JP6952468B2 - ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 - Google Patents
ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6952468B2 JP6952468B2 JP2017015972A JP2017015972A JP6952468B2 JP 6952468 B2 JP6952468 B2 JP 6952468B2 JP 2017015972 A JP2017015972 A JP 2017015972A JP 2017015972 A JP2017015972 A JP 2017015972A JP 6952468 B2 JP6952468 B2 JP 6952468B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- vitamin
- tryptophan
- acetyl
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 N*(N)(N)NN(*[N+]([O-])O)O Chemical compound N*(N)(N)NN(*[N+]([O-])O)O 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、ゴム部材を含む容器を用いたビタミンD化合物製剤において、有効成分であるビタミンD化合物を損失すること無く、不純物生成を抑制しうる製剤化処方を提供することを目的とする。
〔1〕(A)ビタミンD化合物;及び
(B)以下の式:
を含有する、水性医薬組成物。
〔2−1〕(A)ビタミンD化合物;及び
(B)以下の式:
R1、R11およびR12は、独立に、水素原子、C1−6アルキル、(C1−20アルキル)カルボニル、−P(O)(OH)2および−P(O)(OH)(O−)から選択され;
R13、R14およびR15は、独立に、水素原子、C1−6アルキル、および(C1−20アルキル)カルボニルから選択される]
で表される化合物、又はその塩;
R3、R4、およびR5は、独立に、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−6アルキル)カルボニルから選択される]
で表される化合物、又はその塩;及び
R7は、−O-、−OHおよびC1−6アルコキシから選択され;
Q−はカウンターアニオンであるか、存在しない]
で表される化合物、又はその塩
から選択される少なくとも一つの化合物;
を含む、[1]に記載の水性医薬組成物。
〔2−2〕(A)ビタミンD化合物;及び
(B)以下の式:
Yは、−CHR111OR121であり;
R1は、水素原子、C1−6アルキル又は(C1−20アルキル)カルボニルであり;
R11は、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R12は、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−20アルキル)カルボニルから選択され;
R111は、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R121は、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−20アルキル)カルボニルから選択され;
R13は、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R14は、水素原子又はC1−6アルキルであり;
R15は、水素原子又はC1−6アルキルである]
で表される化合物、又はその塩;
R3は、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−6アルキル)カルボニルから選択され;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子である]
で表される化合物、又はその塩;及び
R7は、−O-又はC1−6アルコキシであり;
Q−はカウンターアニオンであるか、存在しない]
で表される化合物、又はその塩
から選択される少なくとも一つの化合物;
を含む、[1]又は[2−1]に記載の水性医薬組成物。
〔2−3〕(A)ビタミンD化合物;及び
(B)以下の式:
Yは、−CHR111OR121であり;
R1は、水素原子又は(C1−20アルキル)カルボニルであり;
R11は、水素原子であり;
R12は、水素原子又は(C1−20アルキル)カルボニルであり;
R111は、水素原子であり;
R121は、水素原子又は(C1−20アルキル)カルボニルであり;
R13は、水素原子であり;
R14は、水素原子又はC1−3アルキルであり;
R15は、水素原子又はC1−3アルキルである]
で表される化合物、又はその塩;
R3は、水素原子、C1−3アルキルおよび(C1−3アルキル)カルボニルから選択され;
R4は、水素原子であり;
R5は、水素原子である]
で表される化合物、又はその塩;及び
R7は、−O-又はC1−3アルコキシであり;
Q−はカウンターアニオンであるか、存在しない]
で表される化合物、又はその塩
から選択される少なくとも一つの化合物;
を含む、[1]、[2−1]又は[2−2]に記載の水性医薬組成物。
〔3〕(A)ビタミンD化合物、及び
(B)以下から選択される少なくとも一つの化合物:
(b−1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(b−2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(b−3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩
を含む、〔1〕又は〔2〕に記載の水性医薬組成物。
〔4−1〕前記(B)の化合物が、ピリドキシン、ジパルミチン酸ピリドキシン、トリパルミチン酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシン、リン酸ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、ピリドキサールモノリン酸エステル、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、L-カルニチン、パルミトイル-DL-カルニチン及びアセチルカルニチン、並びにそれらの塩から選択される、〔3〕に記載の組成物。
[4−2](B)の化合物が水和物として使用される、〔3〕または[4−1]に記載の組成物。
〔4−3〕前記(B)の化合物が、ピリドキシン塩酸塩、ジパルミチン酸ピリドキシン、トリパルミチン酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシン、リン酸ピリドキシン、ピリドキサミン二塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩一水和物、ピリドキサール塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル水和物、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、N-アセチル-L-トリプトファンナトリウム、L-カルニチン、パルミトイル-DL-カルニチン及びアセチルカルニチンから選択される、〔3〕、[4−1]または〔4−2〕に記載の組成物。
〔4−4〕前記(B)の化合物が、ピリドキシン塩酸塩、N-アセチル-DL-トリプトファン、及びL-カルニチンから選択される、〔3〕、[4−1]〜〔4−3〕のいずれかに記載の組成物。
〔4−5〕前記(B)の化合物がN-アセチル-L-トリプトファンである、〔3〕に記載の組成物。
〔5−1〕前記ビタミンD化合物がカルシトリオール又はマキサカルシトールである、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の組成物。
〔5−2〕前記ビタミンD化合物がカルシトリオールである、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の組成物。
〔5−3〕前記ビタミンD化合物がマキサカルシトールである、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の組成物。
〔6−1〕(A)マキサカルシトール又はカルシトリオール;(B)ピリドキシン塩酸塩、ジパルミチン酸ピリドキシン、ピリドキサミン二塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩一水和物、ピリドキサール塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル水和物、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、N-アセチル-L-トリプトファンナトリウム、L-カルニチン、及びアセチルカルニチンから選択される少なくとも一つの化合物;及び(C)界面活性剤を含有する、水性医薬組成物。
〔6−2〕(A)マキサカルシトール又はカルシトリオール;(B)ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩一水和物、ピリドキサール塩酸塩、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、アセチルトリプトファンナトリウム、L-カルニチン、及びアセチルカルニチンから選択される少なくとも一つの化合物;及び(C)界面活性剤を含有する、水性医薬組成物。
〔7−1〕前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり0.001〜10mg含有する、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔7−2〕前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり0.01〜5mg含有する、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔7−3〕前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり0.01〜3mg含有する、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔7−4〕前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり0.1〜10mM含有する、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔7−5〕前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり1〜10mM含有する、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の組成物。
〔8〕前記水性医薬組成物がゴム部材を含む容器に封入されている、〔1〕から〔7〕のいずれかに記載の組成物。
〔9〕前記ゴム部材が、容器のキャップ及び/又はガスケットに使用されている、〔8〕に記載の組成物。
〔10−1〕前記組成物が、更に、dl−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸又はその塩から選ばれる抗酸化剤を含有する、〔1〕から〔9〕のいずれかに記載の組成物。
〔10−2〕前記抗酸化剤を水性医薬組成物1mL当たり0.001〜10 mg含有する、〔10−1〕記載の組成物。
〔10−3〕前記抗酸化剤を水性医薬組成物1mL当たり0.001〜1 mg含有する、〔10−1〕記載の組成物。
〔10−4〕前記抗酸化剤を水性医薬組成物1mL当たり0.01〜10 mM含有する、〔10−1〕記載の組成物。
〔10−5〕前記抗酸化剤を水性医薬組成物1mL当たり0.01〜1 mM含有する、〔10−1〕記載の組成物。
〔10−6〕前記抗酸化剤が、アスコルビン酸又はその塩である、〔10−1〕から〔10−5〕のいずれかに記載の組成物。
〔11−1〕pHが約7.0〜8.5である〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の組成物。
〔11−2〕pHが約7.5〜8.5である〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の組成物。
〔11−3〕pHが約7.8〜8.2である〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の組成物。
〔11−4〕pHが約7.0〜7.7である〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の組成物。
〔12〕60℃遮光条件下で1週間保存後、93%以上のビタミンD化合物残存率と1%以下の異性体不純物生成率のプロファイルを有する、〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の組成物。
〔13−1〕ビタミンD化合物と、
以下の式:
〔13−2〕ビタミンD化合物と、
以下の式:
〔13−3〕上記製造方法の一態様において、ビタミンD化合物はカルシトリオール又はマキサカルシトールである。
〔13−4〕上記製造方法の一態様において、ビタミンD化合物はマキサカルシトールである。
〔13−5〕上記製造方法の一態様において、ビタミンD化合物はカルシトリオールである。
〔13−6〕上記製造方法の一態様において、ラジカル消去活性を有する少なくとも1つの化合物が、
(b−1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(b−2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(b−3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩
或はそれらのいずれかの水和物から選ばれる。
〔13−7〕上記製造方法の一態様において、ラジカル消去活性を有する少なくとも1つの化合物が、ピリドキシン塩酸塩、N-アセチル-DL-トリプトファン又はその塩、及びL-カルニチンから選ばれる。
〔13−8〕上記製造方法の一態様において、ラジカル消去活性を有する化合物が、N-アセチル-L-トリプトファンである。
〔13−9〕上記製造方法の一態様において、ラジカル消去活性を有する化合物が、製剤1mL当たり0.001〜10mg、0.01〜5mg、0.01〜3mg、0.1〜10mM、又は1〜10mM添加される。
〔13−10〕上記製造方法の一態様において、dl−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸又はその塩から選ばれる抗酸化剤を、製剤に添加する工程を更に含む。
〔13−11〕上記製造方法の一態様において、前記抗酸化剤は、製剤1mL当たり0.001〜10 mg、0.001〜1 mg、0.01〜10 mM又は0.01〜1 mM添加される。
〔13−12〕上記製造方法の一態様において、更に、アスコルビン酸又はその塩が、製剤に添加されてもよい。
〔13−13〕上記製造方法は、製剤のpHを7.5〜8.5に調整する工程を含んでもよい。
〔13−14〕上記製造方法は、製剤のpHを7.8〜8.2に調整する工程を含んでもよい。
〔13−15〕上記製造方法の一態様において、前記ゴム部材は、ポリテトラフルオロエチレン系表面加工されたゴム部材である。
〔13−16〕上記製造方法の一態様において、前記ゴム部材又はポリテトラフルオロエチレン系樹脂で表面加工されたゴム部材が、容器のキャップ及び/若しくはガスケットに使用されている。
〔14−1〕ビタミンD化合物含有医薬組成物に、以下の式:
〔14−2〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記ビタミンD化合物が、カルシトリオール又はマキサカルシトールである。
〔14−3〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記ビタミンD化合物が、マキサカルシトールである。
〔14−4〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記ビタミンD化合物が、カルシトリオールである。
〔14−5〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記添加物が、
(b−1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(b−2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(b−3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩
或はそれらのいずれかの水和物から1つ以上選ばれる。
〔14−6〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記添加物が、ピリドキシン塩酸塩、N-アセチル-DL-トリプトファン又はその塩、L-カルニチンから1つ以上選ばれる。
〔14−7〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記添加物が、N-アセチル-L-トリプトファンである。
〔14−8〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記少なくとも1つの化合物が、製剤1mL当たり0.001〜10mg、0.01〜5mg、0.01〜3mg、0.1〜10mM、又は1〜10mM添加される。
〔14−9〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、dl−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸又はその塩から選ばれる抗酸化剤を、組成物に添加する工程を更に含む。
〔14−10〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記抗酸化剤は、製剤1mL当たり0.001〜10 mg、0.001〜1 mg、0.01〜10 mM、又は0.01〜1 mM添加される。
〔14−11〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、更に、アスコルビン酸又はその塩が、製剤に添加されてもよい。
〔14−12〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法は、製剤のpHを7.5〜8.5に調整する工程を含んでもよい。
〔14−13〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法は、製剤のpHを7.8〜8.2に調整する工程を含んでもよい。
〔14−14〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記ゴム部材は、ポリテトラフルオロエチレン系表面加工されたゴム部材である。
〔14−15〕上記ビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法の一態様において、前記ゴム部材又はポリテトラフルオロエチレン系樹脂で表面加工されたゴム部材が、容器のキャップ及び/又はガスケットに使用されている。
〔15〕ゴム部材を含む容器に封入されたビタミンD化合物含有医薬組成物の安定化のための、以下の式:
〔16〕(a)マキサカルシトール又はカルシトリオール;(b)N−アセチルトリプトファン又はピリドキシン;及び(c)ポリソルベート80又はポリソルベート20を含有する水性医薬組成物。
〔17〕更に(C)界面活性剤;及び(D)等張化剤を含む、〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の水性医薬組成物。
〔18〕二次性副甲状腺機能亢進症治療水性医薬組成物であって、(a)マキサカルシトール又はカルシトリオール;(b)N−アセチルトリプトファン又はピリドキシン;及び(c)ポリソルベート80又はポリソルベート20
を含有する前記組成物。
〔19〕前記(a)がマキサカルシトールである、〔18〕記載の水性医薬組成物。
〔20〕前記(a)がカルシトリオールである、〔18〕記載の水性医薬組成物。
〔21〕前記(b)がN−アセチルトリプトファンである、〔18〕から〔20〕のいずれかに記載の水性医薬組成物。
〔22〕前記(b)がピリドキシンである、〔18〕から〔20〕のいずれかに記載の水性医薬組成物。
〔23〕前記(a)を組成物1mL当たり0.1〜100μg、0.1〜50μg、又は0.2〜20μg含有する、〔18〕から〔22〕のいずれかに記載の水性医薬組成物。
〔24〕前記(b)を組成物1mL当たり0.001〜10mg、0.01〜5mg、0.01〜3mg、0.1〜10mM、又は1〜10mM含有する〔18〕から〔22〕のいずれかに記載の水性医薬組成物。
〔25〕上記の水性医薬組成物又は製剤が、ゴム製のキャップ及び/又はガスケットを有するシリンジに封入されたプレフィルドシリンジ製剤。
〔26〕上記の水性医薬組成物又は製剤は、実質的にエデト酸ナトリウムを含有しないことができる。
〔27〕ビタミンD化合物含有医薬製剤に、
(b−1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(b−2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(b−3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩
或はそれらのいずれかの水和物
からなる群から選択される少なくとも1つの添加物を加えること、当該添加物を加えた製剤をブチルゴム部材を含む容器に充填すること、及び当該容器に充填された状態で製剤を保存することを含む、当該容器中の製剤においてビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法。
〔28〕60℃遮光条件下で1週間保存後、製剤中のビタミンD化合物残存率が93%以上である、〔27〕の方法。
〔29〕60℃遮光条件下で1週間保存後、製剤中の異性体不純物生成率が1%以下である、〔27〕又は〔28〕の方法。
〔30〕前記ビタミンD化合物の異性体不純物が、実施例記載の条件で逆相HPLC測定を実施して得られるマキサカルシトールの構造異性体である類縁体I、II、IV及びVである、あるいはこれらの類縁体に相当するビタミンD化合物の構造異性体(但しプレビタミンD体は除く)である、上記組成物又は方法。
1.ビタミンD化合物
本開示で使用されるビタミンD化合物は、活性型ビタミンD3とその誘導体が含まれる。例として、特に限定されないが、活性型ビタミンD3としてはカルシトリオール(1,25(OH)2D3)等、活性型ビタミンD3誘導体としてはマキサカルシトール等が挙げられ、好ましくはマキサカルシトールが挙げられる。ここで、カルシトリオールは、(5Z,7E)-9,10-セコ-5,7,10(19)-コレスタトリエン-1α,3β,25-トリオール [(5Z,7E)-9,10-seco-5,7,10(19)-cholestatriene-1α,3β,25-triol]で表され、マキサカルシトールは、(+)‐(5Z, 7E)‐(1S, 3R, 20S)‐20‐(3‐ヒドロキシ‐3‐メチルブチルオキシ)‐9, 10‐セコプレグナ‐5, 7, 10(19)‐トリエン‐1, 3‐ジオール [(+)‐(5Z, 7E)‐(1S, 3R, 20S)‐20‐(3‐Hydroxy‐3‐methylbutyloxy)‐9, 10‐secopregna‐5, 7, 10(19)‐triene‐1, 3‐diol]で表される。なお、活性型ビタミンD3及びその誘導体のそれぞれには、薬学的に許容される塩(アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等)、及び水和物又は溶媒和物(アルコール溶媒和物等)が包含される。多くの場合、活性型ビタミンD3とその誘導体は公知物質であり、市販品を購入するか、あるいは公知の方法で製造することにより、入手できる。例えば、カルシトリオール等は、日本マイクロバイオファーマ社等から購入することが可能である。また、マキサカルシトールは、例えばOrganic Process Research & Development 2005年、9巻、278〜287頁に記載された方法に従い、得ることができる。
本開示は、ビタミンD化合物を有効成分とする医薬製剤のための新たな有用な添加剤を提供する(本明細書において、以後、「本発明の添加剤」と称することもある)。具体的に、本発明者らは、(1)ピリドキシン等のピリジン誘導体、(2)インドール誘導体、(3)カルニチン誘導体である水溶性化合物が、ビタミンD化合物水溶液製剤中で、ビタミンD化合物そのものと反応することなく、薬剤容器のゴム部材への接触に由来する溶出物によるビタミンD化合物の異性体不純物生成に対する抑制効果を発揮することを見出した。理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、これらの水溶性化合物群の特徴構造に起因するラジカル消去活性が、前述の効果に関与するものと仮説をたてている。
上記の計算において、ラジカル消去活性が10%以上である場合に、本発明の添加剤として用いた場合に効果的であるが、20%以上が好ましく、40%以上がより好ましく、70%以上が更に好ましい。
R1、R11およびR12は、独立に、水素原子、C1−6アルキル、(C1−20アルキル)カルボニル、および−P(O)(OH)2から選択され;
R13、R14およびR15は、独立に、水素原子、C1−6アルキル、および(C1−20アルキル)カルボニルから選択される]
で表される化合物、又はその塩;
R3、R4、およびR5は、独立に、水素原子、C1−6アルキルおよび(C1−6アルキル)カルボニルから選択される]
で表される化合物、又はその塩;及び
R7は、−O-、−OHおよびC1−6アルコキシから選択され;
Q−はカウンターアニオンであるか、存在しない]
で表される化合物、又はその塩。
本明細書においてQ-はカウンターアニオンを意味し、医薬品の添加物などで利用されるカウンターアニオンであれば特に限定されない。複数のカチオンと塩を形成する高アニオンであってもよく、分子内で双性イオンが形成される場合には不存在で合ってもよい。
(1)ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、およびそれらの炭素数14〜20の脂肪酸またはリン酸とのモノ、ジ、およびトリエステル、およびそれらの塩;
(2)トリプトファン、およびそのアミノ基が炭素数1〜4の脂肪酸アミドに変換された誘導体、およびそれらの塩;および
(3)カルニチン、およびその炭素数1〜20の脂肪酸とのエステル、およびそれらの塩。
いくつかの化学構造を例示する。
ジパルミチン酸ピリドキシン(CAS 635-38-1)
本開示の医薬組成物は、ビタミンD化合物の溶剤としての水性溶媒を含む。本開示の水性溶媒の例としては、一般に従来から用いられている注射用水、注射用滅菌生理食塩水などが挙げられる。本開示の組成物中の水の量は、通常少なくとも約50〜約99%w/wである。
溶解補助剤としては、例えば、エタノール等のアルコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール等が挙げられる。これら溶解補助剤は、1種又は2種以上を組み合わせて用いることができるが、好ましくは無水エタノールが使用される。本発明の水性医薬組成物における、溶解補助剤の含有量は特に限定されないが、例えば、0.01〜100μL/mL、0.05〜50μL/mL、0.2〜10μL/mL、0.5〜5μL/mL等が挙げられる。
本開示の医薬組成物について、対象とする投与経路は、適切には非経口、すなわち、例えば動物又は人体に注入することによって使用する。前記経路としては、静脈内投与、筋内投与及び皮下投与が挙げられ、静脈内投与は、例えば、二次性副甲状腺機能亢進症と関連して使用する本開示の組成物に特に適している。
本開示の水性医薬組成物は、ビタミンD化合物、ラジカル消去活性を有する添加物以外に、他の有効成分及び/又は他の添加剤を含有してもよい。
本開示の水性医薬組成物は容器に充填されていることが好ましい。容器の形状は特に限定されないが、例えば、バイアル、シリンジ、バック、ボトル等が挙げられ、好ましくはシリンジが挙げられる。このシリンジの形態は特に限定されるものではないが、例えば、液体製剤が予め充填されたプレフィルドシリンジの形態が挙げられる。容器の材質は特に限定されるものではないが、例えば、ガラス容器又はプラスチック容器が挙げられる。そのような容器は、キャップ及び/又はガスケットを有することができる。
本開示の水性医薬組成物の調製法は特に制限されず、液中に含まれるビタミンD化合物やその他の成分の分解や変質を生じない方法であればいずれの方法で調製してもよい。その代表例としては、以下の方法を挙げることができる。
本開示の水性医薬組成物の使用形態は特に限定されないが、例えば、本開示の水性医薬組成物をそのまま使用、本開示の水性医薬組成物を希釈して使用、又は本開示の水性医薬組成物の凍結乾燥品を水等に再溶解(すなわち再構成)したものを使用してもよい。本開示の水性医薬組成物は、例えば、治療において用いられる注射用製剤として使用することが好ましい。治療の対象となる疾患は特に限定されないが、例えば、二次性副甲状腺機能亢進症等が挙げられる。本開示の水性医薬組成物を患者に投与する際には、ビタミンD化合物として1回当たり0.1〜30μgとなるように投与すること、又は0.5〜20μgとなるように投与することが挙げられる。
本発明の添加剤により、本開示の水性医薬組成物においては、ビタミンD化合物を損失すること無く、同時に1種以上の異性体不純物の生成を抑制することができる。
マキサカルシトール残存率の測定
各実施例において、以下の条件で逆相HPLC測定を実施し、保存前後のマキサカルシトール濃度を算出した。充填直後の製剤に含まれていたマキサカルシトールの含有量に対する割合(残存率:%)を求めた。
液体クロマトグラフィー装置:Waters製「e2695」
移動相:25mmol/L リン酸緩衝液/MeCN/THF混液 (65:35:5)
流速:0.7 mL/min
検出波長:265 nm
使用カラム:Kinetex 2.6μm C18 100A (phenomenex)
カラム温度:25°C
サンプル温度:10°C
ビタミンD化合物の異性体を「類縁体I, II, III, IV, V」とし、これらのHPLC測定結果から、 RRT(Relative Retention Time:相対保持時間)を算出した(表1、図1)。
類縁体Iの割合 (%) =A類I / Atotal× 100
類縁体IIの割合 (%) =A類II / Atotal× 100
類縁体IIIの割合 (%) =A類III / Atotal× 100
類縁体IVの割合 (%) =A類IV / Atotal× 100
類縁体Vの割合 (%) =A類V / Atotal× 100
AMaxa: ピーク面積値 (Maxacalcitol)
A類I : ピーク面積値 (類縁体I)
A類II : ピーク面積値 (類縁体II) / 1.1
A類III : ピーク面積値 (類縁体III) / 0.5
A類IV : ピーク面積値 (類縁体IV)
A類V : ピーク面積値 (類縁体V)
Aothers: ピーク面積値 (その他)
Atotal: AMaxa + A類I + A類II + A類III + A類IV + A類V + AOthers
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 57.6 g、リン酸二水素カリウム 1.32 g、塩化ナトリウム 15 gをそれぞれ秤取しメスシリンダーに投入した。本メスシリンダーに2700 mLの注射用蒸留水を加え、撹拌して原料を溶解させた。その後、注射用蒸留水にて全量が3000 mLとなるように液量を調整し、再度撹拌を実施してプラセボ溶液を得た。ポリソルベート20 (SEPPIC製) 0.25 gを秤量し、新しいメスシリンダーに投入した。本メスシリンダーに事前に調製した2500 mLのプラセボ溶液を投入し、撹拌を実施して均一な0.1 mg/mL ポリソルベート20含有プラセボ溶液を調製した。ガラス容器に本プラセボ溶液100 mL及びポリテトラフルオロエチレン (PTFE) で天面ラミネート処理された塩素化ブチルゴム製のプランジャーストッパー (D21-7H: 大協精工株式会社) 100個を加え、60°C恒温槽にて遮光条件下で1週間保管することで、ゴム栓抽出液を得た。
本結果より、ゴム栓からの溶出物がビタミンD化合物の安定性に影響を及ぼしていることが明らかとなった。
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 38.4 g、リン酸二水素カリウム 0.88 g、塩化ナトリウム 10 g、ポリソルベート20 (SEPPIC製) 0.2 gをそれぞれ秤取しメスシリンダーに投入した。本メスシリンダーに1600 mLの注射用蒸留水を加え、撹拌して溶解させた。その後、注射用蒸留水にて全量が2000 mLとなるように液量を調整し、再度撹拌した。本溶液を40 mLずつ分取後に規定量の各ラジカル消去剤を加え、1 M 水酸化ナトリウムを用いてpHを7.80-8.20に調整した。その後、マキサカルシトールを最終含量 2.5 g/mLとなるように添加し、表4に示す処方の薬液(処方2-2から2-7)を得た。
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 76.8 g、リン酸二水素カリウム 1.76 g、塩化ナトリウム 20 gをそれぞれ秤取しメスシリンダーに投入した。本メスシリンダーに3800 mLの注射用蒸留水を加え、撹拌して原料を溶解させた。その後、注射用蒸留水にて全量が4000 mLとなるように液量を調整し、再度撹拌を実施してプラセボ溶液を得た。ポリソルベート80 (SEPPIC製) 5.0 gを秤量し、新しいメスシリンダーに投入した。本メスシリンダーに事前に調製した2500 mLのプラセボ溶液を投入し、撹拌を実施して均一な2 mg/mL ポリソルベート80含有プラセボ溶液を調製した。ガラス容器に本プラセボ溶液100 mL及びポリテトラフルオロエチレン (PTFE) で天面ラミネート処理された塩素化ブチルゴム製のプランジャーストッパー (D21-7H: 大協精工株式会社) 100個を加え、60°C恒温槽にて遮光条件下で1週間保管することで、ゴム栓抽出液を得た。
Claims (9)
- (A)マキサカルシトール又はカルシトリオールから選択されるビタミンD化合物;
(B)ピリドキシン塩酸塩、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、N-アセチル-L-トリプトファンナトリウム、及びL-カルニチンから選択される少なくとも一つの化合物;及び
(C)界面活性剤
を含有する、水性医薬組成物。 - 前記(B)の化合物を、水性医薬組成物1mL当たり0.001〜10mg含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記水性医薬組成物がゴム部材を含む容器に封入されている、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ゴム部材が、容器のキャップ及び/又はガスケットに使用されている、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が、更に、dl−α−トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸又はその塩から選ばれる抗酸化剤を含有する、請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- pHが7.0〜8.5である請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 60℃遮光条件下で1週間保存後、93%以上のビタミンD化合物残存率と1%以下の異性体不純物生成率のプロファイルを有する、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- マキサカルシトール又はカルシトリオールであるビタミンD化合物と、
ピリドキシン塩酸塩、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、N-アセチル-L-トリプトファンナトリウム、及びL-カルニチンから選択される少なくとも一つの化合物を混合する工程、及び、
得られた混合物をゴム部材を含む容器に封入する工程
を含む、当該容器に封入されたビタミンD化合物含有水性医薬製剤の製造方法。 - マキサカルシトール又はカルシトリオールであるビタミンD化合物含有医薬組成物に、ピリドキシン塩酸塩、N-アセチル-L-トリプトファン、N-アセチル-DL-トリプトファン、N-アセチル-L-トリプトファンナトリウム、及びL-カルニチンから選択される少なくとも1つの化合物を加えることを含む、該医薬組成物においてビタミンD化合物の異性体不純物の生成を抑制する方法、ここで、該医薬組成物はゴム部材を含む容器に封入されている。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017015972A JP6952468B2 (ja) | 2017-01-31 | 2017-01-31 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
JP2021157981A JP7372961B2 (ja) | 2017-01-31 | 2021-09-28 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017015972A JP6952468B2 (ja) | 2017-01-31 | 2017-01-31 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021157981A Division JP7372961B2 (ja) | 2017-01-31 | 2021-09-28 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018123081A JP2018123081A (ja) | 2018-08-09 |
JP6952468B2 true JP6952468B2 (ja) | 2021-10-20 |
Family
ID=63109360
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017015972A Active JP6952468B2 (ja) | 2017-01-31 | 2017-01-31 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
JP2021157981A Active JP7372961B2 (ja) | 2017-01-31 | 2021-09-28 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021157981A Active JP7372961B2 (ja) | 2017-01-31 | 2021-09-28 | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP6952468B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109060687B (zh) * | 2018-08-17 | 2021-02-09 | 中国建筑材料科学研究总院有限公司 | 一种石英玻璃中羟基含量的无损检测方法 |
CN114159389A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-11 | 南京格亚医药科技有限公司 | 一种艾地骨化醇口服液的制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6217A (ja) * | 1985-02-14 | 1987-01-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な活性型ビタミンd3類製剤 |
JP2974734B2 (ja) * | 1990-07-12 | 1999-11-10 | 中外製薬株式会社 | 安定な活性型ビタミンd▲下3▼類製剤 |
JP2614956B2 (ja) * | 1991-09-26 | 1997-05-28 | 扶桑薬品工業株式会社 | ビタミン凍結乾燥製剤 |
JP3155312B2 (ja) * | 1991-11-05 | 2001-04-09 | 同仁医薬化工株式会社 | 安定な静脈注射用総合ビタミン剤 |
JPH05255069A (ja) * | 1992-03-17 | 1993-10-05 | Terumo Corp | ビタミン製剤 |
JP2004001900A (ja) * | 2003-08-05 | 2004-01-08 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 中心静脈投与用輸液中のビタミン類の安定化方法 |
JP2006315985A (ja) * | 2005-05-11 | 2006-11-24 | Sanei Gen Ffi Inc | ビタミンの劣化抑制方法 |
TWI474840B (zh) * | 2008-10-22 | 2015-03-01 | Ajinomoto Kk | 綜合營養輸液劑 |
JP5712010B2 (ja) * | 2010-03-24 | 2015-05-07 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | ビタミンd類が安定化された化粧用又は医薬用外用組成物 |
JP2013056866A (ja) * | 2011-09-09 | 2013-03-28 | Pias Arise Kk | Bmal1遺伝子の発現活性化剤及びBmal1遺伝子の発現活性化方法 |
CN104415041B (zh) * | 2013-08-23 | 2019-03-12 | 辽宁海思科制药有限公司 | 一种13种复合维生素注射液药物组合物及其制备方法 |
WO2015138486A1 (en) * | 2014-03-10 | 2015-09-17 | Yu Benjamin M | Methods and compositions for transdermal delivery |
-
2017
- 2017-01-31 JP JP2017015972A patent/JP6952468B2/ja active Active
-
2021
- 2021-09-28 JP JP2021157981A patent/JP7372961B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022000466A (ja) | 2022-01-04 |
JP7372961B2 (ja) | 2023-11-01 |
JP2018123081A (ja) | 2018-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7372961B2 (ja) | ビタミンd化合物を含有する水性医薬組成物 | |
JP4311369B2 (ja) | 4,5−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 | |
ZA200602690B (en) | Drug containing (2R)-2-propyloctanoic acid as the active ingredient | |
TWI756270B (zh) | 含有一生長激素抑制素受體促效劑之配方 | |
JP5345746B1 (ja) | 眼科用組成物 | |
US20200375944A1 (en) | Lipoic acid choline ester compositions and methods to generate biocompatible ophthalmic formulations | |
JP2017014153A (ja) | ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤 | |
WO2013129319A1 (ja) | 眼科用組成物 | |
EP3515410A1 (en) | Lipoic acid choline ester compositions and methods to stabilize into pharmaceutically relevant drug products | |
JP2019019075A (ja) | ペメトレキセド含有液状医薬組成物 | |
JP2019006737A (ja) | 医薬組成物 | |
BR112020009648A2 (pt) | formulações peptídicas de liberação prolongada | |
CN112236142A (zh) | 用于缓释递送丁丙诺啡的药物组合物 | |
KR100611544B1 (ko) | 오씨티 제제 | |
JP2022547764A (ja) | 医薬組成物及びその製造方法 | |
US20190070123A1 (en) | Transdermal preparation | |
JPWO2015119183A1 (ja) | 活性型ビタミンd3またはその誘導体を含有する液剤 | |
JPWO2017047299A1 (ja) | 注射用液剤組成物 | |
TW202228718A (zh) | 福沙吡坦注射用水溶液劑、福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質的生成抑制劑以及生成抑制方法、二乙三胺五乙酸的用途 | |
RU2445079C2 (ru) | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения | |
CN117320678A (zh) | 药物制剂中作为阴离子螯合剂的磷脂 | |
KR20220062368A (ko) | p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200115 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210104 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210304 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210506 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210830 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210928 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6952468 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |