15は、水素原子又はC1−3アルキルである]
で表される化合物、又はその塩;
R3は、水素原子、C1−3アルキルおよび(C1−3アルキル)カルボニルから選択され;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子である]
で表される化合物、又はその塩;及び
R7は、−O-又はC1−3アルコキシであり;
Q−はカウンターアニオンであるか、存在しない]
で表される化合物、又はその塩
から選択される少なくとも一つの化合物;
を含む、[1]、[2−1]又は[2−2]に記載の水性医薬組成物。
〔3〕(A)ビタミンD化合物、及び
(B)以下から選択される少なくとも一つの化合物:
(b−1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(b−2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(b−3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩
を含む、〔1〕又は〔2〕に記載の水性医薬組成物。
〔4−1〕前記(B)の化合物が、ピリドキシン、ジパルミチン酸ピリドキシン、トリパルミチン酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシン、リン酸ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、ピリドキサールモノリン酸エステル、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、L-カルニチン、パルミトイル-DL-カルニチン及びアセチルカルニチン、並びにそれらの塩から選択される、〔3〕に記載の組成物。
[4−2](B)の化合物が水和物として使用される、〔3〕または[4−1]に記載の組成物。
〔4−3〕前記(B)の化合物が、ピリドキシン塩酸塩、ジパルミチン酸ピリドキシン、トリパルミチン酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシン、リン酸ピリドキシン、ピリドキサミン二塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩一水和物、ピリドキサール塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル水和物、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、N-アセチル-L-トリプトファンナトリウム、L-カルニチン、パルミトイル-DL-カルニチン及びアセチルカルニチンから選択される、〔3〕、[4−1]または〔4−2〕に記載の組成物。
〔4−4〕前記(B)の化合物が、ピリドキシン塩酸塩、N-アセチル-DL-トリプトファン、及びL-カルニチンから選択される、〔3〕、[4−1]〜〔4−3〕のいずれかに記載の組成物。
〔4−5〕前記(B)の化合物がN-アセチル-L-トリプトファンである、〔3〕に記載の組成物。
〔5−1〕前記ビタミンD化合物がカルシトリオール又はマキサカルシトールである、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の組成物。
〔5−2〕前記ビタミンD化合物がカルシトリオールである、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の組成物。
〔5−3〕前記ビタミンD化合物がマキサカルシトールである、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の組成物。
〔6−1〕(A)マキサカルシトール又はカルシトリオール;(B)ピリドキシン塩酸塩、ジパルミチン酸ピリドキシン、ピリドキサミン二塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩一水和物、ピリドキサール塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル水和物、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、N-アセチル-L-トリプトファンナトリウム、L-カルニチン、及びアセチルカルニチンから選択される少なくとも一つの化合物;及び(C)界面活性剤を含有する、水性医薬組成物。
〔6−2〕(A)マキサカルシトール又はカルシトリオール;(B)ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩一水和物、ピリドキサール塩酸塩、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、アセチルトリプトファンナトリウム、L-カルニチン、及びアセチルカルニチンから選択される少なくとも一つの化合物;及び(C)界面活性剤を含有する、水性医薬組成物。
〔7−1〕前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり0.001〜10mg含有する、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔7−2〕前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり0.01〜5mg含有する、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔7−3〕前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり0.01〜3mg含有する、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔7−4〕前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり0.1〜10mM含有する、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔7−5〕前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり1〜10mM含有する、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔8〕前記水性医薬組成物がゴム部材を含む容器に封入されている、〔1〕から〔7〕のいずれかに記載の組成物。
〔9〕前記ゴム部材が、容器のキャップ及び/又はガスケットに使用されている、〔8〕に記載の組成物。
〔10−1〕前記組成物が、更に、dl−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸又はその塩から選ばれる抗酸化剤を含有する、〔1〕から〔9〕のいずれかに記載の組成物。
〔10−2〕前記抗酸化剤を水性医薬組成物1mL当たり0.001〜10 mg含有する、〔10−1〕記載の組成物。
〔10−3〕前記抗酸化剤を水性医薬組成物1mL当たり0.001〜1 mg含有する、〔10−1〕記載の組成物。
〔10−4〕前記抗酸化剤を水性医薬組成物1mL当たり0.01〜10 mM含有する、〔10−1〕記載の組成物。
〔10−5〕前記抗酸化剤を水性医薬組成物1mL当たり0.01〜1 mM含有する、〔10−1〕記載の組成物。
〔10−6〕前記抗酸化剤が、アスコルビン酸又はその塩である、〔10−1〕から〔10−5〕のいずれかに記載の組成物。
〔11−1〕pHが約7.0〜8.5である〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の組成物。
〔11−2〕pHが約7.5〜8.5である〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の組成物。
〔11−3〕pHが約7.8〜8.2である〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の組成物。
〔11−4〕pHが約7.0〜7.7である〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の組成物。
〔12〕60℃遮光条件下で1週間保存後、93%以上のビタミンD化合物残存率と1%以下の異性体不純物生成率のプロファイルを有する、〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の組成物。
〔13−1〕ビタミンD化合物と、
以下の式:
〔13−2〕ビタミンD化合物と、
以下の式:
〔13−3〕上記製造方法の一態様において、ビタミンD化合物はカルシトリオール又はマキサカルシトールである。
〔13−4〕上記製造方法の一態様において、ビタミンD化合物はマキサカルシトールである。
〔13−5〕上記製造方法の一態様において、ビタミンD化合物はカルシトリオールである。
〔13−6〕上記製造方法の一態様において、ラジカル消去活性を有する少なくとも1つの化合物が、
(b−1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(b−2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(b−3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩
或はそれらのいずれかの水和物から選ばれる。
〔13−7〕上記製造方法の一態様において、ラジカル消去活性を有する少なくとも1つの化合物が、ピリドキシン塩酸塩、N-アセチル-DL-トリプトファン又はその塩、及びL-カルニチンから選ばれる。
〔13−8〕上記製造方法の一態様において、ラジカル消去活性を有する化合物が、N-アセチル-L-トリプトファンである。
〔13−9〕上記製造方法の一態様において、ラジカル消去活性を有する化合物が、製剤1mL当たり0.001〜10mg、0.01〜5mg、0.01〜3mg、0.1〜10mM、又は1〜10mM添加される。
〔13−10〕上記製造方法の一態様において、dl−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸又はその塩から選ばれる抗酸化剤を、製剤に添加する工程を更に含む。
〔13−11〕上記製造方法の一態様において、前記抗酸化剤は、製剤1mL当たり0.001〜10 mg、0.001〜1 mg、0.01〜10 mM又は0.01〜1 mM添加される。
〔13−12〕上記製造方法の一態様において、更に、アスコルビン酸又はその塩が、製剤に添加されてもよい。
〔13−13〕上記製造方法は、製剤のpHを7.5〜8.5に調整する工程を含んでもよい。
〔13−14〕上記製造方法は、製剤のpHを7.8〜8.2に調整する工程を含んでもよい。
〔13−15〕上記製造方法の一態様において、前記ゴム部材は、ポリテトラフルオロエチレン系表面加工されたゴム部材である。
〔13−16〕上記製造方法の一態様において、前記ゴム部材又はポリテトラフルオロエチレン系樹脂で表面加工されたゴム部材が、容器のキャップ及び/若しくはガスケットに使用されている。
〔14−1〕ビタミンD化合物含有医薬組成物に、以下の式:
〔14−2〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記ビタミンD化合物が、カルシトリオール又はマキサカルシトールである。
〔14−3〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記ビタミンD化合物が、マキサカルシトールである。
〔14−4〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記ビタミンD化合物が、カルシトリオールである。
〔14−5〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記添加物が、
(b−1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(b−2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(b−3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩
或はそれらのいずれかの水和物から1つ以上選ばれる。
〔14−6〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記添加物が、ピリドキシン塩酸塩、N-アセチル-DL-トリプトファン又はその塩、L-カルニチンから1つ以上選ばれる。
〔14−7〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記添加物が、N-アセチル-L-トリプトファンである。
〔14−8〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記少なくとも1つの化合物が、製剤1mL当たり0.001〜10mg、0.01〜5mg、0.01〜3mg、0.1〜10mM、又は1〜10mM添加される。
〔14−9〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、dl−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸又はその塩から選ばれる抗酸化剤を、組成物に添加する工程を更に含む。
〔14−10〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記抗酸化剤は、製剤1mL当たり0.001〜10 mg、0.001〜1 mg、0.01〜10 mM、又は0.01〜1 mM添加される。
〔14−11〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、更に、アスコルビン酸又はその塩が、製剤に添加されてもよい。
〔14−12〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法は、製剤のpHを7.5〜8.5に調整する工程を含んでもよい。
〔14−13〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法は、製剤のpHを7.8〜8.2に調整する工程を含んでもよい。
〔14−14〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記ゴム部材は、ポリテトラフルオロエチレン系表面加工されたゴム部材である。
〔14−15〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記ゴム部材又はポリテトラフルオロエチレン系樹脂で表面加工されたゴム部材が、容器のキャップ及び/又はガスケットに使用されている。
〔15〕ゴム部材を含む容器に封入されたビタミンD化合物含有医薬組成物の安定化のための、以下の式:
〔16〕(a)マキサカルシトール又はカルシトリオール;(b)N−アセチルトリプトファン又はピリドキシン;及び(c)ポリソルベート80又はポリソルベート20を含有する水性医薬組成物。
〔17〕更に(C)界面活性剤;及び(D)等張化剤を含む、〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の水性医薬組成物。
〔18〕二次性副甲状腺機能亢進症治療水性医薬組成物であって、(a)マキサカルシトール又はカルシトリオール;(b)N−アセチルトリプトファン又はピリドキシン;及び(c)ポリソルベート80又はポリソルベート20
を含有する前記組成物。
〔19〕前記(a)がマキサカルシトールである、〔18〕記載の水性医薬組成物。
〔20〕前記(a)がカルシトリオールである、〔18〕記載の水性医薬組成物。
〔21〕前記(b)がN−アセチルトリプトファンである、〔18〕から〔20〕のいずれかに記載の水性医薬組成物。
〔22〕前記(b)がピリドキシンである、〔18〕から〔20〕のいずれかに記載の水性医薬組成物。
〔23〕前記(a)を組成物1mL当たり0.1〜100μg、0.1〜50μg、又は0.2〜20μg含有する、〔18〕から〔22〕のいずれかに記載の水性医薬組成物。
〔24〕前記(b)を組成物1mL当たり0.001〜10mg、0.01〜5mg、0.01〜3mg、0.1〜10mM、又は1〜10mM含有する〔18〕から〔22〕のいずれかに記載の水性医薬組成物。
〔25〕上記の水性医薬組成物又は製剤が、ゴム製のキャップ及び/又はガスケットを有するシリンジに封入されたプレフィルドシリンジ製剤。
〔26〕上記の水性医薬組成物又は製剤は、実質的にエデト酸ナトリウムを含有しないことができる。
〔27〕ビタミンD化合物含有医薬製剤に、
(b−1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(b−2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(b−3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩
或はそれらのいずれかの水和物
からなる群から選択される少なくとも1つの添加物を加えること、当該添加物を加えた製剤をブチルゴム部材を含む容器に充填すること、及び当該容器に充填された状態で製剤を保存することを含む、当該容器中の製剤においてビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法。
〔28〕60℃遮光条件下で1週間保存後、製剤中のビタミンD化合物残存率が93%以上である、〔27〕の方法。
〔29〕60℃遮光条件下で1週間保存後、製剤中の異性体不純物生成率が1%以下である、〔27〕又は〔28〕の方法。
〔30〕前記ビタミンD化合物の異性体不純物が、実施例記載の条件で逆相HPLC測定を実施して得られるマキサカルシトールの構造異性体である類縁体I、II、IV及びVである、あるいはこれらの類縁体に相当するビタミンD化合物の構造異性体(但しプレビタミンD体は除く)である、上記組成物又は方法。
1.ビタミンD化合物
本開示で使用されるビタミンD化合物は、活性型ビタミンD3とその誘導体が含まれる。例として、特に限定されないが、活性型ビタミンD3としてはカルシトリオール(1,25(OH)2D3)等、活性型ビタミンD3誘導体としてはマキサカルシトール等が挙げられ、好ましくはマキサカルシトールが挙げられる。ここで、カルシトリオールは、(5Z,7E)-9,10-セコ-5,7,10(19)-コレスタトリエン-1α,3β,25-トリオール [(5Z,7E)-9,10-seco-5,7,10(19)-cholestatriene-1α,3β,25-triol]で表され、マキサカルシトールは、(+)‐(5Z, 7E)‐(1S, 3R, 20S)‐20‐(3‐ヒドロキシ‐3‐メチルブチルオキシ)‐9, 10‐セコプレグナ‐5, 7, 10(19)‐トリエン‐1, 3‐ジオール [(+)‐(5Z, 7E)‐(1S, 3R, 20S)‐20‐(3‐Hydroxy‐3‐methylbutyloxy)‐9, 10‐secopregna‐5, 7, 10(19)‐triene‐1, 3‐diol]で表される。なお、活性型ビタミンD3及びその誘導体のそれぞれには、薬学的に許容される塩(アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等)、及び水和物又は溶媒和物(アルコール溶媒和物等)が包含される。多くの場合、活性型ビタミンD3とその誘導体は公知物質であり、市販品を購入するか、あるいは公知の方法で製造することにより、入手できる。例えば、カルシトリオール等は、日本マイクロバイオファーマ社等から購入することが可能である。また、マキサカルシトールは、例えばOrganic Process Research & Development 2005年、9巻、278〜287頁に記載された方法に従い、得ることができる。
本開示は、ビタミンD化合物を有効成分とする医薬製剤のための新たな有用な添加剤を提供する(本明細書において、以後、「本発明の添加剤」と称することもある)。具体的に、本発明者らは、(1)ピリドキシン等のピリジン誘導体、(2)インドール誘導体、(3)カルニチン誘導体である水溶性化合物が、ビタミンD化合物水溶液製剤中で、ビタミンD化合物そのものと反応することなく、薬剤容器のゴム部材への接触に由来する溶出物によるビタミンD化合物の異性体不純物生成に対する抑制効果を発揮することを見出した。理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、これらの水溶性化合物群の特徴構造に起因するラジカル消去活性が、前述の効果に関与するものと仮説をたてている。
上記の計算において、ラジカル消去活性が10%以上である場合に、本発明の添加剤として用いた場合に効果的であるが、20%以上が好ましく、40%以上がより好ましく、70%以上が更に好ましい。
R1、R11およびR12は、独立に、水素原子、C1−6アルキル、(C1−20アルキル)カルボニル、および−P(O)(OH)2から選択され;
R13、R14およびR15は、独立に、水素原子、C1−6アルキル、および(C1−20アルキル)カルボニルから選択される]
で表される化合物、又はその塩;
R3、R4、およびR5は、独立に、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−6アルキル)カルボニルから選択される]
で表される化合物、又はその塩;及び
R7は、−O-、−OHおよびC1−6アルコキシから選択され;
Q−はカウンターアニオンであるか、存在しない]
で表される化合物、又はその塩。
本明細書においてQ-はカウンターアニオンを意味し、医薬品の添加物などで利用されるカウンターアニオンであれば特に限定されない。複数のカチオンと塩を形成する高アニオンであってもよく、分子内で双性イオンが形成される場合には不存在で合ってもよい。
(1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩。
いくつかの化学構造を例示する。
ジパルミチン酸ピリドキシン(CAS 635-38-1)
本開示の医薬組成物は、ビタミンD化合物の溶剤としての水性溶媒を含む。本開示の水性溶媒の例としては、一般に従来から用いられている注射用水、注射用滅菌生理食塩水などが挙げられる。本開示の組成物中の水の量は、通常少なくとも約50〜約99%w/wである。
溶解補助剤としては、例えば、エタノール等のアルコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール等が挙げられる。これら溶解補助剤は、1種又は2種以上を組み合わせて用いることができるが、好ましくは無水エタノールが使用される。本発明の水性医薬組成物における、溶解補助剤の含有量は特に限定されないが、例えば、0.01〜100μL/mL、0.05〜50μL/mL、0.2〜10μL/mL、0.5〜5μL/mL等が挙げられる。
本開示の医薬組成物について、対象とする投与経路は、適切には非経口、すなわち、例えば動物又は人体に注入することによって使用する。前記経路としては、静脈内投与、筋内投与及び皮下投与が挙げられ、静脈内投与は、例えば、二次性副甲状腺機能亢進症と関連して使用する本開示の組成物に特に適している。
本開示の水性医薬組成物は、ビタミンD化合物、ラジカル消去活性を有する添加物以外に、他の有効成分及び/又は他の添加剤を含有してもよい。
本開示の水性医薬組成物は容器に充填されていることが好ましい。容器の形状は特に限定されないが、例えば、バイアル、シリンジ、バック、ボトル等が挙げられ、好ましくはシリンジが挙げられる。このシリンジの形態は特に限定されるものではないが、例えば、液体製剤が予め充填されたプレフィルドシリンジの形態が挙げられる。容器の材質は特に限定されるものではないが、例えば、ガラス容器又はプラスチック容器が挙げられる。そのような容器は、キャップ及び/又はガスケットを有することができる。
本開示の水性医薬組成物の調製法は特に制限されず、液中に含まれるビタミンD化合物やその他の成分の分解や変質を生じない方法であればいずれの方法で調製してもよい。その代表例としては、以下の方法を挙げることができる。
本開示の水性医薬組成物の使用形態は特に限定されないが、例えば、本開示の水性医薬組成物をそのまま使用、本開示の水性医薬組成物を希釈して使用、又は本開示の水性医薬組成物の凍結乾燥品を水等に再溶解(すなわち再構成)したものを使用してもよい。本開示の水性医薬組成物は、例えば、治療において用いられる注射用製剤として使用することが好ましい。治療の対象となる疾患は特に限定されないが、例えば、二次性副甲状腺機能亢進症等が挙げられる。本開示の水性医薬組成物を患者に投与する際には、ビタミンD化合物として1回当たり0.1〜30μgとなるように投与すること、又は0.5〜20μgとなるように投与することが挙げられる。
本発明の添加剤により、本開示の水性医薬組成物においては、ビタミンD化合物を損失すること無く、同時に1種以上の異性体不純物の生成を抑制することができる。
マキサカルシトール残存率の測定
各実施例において、以下の条件で逆相HPLC測定を実施し、保存前後のマキサカルシトール濃度を算出した。充填直後の製剤に含まれていたマキサカルシトールの含有量に対する割合(残存率:%)を求めた。
液体クロマトグラフィー装置:Waters製「e2695」
移動相:25mmol/L リン酸緩衝液/MeCN/THF混液 (65:35:5)
流速:0.7 mL/min
検出波長:265 nm
使用カラム:Kinetex 2.6μm C18 100A (phenomenex)
カラム温度:25°C
サンプル温度:10°C
ビタミンD化合物の異性体を「類縁体I, II, III, IV, V」とし、これらのHPLC測定結果から、 RRT(Relative Retention Time:相対保持時間)を算出した(表1、図1)。
類縁体Iの割合 (%) =A類I / Atotal× 100
類縁体IIの割合 (%) =A類II / Atotal× 100
類縁体IIIの割合 (%) =A類III / Atotal× 100
類縁体IVの割合 (%) =A類IV / Atotal× 100
類縁体Vの割合 (%) =A類V / Atotal× 100
AMaxa: ピーク面積値 (Maxacalcitol)
A類I : ピーク面積値 (類縁体I)
A類II : ピーク面積値 (類縁体II) / 1.1
A類III : ピーク面積値 (類縁体III) / 0.5
A類IV : ピーク面積値 (類縁体IV)
A類V : ピーク面積値 (類縁体V)
Aothers: ピーク面積値 (その他)
Atotal: AMaxa + A類I + A類II + A類III + A類IV + A類V + AOthers
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 57.6 g、リン酸二水素カリウム 1.32 g、塩化ナトリウム 15 gをそれぞれ秤取しメスシリンダーに投入した。本メスシリンダーに2700 mLの注射用蒸留水を加え、撹拌して原料を溶解させた。その後、注射用蒸留水にて全量が3000 mLとなるように液量を調整し、再度撹拌を実施してプラセボ溶液を得た。ポリソルベート20 (SEPPIC製) 0.25 gを秤量し、新しいメスシリンダーに投入した。本メスシリンダーに事前に調製した2500 mLのプラセボ溶液を投入し、撹拌を実施して均一な0.1 mg/mL ポリソルベート20含有プラセボ溶液を調製した。ガラス容器に本プラセボ溶液100 mL及びポリテトラフルオロエチレン (PTFE) で天面ラミネート処理された塩素化ブチルゴム製のプランジャーストッパー (D21-7H: 大協精工株式会社) 100個を加え、60°C恒温槽にて遮光条件下で1週間保管することで、ゴム栓抽出液を得た。
本結果より、ゴム栓からの溶出物がビタミンD化合物の安定性に影響を及ぼしていることが明らかとなった。
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 38.4 g、リン酸二水素カリウム 0.88 g、塩化ナトリウム 10 g、ポリソルベート20 (SEPPIC製) 0.2 gをそれぞれ秤取しメスシリンダーに投入した。本メスシリンダーに1600 mLの注射用蒸留水を加え、撹拌して溶解させた。その後、注射用蒸留水にて全量が2000 mLとなるように液量を調整し、再度撹拌した。本溶液を40 mLずつ分取後に規定量の各ラジカル消去剤を加え、1 M 水酸化ナトリウムを用いてpHを7.80-8.20に調整した。その後、マキサカルシトールを最終含量 2.5 g/mLとなるように添加し、表4に示す処方の薬液(処方2-2から2-7)を得た。
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 76.8 g、リン酸二水素カリウム 1.76 g、塩化ナトリウム 20 gをそれぞれ秤取しメスシリンダーに投入した。本メスシリンダーに3800 mLの注射用蒸留水を加え、撹拌して原料を溶解させた。その後、注射用蒸留水にて全量が4000 mLとなるように液量を調整し、再度撹拌を実施してプラセボ溶液を得た。ポリソルベート80 (SEPPIC製) 5.0 gを秤量し、新しいメスシリンダーに投入した。本メスシリンダーに事前に調製した2500 mLのプラセボ溶液を投入し、撹拌を実施して均一な2 mg/mL ポリソルベート80含有プラセボ溶液を調製した。ガラス容器に本プラセボ溶液100 mL及びポリテトラフルオロエチレン (PTFE) で天面ラミネート処理された塩素化ブチルゴム製のプランジャーストッパー (D21-7H: 大協精工株式会社) 100個を加え、60°C恒温槽にて遮光条件下で1週間保管することで、ゴム栓抽出液を得た。
Claims (15)
- (A)ビタミンD化合物;及び
(B)以下の式:
R1、R11およびR12は、独立に、水素原子、C1−6アルキル、(C1−20アルキル)カルボニル、−P(O)(OH)2および−P(O)(OH)(O-)から選択され;
R13、R14およびR15は、独立に、水素原子、C1−6アルキル、および(C1−20アルキル)カルボニルから選択される]
で表される化合物、又はその塩;
R3、R4、およびR5は、独立に、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−6アルキル)カルボニルから選択される]
で表される化合物、又はその塩;及び
R7は、−O-、−OHおよびC1−6アルコキシから選択され;
Q−はカウンターアニオンであるか、存在しない]で表される化合物、又はその塩
から選択される少なくとも一つの化合物;
を含む、請求項1に記載の水性医薬組成物。 - (A)ビタミンD化合物、及び、
(B)以下から選択される少なくとも一つの化合物:
(b−1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(b−2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(b−3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩
を含む、請求項1又は2に記載の水性医薬組成物。 - (B)の化合物が、ピリドキシン、ジパルミチン酸ピリドキシン、トリパルミチン酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシン、リン酸ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、ピリドキサールモノリン酸エステル、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、L-カルニチン、パルミトイル-DL-カルニチン及びアセチルカルニチン、並びにそれらの塩から選択され、これらの化合物のいずれかは水和物であってもよい、請求項3に記載の組成物。
- 前記ビタミンD化合物が、カルシトリオール又はマキサカルシトールである、請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- (A)マキサカルシトール又はカルシトリオール;
(B)ピリドキシン塩酸塩、ジパルミチン酸ピリドキシン、ピリドキサミン二塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩一水和物、ピリドキサール塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル水和物、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、N-アセチル-L-トリプトファンナトリウム、L-カルニチン、及びアセチルカルニチン
から選択される少なくとも一つの化合物;及び
(C)界面活性剤
を含有する、請求項1〜5のいずれかに記載の水性医薬組成物。 - 前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり0.001〜10mg含有する、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 前記水性医薬組成物がゴム部材を含む容器に封入されている、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
- 前記ゴム部材が、容器のキャップ及び/又はガスケットに使用されている、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、更に、dl−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸又はその塩から選ばれる抗酸化剤を含有する、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- pHが7.0〜8.5である請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
- 60℃遮光条件下で1週間保存後、93%以上のビタミンD化合物残存率と1%以下の異性体不純物生成率のプロファイルを有する、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017015972A JP6952468B2 (ja) | 2017-01-31 | 2017-01-31 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
JP2021157981A JP7372961B2 (ja) | 2017-01-31 | 2021-09-28 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017015972A JP6952468B2 (ja) | 2017-01-31 | 2017-01-31 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021157981A Division JP7372961B2 (ja) | 2017-01-31 | 2021-09-28 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018123081A true JP2018123081A (ja) | 2018-08-09 |
JP6952468B2 JP6952468B2 (ja) | 2021-10-20 |
Family
ID=63109360
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017015972A Active JP6952468B2 (ja) | 2017-01-31 | 2017-01-31 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
JP2021157981A Active JP7372961B2 (ja) | 2017-01-31 | 2021-09-28 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021157981A Active JP7372961B2 (ja) | 2017-01-31 | 2021-09-28 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP6952468B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109060687A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-21 | 中国建筑材料科学研究总院有限公司 | 一种石英玻璃中羟基含量的无损检测方法 |
CN114159389A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-11 | 南京格亚医药科技有限公司 | 一种艾地骨化醇口服液的制备方法 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6217A (ja) * | 1985-02-14 | 1987-01-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な活性型ビタミンd3類製剤 |
JPH0474123A (ja) * | 1990-07-12 | 1992-03-09 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な活性型ビタミンd↓3類製剤 |
JPH0585930A (ja) * | 1991-09-26 | 1993-04-06 | Fuso Yakuhin Kogyo Kk | ビタミン凍結乾燥製剤 |
JPH05124967A (ja) * | 1991-11-05 | 1993-05-21 | Doujin Iyaku Kako Kk | 安定な静脈注射用総合ビタミン剤 |
JPH05255069A (ja) * | 1992-03-17 | 1993-10-05 | Terumo Corp | ビタミン製剤 |
JP2004001900A (ja) * | 2003-08-05 | 2004-01-08 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 中心静脈投与用輸液中のビタミン類の安定化方法 |
JP2006315985A (ja) * | 2005-05-11 | 2006-11-24 | Sanei Gen Ffi Inc | ビタミンの劣化抑制方法 |
JP2011219463A (ja) * | 2010-03-24 | 2011-11-04 | Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd | ビタミンd類が安定化された化粧用又は医薬用外用組成物 |
JP2013056866A (ja) * | 2011-09-09 | 2013-03-28 | Pias Arise Kk | Bmal1遺伝子の発現活性化剤及びBmal1遺伝子の発現活性化方法 |
JP2014221787A (ja) * | 2008-10-22 | 2014-11-27 | エイワイファーマ株式会社 | 総合栄養輸液剤 |
CN104415041A (zh) * | 2013-08-23 | 2015-03-18 | 辽宁海思科制药有限公司 | 一种13种复合维生素注射液药物组合物及其制备方法 |
US20150250884A1 (en) * | 2014-03-10 | 2015-09-10 | Benjamin M. YU | Methods and compositions for transdermal delivery |
-
2017
- 2017-01-31 JP JP2017015972A patent/JP6952468B2/ja active Active
-
2021
- 2021-09-28 JP JP2021157981A patent/JP7372961B2/ja active Active
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6217A (ja) * | 1985-02-14 | 1987-01-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な活性型ビタミンd3類製剤 |
JPH0474123A (ja) * | 1990-07-12 | 1992-03-09 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な活性型ビタミンd↓3類製剤 |
JPH0585930A (ja) * | 1991-09-26 | 1993-04-06 | Fuso Yakuhin Kogyo Kk | ビタミン凍結乾燥製剤 |
JPH05124967A (ja) * | 1991-11-05 | 1993-05-21 | Doujin Iyaku Kako Kk | 安定な静脈注射用総合ビタミン剤 |
JPH05255069A (ja) * | 1992-03-17 | 1993-10-05 | Terumo Corp | ビタミン製剤 |
JP2004001900A (ja) * | 2003-08-05 | 2004-01-08 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 中心静脈投与用輸液中のビタミン類の安定化方法 |
JP2006315985A (ja) * | 2005-05-11 | 2006-11-24 | Sanei Gen Ffi Inc | ビタミンの劣化抑制方法 |
JP2014221787A (ja) * | 2008-10-22 | 2014-11-27 | エイワイファーマ株式会社 | 総合栄養輸液剤 |
JP2011219463A (ja) * | 2010-03-24 | 2011-11-04 | Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd | ビタミンd類が安定化された化粧用又は医薬用外用組成物 |
JP2013056866A (ja) * | 2011-09-09 | 2013-03-28 | Pias Arise Kk | Bmal1遺伝子の発現活性化剤及びBmal1遺伝子の発現活性化方法 |
CN104415041A (zh) * | 2013-08-23 | 2015-03-18 | 辽宁海思科制药有限公司 | 一种13种复合维生素注射液药物组合物及其制备方法 |
US20150250884A1 (en) * | 2014-03-10 | 2015-09-10 | Benjamin M. YU | Methods and compositions for transdermal delivery |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109060687A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-21 | 中国建筑材料科学研究总院有限公司 | 一种石英玻璃中羟基含量的无损检测方法 |
CN114159389A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-11 | 南京格亚医药科技有限公司 | 一种艾地骨化醇口服液的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7372961B2 (ja) | 2023-11-01 |
JP6952468B2 (ja) | 2021-10-20 |
JP2022000466A (ja) | 2022-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7372961B2 (ja) | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 | |
JP2005247866A (ja) | 4,5−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 | |
JP5345746B1 (ja) | 眼科用組成物 | |
ZA200602690B (en) | Drug containing (2R)-2-propyloctanoic acid as the active ingredient | |
US20220096434A1 (en) | Lipoic acid choline ester compositions and methods to generate biocompatible ophthalmic formulations | |
BR112014000306B1 (pt) | Composição farmacêutica contendo apomorfina como ingrediente ativo | |
JP2023054064A (ja) | クロルヘキシジンを含有する医薬組成物 | |
JP5345745B1 (ja) | 眼科用組成物 | |
US20230135366A1 (en) | Lipoic acid choline ester compositions and methods to stabilize into pharmaceutically relevant drug products | |
JP2021511326A (ja) | ブプレノルフィンの徐放送達のための薬学的組成物 | |
JPWO2015119183A1 (ja) | 活性型ビタミンd3またはその誘導体を含有する液剤 | |
KR100611544B1 (ko) | 오씨티 제제 | |
JP6120766B2 (ja) | 注射液製剤及びその製造方法 | |
JP2022547764A (ja) | 医薬組成物及びその製造方法 | |
JP6352476B2 (ja) | 注射液製剤及びその製造方法 | |
JPWO2017047299A1 (ja) | 注射用液剤組成物 | |
JP2023169446A (ja) | ホスアプレピタント注射用水溶液剤 | |
WO2019176239A1 (ja) | 容器充填ヒトpth(1-34)液体医薬組成物及びその製造方法 | |
WO2021161876A1 (ja) | ベンダムスチン液剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200115 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210104 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210304 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210506 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210830 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210928 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6952468 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |