CN106572986A - 用于经皮递送的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

活性成份辅助组合物包含活性成份化合物(例如褪黑激素、α‑硫辛酸、维生素E、维生素D、谷胱甘肽、白藜芦醇、虾青素、β‑胡萝卜素、维生素A、维生素C、维生素B12、维生素B6、叶酸及牛磺酸)以及一种或多种辅助酯。该活性成份辅助组合物可用于将活性成份化合物有效地经皮递送给对象。本发明所述活性成份辅助组合物用于治疗例如但不限于以下疾病的用途：皮肤疾病、胃食道逆流、癌症、免疫性疾病、心血管疾病、抑郁、季节性情绪失调(SAD)、昼夜节律睡眠障碍、失眠、阿兹海默病、妄想症、头痛、肥胖、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、耳鸣、肠易激综合征、衰老及自闭症谱系障碍(ASD)。

Description

用于经皮递送的方法和组合物
优先权声明
本申请要求2014年3月10日提交的美国临时申请号61/950,702的优先权，其主题通过引用全文纳入本文，包括附图，如同在本发明中全文列出。
背景
褪黑激素(melatonin)是一种通过松果腺(pineal gland)在人体中自然产生的激素。其对于使身体准备入睡而言扮演了重要的角色。目前，褪黑激素大体上是通过口服作为睡眠辅助药(sleep aid)。然而，褪黑激素的口服给药有各种限制，例如由于首过效应(first-pass effect)需要非常高的剂量，以及随着时间不稳定地递送褪黑激素。
α-硫辛酸(alpha-lipoic acid)、维生素E、维生素D、谷胱甘肽(glutathione)、白藜芦醇(resveratrol)、虾青素(astaxanthin)、β-胡萝卜素(beta carotene)、维生素A、维生素C、维生素B12、维生素B6、叶酸(folic acid)及牛磺酸(taurine)是皮肤护理产品中常见且重要的成份。然而，这些成份的现有递送方案无法将必需的产品递送到皮肤的每一层，且通常应用时仅用在表面。
因此，仍需要一种能够有效地、逐渐地且安全地递送褪黑激素及上述其他化合物的方法。
发明内容
本发明的一个方面涉及一种活性成份辅助组合物，其包含第一活性成份(AI)化合物以及一种或多种辅助酯。在某些实施方式中，对于特定的活性成份，“活性成份辅助组合物”中的术语“活性成份”可用特定活性成份替代。例如，褪黑激素辅助组合物指本发明所述的活性成份辅助组合物，其中至少一种活性成份是褪黑激素。
本发明的另一个方面涉及一种经皮给予本发明所述活性成份辅助组合物的方法，包括经由选自下组的给药途径将本发明所述活性成份辅助组合物给予对象：经皮给药、经黏膜给药、经鼻给药、局部给药及其任何组合。
本发明的另一个方面涉及本发明所述活性成份辅助组合物用于治疗例如但不限于以下疾病的用途：皮肤疾病、胃食道逆流、癌症、免疫性疾病、心血管疾病、抑郁、季节性情绪失调(SAD)、昼夜节律睡眠障碍、失眠、阿兹海默病、妄想症、头痛、肥胖、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、耳鸣、肠易激综合征、衰老及自闭症谱系障碍(ASD)。
附图简要说明
图1：本发明所述包含不同辅助酯的活性成份辅助组合物对于活性成份的人皮肤渗透率的作用，其中活性成份是褪黑激素。(A)包含多种浓度的色氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物的作用；(B)包含多种浓度的亮氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物的作用；(C)包含多种浓度的异亮氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物的作用；(D)包含多种浓度的酪氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物的作用；(E)包含多种浓度的苯丙氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物的作用；(F)包含多种浓度的脯氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物的作用；以及(G)包含多种浓度的(二烷氨基)烷基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物的作用；以及(H)包含多种浓度的(二烷氨基)烷基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物的作用。
图2A：包含色氨酸异丙酯的不同盐的褪黑激素辅助组合物对于褪黑激素的人皮肤渗透率的作用。(A)对照；(B)盐酸盐；(C)氢氟酸盐；(D)氢溴酸盐；(E)氢碘酸盐；(F)柠檬酸盐；(G)乙酸盐；(H)苯甲酸盐；以及(I)乳酸盐。
图2B：包含酪氨酸异丙酯的不同盐的褪黑激素辅助组合物对于褪黑激素的人皮肤渗透率的作用。(A)对照；(B)盐酸盐；(C)氢氟酸盐；(D)氢溴酸盐；(E)氢碘酸盐；(F)柠檬酸盐；(G)乙酸盐；(H)苯甲酸盐；以及(I)乳酸盐。
发明详述
褪黑激素在水中具有非常低的溶解性(0.1毫克/毫升，0.01％)。在某些实施方式中，本发明所述活性成份辅助组合物可通过选自下组的给药途径进行递送：经皮给药、经黏膜给药、经鼻给药、局部给药及其任何组合，其相对于替代给药途径(例如口服、注射等)可提供许多优点。
I)活性成份辅助组合物
本发明的一个发明涉及包含第一活性成份化合物及一种或多种辅助酯的活性成份辅助组合物。
活性成份化合物的示例包括但不限于褪黑激素(melatonin)、α-硫辛酸(alpha-lipoic acid)、维生素E、维生素D、谷胱甘肽(glutathione)、白藜芦醇(resveratrol)、虾青素(astaxanthin)、β-胡萝卜素(beta carotene)、维生素A、维生素C、维生素B12、维生素B6、叶酸(folic acid)及牛磺酸(taurine)。
1)辅助酯的结构
本发明中，辅助酯可包括辅助酯、一种或多种其药学上可接受的溶剂合物、一种或多种其药学上可接受的盐、一种或多种其药学上可接受的立体异构体以及任何比例的其任何混合物。
在某些实施方式中，辅助酯包括亲脂性部份及一级、二级或三级胺基。可选地，一级、二级或三级胺基可与对人类及动物无毒的酸(例如但不限于药学上可接受的酸例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、亚磷酸、膦酸、异烟酸(isonicotinicacid)、乙酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸、泛酸(pantothenic acid)、焦酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸(ascorbic acid)、琥珀酸(succinic acid)、马来酸(maleicacid)、龙胆酸(gentisinic acid)、延胡索酸(fumaric acid)、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(glucaronic acid)、葡萄糖二酸(saccharic acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸(glutamicacid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、扑酸(pamoic acid)等)形成盐。
在某些实施方式中，辅助酯包含结构I的结构：
Rx-O-C(＝O)-Ry
结构I，
包括其药学上可接受的溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体，还包含所有比率的其混合物，其中：
Rx选自下组：H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、全氟烷基、烷基卤化物、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、取代的烷硫基、取代的烷氨基、取代的全氟烷基、取代的烷基卤化物，以及
其中任何碳或氢可进一步独立地以O、S、P、NRz或任何其他药学上可接受的基团取代；
Rz选自下组：H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、全氟烷基、烷基卤化物、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、取代的烷硫基、取代的烷氨基、取代的全氟烷基、取代的烷基卤化物；
各l、m及n独立地选自下组：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及10；
Ry是
Ry1选自下组：H、烷基、进一步以芳基取代的烷基、杂芳基、氨基、氢氧化物、氢氧化物芳基(hydroxide aryl)、氢氧化物羰基(hydroxide carbonyl)、氨基羰基(aminocarbonyl)、巯基(thiol)、烷基-S-以及胍基基团；
Ry2为烷基；
X选自下组：H、NH2、NHR5、OH、OCOR5、Cl、Br、I、CN、R5COS、R5O、R5OCONH、CH2NHR5、R5SO2、R5SO、NH2SO2及NO2；且
各R5独立地选自下组：H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、全氟烷基、烷基卤化物、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、取代的烷硫基、取代的烷氨基、取代的全氟烷基以及取代的烷基卤化物，其中任何碳或氢可进一步独立地以O、S、P、NRz或任何其他药学上可接受的基团取代。
在某些实施方式中，辅助酯包含结构I的结构，包括其药学上可接受的溶剂合物、其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的立体异构体，还包括所有比率的其混合物，其中：
Rx是Ry是且
l、m、n及X与上文的定义相同。
在某些实施方式中，辅助酯包含结构I的结构，包括其药学上可接受的溶剂合物、其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的立体异构体，还包括所有比率的其混合物，
其中Rx是
Ry是且
l、m及n与上文的定义相同。
在某些实施方式中，辅助酯包含结构I的结构，包括其药学上可接受的溶剂合物、其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的立体异构体，还包括所有比率的其混合物，其中：
Rx选自下组：H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、全氟烷基、烷基卤化物、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、取代的烷硫基、取代的烷氨基、取代的全氟烷基以及取代的烷基卤化物，其中任何碳或氢可进一步独立地以O、S、P、NRz或任何其他药学上可接受的基团取代；
Ry是且
Ry1、Ry2及Rz与上文的定义相同。
在本发明的某些实施方式中，辅助酯选自下组：结构1、结构2、结构3、结构4、结构5、结构6、结构7、结构8、结构9、结构10、结构11、结构12、结构13、结构14、结构15、结构16及结构17：
其中：
各X及Y独立地选自下组：H、NH2、NHR5、OH、OCOR5、Cl、Br、I、CN、R5COS、R5O、R5OCONH、CH2NHR5、R5SO2、R5SO、NH2SO2及NO2；
各X1独立地选自下组：O、S、NH2及NHR5；
各R1、R5及R独立地选自下组：H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、全氟烷基、烷基卤化物、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、取代的烷硫基、取代的烷氨基、取代的全氟烷基以及取代的烷基卤化物，其中任何碳或氢可进一步独立地以O、S、P、NRz或任何其他药学上可接受的的基团取代；
各HA独立地下文所述的合适的有机酸或合适的无机酸，或独立地选自下组：HF、HCl、HBr、HI、乙酸、柠檬酸、苯甲酸、乳酸、硝酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、亚磷酸、膦酸、异烟酸(isonicotinic acid)、水杨酸、酒石酸、泛酸(pantothenic acid)、焦酒石酸(bitartaricacid)、抗坏血酸(ascorbic acid)、琥珀酸(succinic acid)、马来酸(maleic acid)、龙胆酸(gentisinic acid)、延胡索酸(fumaric acid)、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(glucaronicacid)、葡萄糖二酸(saccharic acid)、甲酸、谷氨酸(glutamic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonicacid)、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、扑酸(pamoic acid)以及任何其他对人类及动物无毒的酸；
各l、m及n独立地选自下组：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及10；且
各Rz与上文的定义相同。
在某些实施方式中，选自上文所述的结构1、结构2、结构3、结构4、结构5、结构6、结构7、结构8、结构9、结构10、结构11、结构12、结构13、结构14、结构15、结构16及结构17的辅助酯还可包括其药学上可接受的溶剂合物、其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的立体异构体，还包括所有比率的其混合物。
本发明所述辅助酯的示例包括但不限于L-色氨酸酯、L-亮氨酸酯、L-异亮氨酸酯、L-脯氨酸酯、L-酪氨酸酯、L-苯丙氨酸酯、L-精氨酸酯、L-丙氨酸酯、L-天冬酰胺酯、L-天冬氨酸酯、L-半胱氨酸酯、L-谷氨酰胺酯、L-组氨酸酯、L-赖氨酸酯、L-甲硫氨酸酯、L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯、L-缬氨酸酯、D-色氨酸酯、D-亮氨酸酯、D-异亮氨酸酯、D-脯氨酸酯、D-酪氨酸酯、D-苯丙氨酸酯、D-精氨酸酯、D-丙氨酸酯、D-天冬酰胺酯、D-天冬氨酸酯、D-半胱氨酸酯、D-谷氨酰胺酯、D-组氨酸酯、D-赖氨酸酯、D-甲硫氨酸酯、D-丝氨酸酯、D-苏氨酸酯、D-缬氨酸酯、甘氨酸酯、(二烷氨基)烷基2-(4-异丁基苯基)丙酸的酯(及其盐例如盐酸盐)以及(二烷氨基)烷基2-乙酰氧基苯甲酸盐酸盐的酯(及其盐例如盐酸盐)、其药学上可接受的溶剂合物、其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的立体异构体，还包括所有比率的其混合物。
在某些实施方式中，活性成份辅助组合物中的上述一种或多种辅助酯与活性成份化合物的摩尔比率为约10:1至约1:10，或约10:1。
在某些实施方式中，活性成份化合物的含量范围为活性成份辅助组合物的约0.01重量％至约10重量％、约0.1重量％至约5重量％、约0.2重量％至约3重量％，或约0.3重量％至约1重量％。大体而言，在100重量％中，氨基酸及其他活性成份辅助组合物中所存在的酸的酯的盐的含量范围将会为活性成份辅助组合物的约1重量％至约50重量％、约2％至约25重量％、约3重量％至约10重量％，或约4重量％至约7重量％。
在某些实施方式中，辅助酯的含量范围为活性成份辅助组合物的约1重量％至约50重量％、约2重量％至约25重量％、约3重量％至约10重量％，或约4重量％至约7重量％。
2)溶剂
在某些实施方式中，本发明所述活性成份辅助组合物还包含药学上可接受的溶剂。药学上可接受的溶剂可为一种纯化学化合物或多种化学化合物的混合物。例如，药学上可接受的溶剂可包括水、醇、甘氨酸、丙酮、二甲亚砜及其任何混合物。
在某些实施方式中，上述溶剂为水。大体而言，水的含量范围是活性成份辅助组合物的约1重量％至约99重量％、约50重量％至约95重量％、约75重量％至约95重量％，或约80重量％至约95重量％。
在某些实施方式中，上述溶剂包含水及一种或多种醇(例如乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇)。使用醇作为溶剂可增加活性成份辅助组合物的蒸发速率，继而减少活性成份辅助组合物在皮肤上明显潮湿的时间量。大体而言，醇的含量范围是活性成份辅助组合物的约1重量％至约99重量％、约5重量％至约75重量％、约10重量％至约50重量％，或约10重量％至约25重量％。
在某些实施方式中，上述溶剂包含甘油及水和/或上述一种或多种醇。
在某些实施方式中，上述溶剂包含二甲亚砜及水和/或上述一种或多种醇。大体而言，二甲亚砜的含量范围是活性成份辅助组合物的约1重量％至约80重量％、约5重量％至约70重量％、约10重量％至约50重量％，或约20重量％至约30重量％。
3)其他添加剂
在某些实施方式中，本发明所述活性成份辅助组合物还包含一种或多种添加剂。添加剂的示例包括但不限于薄荷醇、一种或多种氨基酸(例如L-色氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-天门冬酰氨酸、L-天门冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、D-色氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-脯氨酸、D-酪氨酸、D-苯丙氨酸、D-精氨酸、D-丙氨酸、D-天门冬酰氨酸、D-天门冬氨酸、D-半胱氨酸、D-谷氨酰胺、D-组氨酸、D-赖氨酸、D-甲硫氨酸、D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-缬氨酸及甘氨酸)、一种或多种佐剂(例如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂)以及抗菌及抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯(paraben)、氯丁醇及苯酚山梨酸)。
在一个示例中，添加剂包含薄荷醇。在某些实施方式中，选自下组的一种或多种试剂可用以增加薄荷醇的溶解度：醇、丙酮、二甲亚砜及本发明所述辅助酯的盐。薄荷醇的使用可具有额外的优点：当施用时引起冷却的感觉，其可向使用者提供关于活性成份辅助组合物已被给药至身体的何处的反馈。大体而言，薄荷醇的含量范围是活性成份辅助组合物的约0.01重量％至约20重量％、约0.1重量％至约10重量％、约1重量％至约5重量％，或约1重量％至约3重量％。
在另一个示例中，上述添加剂包含香味剂(例如薄荷)以提供需要的香味。
活性成份辅助组合物中所存在的额外氨基酸可对皮肤有帮助(如果施用于皮肤)，特别是可作用为抗氧化剂的氨基酸(例如组氨酸、半胱氨酸及酪氨酸)，以保护皮肤免受到氧化伤害。大体而言，氨基酸的含量范围是活性成份辅助组合物的约0.001重量％至约50重量％、约0.01重量％至约20重量％、约0.1重量％至约10重量％，或约0.1重量％至约2重量％。
4)活性成份辅助组合物的示例
在某些实施方式中，本发明所述活性成份辅助(AI-helper)组合物包含第一活性成份化合物(例如褪黑激素、α-硫辛酸(alpha-lipoic acid)、维生素E、维生素D、谷胱甘肽(glutathione)、白藜芦醇(resveratrol)、虾青素(astaxanthin)、β-胡萝卜素(betacarotene)、维生素A、维生素C、维生素B12、维生素B6、叶酸(folic acid)、牛磺酸(taurine)等)、一种或多种溶剂以及一种或多种辅助酯例如氨基酸酯(例如L-色氨酸酯、L-亮氨酸酯、L-异亮氨酸酯、L-脯氨酸酯、L-酪氨酸酯、L-苯丙氨酸酯、L-精氨酸酯、L-丙氨酸酯、L-天冬酰胺酯、L-天冬氨酸酯、L-半胱氨酸酯、L-谷氨酰胺酯、L-组氨酸酯、L-赖氨酸酯、L-甲硫氨酸酯、L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯、L-缬氨酸酯、D-色氨酸酯、D-亮氨酸酯、D-异亮氨酸酯、D-脯氨酸酯、D-酪氨酸酯、D-苯丙氨酸酯、D-精氨酸酯、D-丙氨酸酯、D-天冬酰胺酯、D-天冬氨酸酯、D-半胱氨酸酯、D-谷氨酰胺酯、D-组氨酸酯、D-赖氨酸酯、D-甲硫氨酸酯、D-丝氨酸酯、D-苏氨酸酯、D-缬氨酸酯、甘氨酸酯等)和/或其他酸的酯(例如2-(二烷氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐、2-(二烷氨基)烷基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐等)。
在某些实施方式中，活性成份辅助组合物包含褪黑激素、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或脯氨酸的酯的盐，以及水，其中酯选自下组：异丙酯、乙酯、甲酯、丙酯、丁酯、戊酯、己酯及辛酯；且盐选自下组：盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、丁酸盐、硫酸盐以及磷酸盐。
在某些实施方式中，活性成份辅助组合物包含活性成份化合物、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸或苯丙氨酸的异丙酯的盐，以及水，其中活性成份化合物选自下组：α-硫辛酸(alpha-lipoic acid)、维生素E、维生素D、谷胱甘肽(glutathione)、白藜芦醇(resveratrol)、虾青素(astaxanthin)、β-胡萝卜素(beta carotene)、维生素A、维生素C、维生素B12、维生素B6、叶酸(folic acid)及牛磺酸(taurine)；且盐选自下组：盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、丁酸盐、硫酸盐以及磷酸盐。
在某些实施方式中，活性成份辅助组合物包含D-氨基酸酯或L-氨基酸酯。
5)定义
本文中，“药学上可接受的”的化合物或组合物是适于与生物对象的组织或器官接触来使用，而不具有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，对应于合理的风险利益比(benefit/risk ratio)。如果所述化合物或组合物要与其他成份一起使用，则所述化合物或组合物也与所述其他成份向容。
本文中，术语“溶剂合物”指由溶质(例如本发明所述辅助酯)及溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明的目的的这类溶剂不会干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的示例包括但不限于水、水溶液(例如缓冲液)、甲醇、乙醇及乙酸。所使用的溶剂优选是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的示例包括但不限于水、水溶液(例如缓冲液)、乙醇及乙酸。所使用的溶剂最优选是水或水溶液(例如缓冲液)。合适的溶质的示例是本发明的化合物的一水合物或二水合物或醇化物。
本文中，化合物的药学上可接受的盐指该化合物的任何药学上可接受的酸和/或碱加成盐(例如本发明所述辅助酯)。合适的酸包括有机及无机酸。合适的碱包括有机及无机碱。合适的无机酸的示例包括但不限于：氢氯酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、亚磷酸、膦酸及硼酸。合适的有机酸的示例包括但不限于：异烟酸(isonicotinic acid)、乙酸、焦酒石酸(bitartaric acid)、三氟乙酸(trifluoroaceticacid)、甲酸、草酸、丙二酸、泛酸(pantothenic acid)、琥珀酸(succinic acid)、酒石酸、抗坏血酸(ascorbic acid)、马来酸(maleic acid)、龙胆酸(gentisinic acid)、葡萄糖二酸(saccharic acid)、延胡索酸(fumaric acid)、谷氨酸(glutamic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、三氟甲磺酸(trifluoromethanesulfonic acid)、苯甲酸、乙醇酸(glycolic acid)、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(glucaronic acid)、乳酸、水杨酸、柠檬酸、苦杏仁酸(mandelic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、扑酸(pamoic acid)。合适的无机碱的示例包括但不限于：氨、羟乙胺及联氨。合适的有机碱的示例包括但不限于甲胺、乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羟乙胺、吗啉(morpholine)、哌嗪(piperazine)及胍(guanidine)。本发明还提供本发明所述的所有辅助酯的水合物及多形体。
本发明所述辅助酯可含有一个或多个手性原子(chiral atom)，或可以二种或多种立体异构体的形式存在，其通常是对映异构体(enantiomer)和/或非对映异构体(diastereomer)。因此，本发明所述辅助酯包含立体异构体的混合物或对映异构体的混合物以及纯化的立体异构体、纯化的对映异构体、富含立体异构体的混合物或富含镜像异构体的混合物。本发明所述辅助酯也包括辅助酯的单个异构体及任何其整体平衡或部份平衡的混合物。本发明所述辅助酯也涵盖辅助酯的单各异构体作为与其异构体的混合物，其中一个或多个手性中心被反转。此外，应理解辅助酯的所有互变异构体及互变异构体的混合物包含于辅助酯的范围之内且优选包含于其对应结构的范围之内。
所获得的外消旋物(racemate)可以机械方式或化学方式利用已知方法拆分成异构体。非对映异构体优选通过与光学活性拆分剂(resolving agent)反应从外消旋混合物中形成。合适的拆分剂的示例是光学活性酸，例如酒石酸、二乙酰酒石酸(diacetyltartaric acid)、二苯甲酰酒石酸(dibenzoyltartaric acid)、苦杏仁酸(mandelic acid)、苹果酸(malic acid)、乳酸的右旋(D)及左旋(L)形式，或各种光学活性樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)，例如樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)。另一种有利的方式是使用填充有光学活性拆分剂的柱进行对映异构体拆分。非对映异构体拆分也可通过标准纯化程序实施，例如色谱(chromatography)或分步结晶(fractionalcrystallization)。
使用已经具光学活性的起始材料通过上述方法也可获得光学活性辅助酯。
本文中，除非另外具体说明，术语“烷基”指分支或未分支、饱和或不饱和、单价或多价烃基，其包括饱和烷基基团、烯基基团及炔基基团。烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、甲烯、乙烯、丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、叔丁烯、戊烯、己烯、庚烯、辛烯、壬烯、癸烯、十一烯及十二烯。在某些实施方式中，该烃基含有1到20个碳。在某些实施方式中，该烃基含有1到10个碳。在某些实施方式中，该烃基含有1到8个碳。
本文中，除非另外具体说明，术语“烷基”指含有至少一个环且无芳香环的烷基。在某些实施方式中，环烷基是饱和的环烷基团。在某些实施方式中，环烷基包含不饱和键。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基及环十二基。在某些实施方式中，该烃基含有1到30个碳。在某些实施方式中，该烃基含有1到20个碳。在某些实施方式中，该烃基含有1到12个碳。在某些实施方式中，该烃基含有1到6个碳。
本文中，除非另外具体说明，术语“杂环烷基”指其中至少一个环原子是非碳原子的环烷基。非碳环原子包括但不限于S、O及N。
本文中，除非另外具体说明，术语“烷氧基”指含有一个或多个氧原子的烷基、环烷基或杂环烷基。烷氧基的示例包括但不限于-CH2-OH、-OCH3、-O-烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基-，其中两个烷基可以相同或不同。
本文中，除非另外具体说明，术语“烷基卤化物”指含有一个或多个卤素原子的烷基、环烷基或杂环烷基，其中卤素原子可以相同或不同。“卤素”指氟、氯、溴或碘。烷基卤化物的示例包括但不限于-烷基-F、-烷基-Cl、-烷基-Br、-烷基-I、-烷基(F)-、-烷基(Cl)-、-烷基(Br)-及-烷基(I)-。
本文中，除非另外具体说明，术语“烷硫基”指含有一个或多个硫原子的烷基、环烷基或杂环烷基。烷硫基的示例包括但不限于-CH2-SH、-SCH3、-S-烷基、-烷基-SH、-烷基-S-烷基-，其中两个烷基可以相同或不同。
本文中，除非另外具体说明，术语“烷氨基”指含有一个或多个氮原子的烷基、环烷基或杂环烷基。烷氨基的示例包括但不限于-CH2-NH、-NCH3、-N(烷基)-烷基、-N-烷基、-烷基-NH2、-烷基-N-烷基以及-烷基-N(烷基)-烷基，其中烷基可以相同或不同。
本文中，除非另外具体说明，术语“烷羰基”指含有一个或多个羰基基团的烷基、环烷基或杂环烷基。烷羰基基团的示例包括但不限于醛基团(-R'-C(O)-H)、酮基团(-R'-C(O)-R″)、羧酸基团(R'-COOH)、酯基团(-R″-COO-R')、羧酰胺(-R″'-COO-N(R')R″)、烯酮基团(-R″″-C(O)-C(R')＝C(R″)R″')、酰卤基团(-R'-C(O)-X)及酸酐基团(-R″-C(O)-O-C(O)-R')，其中R'、R″、R″'及R″″是相同或不同的烷基、环烷基或杂环烷基。
本文中，除非另外具体说明，术语“全氟烷基”指含有一个或多个氟基团的烷基、环烷基或杂环烷基，其包括但不限于全氟甲基、全氟乙基及全氟丙基。
本文中，除非另外具体说明，术语“芳基”指包含一个或多个芳香环的化学结构。在某些实施方式中，环原子均为碳。在某些实施方式中，一个或多个环原子是非碳，例如氧、氮或硫(“杂芳基”)。芳基的示例包括但不限于苯基、苯甲基、萘基、蒽基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、喹喔啉基、吖啶基、嘧啶基、喹唑啉基、哒嗪基、噌啉基、咪唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、异吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、吲唑基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、苯并异恶唑基、噻唑基、胍基以及苯并噻唑基。
II)本发明所述活性成份辅助组合物的性质
本领域普通技术人员能够测试各种辅助酯、溶剂、添加剂及其浓度以达到最理想的结果。
与没有本发明所述辅助酯、其药学上可接受的溶剂合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的立体异构体的活性成份化合物的水溶液/悬浮液相比，本发明所述活性成份辅助组合物呈现了明显改善的活性成份化合物的经皮递送。例如，在向对象皮肤施用大约相同摩尔的褪黑激素时，对象的褪黑激素电浆层级可维持约8小时或更久，其褪黑激素电浆层级比施用不含辅助酯的褪黑激素的对象高约5至约10倍。
与不含本发明所述辅助酯、其药学上可接受的溶剂合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的立体异构体的那些相比，活性成份辅助组合物也可增加活性成份化合物的溶解度和/或活性成份化合物的皮肤渗透率。
褪黑激素在20℃下在水中的溶解度约为2克/100毫升(即约103mM和2％(w/v))。在某些实施方式中，辅助酯的存在可使褪黑激素的溶解度增加至约3至约10克/100毫升、大于约3克/100毫升、大于约10克/100毫升、大于约10克/100毫升或大于约10克/100毫升，具体数值取决于辅助酯的浓度(例如约150mM至约500mM或更高)及温度(例如25℃下、20℃、10℃下)。本领域普通技术人员能够测试各种辅助酯及其浓度以达到最理想的结果。
在辅助酯存在的情况下活性成份化合物的皮肤渗透率也会增加。例如，在20℃下，上述增加可为约2倍或更高、约3倍或更高、约4倍或更高、约2～4倍或约3～4倍，具体数值取决于辅助酯的浓度(例如约150mM至约500mM或更高)及活性成份化合物的浓度(例如约3毫克/100毫升或更高、约5毫克/100毫升或更高、约3毫克/100毫升至约5毫克/100毫升，或约6毫克/100毫升或更高)。本领域普通技术人员能够测试各种辅助酯及其浓度以达到最理想的结果。
在某些实施方式中，活性成份辅助组合物包含活性成份化合物(例如褪黑激素(melatonin)、α-硫辛酸(alpha-lipoic acid)、维生素E、维生素D、谷胱甘肽(glutathione)、白藜芦醇(resveratrol)、虾青素(astaxanthin)、β-胡萝卜素(betacarotene)、维生素A、维生素C、维生素B12、维生素B6、叶酸(folic acid)、牛磺酸(taurine)等)及一种或多种辅助酯，例如氨基酸的酯(例如L-色氨酸酯、L-亮氨酸酯、L-异亮氨酸酯、L-脯氨酸酯、L-酪氨酸酯、L-苯丙氨酸酯、L-精氨酸酯、L-丙氨酸酯、L-天冬酰胺酯、L-天冬氨酸酯、L-半胱氨酸酯、L-谷氨酰胺酯、L-组氨酸酯、L-赖氨酸酯、L-甲硫氨酸酯、L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯、L-缬氨酸酯、D-色氨酸酯、D-亮氨酸酯、D-异亮氨酸酯、D-脯氨酸酯、D-酪氨酸酯、D-苯丙氨酸酯、D-精氨酸酯、D-丙氨酸酯、D-天冬酰胺酯、D-天冬氨酸酯、D-半胱氨酸酯、D-谷氨酰胺酯、D-组氨酸酯、D-赖氨酸酯、D-甲硫氨酸酯、D-丝氨酸酯、D-苏氨酸酯、D-缬氨酸酯、甘氨酸酯等)和/或其他酸的酯(例如2-(二烷氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐、2-(二烷氨基)烷基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐等)及一种或多种溶剂，其中在多种温度下(例如室温下)，与辅助酯不存在的情况下水中的那些相比，这类组合物中活性成份化合物的溶解度和/或活性成份化合物的渗透率(穿透例如皮肤)显著增加(例如见表1-16)。
在某些实施方式中，活性成份辅助组合物包含活性成份化合物(例如褪黑激素(melatonin)、α-硫辛酸(alpha-lipoic acid)、维生素E、维生素D、谷胱甘肽(glutathione)、白藜芦醇(resveratrol)、虾青素(astaxanthin)、β-胡萝卜素(betacarotene)、维生素A、维生素C、维生素B12、维生素B6、叶酸(folic acid)、牛磺酸(taurine)等)、色氨酸异丙酯及水。与纯水中的那些相比，这类组合物中活性成份化合物的溶解度显著增加。
在某些实施方式中，包含D-氨基酸酯或L-氨基酸酯的活性成份辅助组合物可提供活性成份化合物在溶解度及皮肤渗透率上类似的改进。在某些实施方式中，包含D-氨基酸酯或L-氨基酸酯的活性成份辅助组合物可提供活性成份化合物在溶解度及皮肤渗透率上不同的改进。
III)本发明所述活性成份辅助组合物的制备
本发明的另一个方面涉及一种合成本发明所述辅助酯的方法，其包括在一种或多种催化剂例如HCl、HBr、草酰氯、氯化亚砜等存在的情况下使合适的酸与合适的醇反应。一个或多个实施方式的特定酯制备的示例如下文所述。
IV)本发明所述活性成份辅助组合物的应用
本发明的另一个方面涉及一种使用本发明所述活性成份辅助组合物治疗一种或多种疾病的方法，所述疾病是例如但不限于皮肤疾病、胃食道逆流、癌症、免疫性疾病、心血管疾病、抑郁、季节性情绪失调(SAD)、昼夜节律睡眠障碍、失眠、阿兹海默病、妄想症、头痛、肥胖、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、耳鸣、肠易激综合征、衰老及自闭症谱系障碍(ASD)。在某些实施方式中，活性成份辅助组合物包含治疗有效量的活性成份化合物(例如褪黑激素(melatonin)、α-硫辛酸(alpha-lipoic acid)、维生素E、维生素D、谷胱甘肽(glutathione)、白藜芦醇(resveratrol)、虾青素(astaxanthin)、β-胡萝卜素(betacarotene)、维生素A、维生素C、维生素B12、维生素B6、叶酸(folic acid)、牛磺酸(taurine)等)以用于需要的目的。
本文中，术语“皮肤疾病”指不希望的皮肤疾病，例如但不限于皱纹、老化、老人斑、粉刺、红斑痤疮(rosacea)等。
本文中，针对一种疾病而言的术语“治疗”、“处理”或“诊治”指预防该疾病、减缓该疾病的发病或进展速率、降低发生该疾病的风险、预防或延迟与该疾病有关的症状、减少或结束与该疾病有关的症状、产生该疾病的完全或部份或其某些组合。
本文中，活性成份化合物或活性成份辅助组合物的“治疗有效量”是对象中产生需要的效果或需要的治疗效果的组合物的量。精确的治疗有效量是就治疗功效而言在已知对象中产生最有效结果的化合物或组合物的量。该量将会依据各种因素而改变，上述因素包括但不限于治疗化合物的特性(包含例如活性、药物动力学、药效动力学及生物利用率)、对象的生理状态(包含例如年龄、性别、疾病类型及阶段、一般身体状态、对已知剂量的反应及药物类型)、药学上可接受的载体或组合物中的载体的性质及给药途径。临床及药物学领域中的普通技术人员能够通过常规实验即监测对象对给予化合物或组合物的反应并由此调整剂量来决定治疗有效量。对于额外的指引，参见《雷明顿：药学科学与实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，费城科学大学(Univ.of Sciences inPhiladelphia(USIP))，LWW出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，宾夕法尼亚州费城，2005，其完整内容通过引用纳入本文。
在某些实施方式中，如此处所提供的活性成份化合物或活性成份辅助组合物可一天给药一次或多次。于其他实施方式中，上述化合物或组合物可一天给药少于一次。例如，上述化合物或组合物可一周给药一次、一个月给药一次或每几个月给药一次。此处所提供的化合物或组合物的给药可在事先决定的特定治疗时期期间内实施，或可不定地实施或直到特定治疗指标达成。在某些实施方式中，给药频率可能会在治疗过程中改变。例如，当某个治疗指标满足时在治疗过程中一对象可接受较少频率的给药。
本发明的另一个方面涉及一种向对象(例如人类或动物)递送活性成份化合物(例如褪黑激素(melatonin)、α-硫辛酸(alpha-lipoic acid)、维生素E、维生素D、谷胱甘肽(glutathione)、白藜芦醇(resveratrol)、虾青素(astaxanthin)、β-胡萝卜素(betacarotene)、维生素A、维生素C、维生素B12、维生素B6、叶酸(folic acid)、牛磺酸(taurine)等)的方法，其包括对该对象施用本发明所述活性成份辅助组合物，其中该活性成份辅助组合物包含活性成份化合物。
1)本发明所述活性成份辅助组合物的经肤给药
在一个实施方式中，活性成份辅助组合物经皮施用(例如通过施用至皮肤)。
例如，活性成份辅助组合物可通过细喷雾或通过喷雾瓶分散的液体流来施用到皮肤上的多个位置(例如脸、脖子、上臂、背部、腕、臀部等)。在另一个示例中，通过滚珠瓶来经皮给予活性成份辅助组合物。该给药方法允许活性成份辅助组合物能够施用到皮肤上更精确的区域。
在某些实施方式中，通过利用吸收有活性成份辅助组合物的棉花棒来给予活性成份辅助组合物。棉花棒可轻触容纳于容器中的活性成份辅助组合物，然后直接施用于皮肤，该程序必要时可重复多次直到分散完需要的量的活性成份化合物组合物。
与经口摄取相比，经皮组合物施用可在较少剂量的活性成份化合物时起效用，因为经皮组合物施用可避免口服消耗大量活性成份化合物的首过效应。
2)本发明所述活性成份辅助组合物的给药方法
在某些实施方式中，本发明所述活性成份辅助组合物通过经肤给药、经黏膜给药、经鼻给药、局部给药及其任何组合施用于对象。
VI)包含一种或多种本发明所述活性成份辅助组合物的药盒
本发明的另一个方面涉及一种包含一种或多种本发明所述活性成份辅助组合物的药盒。在某些实施方式中，上述药盒还包含用以将活性成份辅助组合物施用至对象的物品。
V)优势
在某些实施方式中，与辅助酯不存在的情况下水溶液中的活性成份化合物相比，活性成份辅助组合物中活性成份化合物的溶解度及/或皮肤渗透率答复增加。因此，与不含本发明所述辅助酯的活性成份化合物组合物水溶液相比，可制备具有较高活性成份化合物浓度的活性成份化合物组合物以允许将更多的活性成份化合物施用到皮肤目标区域。活性成份辅助组合物中的活性成份化合物的较高皮肤渗透率进一步促使活性成份化合物递送至使用者。这些对活性成份化合物的溶解度和皮肤渗透率的改善可使活性成份辅助组合物适用于广大范围的使用者。
在某些实施方式中，可经皮施用活性成份辅助组合物，其具有上文所述的优点。
在某些实施方式中，向对象给予(例如经皮给予)本发明所述褪黑激素组合物会提供约8小时或更久或约4小时或更久的相对较稳定的褪黑激素电浆层级。如此可防止出现口服或静脉注射褪黑激素的缺点，其中大量的褪黑激素会被同时吸收至体内。与同时吸收所有的褪黑激素相反，需要具有稳定渗透率，因为与一次吸收比期望的还要多的量的褪黑激素相比，其会在几个小时期间帮助平稳地递送褪黑激素的刺激效应，同时延长褪黑激素的效果并减轻剂量过度的风险。
在某些实施方式中，本发明所述给药方法允许使用者能够通过改变给药数量来控制所施用的活性成份化合物的量。不同于鼓励饮者消耗固定量的液体及活性成份化合物的含有活性成份化合物的饮品，本发明所述方法鼓励使用者将调节每一剂量，使得其仅接受其期望从活性成份化合物获得的刺激量，并不会发生剂量过度。
以下实施例旨在说明本发明的多个实施方式。就其本身而言，所讨论的特定实施方式不应解释为对本发明范围的限制。在不偏离本发明范围的情况下，可进行多种等同变换、改变及修改，这对于本领域普通技术人员而言显而易见，且应理解这类等同实施方式仍然包括在本发明的范围之内。此外，本发明所引用的所有参考文件均以引用的方式全文纳入本文，如同在本文中将其完整列出那样。
VII)实施例
实施例1.与不存在辅助酯的那些情况相比，活性成份辅助组合物显示较高的活性成份化合物溶解度及较高的皮肤渗透率
溶解度的测量方法为：在某一温度下将少量活性成份化合物加入到固定体积的活性成份辅助组合物直到活性成份辅助组合物对于活性成份化合物饱和，并测量所加入的活性成份化合物的量以计算该温度下活性成份化合物在活性成份辅助组合物中的溶解度。
活性成份辅助组合物中的活性成份化合物穿过人体皮肤的渗透率在试管内通过经修改的法兰兹式槽(Franz cells)来测量。法兰兹式槽具有二个室：上部样本室及下部接受室。区分上部及接受室的人体皮肤组织(450-500微米厚)分离自前部或后部大腿区域。
表1在包含色氨酸酯盐酸盐(D-或L-异构体)和水的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的溶解度(％,w/v)
表2包含活性成份化合物、色氨酸酯盐酸盐(D-或L-异构体)和水的活性成份辅助组合物中活性成份化合物的皮肤渗透率
表3包含亮氨酸酯盐酸盐和水的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的溶解度(％,w/v)
表4包含活性成份化合物、亮氨酸酯盐酸盐(D-或L-异构体)和水的活性成份辅助组合物中活性成份化合物的皮肤渗透率
表5包含异亮氨酸酯盐酸盐和水的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的溶解度(％,w/v)
表6包含活性成份化合物、异亮氨酸酯盐酸盐(D-或L-异构体)和水的活性成份辅助组合物中活性成份化合物的皮肤渗透率
表7包含酪氨酸酯盐酸盐和水的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的溶解度(％,w/v)
表8 20℃下包含酪氨酸酯盐酸盐(D-或L-异构体)和水的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的皮肤渗透率
表9包含苯丙氨酸酯盐酸盐和水的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的溶解度(％,w/v)
表10包含活性成份化合物、苯丙氨酸酯盐酸盐(D-或L-异构体)和水的活性成份辅助组合物中活性成份化合物的皮肤渗透率
表11包含脯氨酸酯盐酸盐和水的褪黑激素辅助组合物中的褪黑激素的溶解度(％,w/v)
表12 20℃下包含脯氨酸酯盐酸盐和水的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的皮肤渗透率
表13包含(二烷氨基)烷基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐(非氨基酸酯)和水的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的溶解度(％,w/v)
表14 20℃下包含(二烷氨基)烷基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐和水的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的皮肤渗透率
表15包含(二烷氨基)烷基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐(非氨基酸酯)和水的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的溶解度(％,w/v)
表16包含活性成份化合物、(二烷氨基)烷基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐和水的活性成份辅助组合物中活性成份化合物的皮肤渗透率
虽然表1-16显示的数据涉及某些辅助酯的盐酸盐作为实施例，但辅助酯的其他酸的盐可达到类似效果而不会显著地改变活性成份化合物在辅助酯组合物中的溶解度或皮肤渗透率(表17和18)。
表17 20℃下包含水和具有不同的酸(HA)的辅助酯的盐的褪黑激素辅助组合物中褪黑激素的溶解度
表18 20℃下包含多种辅助酯的盐(6％,w/v)和水的活性成份辅助组合物中褪黑激素(1％,w/v)或α-硫辛酸(0.5％,w/v)的皮肤渗透率
浓缩的活性成份辅助组合物即使在低温(例如10℃和20℃)下也能够保持完全溶解的能力使活性成份辅助组合物能够用于多种日常情况中。
实施例2.使用本发明所述褪黑激素辅助组合物的示例的褪黑激素的经皮递送
对照组合物(2.0毫升的0.15％褪黑激素水悬浮液)施用至对象颈部的皮肤(20毫米x 20毫米)。具有7％辅助酯和多种褪黑激素浓度(取决于施用的组合物体积，其用于维持施用的褪黑激素的总摩尔数与对照组合物者相同)的多种褪黑激素辅助组合物施用至对象背部的皮肤(20毫米x20毫米)。褪黑激素的电浆层级在给药后的1小时、2小时、4小时及8小时分别测试。结果显示于图1A至1H和表19。
I)使用包含色氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物(0.3毫升、+1％褪黑激素于水中，图1A、表19)的褪黑激素经皮递送。
与对照组合物(A)相比，褪黑激素辅助组合物(B:色氨酸异丙酯盐酸盐；C:色氨酸乙酯盐酸盐；和D:色氨酸丁酯盐酸盐)提供更具效率且更有效的褪黑激素经皮递送。
II)使用包含亮氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物(0.60毫升、+0.5％褪黑激素于水中，图1B、表19)的褪黑激素经皮递送。
与对照组合物(A)相比，褪黑激素辅助组合物(B:亮氨酸异丙酯盐酸盐；C:亮氨酸甲酯盐酸盐；和D:亮氨酸己酯盐酸盐)提供更具效率且更有效的褪黑激素经皮递送。
III)使用包含异亮氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物(0.60毫升、+0.5％褪黑激素于水中，图1C、表19)的褪黑激素经皮递送。
与对照组合物(A)相比，褪黑激素辅助组合物(B:异亮氨酸异丙酯盐酸盐；C:异亮氨酸甲酯盐酸盐；和D:异亮氨酸己酯盐酸盐)提供更具效率且更有效的褪黑激素经皮递送。
IV)使用包含酪氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物(0.3毫升、+1％褪黑激素于水中，图1D、表19)的褪黑激素经皮递送。
与对照组合物(A)相比，褪黑激素辅助组合物(B:酪氨酸异丙酯盐酸盐；C:酪氨酸丙酯盐酸盐；和D:酪氨酸戊酯盐酸盐)提供更具效率且更有效的褪黑激素经皮递送。
V)使用包含苯丙氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物(0.60毫升、+0.5％褪黑激素于水中，图1E、表19)的褪黑激素经皮递送。
与对照组合物(A)相比，褪黑激素辅助组合物(B:苯丙氨酸异丙酯盐酸盐；C:苯丙氨酸甲酯盐酸盐；和D:苯丙氨酸辛酯盐酸盐)提供更具效率且更有效的褪黑激素经皮递送。
VI)使用包含脯氨酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物(0.60毫升、+0.5％褪黑激素于水中，图1F、表19)的褪黑激素经皮递送。
与对照组合物(A)相比，褪黑激素辅助组合物(B:脯氨酸异丙酯盐酸盐；C:脯氨酸甲酯盐酸盐；和D:脯氨酸己酯盐酸盐)提供更具效率且更有效的褪黑激素经皮递送。
VII)使用包含(二烷氨基)烷基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物(0.375毫升、+0.8％褪黑激素于水中，图1G、表19)的褪黑激素经皮递送。
与对照组合物(A)相比，褪黑激素辅助组合物(B:2-(二乙胺基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐；C:3-(二乙胺基)丙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐；D:6-(二甲胺基)己基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐)；及E:2-(二丁胺基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐提供更具效率且更有效的褪黑激素经皮递送。
VIII)使用包含(二烷氨基)烷基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐的褪黑激素辅助组合物(0.60毫升、+0.5％褪黑激素于水中，图1H、表19)的褪黑激素经皮递送。
与对照组合物(A)相比，褪黑激素辅助组合物(B:5-(二乙胺基)戊基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐；C:2-(二甲胺基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐；及D:4-(二乙胺基)丁基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐提供更具效率且更有效的褪黑激素经皮递送。
表19.使用褪黑激素辅助组合物(图1A至1H)的褪黑激素经皮递送(12.9摩尔的褪黑激素施用至对象皮肤)
实施例3.使用包含色氨酸异丙酯(图2A、表20)或酪氨酸异丙酯(图2B、表21)作为多种辅助酯的盐的褪黑激素辅助组合物的褪黑激素经皮递送
在某些实施方式中，包含与多种酸形成的本发明所述辅助酯的多种盐的褪黑激素辅助组合物在褪黑激素经皮递送投药方面上显示类似的改善(图2A和2B、表20和21)。
对照组合物(2.0毫升的0.15％褪黑激素水悬浮液)施用至对象颈部的皮肤(20毫米x 20毫米)。多种褪黑激素辅助组合物(0.30毫升的7％辅助酯和1％褪黑激素于水中)施用至对象背部的皮肤(20毫米x 20毫米)。褪黑激素的电浆层级在给药之后的1小时、2小时、4小时及8小时分别测试。当辅助酯为色氨酸异丙酯时，结果显示于图2A和表20，当辅助酯为酪氨酸异丙酯时，结果显示于图2A和表20。
与对照组合物(A)相比，褪黑激素辅助组合物(B:盐酸盐；C:氢氟酸盐；D:氢溴酸盐；E:氢碘酸盐；F:柠檬酸盐；G:乙酸盐；H:苯甲酸盐；和I:乳酸盐)提供更具效率且更有效的褪黑激素经皮递送。
表20.使用包含色氨酸异丙酯的多种盐的褪黑激素辅助组合物的褪黑激素(施用至对象皮肤的12.9摩尔褪黑激素)的经皮递送(图2A)
表21.利用包含酪氨酸异丙酯的多种盐的褪黑激素辅助组合物的褪黑激素(施用至对象皮肤的12.9摩尔褪黑激素)的经皮递送(图2B)
因此，包含与任何对人类及动物无毒的酸(例如上文所述的药学上可接受的酸)形成的本发明所述辅助酯的盐的褪黑激素辅助组合物也应改善褪黑激素的经皮递送。
实施例4.辅助酯的制备
其他辅助酯(例如氨基酸或其他酸的酯(例如(二烷氨基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸和2-(二烷氨基)烷基2-乙酰氧基苯甲酸)及其药学上可接受的盐(例如其盐酸盐))可通过下文所述的类似方法制备。
I)酪氨酸异丙酯盐酸盐的制备
在10升烧瓶中将酪氨酸(1千克)悬浮于异丙醇(5升)中。将盐酸气体(350克)以气泡方式加入反应混合物中。将混合物在50℃下搅拌两天。在40℃以下的温度蒸发掉溶剂，并将新鲜的异丙醇(4升)加入剩余物中。将混合物在50℃下搅拌一天。在40℃以下的温度下蒸发掉溶剂，并将乙酸异丙酯(3升)加入剩余物中。通过过滤收集固体，并使用乙酸异丙酯(3x1升)洗涤。在50℃下在真空烘箱中干燥固体。
II)D-酪氨酸异丙酯盐酸盐的制备
在10升烧瓶中将D-酪氨酸(1千克)悬浮于异丙醇(5升)中。将盐酸气体(350克)以气泡方式加入反应混合物中。将混合物在50℃下搅拌两天。在40℃以下的温度蒸发掉溶剂，并将新鲜的异丙醇(4升)加入剩余物中。将混合物在50℃下搅拌一天。在40℃以下的温度下蒸发掉溶剂，并将乙酸异丙酯(3升)加入剩余物中。通过过滤收集固体，并使用乙酸异丙酯(3x 1升)洗涤。在50℃下在真空烘箱中干燥固体。
III)2-(二乙胺基)乙基2-(4-异丁基苯基)丙酸酯盐酸盐的制备
将2-(4-异丁基苯基)丙酸(4120克)溶解于乙酸乙酯(R0061、4升)和亚硫酰氯(1750毫升)中。将混合物回流3小时。对混合物蒸发至完全干燥。将乙酸异丙酯(3升)加入剩余物，并对混合物蒸发至干燥。将乙酸异丙酯(3升)加入剩余物，并蒸发。将乙酸异丙酯(20升)加入反应混合物。将混合物在冰水浴中冷却至5℃。将N,N-二乙胺基乙醇(2340克)逐滴加入反应混合物。将K2CO3(2800克)缓慢加入反应混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将水(10升)加入混合物。收集乙酸乙酯混合物并使用5％NaHCO3(1x 7升)和水(3x 6公升)洗涤，并用硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，并用乙酸异丙酯(3x 1公升)洗涤。将盐酸气体(700克)加入混合物并搅拌。收集固体，并用乙酸异丙酯(3x 2公升)洗涤。将产物在45℃下在真空烘箱中干燥。
实施例5.组合物1的制备。
将色氨酸乙酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例6.组合物2的制备。
将D-色氨酸乙酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例7.组合物3的制备。
将酪氨酸异丙酯氢溴酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例8.组合物4的制备。
将酪氨酸异丙酯乳酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)和乙醇(100毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例9.组合物5的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(6克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例10.组合物6的制备。
将亮氨酸异丙酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例11.组合物7的制备。
将异亮氨酸异丙酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例12.组合物8的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(7克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例13.组合物9的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(6克)加入混合物中，并将混合物搅拌几分钟。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例14.组合物10的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)和乙醇(100毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例15.组合物11的制备。
将脯氨酸乙酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例16.组合物12的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(70克)和酪氨酸(7克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(8克)和乙醇(100毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例17.组合物13的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(70克)和酪氨酸(7克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(8克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例18.组合物14的制备。
将色氨酸异丙酯氢溴酸盐(120克)和色氨酸(5克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)和乙醇(100毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例19.组合物15的制备。
将缬氨酸乙酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)和二甲基亚砜(DMSO)(200毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例20.组合物16的制备。
将缬氨酸乙酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)和二甲基亚砜(DMSO)(200毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例21.组合物17的制备。
将苯丙氨酸丁酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)和甘油(100毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例22.组合物18的制备。
将苯丙氨酸丁酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)和苯甲酸钠(50克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例23.组合物19的制备。
将2-(二乙胺基)丙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)和甘油(100毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例24.组合物20的制备。
将2-(二乙胺基)丙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(6克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例25.组合物21的制备。
将色氨酸异丙酯氢溴酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例26.组合物22的制备。
将色氨酸异丙酯乳酸盐(80克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例27.组合物23的制备。
将色氨酸异丙酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例28.组合物24的制备。
将亮氨酸异丙酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)和丙酮(100毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例29.组合物25的制备。
将异亮氨酸异丙酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(7克)和异丙醇(100毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例30.组合物26的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(120克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例31.组合物27的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(6克)和乙醇(300毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例32.组合物28的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)和乙醇(150毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例33.组合物29的制备。
将脯氨酸乙酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)和二甲基亚砜(100毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例34.组合物30的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(70克)和酪氨酸(7克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(7克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例35.组合物31的制备。
将酪氨酸异丙酯盐酸盐(70克)和酪氨酸(7克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(7克)和乙醇(150毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例36.组合物32的制备。
将色氨酸异丙酯氢溴酸盐(120克)和色氨酸(5克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(10克)和乙醇(10毫升)加入混合物中，并将混合物搅拌几分钟。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例37.组合物33的制备。
将缬氨酸乙酯盐酸盐(100克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)和乙醇(150毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例38.组合物34的制备。
将缬氨酸乙酯盐酸盐(60克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例39.组合物35的制备。
将苯丙氨酸丁酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(7克)和甘油(200毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例40.组合物36的制备。
将苯丙氨酸丁酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(5克)和苯甲酸钠(50克)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。
实施例41.组合物37的制备。
将2-(二乙胺基)丙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐(70克)溶解于水(1升)。将褪黑激素(8克)和甘油(200毫升)加入混合物中，并搅拌混合物直到形成澄清溶液。将混合物填充至喷雾瓶或滚珠瓶内。

Claims (23)

1.一种活性成份辅助组合物，包含活性成份化合物、一种或多种辅助酯、其药学上可接受的溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的立体异构体或任何比率的其混合物。
2.如权利要求1所述的活性成份辅助组合物，其中所述活性成份化合物选自下组：褪黑激素、α-硫辛酸、维生素E、维生素D、谷胱甘肽、白藜芦醇、虾青素、β-胡萝卜素、维生素A、维生素C、维生素B12、维生素B6、叶酸和牛磺酸。
3.如权利要求1或2所述的活性成份辅助组合物，其中所述辅助酯包含亲脂性部份及一级、二级或三级胺基。
4.如权利要求3所述的活性成份辅助组合物，其中所述一级、二级或三级胺基与药学上可接受的酸形成盐，所述药学上可接受的酸选自下组：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、亚磷酸、膦酸、异烟酸、乙酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸、泛酸、焦酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、龙胆酸、延胡索酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸及扑酸。
5.如权利要求1至4中任一项所述的活性成份辅助组合物，其中所述一种或多种辅助酯选自下组：结构1、结构2、结构3、结构4、结构5、结构6、结构7、结构8、结构9、结构10、结构11、结构12、结构13、结构14、结构15、结构16和结构17：
其中：
各X独立地选自下组：H、NH2、NHR5、OH、OCOR5、Cl、Br、I、CN、R5COS、R5O、R5OCONH、CH2NHR5、R5SO2、R5SO、NH2SO2和NO2；
各X1独立地选自下组：O、S、NH2和NHR5；
各R1、R5和R独立地选自下组：H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、全氟烷基、烷基卤化物、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、取代的烷硫基、取代的烷氨基、取代的全氟烷基和取代的烷基卤化物，其中任何碳或氢可进一步独立地以O、S、P、NRz或任何其他药学上可接受的的基团取代；
Rz选自下组：H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、全氟烷基、烷基卤化物、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的烷氧基、取代的烷硫基、取代的烷氨基、取代的全氟烷基和取代的烷基卤化物；
各HA独立地选自药学上可接受的酸；且
各l、m和n独立地选自下组：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
6.如权利要求5所述的活性成份辅助组合物，其中所述药学上可接受的酸选自下组：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、柠檬酸、苯甲酸、乳酸、硝酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、亚磷酸、膦酸、异烟酸、水杨酸、酒石酸、泛酸、焦酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、龙胆酸、延胡索酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸及扑酸。
7.如权利要求1至6中任一项所述的活性成份辅助组合物，其中所述辅助酯是氨基酸、(二烷氨基)烷基2-(4-异丁基苯基)丙酸或(二烷氨基)烷基2-乙酰氧基苯甲酸的酯。
8.如权利要求7所述的活性成份辅助组合物，其中所述氨基酸的酯选自下组：L-色氨酸酯、L-亮氨酸酯、L-异亮氨酸酯、L-脯氨酸酯、L-酪氨酸酯、L-苯丙氨酸酯、L-精氨酸酯、L-丙氨酸酯、L-天冬酰胺酯、L-天冬氨酸酯、L-半胱氨酸酯、L-谷氨酰胺酯、L-组氨酸酯、L-赖氨酸酯、L-甲硫氨酸酯、L-丝氨酸酯、L-苏氨酸酯、L-缬氨酸酯、D-色氨酸酯、D-亮氨酸酯、D-异亮氨酸酯、D-脯氨酸酯、D-酪氨酸酯、D-苯丙氨酸酯、D-精氨酸酯、D-丙氨酸酯、D-天冬酰胺酯、D-天冬氨酸酯、D-半胱氨酸酯、D-谷氨酰胺酯、D-组氨酸酯、D-赖氨酸酯、D-甲硫氨酸酯、D-丝氨酸酯、D-苏氨酸酯、D-缬氨酸酯和甘氨酸酯。
9.如权利要求1至8中任一项所述的活性成份辅助组合物，其中所述活性成份化合物的含量范围是所述活性成份辅助组合物的约0.01重量％至约10重量％、约0.1重量％至约5重量％、约0.2重量％至约3重量％，或约0.3重量％至约1重量％。
10.如权利要求1至9中任一项所述的活性成份辅助组合物，其中所述辅助酯的含量范围是所述活性成份辅助组合物的约1重量％至约50重量％、约2重量％至约25重量％、约3重量％至约10重量％，或约4重量％至约7重量％。
11.如权利要求1至10中任一项所述的活性成份辅助组合物，还包含一种或多种氨基酸，所述一种或多种氨基酸选自但不限于下组：L-色氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-精氨酸、L-丙氨酸、L-天门冬酰氨酸、L-天门冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、D-色氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-脯氨酸、D-酪氨酸、D-苯丙氨酸、D-精氨酸、D-丙氨酸、D-天门冬酰氨酸、D-天门冬氨酸、D-半胱氨酸、D-谷氨酰胺、D-组氨酸、D-赖氨酸、D-甲硫氨酸、D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-缬氨酸及甘氨酸。
12.如权利要求11所述的活性成份辅助组合物，其中所述氨基酸的含量范围是所述活性成份辅助组合物的约0.001重量％至约50重量％、约0.01重量％至约20重量％、约0.1重量％至约10重量％，或约0.1重量％至约2重量％。
13.如权利要求1至12中任一项所述的活性成份辅助组合物，还包含薄荷醇，所述薄荷醇的含量范围是所述活性成份辅助组合物的约0.01重量％至约20重量％、约0.1重量％至约10重量％、约1重量％至约5重量％，或约1重量％至约3重量％。
14.如权利要求1至13中任一项所述的活性成份辅助组合物，还包含溶剂。
15.如权利要求14所述的活性成份辅助组合物，其中所述溶剂包含水，所述水的含量范围是所述活性成份辅助组合物的约1重量％至约99重量％、约50重量％至约95重量％、约75重量％至约95重量％，或约80重量％至约95重量％。
16.如权利要求14或15所述的活性成份辅助组合物，其中所述溶剂包含一种或多种醇，所述一种或多种醇的含量范围是所述活性成份辅助组合物的约1重量％至约99重量％、约5重量％至约75重量％、约10重量％至约50重量％，或约10重量％至约25重量％。
17.如权利要求16所述的活性成份辅助组合物，其中所述一种或多种醇选自下组：乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇。
18.如权利要求14至17中任一项所述的活性成份辅助组合物，其中所述溶剂包含甘油，所述甘油的含量范围是所述活性成份辅助组合物的约1重量％至约50重量％、约1重量％至约25重量％、约5重量％至约20重量％，或约5重量％至约10重量％。
19.如权利要求14至18中任一项所述的活性成份辅助组合物，其中所述溶剂包含二甲基亚砜，所述二甲基亚砜的含量范围是所述活性成份辅助组合物的约1重量％至约80重量％、约5重量％至约70重量％、约10重量％至约50重量％，或约20重量％至约30重量％。
20.如权利要求1至19中任一项所述的活性成份辅助组合物，还包含一种或多种佐剂，所述一种或多种佐剂选自下组：防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、抗菌剂和抗真菌剂。
21.如权利要求20所述的活性成份辅助组合物，其中所述抗菌剂和所述抗真菌剂选自下组：对羟苯甲酸酯、氯丁醇及苯酚山梨酸。
22.一种向对象递送活性成份化合物的方法，包括通过一种给药途径施用权利要求1至21中任一项所述的活性成份辅助组合物，所述给药途径选自下组：经肤、经黏膜、经鼻、局部及其任何组合。
23.如权利要求22所述的方法，其中通过喷雾或滚涂向所述对象施用所述活性成份辅助组合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110755333A (zh) * 2019-12-03 2020-02-07 吉林省强参生物技术有限公司 一种组合物及其在制备防蓝光抗衰老的护肤品中的应用
CN111249300A (zh) * 2020-02-11 2020-06-09 山东大学 褪黑素联合弥可保在治疗糖尿病创面愈合障碍中的应用
CN111265541A (zh) * 2020-03-22 2020-06-12 北京泰克美高新技术有限公司 一种用于改善失眠和缓解压力的液体制剂保健品

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2699722B1 (es) * 2015-12-21 2020-01-02 Nanjing Jianrong Bio Tech Co Ltd Composicion para tratar enfermedades de las neuronas motoras y uso de la misma
CN105816438A (zh) * 2016-04-08 2016-08-03 徐海燕 一种治疗心脏神经官能症的胶囊剂及其制备方法
JP6952468B2 (ja) * 2017-01-31 2021-10-20 中外製薬株式会社 ビタミンｄ化合物を含有する水性医薬組成物
US20200030450A1 (en) * 2017-03-16 2020-01-30 Repoceuticals Aps Compositions for retarding the decomposition of melatonin in solution
WO2020207974A1 (en) * 2019-04-10 2020-10-15 Danmarks Tekniske Universitet Cell-penetrating conjugate systems

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0552405A1 (en) * 1992-01-24 1993-07-28 LINTEC Corporation A percutaneous absorption promoter, a tape plaster and a method of promoting percutaneous absorption
WO1997036598A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Lippman Richard D Use of aminoalkylcarboxylic derivatives
US8394813B2 (en) * 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6889274A (en) 1973-05-17 1975-11-20 Astra Laekemedel Ab Treatment of neurological disorders
GB8517301D0 (en) 1985-07-09 1985-08-14 Salim A S M Synergistic biologically active substances
US4732892A (en) * 1985-07-12 1988-03-22 American Home Products Corporation L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers
DE3800301A1 (de) 1988-01-08 1989-07-20 Rudolf Leitz Procainhaltige salbe und ihre verwendung
AU660336B2 (en) 1991-10-18 1995-06-22 Alza Corporation Device for the transdermal administration of melatonin
AU705904B2 (en) 1994-06-15 1999-06-03 Textile Research Institute Inc Methods of lightening hyperpigmented regions in mammalian skin
JPH0827002A (ja) * 1994-07-20 1996-01-30 Sankyo Co Ltd 塩基性薬物の角質層への貯留を解消する製剤
US6190693B1 (en) * 1998-04-17 2001-02-20 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Pharmaceutical methods of delivering folic acid
US6444241B1 (en) 2000-08-30 2002-09-03 Wm. Wrigley Jr. Company Caffeine coated chewing gum product and process of making
US7078016B2 (en) 2001-11-21 2006-07-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of caffeine through an inhalation route
ES2320103T3 (es) 2001-06-26 2009-05-19 L'oreal Composiciones que comprenden un compuesto de baja solubilidad y un derivado lipofilo de acido aminado, utilizaciones y procedimientos correspondientes.
US20030165585A1 (en) 2002-02-25 2003-09-04 Mann Maria A. Xanthine-containing compositions for oral administration and uses related thereto
AU2003282100A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-04 L'oreal Process for dissolving lipophilic compounds, and cosmetic composition
US20060130675A1 (en) 2004-11-30 2006-06-22 Crawford David S Transdermal nutritional supplement delivery patch
US7560465B2 (en) 2005-03-31 2009-07-14 Richard Holschen Compositions and methods for delivery of caffeine
EP1952845A1 (en) 2007-01-26 2008-08-06 DSMIP Assets B.V. Use of an astaxathin derivative for cosmetic purposes
FR2935378B1 (fr) 2008-08-29 2015-03-27 Seppic Sa Utiisation de n-acyl aminoacides comme principes actifs cosmetiques et pharmaceutiques, capables de reduire l'etat inflammatoire des fibroblastes replicatifs senescents issus du derme humain adulte; compositions cosmetiques anti-age
US9085508B2 (en) 2008-09-24 2015-07-21 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester compound, composition and method of use
WO2010065936A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Chongxi Yu High penetration compositions and their applications
JP5739614B2 (ja) 2009-11-09 2015-06-24 サントリー食品インターナショナル株式会社 アミノ酸を高濃度に含有する茶飲料
WO2012048204A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Virginia Commonwealth University Prodrugs utilizing a transporter directed uptake mechanism
CN103221025B (zh) 2010-11-22 2017-04-05 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 Uv‑过滤剂在制造用来增强白藜芦醇的皮肤渗透性的局部化妆品组合物中的用途
WO2013054809A1 (ja) * 2011-10-14 2013-04-18 大正製薬株式会社 皮膚外用剤
EP2964231A4 (en) 2013-03-08 2016-11-23 Benjamin M Yu METHODS AND COMPOSITIONS FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF CAFFEINE AS SOLUTION OR SUSPENSION

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0552405A1 (en) * 1992-01-24 1993-07-28 LINTEC Corporation A percutaneous absorption promoter, a tape plaster and a method of promoting percutaneous absorption
WO1997036598A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Lippman Richard D Use of aminoalkylcarboxylic derivatives
US8394813B2 (en) * 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110755333A (zh) * 2019-12-03 2020-02-07 吉林省强参生物技术有限公司 一种组合物及其在制备防蓝光抗衰老的护肤品中的应用
CN111249300A (zh) * 2020-02-11 2020-06-09 山东大学 褪黑素联合弥可保在治疗糖尿病创面愈合障碍中的应用
CN111249300B (zh) * 2020-02-11 2021-03-26 山东大学 褪黑素联合甲钴胺在治疗糖尿病创面愈合障碍中的应用
CN111265541A (zh) * 2020-03-22 2020-06-12 北京泰克美高新技术有限公司 一种用于改善失眠和缓解压力的液体制剂保健品

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