CN103228618A - 新化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供左旋多巴前药，其克服了给药次数多、频繁给药所表现出的副作用等、由左旋多巴在血液中的动态所引起的问题。（2S）－2－氨基－3－（3，,4－二（（2－（苯甲酰氧基）－2－甲基丙酰基）氧基）苯基）丙酸、其盐或其溶媒合物为左旋多巴的前药，通过口服给药实现左旋多巴在血液中的平稳推移，因此，作为克服了左旋多巴制剂的问题的帕金森病和/或帕金森综合症的预防剂和/或治疗剂有用。

Description

新化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及在帕金森病和/或帕金森综合征的预防和/或治疗中有用的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物、以及它们的晶型。
背景技术
帕金森病是由多巴胺神经的变性、脱落为起因而引发的、老年人的一种代表性神经变性疾病，被指定为特定疾病(疑难病症)之一。帕金森病的发病率为10万人中有100～300人，其临床症状可大致分为运动症状和非运动症状。对于运动症状，发现有锥体外系症状的震颤(tremor)、运动不能(akinesia)、强直(rigidity)、姿势保持反射障碍(postural instability)等症状，其中，公知震颤、运动不能、强直这3个症状是帕金森病的3个主要特征。
另一方面，作为非运动症状，发现有：例如，便秘、流口水等消化器官症状，直立性低血压、餐后性低血压、多汗、脂颜、排尿障碍、性功能障碍等的自律神经症状，或者、情感淡漠(apathy)、快感缺乏(anhedonia)、抑郁症、不安、幻觉等精神症状。而且，帕金森病患者也多并发痴呆等认知障碍。
此外，公知：即使不是帕金森病，有时也会因脑血管障碍、脑肿瘤、脑炎等疾病、药物副作用、中毒等原因导致与帕金森病类似的症状。上述继发性地导致类似帕金森病症状的情形被统称为帕金森症综合征，也有将其和帕金森病等原发性帕金森病一起称作帕金森综合征。
作为帕金森病和/或帕金森综合征的代表性治疗手段，实施多巴胺补充疗法。多巴胺补充疗法中所使用的药物之一左旋多巴(L-多巴或L-3,4-二羟基苯丙氨酸)是在20世纪60年代后半期研制的药物，时至今日仍然被用作帕金森病治疗的第一选择药物。
然而，左旋多巴在药代动力学方面存在问题，其难以将血药浓度控制在有效血药浓度附近。在口服给予左旋多巴时，左旋多巴通过存在于小肠上部的氨基酸输送体被快速吸收。左旋多巴的血药浓度在口服给药后30分钟～2小时左右达到最高值，但是，在血液中的半衰期相当短，为1小时左右。此外，左旋多巴的吸收过程容易受到在胃内的滞留时间、胃液酸度等的影响，不稳定。
而且，被吸收的95%以上的左旋多巴通过位于中枢神经系统以外的器官(特别是肝脏)的芳香族L-氨基酸脱羧酶(aromatic L-amino aciddecarboxylase：AADC)被代谢，迅速转变为多巴胺。多巴胺无法通过血脑屏障，因而，上述在中枢神经系统以外的器官中生成的多巴胺并未到达脑内。因此，认为被吸收的左旋多巴中，可分布至中枢神经系统显示出药效的不足1%。
如上所述，左旋多巴存在吸收不稳定、在血液中的持续时间短、而且转移至中枢神经系统的比例(脑转移率)较小这样的药代动力学问题，因此，需要每天服药3次以上，也会根据患者情况每天服用12次。
而且，进一步地，左旋多巴存在从治疗开始后，经数年后效果逐渐变弱这样的问题。其原因在于：根据病情的演变，脑内积蓄多巴胺的能力降低，得到适宜的治疗效果的左旋多巴的血药浓度范围(治疗窗)变窄，由于这一不期望的性质，即使对于那些现在每天服用3次左旋多巴即可达到治疗效果的患者而言，在数年后，也回访到不得不服用更多次药物的状况。
历来就认识到了左旋多巴的“服用次数多”的问题，为了克服这一问题、得到只要少次给药就能获得对帕金森病和/或帕金森综合征的较高的治疗效果，一直在考虑抑制左旋多巴的高给药量、或者末梢组织的芳香族L-氨基酸脱羧酶的方法。对于抑制末梢组织的芳香族L-氨基酸脱羧酶，开发了该酶的抑制剂(DCI：多巴脱羧酶抑制剂)，目前在临床上使用将DCI配合在左旋多巴中进行制剂化所得到的制剂(左旋多巴/DCI配合剂)。与仅服用左旋多巴的情况相比，左旋多巴/DCI配合剂可以改善左旋多巴向脑内的转移率，左旋多巴的服药量变为约1/5。但是，通过与DCI配合使用，左旋多巴的血药半衰期依然为1小时左右，未发生变化，在血液中的左旋多巴浓度的持续性方法没有任何改善。
另外，对于左旋多巴的高给药量，从副作用的观点来看，不能现实地实施。左旋多巴的血药浓度的有效窗较窄，而且与毒性窗的偏离较小。在尝试通过实际连续的给予有效血药浓度的上限附近、或者若干超过该药量的左旋多巴来进行治疗的病例中，在治疗初期产生胃症状、直立性低血压、悸动等副作用，在治疗开始2～3个月后，表现出运动障碍、精神症状等严重的中枢性副作用。由于上述副作用，在必需左旋多巴的患者中，无法服用足够量的左旋多巴的病例并不少见。
即使将左旋多巴的抑制剂与左旋多巴组合在一起，或者改变左旋多巴本身的给药方法，也无法改善左旋多巴的“服用次数多”。此外，对于必需左旋多巴的患者而言，超过有效血药浓度的左旋多巴的频繁暴露而表现出来的运动障碍等副作用也是亟需解决的问题。
鉴于上述情况，为了解决由上述的“服用次数多”、“频繁给药导致的副作用的出现”等起因于左旋多巴的血药动态的问题，大量报道了左旋多巴本身的前药。
例如，国际公开第2009/101616号小册子中记载的通式(A)所示的左旋多巴和GABA的共轭物，
【化学式1】
Figure BDA00003278296600031
(式中、R1A-R3A各自独立地表示氢原子、4-氨基丁酰基、或丁酰基；R4A表示氢原子、烷基、丁酰基氧基烷基、或4-氨基丁酰基氧基烷基。)，(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献1)；
国际公开第2009/022098号小册子中记载的式(B)所示的3,3-二甲基-丁酸4-((S)-2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2-(3,3-二甲基-丁酰基氧基)-苯基酯(参考专利文献2)，
【化学式2】
Figure BDA00003278296600041
；
国际公开第2008/079387号小册子中记载的通式(C)所示的化合物，
【化学式3】
Figure BDA00003278296600042
(式中、R1C表示C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基等；R2C和R3C各自独立地表示C1-8烷基、取代C1-8烷基、C1-8烷氧基等；R4和R5C各自独立地表示氢原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基等。)，(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献3)；
国际公开第2007/104959号小册子中记载的通式(D)所示的化合物，
【化学式4】
Figure BDA00003278296600051
(式中，R1D和R2D各自独立地表示-C(＝O)R5D、或-C(＝O)OR5D，或者R1D和R2D中的至少之一表示氢原子，另一个表示-C(＝O)R5D、或-C(＝O)OR5D；R3D和R4D各自独立地表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基等；R5D表示氢原子、任选被取代的C1-6烷基、或-CH2QD；QD表示任选被取代的3-6元单环碳环或杂环。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献4)；
国际公开第2007/109882号小册子中记载的通式(E)所示的化合物，
【化学式5】
Figure BDA00003278296600052
(式中、XE表示NR7E(R7E表示氢原子或酰基团等。)；R1E表示氢原子、NH2、或C1-10烷基等；R2E表示氢原子、或C1-10烷基等；R’2E表示氢原子、或C1-10烷基等；R3E表示氢原子、＝O、或SR8E(R8E表示氢原子或C1-10烷基等。)等；R4E和R5E各自独立地表示OH、NH2、或SH；R6E表示氢原子、F、Cl、Br、或I等。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献5)；
国际公开第2006/119758号小册子中记载的通式(F)所示的化合物，
【化学式6】
Figure BDA00003278296600061
(式中，R1F和R2F各自独立地表示-H、-CO-H、-CO-CH3等；R3F表示-CH2CH2O-R5F、-H、-CH3、-C2H5等；R4F和R5F各自独立地表示-CO-R6F、-CO-R7F、-H等；R6F和R7F各自独立地表示碳原子数为2-25的直链烷基链、碳原子数为2-25的支链烷基链等。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献6)；
国际公开第2005/121070号小册子中记载的通式(G)所示的化合物，
【化学式7】
Figure BDA00003278296600071
(式中，R1G和R2G各自独立地表示氢原子、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基等；R3G和R4G各自独立地表示氢原子、-C(O)OR7G,-C(O)R7G等；R5G选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基等；R7选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基等；nG表示1-6的整数。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献7)；
国际公开第2005/121069号小册子中记载的通式(H)所示的化合物，
【化学式8】
Figure BDA00003278296600072
(式中，QH选自-XH-CO-和-CO-XH；XH选自-O-和-NR6H；R6H选自氢原子、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基等；nH表示2-4的整数；R1H和R2H各自独立地选自氢原子、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基等；R3H和R4H各自独立地选自氢原子、-C(O)OR7H、-C(O)R7H等；R5H选自氢原子、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基等；R7H选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基等。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献8)；
欧州专利申请公开第728469号说明书中记载的通式(J)所示的化合物，
【化学式9】
Figure BDA00003278296600081
(式中、X1J表示氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基氧基等；X2J表示羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基氧基等；mJ＋nJ为5以下；R1J表示羰基、烷氧基羰基、苄基氧基羰基等；R2J表示氢原子、烷基、烷基羰基、烷基氧基羰基、苄基氧基羰基等；R3J表示氢原子或烷基团等。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献9)；
日本特开昭49-061135号公报中记载的通式(K)所示的化合物，
【化10】
Figure BDA00003278296600091
(式中、nK表示0-2的整数。)(参考专利文献10)；
德国专利申请公开第2153800号说明书中记载的通式(L)所示的化合物，
【化学式11】
Figure BDA00003278296600092
(式中、R1L表示C1-7烷氧基、C3-8烯基烷氧基、或苯基C1-7烷氧基；R2L表示氢原子；R3L表示氢原子或含有1-18个碳原子的取代基等；R4L表示含有1-18个碳原子的取代基等。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献11)；
美国专利第4065566号说明书中记载的通式(M)所示的化合物，
【化学式12】
(式中、RM表示氢原子、酰基、或
【化学式13】
Figure BDA00003278296600102
；
R1M表示羟基团或-OMM基团；MM表示碱金属或铵离子；
R2M表示
【化学式14】
Figure BDA00003278296600103
。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献12)；
日本特开昭47-031949号公报中记载的通式(P)所示的化合物，
【化学式15】
Figure BDA00003278296600111
(式中，R1P表示氢原子或酯残基；R2PCO表示有机酰基。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献13)；
日本特开昭50-029527号公报中记载的通式(Q)所示的化合物，
【化学式16】
Figure BDA00003278296600112
(式中，nQ表示0-2；RQ表示CH3或C2H。)(参考专利文献14)；
日本特开昭48-072150号公报中记载的通式(S)所示的化合物，
【化学式17】
Figure BDA00003278296600113
(式中，R1S表示氢原子、低级烷基或羧基-保护基；R2S表示氨基-保护基。)(参考专利文献15)；
日本特开昭47-031950号公报中记载的通式(T)所示的化合物，
【化学式18】
Figure BDA00003278296600121
(式中，R1T表示氢原子或酯残基；R2TCO表示有机酰基。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献16)；
美国专利第US3998799号说明书中记载的通式(U)所示的化合物，
【化学式19】
Figure BDA00003278296600122
(式中，RU表示氢原子、酰基团等；R1U表示羟基和-OMU基团；MU选自碱金属和铵离子；R2U表示-COR3U；R3U表示N,N-(C1-C2)-二烷基氨基酸或C4-C6-环烷基氨基酸等。)(需要说明的是，各基团的定义为摘引的基团。)(参考专利文献17)；
和
神经心理学(Neuropsychobiology)、1988年、19卷、4号、180-185页中记载的式(V)所示的化合物(参考非专利文献1)，
【化学式20】
等。
然而，本发明中公开的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物及其用途，在现有的任何现有技术中均没有记载，此外，将现有技术进行任意组合也无法获得本发明。
现有技术文献
【专利文献】
【专利文献1】国际公开第2009/101616号小册子
【专利文献2】国际公开第2009/022098号小册子
【专利文献3】国际公开第2008/079387号小册子
【专利文献4】国际公开第2007/104959号小册子
【专利文献5】国际公开第2007/109882号小册子
【专利文献6】国际公开第2006/119758号小册子
【专利文献7】国际公开第2005/121070号小册子
【专利文献8】国际公开第2005/121069号小册子
【专利文献9】欧州专利申请公开第728469号说明书
【专利文献10】日本特开昭49-061135号公报
【专利文献11】德国专利申请公开第2153800号说明书
【专利文献12】美国专利第4065566号说明书
【专利文献13】日本特开昭47-031949号公报
【专利文献14】日本特开昭50-029527号公报
【专利文献15】日本特开昭48-072150号公报
【专利文献16】日本特开昭47-031950号公报
【专利文献17】美国专利第US3998799号说明书
【非专利文献】
【非专利文献1】ニューロサイコバイオロジー(Neuropsychobiology)、1988年、19卷、4号、180-185页
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于研发左旋多巴的前药，该左旋多巴的前药克服了帕金森病和/或帕金森综合征的患者中存在的左旋多巴的药代动力学问题，以较少的给药次数即可实现左旋多巴的有效血药浓度，具体而言，该左旋多巴的前药可以实现左旋多巴在人体中以平缓的血药浓度变化的有效血药浓度(有效血浆中浓度为0.4-1μg/mL)，尽可能减少出现运动障碍、剂末现象(Wearing Off)等副作用的可能性。
解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：新物质(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸解决了上述课题，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
［1］(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物；
［2］上述［1］所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐、或(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐；
［3］上述［2］所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体；
［4］上述［3］所述的化合物，其熔点为约177.0℃至约181.9℃；
［5］上述［3］或［4］所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在2θ约为4.03、7.21、9.98、10.72、17.93以及19.20度处具有峰；
［6］上述［3］～［5］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2θ约为4.03、7.21、9.98、10.72、11.93、12.90、13.48、14.65、15.23、15.99、16.56、17.23、17.93、19.20、20.88、21.66、22.36、22.50以及24.58度处具有峰；
［7］上述［3］～［6］中任一项所述的化合物，其以图4所示的粉末X射线衍射光谱图谱为特征；
［8］上述［3］～［7］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，具有约148.7℃的放热峰、以及具有约184.7℃、约194.7℃和约200.3℃的吸热峰；
［9］上述［3］～［8］中任一项所述的化合物，其以图5所示的差示扫描量热测定图谱为特征；
［10］上述［3］～［9］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在红外吸收光谱中，在1771、1720、1632、1602、1543、1506、1469、1451、1387、1359、1316、1287、1203、1165、1093、1069、1026、957、937、898、863、802、742、710、687、615、557、526、490、482、452、424、416、和408cm-1处具有吸收；
［11］上述［3］～［10］中任一项所述的化合物，其以图6所示的红外吸收光谱图为特征；
［12］上述［3］所述的化合物，其熔点为约174.7℃～约179.0℃；
［13］上述［3］或［12］所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在2θ约为4.62度处具有峰；
［14］上述［3］、［12］和［13］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2θ约为4.62、8.40、9.54、12.08、15.38和18.16度处具有峰；
［15］上述［3］、［12］～［14］中任一项所述的化合物，其以图7所示的粉末X射线衍射光谱图谱为特征；
［16］上述［3］和［12］～［15］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，具有约183.3℃的放热峰、以及具有约192.2℃和约200.8℃的吸热峰；
［17］上述［3］和［12］～［16］中任一项所述的化合物，其以图8所示的差示扫描量热测定图谱为特征；
［18］上述［3］和［12］～［17］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在红外吸收光谱中，在1771、1715、1608、1505、1469、1452、1411、1386、1368、1352、1315、1288、1256、1201、1166、1092、1070、1026、955、895、865、803、744、711、675、617、605、472、444、432、和414cm-1处具有吸收；
［19］上述［3］和［12］～［18］中任一项所述的化合物，其以图9所示的红外吸收光谱图为特征；
［20］上述［2］所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体；
［21］上述［20］所述的化合物，其熔点为约132.0℃～约136.0℃；
［22］上述［20］或[21]所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在2θ约为10.97、11.58、14.83、16.36、16.70、19.42、20.58、和21.69度处具有峰；
［23］上述［20］～[22]中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2θ约为5.15、6.97、7.46、10.97、11.58、13.74、14.83、15.20、16.10、16.36、16.70、17.35、18.30、18.83、19.42、19.95、20.58、21.69、22.63、22.84、和24.00度处具有峰；
［24］上述［20］～[23]中任一项所述的化合物，其以图10所示的粉末X射线衍射光谱图谱为特征；
［25］上述［20］～[24]中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，约在135.95℃具有吸热峰；
［26］上述［20］～[25]中任一项所述的化合物，其以图11所示的差示扫描量热测定图谱为特征；
［27］上述［20］～[26]中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在红外吸收光谱中，在1780、1712、1599、1508、1452、1388、1316、1289、1217、1166、1120、1090、1071、1036、1026、1010、957、900、864、817、742、713、680、622、567、550、472、和440cm-1处具有吸收；
［28］上述［20］～[27]中任一项所述的化合物，其以图12所示的红外吸收光谱图为特征；
［29］上述［20］所述的化合物，其熔点为约132.3℃～约135.3℃；
［30］上述［20］或［29］所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在2θ约为10.01、11.88、13.87、15.01、15.87、16.07、17.81、18.65、19.17、和22.11度处具有峰；
［31］上述［20］、［29］和［30］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2θ约为4.04、5.04、5.54、6.11、6.60、7.96、8.62、10.01、10.32、11.88、12.88、13.87、15.01、15.87、16.07、16.74、17.17、17.81、18.65、19.17、19.72、20.27、20.93、21.67、22.11、22.56、23.11、23.47、和24.21度处具有峰；
［32］上述［20］和［29］～［31］中任一项所述的化合物，其以图13所示的粉末X射线衍射光谱图谱为特征；
［33］上述［20］和［29］～［32］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，在约134.54℃处具有吸热峰；
［34］上述［20］和［29］～［33］中任一项所述的化合物，其以图14所示的差示扫描量热测定图谱为特征；
［35］上述［20］和［29］～［34］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在红外吸收光谱中，在1781、1711、1600、1507、1315、1287、1220、1203、1166、1119、1088、1070、1036、1027、1010、944、898、863、816、713、681、617、567、531、517、507、484、470、452、437、421、和413cm-1处具有吸收；
［36］上述［20］和［29］～［35］中任一项所述的化合物，其以图15所示的红外吸收光谱图为特征；
［37］上述［2］所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体；
［38］上述［37］所述的化合物，其熔点为约112.0℃～约117.0℃；
［39］上述［37］或［38］所述的化合物，其以图16所示的粉末X射线衍射光谱图谱为特征；
［40］上述［37］～［39］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，在约82.83℃处具有吸热峰；
［41］上述［37］～［40］中任一项所述的化合物，其以图17所示的差示扫描量热测定图谱为特征；
［42］上述［37］～［41］中任一项所述的化合物，其中，所述的化合物在红外吸收光谱中，在3409、2992、2944、2865、2629、1970、1774、1718、1655、1601、1585、1508、1470、1452、1428、1388、1369、1317、1290、1258、1204、1168、1125、1093、1070、1026、1003、958、866、806、741、714、687、617、530、496、467、447、和419cm-1处具有吸收；
［43］上述［37］～［42］中任一项所述的化合物，其以图18所示的红外吸收光谱图为特征；
［44］药物组合物，其含有(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物；
［45］上述［44］所述的药物组合物，其为帕金森病和/或帕金森综合征的预防剂和/或治疗剂；
［46］药物，其通过将(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物，以及芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂组合在一起而形成；
［47］上述［46］所述的药物，其中，芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂为卡比多巴水合物、或盐酸苄丝肼；
［48］上述［46］所述的药物，其中，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂为恩他卡朋、托卡朋、硝替卡朋、BIA-3-202、或CGP-28014；
［49］上述［46］～［48］中任一项所述的药物，其为配合剂；
［50］帕金森病和/或帕金森综合征的预防和/或治疗方法，该方法包括：
给予哺乳动物以有效量的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物；
［51］上述［50］所述的预防和/或治疗方法，其进一步给予有效量的芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂；
［52］(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物，其用于预防和/或治疗帕金森病和/或帕金森综合征；
［53］(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物，其用于在预防和/或治疗帕金森病和/或帕金森综合征时、与芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂组合使用；
［54］(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物在用于制造帕金森病和/或帕金森综合征的预防剂和/或治疗剂中的用途；
［55］帕金森病和/或帕金森综合征的预防剂和/或治疗剂，其含有(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物；
［56］(S)-((4-(3-(苄基氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)-1,2-亚苯基)二(氧基))二(2-甲基-1-氧代丙烷-2,1-二基)二苯甲酸酯或其盐；和
［57］(S)-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸或其盐等。
发明的效果
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物(下文有时将其统称为“本发明化合物”。)，是克服了左旋多巴的药代动力学问题的、以较少的给药次数即可实现左旋多巴的有效血药浓度的左旋多巴的前药。对于服用现有的左旋多巴的帕金森病和/或帕金森综合征患者，尤其是对于组合服用现有的DCI与左旋多巴的帕金森病和/或帕金森综合征患者，通过服用本发明化合物来代替左旋多巴，可以通过1天2次(至多1天3次)的给药次数，维持大约16小时之久的左旋多巴的有效血药浓度。对于每天不得不服用6次～12次左旋多巴制剂的患者而言，以1天给药2次即可获得相同的有效性也可以提高服药的依从性。
此外，本发明化合物是可以获得左旋多巴在人体中的长时间的有效血药浓度(有效血浆中浓度为0.4-1μg/mL)的前药，通过左旋多巴的平缓的血药浓度变化，尽可能的减少了出现运动障碍、剂末现象(Wearing Off)等副作用的可能性。
此外，本发明化合物是不存在致突变(突变性)担忧的药物。本发明人通过研究发现：在使用哺乳动物进行的致突变试验法中，左旋多巴的前药、特别是在血中的持续性优异的数个化合物，大都存在致突变性。但是，本发明的化合物不存在致突变性，因此即使对于帕金森病和/或帕金森综合征这样的实际中必须服用数年、数十年药物的情况而言，患者可以持续地、安心地服用。
附图说明
【图1】表示在组合服用DCI(卡比多巴)的条件下给予左旋多巴或本发明化合物时，狗的血浆中的左旋多巴浓度的变化。
【图2】表示使用狗的组合服用DCI(卡比多巴)条件下的左旋多巴或本发明化合物的动态学数据所得到的、人血浆中左旋多巴浓度变化的模拟。
【图3】表示在内侧前脑束注入6-羟基多巴胺大鼠模型中，在组合服用DCI(苄丝肼)条件下给予左旋多巴或本发明化合物时的旋转运动的变化。
【图4】表示实施例9中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体(A型晶体)的粉末X射线衍射光谱图谱。
【图5】表示实施例9中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体(A型晶体)的差示扫描量热测定图谱。
【图6】表示实施例9中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体(A型晶体)的红外吸收光谱图。
【图7】表示实施例10中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体(B型晶体)的粉末X射线衍射光谱图谱。
【图8】表示实施例10中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体(B型晶体)的差示扫描量热测定图谱。
【图9】表示实施例10中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体(B型晶体)的红外吸收光谱图。
【图10】表示实施例6中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体(A型晶体)的粉末X射线衍射光谱图谱。
【图11】表示实施例6中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体(A型晶体)的差示扫描量热测定图谱。
【图12】表示实施例6中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体(A型晶体)的红外吸收光谱图。
【图13】表示实施例7中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体(B型晶体)的粉末X射线衍射光谱图谱。
【图14】表示实施例7中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体(B型晶体)的差示扫描量热测定图谱。
【图15】表示实施例7中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体(B型晶体)的红外吸收光谱图。
【图16】表示实施例5中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体的粉末X射线衍射光谱图谱。
【图17】表示实施例5中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体的差示扫描量热测定图谱。
【图18】表示实施例5中得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体的红外吸收光谱图。
发明的具体实施方式
在本发明中，(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸是指下式所示的化合物，
【化学式21】
Figure BDA00003278296600231
。
在本发明中，若无特别说明，如本领域技术人员所理解，下述符号
【化学式22】
Figure BDA00003278296600232
表示键合于纸面后一侧(即α-构型)，
【化学式23】
Figure BDA00003278296600233
表示键合于纸面上(即β-构型)，
【化学式24】
Figure BDA00003278296600234
表示α-构型、β-构型或它们的任意混合物。
在本发明中，如无特别说明，异构体包含全部情况。例如，不对称碳的存在等产生的异构体(R体、S体、α-构型、β-构型、对映异构体、非对映异构体)、具有旋光性的光学活性体(D体、L体、d体、l体)、色谱分离得到的极性体(高极性体、低极性体)、平衡化合物(例如，酰胺键产生的互变异构体等)、旋转异构体、上述的任意比例的混合物、外消旋混合物，均包含在本发明中。
在本发明中，(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸可以按照公知的方法转变为适当的盐。盐优选为水溶性的。作为适当的盐，可以列举如下：酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐这样的无机酸盐，例如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、羟基乙磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐这样的有机酸盐等)；酸性天然氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸等)的盐；碱金属(例如，钾、钠等)的盐；碱土金属(例如，钙、镁等)的盐；铵盐；四甲基铵盐；四丁基铵盐；药学上可接受的有机胺(例如，烷基胺(例如，甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺等)、杂环胺(例如，吡啶、甲基吡啶、哌啶等)、烷醇胺(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺、环戊基胺、苄基胺、二苄基胺、苯乙基胺、三(羟基甲基)甲基胺、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐；或碱性天然氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸等)的盐等。
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸和其盐可以转变为溶剂合物。溶剂合物优选为低毒性且水溶性的。作为适当的溶剂合物，可以列举如下：例如与水、醇类溶剂(例如，乙醇等)的溶剂合物。
此外，构成(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸和其盐、或它们的溶剂合物的各原子，可以根据需要任选被其同位素(例如，2H、3H、13C、14C、35S、125I等)等取代。
在本发明中，(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物，即本发明化合物对其晶型没有限定，可以是晶体，此外，也可以是非晶体。或者，为晶体与非晶体的任意比例的混合物。本发明化合物究竟形成了怎样的晶型，可以通过单独使用、或者组合使用例如粉末X射线衍射光谱法、差示扫描量热测定法、红外吸收光谱法、熔点测定法等晶体学解析中所使用的公知的分析方法进行测定来判断。
本发明化合物中，例如，确认(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸至少形成2种晶型(本说明书中，为了方便起见，区分A型晶体、B型晶体来记载。)。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的A型晶体，其特征在于：例如，在利用粉末X射线衍射光谱法进行分析时，至少在2θ约为4.03、7.21、9.98、10.72、17.93、和19.20度处具有峰，优选在2θ约为4.03、7.21、9.98、10.72、11.93、12.90、13.48、14.65、15.23、15.99、16.56、17.23、17.93、19.20、20.88、21.66、22.36、22.50、和24.58度处具有峰，进一步优选显示出下文所述的实施例9的表3中记载的数据，尤其优选显示出与图4所示粉末X射线光谱图谱实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的A型晶体，其特征在于：例如，在利用差示扫描量热测定法进行分析时，具有148.7℃附近的放热峰，以及184.7、194.7、和200.3℃附近的吸热峰，优选显示出与图5所示差示扫描量热测定图谱实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的A型晶体，其特征在于：例如，在利用红外吸收光谱法的分析中，在1771、1720、1632、1602、1543、1506、1469、1451、1387、1359、1316、1287、1203、1165、1093、1069、1026、957、937、898、863、802、742、710、687、615、557、526、490、482、452、424、416、和408cm-1处具有吸收，优选显示出与图6所示的红外吸收光谱图实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的A型晶体，其特征在于：例如，在利用熔点测定法进行分析时，显示约177.0～181.9℃的熔点。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的B型晶体，其特征在于：例如，在利用粉末X射线衍射光谱法进行分析时，至少在2θ约为4.62度处具有峰，优选在2θ约为4.62、8.40、9.54、12.08、15.38、和18.16度处具有峰，进一步优选显示出下文所述的实施例10的表4中记载的数据，尤其优选显示出与图7所示的粉末X射线衍射光谱图谱实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的B型晶体，其特征在于：例如，在利用差示扫描量热测定法进行分析时，具有183.3℃附近的放热峰，以及192.2、和200.8℃附近的吸热峰，优选显示出与图8所示的差示扫描量热测定图谱实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的B型晶体，其特征在于：例如，在利用红外吸收光谱法进行分析时，在1771、1715、1608、1505、1469、1452、1411、1386、1368、1352、1315、1288、1256、1201、1166、1092、1070、1026、955、895、865、803、744、711、675、617、605、472、444、432、和414cm-1处具有吸收，优选显示出与图9所示的红外吸收光谱图实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的B型晶体，其特征在于：例如，在利用熔点测定法进行分析时，显示约174.7～179.0℃的熔点。
此外，在本发明化合物中，例如，确认(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐至少形成2种晶型(本说明书中，为了方便起见，区分A型晶体、B型晶体来记载。)。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的A型晶体，其特征在于：例如，在利用粉末X射线衍射光谱法进行分析时，至少在2θ约为10.97、11.58、14.83、16.36、16.70、19.42、20.58、和21.69度处具有峰，优选2θ约为5.15、6.97、7.46、10.97、11.58、13.74、14.83、15.20、16.10、16.36、16.70、17.35、18.30、18.83、19.42、19.95、20.58、21.69、22.63、22.84、和24.00度处具有峰，进一步优选显示出下文所述的实施例6的表1中记载的数据，尤其优选显示出与图10所示的粉末X射线衍射光谱图谱实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的A型晶体，其特征在于：例如，在利用差示扫描量热测定法进行分析时，具有135.95℃附近的吸热峰，优选显示出与图11所示的差示扫描量热测定图谱实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的A型晶体，其特征在于：例如，在利用红外吸收光谱法进行分析时，在1780、1712、1599、1508、1452、1388、1316、1289、1217、1166、1120、1090、1071、1036、1026、1010、957、900、864、817、742、713、680、622、567、550、472、和440cm-1处具有吸收，优选显示出与图12所示的红外吸收光谱图实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的A型晶体，其特征在于：例如，在利用熔点测定法进行分析时，显示约132.0～136.0℃的熔点。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的B型晶体，其特征在于：例如，在利用粉末X射线衍射光谱法进行分析时，至少在2θ约为10.01、11.88、13.87、15.01、15.87、16.07、17.81、18.65、19.17、和22.11度处具有峰，优选在2θ约为4.04、5.04、5.54、6.11、6.60、7.96、8.62、10.01、10.32、11.88、12.88、13.87、15.01、15.87、16.07、16.74、17.17、17.81、18.65、19.17、19.72、20.27、20.93、21.67、22.11、22.56、23.11、23.47、和24.21度处具有峰，进一步优选显示出下文所述的实施例7的表2中记载的数据，尤其优选显示出与图13所示的粉末X射线衍射光谱图谱实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的B型晶体，其特征在于：例如，在利用差示扫描量热测定法进行分析时，具有134.54℃附近的吸热峰，优选显示出与图14所示的差示扫描量热测定图谱实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的B型晶体，其特征在于：例如，在利用红外吸收光谱法进行分析时，在1781、1711、1600、1507、1315、1287、1220、1203、1166、1119、1088、1070、1036、1027、1010、944、898、863、816、713、681、617、567、531、517、507、484、470、452、437、421、和413cm-1处具有吸收，优选显示出与图15所示的红外吸收光谱图实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的B型晶体，其特征在于：例如，在利用熔点测定法进行分析时，显示约132.3～135.3℃的熔点。
进一步地，在本发明化合物中，例如，确认(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐形成非晶体的晶型。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体，其特征在于：例如，在利用粉末X射线衍射光谱法进行分析时，未确认到晶体样的峰。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体，其特征在于：例如，在利用差示扫描量热测定法进行分析时，具有82.83℃附近的吸热峰，优选显示出与图17所示的差示扫描量热测定图谱实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体，其特征在于：例如，在利用红外吸收光谱法进行分析时，在3409、2992、2944、2865、2629、1970、1774、1718、1655、1601、1585、1508、1470、1452、1428、1388、1369、1317、1290、1258、1204、1168、1125、1093、1070、1026、1003、958、866、806、741、714、687、617、530、496、467、447、和419cm-1处具有吸收，优选显示出与图18所示的红外吸收光谱图实质相同的数据。
对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体，其特征在于：例如，在利用熔点测定法进行分析时，显示约112.0～117.0℃的熔点。
本发明化合物的晶型，是由本说明书中公开的物理化学性质所确定的，各数据可在保证上述性质的前提下有稍许改变，不应该过于严苛要求。
例如，利用粉末X射线衍射光谱法所得到的数据、例如相对强度，会由于其性质、晶体生长方向、粒子大小、测定条件等而稍有变化，因此，在晶型的同一性确认中，衍射角(2θ)、整体性参数是重要的。此外，在晶型的同一性确认中，也可以根据需要，由粉末X射线衍射光谱图谱读取半峰宽，组合使用衍射角(2θ)、整体性参数和相对强度。
此外，利用差示扫描量热测定法、红外吸收光谱法得到的数据，会由于其性质、测定条件等而稍有变化，因此，在晶型的同一性确认中，整体性参数较为重要。
因此，利用粉末X射线衍射光谱法、差示扫描量热测定法、和红外吸收光谱法得到的至少一个数据的整体性参数与本说明书中公开的本发明化合物的晶型整体性参数类似的，全部包含在本发明中。
需要说明的是，本领域技术人员可以容易地理解到，本说明书下文附图中所记载的粉末X射线衍射光谱图谱，以衍射角(2θ)(度)作为横轴(2-θ-标度)，以衍射强度作为纵轴(Lin(计数))来表示，差示扫描量热测定图谱以时间(分钟)或温度(℃)作为横轴，以热流(热流)作为纵轴来表示，红外吸收光谱图以波长作为横轴(波数［cm-1］)，以透射率作为纵轴(％T)来表示。
本发明化合物为左旋多巴的前药，通过在生物体内进行代谢，例如，经过以下的(1)-(7)的中间体的全部或其中几个，生成左旋多巴：
(1)(S)-2-氨基-3-(3-((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-4-((2-羟基-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸；
(2)(S)-2-氨基-3-(4-((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-((2-羟基-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸；
(3)(S)-2-氨基-3-(3-((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-4-羟基苯基)丙酸；
(4)(S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-羟基-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸；
(5)(S)-2-氨基-3-(4-((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-羟基苯基)丙酸；
(6)(S)-2-氨基-3-(4-羟基-3-((2-羟基-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸；和
(7)(S)-2-氨基-3-(3-羟基-4-((2-羟基-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸。
如上所述，本发明化合物为可以实现左旋多巴在人体中的长时间有效血药浓度(有效血浆中浓度为0.4-1μg/mL)的前药，由于左旋多巴的血药浓度变化平缓，因此可以尽可能地减少出现运动障碍、剂末现象(Wearing Off)的副作用的可能性。
如下文所述的实施例中记载，本发明化合物所具有的上述特性，是通过本发明化合物所具有的药代动力学参数例如，(1)根据给予本发明化合物时左旋多巴的血药浓度变化计算出的“血药浓度-时间曲线下面积(AUC：area under the curve)”、(2)根据给予本发明化合物时左旋多巴的血药浓度推变化计算出的“口服给药后6小时的血浆中浓度和最高血浆中浓度(Cmax)的比例(Cmax/C6hr)”的组合而确定的。
其中，(1)根据给予本发明化合物时左旋多巴的血药浓度变化计算出的“血药浓度-时间曲线下面积(AUC：area under the curve)”可以作为左旋多巴暴露的指标，并且，(2)根据给予本发明化合物时左旋多巴的血药浓度推变化计算出的“口服给药后6小时的血浆中浓度和最高血浆中浓度(Cmax)的比例(Cmax/C6hr)”可以作为表示左旋多血药浓度变化的“平坦化程度”的指标。
对于羧酸酯酶的器官分布与人最接近的狗而言，口服给予本发明化合物，例如左旋多巴量为3mg/kg的情况下，在上述(1)的AUC方面，显示出例如0.6μg·hr/mL以上、优选0.7μg·hr/mL以上、进一步优选0.8μg·hr/mL以上、特别优选0.85μg·hr/mL以上的值。上述范围的各自的上限值，为口服给予适宜量的左旋多巴(在此为3mg/kg)时的左旋多巴的AUC值(作为实施例的值，公开了0.96μg·hr/mL)。
此外，在同条件下，在上述(2)的Cmax/C6hr中，本发明化合物显示例如100以下、优选75以下、进一步优选50以下、特别优选20以下、尤其优选10以下的值。
在狗的动态试验中，本发明化合物显示出上述(1)AUC、和(2)Cmax/C6hr的优选值的组合，由此可以得到在人体中“可长时间维持左旋多巴的有效血药浓度的前药”，并且，可以获得“可以实现左旋多巴的平缓的血药浓度变化，由此尽可能地减少出现运动障碍、剂末现象(Wearing Off)的副作用的可能性的前药”。
［本发明化合物的制造方法］
本发明化合物可以按照下文所述实施例中所示的方法进行制造。此外，可以按照以下所示方法、或者以其为基准的方法进行制造，但是并不限定于这些方法。
本发明化合物可以以左旋多巴为原料，
【化学式25】
按照(A)氨基的保护→(B)羧基的保护→(C)羟基的酰基化→(D)保护基的脱保护的顺序进行制造。此外，也可以根据需要，调整(A)和(B)的操作顺序。
(A)氨基的保护
氨基的保护反应是公知的，可以列举例如，(1)使用酰卤的方法、(2)使用混合酸酐的方法、(3)使用缩合剂的方法等。
对上述方法进行具体说明如下：
(1)使用酰卤的方法按照如下进行：例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中、或无溶剂的条件下，使羧酸和酰卤化剂(草酰氯、氯化亚砜等)于-20℃～回流温度进行反应，在碱(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺等)的存在下，使得到的酰卤和胺在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中、于0～40℃的温度进行反应。此外，可以在有机溶剂(二氧六环、四氢呋喃等)中、使用碱水溶液(碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠溶液等)，使得到的酰卤和胺于0～40℃的温度进行反应。
(2)使用混合酸酐的方法按照如下进行：例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中、或无溶剂的条件下，在碱(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺等)的存在下，使羧酸和酰卤(特戊酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)、酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)、或酸酐衍生物(二碳酸二叔丁基酯等)于0～40℃进行反应，并使得到的混合酸酐和胺在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中、于0～40℃进行反应。
(3)使用缩合剂的方法按照如下进行：例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二乙醚、四氢呋喃等)中、或无溶剂的条件下，在存在或不存在碱(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)的条件下，使用缩合剂(1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-［3-(二甲基氨基)丙基］碳二亚胺(EDC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、1-丙基磷酸环酐(1-propanephosphonic acid cyclicanhydride、T3P)等)，使用或不使用1-羟基苯并三唑(HOBt)，使羧酸和胺于0～40℃进行反应。
上述(1)、(2)和(3)的反应，均优选在惰性气体(氩、氮等)气体氛围条件下，在无水条件下进行。
作为氨基的保护基，可以列举如下：例如，苄基氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙基氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、苄基氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
(B)羧基的保护
羧基的保护反应是公知的，可以列举例如，(1)使用酰卤的方法、(2)使用混合酸酐的方法、(3)使用缩合剂的方法等。
对上述方法进行具体说明如下：
(1)使用酰卤的方法按照如下进行：例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中、或无溶剂条件下，使羧酸与酰卤化剂(草酰氯、氯化亚砜等)于-20℃～回流温度进行反应，在存在或不存在碱(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺等)的条件下，使所得到的酰卤和醇在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中、于0℃～所使用的溶剂的回流温度进行反应。此外，使用碱水溶液(碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠溶液等)在有机溶剂(二氧六环、四氢呋喃等)中、和酰卤于0～40℃进行反应。
(2)使用混合酸酐的方法按照如下进行：例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中、或无溶剂条件下，在碱(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺等)的存在下，使羧酸与酰卤(特戊酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)、或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)于0～40℃进行反应，使得到的混合酸酐和醇在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中、于0～40℃进行反应。
(3)使用缩合剂的方法按照如下进行：例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二乙醚、四氢呋喃等)中、或无溶剂条件下，在存在或不存在碱(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)的条件下，使用缩合剂(1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-［3-(二甲基氨基)丙基］碳二亚胺(EDC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、1-丙基磷酸环酐(1-propanephosphonic acid cyclicanhydride、T3P)等)，使用或不使用1-羟基苯并三唑(HOBt)，使羧酸和醇于0～40℃进行反应。
上述(1)、(2)和(3)的反应，均优选在惰性气体(氩、氮等)气体氛围条件下，在无水条件下进行。
作为羧基的保护基，可以列举例如，甲基、乙基、叔丁基、三氯乙基、苄基(Bn)、苯甲酰甲基(フェナシル)、对甲氧基苄基、三苯甲基、2-氯三苯甲基等。
(C)羟基的酰基化
对左旋多巴的氨基和羧基保护了的化合物，即
【化学式26】
Figure BDA00003278296600341
(式中，R101表示氨基的保护基，R102表示羧基的保护基。)
所示的化合物的羟基的酰基化可以按照如下进行：例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中、或无溶剂条件下，使
【化学式27】
Figure BDA00003278296600351
所示的羧酸和酰卤化剂(草酰氯、氯化亚砜等)于-20℃～回流温度进行反应，在碱(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙基胺等)的存在下、使得到的酰卤和醇在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、乙腈等)中、于0～40℃的温度进行反应。此外，使用碱水溶液(碳酸氢钠水溶液、或氢氧化钠溶液等)，在有机溶剂(二氧六环、四氢呋喃等)中和酰卤于0～40℃进行反应。
(D)保护基的脱保护
R101、R102所示保护基的脱保护反应是公知的，可以按照以下的方法进行。例如，可以列举：
(1)利用碱水解进行的脱保护反应，
(2)在酸性条件下的脱保护反应，
(3)利用氢化分解的脱保护反应，
(4)甲硅烷基的脱保护反应，
(5)使用金属的脱保护反应，
(6)使用金属络合物的脱保护反应等。
对上述方法进行具体说明如下：
(1)利用碱水解进行的脱保护反应，例如，在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、二氧六环等)中，使用碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)、或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、或其水溶液、或上述物质的混合物，于0～40℃的温度进行。
(2)在酸性条件下的脱保护反应，可以在例如有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、茴香醚等)中、有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)、或无机酸(盐酸、硫酸等)、或上述物质的混合物(溴化氢/乙酸等)中、于0～100℃的温度进行。
(3)利用氢化分解进行的脱保护反应，可以在例如，溶剂(醚类(四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或上述的2种以上的混合溶剂等)中，在催化剂(钯-碳、钯黑、氢氧化钯、酸化白金、雷尼镍等)的存在下，在常压或加压下，在氢气氛条件下或甲酸铵存在下，于0～200℃的温度进行。
(4)甲硅烷基的脱保护反应，在例如可与水混合有机溶剂(四氢呋喃、乙腈等)中、使用四丁基氟化铵、于0～40℃的温度进行。
(5)使用金属的脱保护反应，在例如，酸性溶剂(乙酸、PH4.2～7.2的缓冲液或上述溶液与四氢呋喃等有机溶剂的混合液)中、在粉末锌的存在下，根据需要实施超声波，于0～40℃的温度进行。
(6)使用金属络合物的脱保护反应，在例如，有机溶剂(二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环、乙醇等)、水、或其混合溶剂中，在捕获剂（トラップ试药）(氢化三丁基锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺、吡咯烷等)、有机酸(乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)、和/或有机酸盐(2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等)的存在下，在存在或不存在膦类试剂(三苯基膦等)的条件下，使用金属络合物(四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)、氯化三(三苯基膦)铑(I)等)、于0～40℃的温度进行。
此外，除了上述以外，可以按照例如プロテクティブ·基团ス·イン·オーガニック·シンセシス(Protective Groups in OrganicSynthesis)(T.W.Greene著，John Wiley&Sons Inc,1999)中记载的方法进行脱保护反应。
本领域技术人员可以容易地理解，通过分别使用上述脱保护反应，可以容易地制造本发明的目标化合物。
需要说明的是，如上所述，本发明化合物并不限定于上述晶型。即，本发明化合物可以使晶体，此外，也可以为非晶体。或者，也可以是晶体和非晶体的任意比例的混合物。
对于本发明化合物的诸多晶型，后文所述的实施例中具体公开了制造方法，可以按照其步骤进行制造。此外，也可以按照以下所示的方法、或者以上述方法为基准的方法进行制造，但是并不限定于此。
例如，对于(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐，可以按照下文所记载的方法、或者以上述方法为基准的方法或实施例中记载的方法来制造其晶体。
更为具体而言，(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的A型晶体可以按照以下的方法1～方法2进行制造：
(方法1)使用对甲苯磺酸对(2S)-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸进行脱保护反应后，不进行分离，制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的溶剂合物，在减压下进行加热干燥，制造A型晶体的方法；
(方法2)使用对甲苯磺酸对(2S)-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸进行脱保护反应后，取出非晶体，进行非晶体的重结晶，制造A型晶体的方法。
下面对各方法进行详细说明。
(方法1)
对于方法1，其为使用对甲苯磺酸对(2S)-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸进行脱保护反应后，不进行分离，制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的溶剂合物，在减压下进行加热干燥，制造A型晶体的方法。
叔丁氧基羰基的、利用对甲苯磺进行的脱保护是公知的，例如，按照如下进行：在有机溶剂(乙腈、乙醇、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、正己烷、异丙基醚、或上述的2种以上的混合溶剂等)中、或者在上述溶剂与水的混合溶剂中、在0.5～10当量、优选0.5～3当量、进一步优选0.5～1.5当量的对甲苯磺酸或其1水合物的存在下、在0℃～所用溶剂的沸点、优选0～90℃的温度进行。
然后，不进行分离操作，在0℃～所用溶剂的沸点、优选0～90℃的温度进行浆料搅拌得到溶剂合物，在减压下、于30～100℃、优选30～70℃进行加热干燥，由此可以制造A型晶体。
需要说明的是，作为方法1中所使用的溶剂，优选乙腈和叔丁基甲基醚的混合溶剂、乙酸乙酯和叔丁基甲基醚的混合溶剂、乙腈和水的混合溶剂。
(方法2)
对于方法2，其为使用对甲苯磺酸对(2S)-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸进行脱保护反应后，取出非晶体，通过进行非晶体的重结晶来制造A型晶体的方法。
用于重结晶的非晶体，可以在上述(方法1)中记载的脱保护反应后，对所使用的溶剂进行减压浓缩来制造。
对于得到的非晶体，可通过在有机溶剂(乙腈、乙醇、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、正己烷、异丙基醚、或上述溶剂中的2种以上的混合溶剂等)中、或者上述溶剂与水的混合溶剂中对其进行重结晶，或者对在0℃～所用溶剂的沸点、优选0～90℃的温度条件下进行浆料搅拌所得到的溶剂合物在减压下、于30～100℃、优选30～70℃进行加热干燥，由此来制造A型晶体。
需要说明的是，在方法2中，作为脱保护反应中所使用的溶剂，优选乙腈、乙酸乙酯、乙腈和水的混合溶剂、乙酸乙酯和水的混合溶剂，特别优选乙腈和水的混合溶剂。此外，重结晶的操作优选在乙酸乙酯和叔丁基甲基醚的混合溶剂、乙腈和叔丁基甲基醚的混合溶剂、乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂、乙醇和异丙基醚的混合溶剂中进行，特别优选乙腈和叔丁基甲基醚的混合溶剂中进行。
另一方面，(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的B型晶体可以按照以下的方法3～方法4的反应来制造：
(方法3)其为使用对甲苯磺酸对(2S)-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸进行脱保护反应后，不进行分离，制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的溶剂合物，在减压下进行加热干燥，由此来制造B型晶体的方法；
(方法4)其为按照上述方法1或方法2制造A型晶体后，在有机溶剂(丙酮等)中、或上述溶剂与水的混合溶剂中进行重结晶，或者将进行了料搅拌得到的溶剂合物在减压下进行加热干燥，由此来制造B型晶体的方法。
下面对各方法进行详细说明。
(方法3)
对于方法3，其为使用对甲苯磺酸对(2S)-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸进行脱保护反应后，不进行分离，制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的溶剂合物，在减压下进行加热干燥来制造B型晶体的方法。
(2S)-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸的脱保护，在丙酮、或丙酮与水的混合溶剂中、在0.5～10当量、优选0.5～3当量、进一步优选0.5～1.5当量的对甲苯磺酸或其1水和物的存在下、于0～60℃进行。
然后，不进行分离操作，于0～60℃的温度进行浆料搅拌得到溶剂合物，在减压下、于30～100℃、优选30～70℃对得到的溶剂合物进行加热干燥，由此可以制造B型晶体。
需要说明的是，作为在方法3中使用的溶剂，优选丙酮。
(方法4)
对于方法4，其为在按照上述方法1或方法2制造A型晶体后，在有机溶剂(丙酮等)中、或上述溶剂与水的混合溶剂中进行重结晶，或者对由浆料搅拌所得到的溶剂合物在减压下进行加热干燥来制造B型晶体的方法。
在丙酮、或丙酮与水的混合溶剂中，将利用方法1或方法2所制造的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的A型晶体进行悬浊，在0～60℃进行浆料搅拌得到溶剂合物，在减压下、于25～100℃、优选25～70℃对得到的溶剂合物进行加热干燥，可以由此来制造B型晶体。
需要说明的是，作为在方法4中所使用的溶剂，优选丙酮。
此外，(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品可以按照如下所记载的方法、以此为基准的方法或实施例中记载的方法来制造。
更具体而言，可以使用无机碱、有机碱、或有机环氧化物，将(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐提供至方法5～7的反应中来制造：
(方法5)使用无机碱对(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐进行脱盐的方法；
(方法6)使用有机碱对(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐进行脱盐的方法；
(方法7)使用有机环氧化物对(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐进行脱盐的方法；
或者使用无机碱或有机碱将(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐提供至方法8～9的反应中来制造：
(方法8)使用无机碱对(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐进行脱盐的方法；
(方法9)使用有机碱对(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐进行脱盐的方法。
以下对各方法进行详细说明。
(方法5)
方法5为使用无机碱对(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐进行脱盐的方法。氨基酸的盐酸盐的利用无机碱进行的脱盐反应是公知的，例如，可以使用0.5～10当量、优选0.5～3当量、进一步优选0.5～1.5当量的无机碱(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等)或其水溶液、在溶剂(乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、水、或上述溶剂中的2种以上的混合溶剂等)中、于0℃～所使用的溶剂的沸点、优选0～40℃条件下进行反应。
(方法6)
方法6为使用有机碱对(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐进行脱盐的方法。氨基酸的盐酸盐的利用有机碱进行的脱盐反应是公知的，例如，可以使用0.5～10当量、优选0.5～3当量、进一步优选0.5～1.5当量的有机碱(三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基哌啶等)，在溶剂(乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、水、或上述溶剂中的2种以上的混合溶剂等)中、于0℃～所使用的溶剂的沸点、优选0～40℃条件下进行反应。
(方法7)
方法7为使用有机环氧化物对(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐进行脱盐的方法。氨基酸的盐酸盐的利用有机环氧化物进行的脱盐反应是公知的，例如，可以使用0.5～10当量的有机环氧化物(环氧氯丙烷、环氧乙烷、氧化苯乙烯等)、在溶剂(乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、水、或上述溶剂中的2种以上的混合溶剂等)中、于0℃～所使用的溶剂的沸点、优选0～60℃条件下进行反应。
(方法8)
方法8为使用无机碱对(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐进行脱盐的方法。其中，作为原料的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐可以是晶体，此外，也可以为非晶体。或者，也可以是晶体与非晶体的任意比例的混合物。利用无机碱对氨基酸的对甲苯磺酸盐进行的脱盐反应是公知的，例如，可以通过使用0.5～10当量、优选0.5～3当量、进一步优选0.5～1.5当量的无机碱(氢氧化钠、氢氧化钾(水環化カリウム)、氢氧化钡等)或其水溶液，在溶剂(乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、水、或上述溶剂中的2种以上的混合溶剂等)中、于0℃～所使用的溶剂的沸点、优选0～40℃条件下进行反应。
(方法9)
方法9为使用有机碱对(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐进行脱盐的方法。其中，作为原料的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐可以是晶体，此外，也可以为非晶体。或者，也可以是晶体与非晶体的任意比例的混合物。利用有机碱对氨基酸的甲苯磺酸盐进行的脱盐反应是公知的，例如，使用0.5～10当量、优选0.5～3当量、进一步优选0.5～1.5当量的有机碱(三乙基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基哌啶等)，在溶剂(乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、水、或上述溶剂中的2种以上的混合溶剂等)中、于0℃～所使用的溶剂的沸点、优选0～40℃条件下进行反应。
而且，可以使用以下所记载的方法、以前述方法为基准的方法或实施例中记载的方法来制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体。
进一步具体而言，(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的A型晶体可以通过以下的方法10～11的反应来制造：
(方法10)利用上述方法5～9制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品后，不对粗品进行分离，将其制造A型晶体的方法；
(方法11)利用上述方法5～9制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品后，对粗品进行分离，将其转变为A型晶体的方法。
以下对各方法进行详细说明。
(方法10)
方法10为利用上述方法5～9制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品后，不对粗品进行分离，制造A型晶体的方法。
对于利用上述方法5～9、优选方法7或方法9所制造的粗品，可以在脱盐反应中所使用的溶剂(乙腈等)中、于0～80℃、优选0～50℃、进一步优选0～30℃对其进行浆料搅拌后，在减压下、于25～100℃、优选25～70℃进行加热干燥，由此来制造A型晶体。
需要说明的是，作为方法10中所使用的溶剂，优选乙腈。
(方法11)
方法11为如下方法：使用上述方法5～9制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品后，对粗品进行分离，将其转变为A型晶体的方法。
对于利用上述方法5～9的方法制造的粗品，可以在分离后将其悬浮在有机溶剂(乙腈等)中，于0～80℃、优选0～50℃、进一步优选0～30℃条件下进行浆料搅拌后，在减压下、于25～100℃、优选25～70℃条件下进行加热干燥，由此来制造A型晶体。
需要说明的是，作为方法11中所使用的溶剂，优选乙腈。
此外，(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的B型晶体可以按照以下的方法12～13的反应来制造：
(方法12)按照上述方法5～9制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品后，不对粗品进行分离，来制造B型晶体的方法；
(方法13)按照上述方法5～9制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品后，对粗品进行分离，将其转变为B型晶体的方法。
以下对各方法进行详细说明。
(方法12)
方法12为如下的方法：按照上述方法5～9制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品后，不对粗品进行分离，由此来制造B型晶体的方法。
将按照上述方法5～9制造的粗品在脱盐反应中所使用的溶剂(乙腈等)和水的100：1～100：50、优选100：1～100：10、进一步优选100：5～100：10的混合溶剂中、于0～80℃、优选0～60℃条件下搅拌后，加入有机溶剂(乙腈等)进行重结晶，在减压下、于25～100℃、优选25～70℃对得到的晶体进行加热干燥，由此可以制造B型晶体。
需要说明的是，方法12中使用的溶剂优选乙腈。
(方法13)
方法13为如下的方法：按照上述方法5～9制造(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品后，对粗品进行分离，将其转变为B型晶体的方法。
将按照上述方法5～9制造的粗品分离后，将其溶解在有机溶剂和水的100：1～100：50、优选100：1～100：10、进一步优选100：5～100：10的混合溶剂中，于0～80℃、优选0～60℃搅拌后，加入有机溶剂(乙腈等)进行重结晶，在减压下、于25～100℃、优选25～70℃对得到的晶体进行加热干燥，由此可以制造B型晶体。
需要说明的是，方法13中使用的溶剂优选乙腈。
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的A型晶体和B型晶体可以相互转变。即，可以通过将A型晶体提供至上述方法12或方法13的反应中得到B型晶体。此外，可以通过将B型晶体提供至上述方法10或方法11的反应中得到A型晶体。
对于本发明化合物，除了上述方法，还可以通过公知的方法、例如，コンプリヘンシヴ·オーガニック·トランスフォーメーションズ：ア·ガイド·トゥ·ファンクショナル·基团·プレパレーションズ、セカンド·エディション(Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations、2ndEdition(Richard C.Larock,John Wiley&Sons Inc,1999))等中记载的方法、或者将公知的方法进行了部分改变的方法等组合在一起来制造。
在本说明书中的各反应中，用作原料的化合物本身是公知的，或者可以通过公知的方法容易地制造。
在本说明书中的各反应中，对于伴随加热的反应，正如本领域技术人员所公知的，可以使用水浴、油浴、砂浴或微波来进行。
在本说明书中的各反应中，可以适当使用担载在高分子聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯、聚乙二醇等)上的固相担载试剂。
在本说明书中的各反应中，反应产物可以通过通常的纯化手段进行纯化，例如，常压下或减压下的蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、离子交换树脂、清除树脂或柱色谱或清洗、重结晶等方法。纯化可以在每步反应中都进行，也可以在几步反应结束后进行。
［毒性］
本发明化合物的毒性较低，因此，可以安全地用作药品。特别是，本发明化合物不存在致突变性，因此对于帕金森病和/或帕金森综合征这样的、实际中需要数年乃至数十年服用药物的疾病，患者也可以安心地持续用药。
［药物的适用］
本发明化合物对帕金森病和/或帕金森综合征的预防和/或治疗有用。在此，帕金森病和/或帕金森综合征的预防和/或治疗除了帕金森病、帕金森综合征的预防、治疗的字面含义以外，还包含：例如，运动障碍并发症的预防、运动障碍的重症度的减轻、对帕金森病、帕金森综合征的病情发展的抑制(多巴胺神经保护作用)、对帕金森病、帕金森综合征的非运动症状(例如，睡眠障碍(例：入睡障碍、多次中途觉醒、REM睡眠行为障碍、睡眠时呼吸障碍、觉醒障碍、睡眠相位后移症候群、夜惊症、夜间尿频、睡眠瘫痪症、睡眠相关摄食障碍等)、精神症状(例：抑郁症、不安、情感淡漠、快感缺乏、幻觉、妄想、冲动控制障碍、多巴胺调节障碍等)、自律神经症状(例：恶心、便秘、流口水等消化器官症状、直立性低血压、餐后性低血压、多汗、脂颜、排尿障碍、性功能障碍等)、认知功能障碍、疲劳、性功能障碍、麻痹、疼痛等)的预防和/或治疗。进一步地，本发明化合物为左旋多巴的前药，左旋多巴用作治疗药物，另外，对于期待有效性的其他疾病的预防和/或治疗也有用，所述其他疾病例如，路易体痴呆、抑郁症、多动症、精神分裂症、躁郁症、认知功能障碍、不安腿综合征(restless legssyndrome综合征)、周期性四肢运动障碍、迟发性运动障碍、亨廷顿氏舞蹈症、抽动秽语综合征、高血压、成瘾障碍、慢性充血性心力衰竭、并发糖尿病性神经障碍的疼痛、带状疱疹后神经痛、纤维肌痛症、自闭症、药物依赖症、嗜睡症或日间嗜睡等疾病、多巴反应性肌张力障碍、植物状态、Perry综合征、濑川病、恶性综合征、射精障碍、胃不全麻痹、Lesch-Nyhan综合征、弱视、肺高血压症、大脑皮质基底核变性症、苯基酮尿症、恐慌发作、性欲减退、吞咽反射障碍、多系统萎缩症等。
上述路易体痴呆只要是观察到病理学路易小体的疾病即可，例如，包含路易小体型痴呆等。
此外，除了上述疾病，本发明化合物也用于由多巴胺刺激而期待改善的疾病、由去甲肾上腺素的减少所导致的疾病的预防和/或治疗。
其中，作为由多巴胺刺激而期待改善的疾病，可以列举：例如，小儿多动症、妊娠中毒症、恶性高血压、癫痫等。
此外，由去甲肾上腺素的减少所导致的疾病，可以列举：例如，直立性低血压、蛛网膜下腔出血、脑梗塞、支气管喘息、百日咳等所并发的支气管痉挛、给药胰岛素导致的低血糖症状、虹膜睫状体炎中的虹膜黏连等。
对于本发明化合物，例如，为了(1)其预防、治疗和/或症状改善效果的补充和/或增强、(2)其动态·吸收改善、给药量的减少和/或(3)其副作用的减轻，可以和如下药物组合使用：例如在帕金森病和/或帕金森综合征的预防和/或治疗中所使用的左旋多巴或其类似物、芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、将上述物质组合在一起的多巴胺补充疗法的配合剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺释放药物、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、多巴胺吸收抑制剂、抗胆碱药、烟碱性乙酰胆碱受体激动剂、去甲肾上腺素受体激动剂、α2受体拮抗剂、五羟色胺受体激动剂、5-HT1A选择激动剂/D2受体拮抗剂、腺苷受体(A2A)拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、大麻受体(CB1)激动剂、AMPA受体拮抗剂、谷氨酸游离抑制剂、抗组胺药、抗癫痫药、抗抑郁药、觉醒药、混合谱系激酶(mixed lineage kinase)抑制剂、雌激素类似药、抗精神病药、神经营养因子、神经保护剂、亲免素配体、基因治疗、细胞疗法、肉毒毒素等。
在此，作为左旋多巴或其类似物，可以列举：例如，左旋多巴(levodopa)、甲基左旋多巴(melevodopa)、乙基左旋多巴(etilevodopa)等。
作为芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂，可以列举：例如，苄丝肼(benserazide)、盐酸苄丝肼(benserazide hydrochloride)、卡比多巴(carbidopa)、卡比多巴水合物(carbidopa hydrate)等。
作为儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，可以列举：例如，恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone)、硝替卡朋(nitecapone)、BIA-3-202、CGP-28014等。
作为将上述物质组合在一起的用于多巴胺补充疗法的配合剂，可以列举：例如，左旋多巴·苄丝肼配合剂(levodopa/benserazidecombination preparation)、左旋多巴·卡比多巴配合剂(levodopa/carbidopa combination preparation)、左旋多巴·卡比多巴·恩他卡朋配合剂(levodopa/carbidopa/entacapone combinationpreparation)、美左旋多巴·卡比多巴配合剂(melevodopa/carbidopacombination preparation)等。
作为多巴胺受体激动剂，可以列举：例如，卡麦角林(cabergoline)、培高利特(pergolide)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、溴隐亭(bromocryptine)、甲磺酸溴隐亭(bromocryptine mesylate)、普拉克索(pramipexole)、森福罗(pramipexole hydrochloride hydrate)、罗匹尼罗(ropinirole)、盐酸罗匹尼罗(ropinirole hydrochloride)、他利克索(talipexole)、α-双氢麦角隐亭（alpha-dihydroergocryptine）、阿扑吗啡(apomorphine)、盐酸阿扑吗啡(apomorphine hydrochloride)、(sumanirole)、特麦角脲(terguride)、(bifeprunox)、吡贝地尔(piribedil)、麦角乙脲(lisuride)、马来酸麦角乙脲(lisuride maleate)、罗替戈汀(rotigotine)、DAR-0100、SLV-308等。
作为多巴胺释放药物，可以列举：例如，金刚烷胺(amantadine)、盐酸金刚烷胺(amantadine hydrochloride)、布地品(budipine)等。
作为单胺氧化酶(MAO)抑制剂，可以列举：例如，司来吉兰(selegiline)、沙芬酰胺(safinamide)、沙夫肼(safrazine)、地普雷尼尔(deprenil)、莫非吉兰(mofegiline)、雷沙吉兰(rasagiline)、甲磺酸雷沙吉兰(rasagiline mesylate)、拉扎贝胺(lazabemide)、盐酸拉扎贝胺(lazabemide hydrochloride)等。
作为多巴胺摄取抑制剂，可以列举：例如，莫达非尼(modafinil)、NS-2330等。
作为抗胆碱药，可以列举：例如，苯海索(trihexyphenidyl)、盐酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)、比哌立登(biperiden)、普罗吩胺(profenamine)、美噻吨(metixene)、盐酸美噻吨(metixenehydrochloride)、吡洛黑汀(piroheptine)、盐酸吡洛黑汀(piroheptinehydrochloride)、马扎替可(mazaticol)、盐酸马扎替可(mazaticolhydrochloride)等。
作为烟碱性乙酰胆碱受体激动剂，可以列举：例如，阿替克林(altinicline)、马来酸阿替克林(altinicline maleate)等。
作为去甲肾上腺素受体激动剂，可以列举：例如，屈昔多巴(droxidopa)等。
作为α2受体拮抗剂，可以列举：例如，非帕美唑（fipamezole）等。
作为五羟色胺受体激动剂，可以列举：例如，ACP-103等。
作为5-HT1A选择激动剂/D2受体拮抗剂，可以列举：例如，沙立佐坦(sarizotan)、盐酸沙立佐坦(sarizotan hydrochloride)等。
作为腺苷受体(A2A)拮抗剂，可以列举：例如，伊曲茶碱(istradefylline)、Sch-63390、VR-2006等。
作为NMDA受体拮抗剂，可以列举：例如，瑞马酰胺(remacemide)、盐酸瑞马酰胺(remacemide hydrochloride)等。
作为大麻受体(CB1)激动剂，可以列举：例如，AVE-1625等。
作为AMPA受体拮抗剂，可以列举：例如，他仑帕奈(talampanel)、E-2007等。
作为谷氨酸游离抑制剂，可以列举：例如，利鲁唑(riluzole)等。
作为抗组胺药，可以列举：例如，异丙嗪(promethazine)等。
作为抗癫痫药，可以列举：例如，唑尼沙胺(zonisamide)等。
作为抗抑郁药，可以列举：例如，.去甲替林(nortriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、氯丙咪嗪(clomipramine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、马普替林(maprotiline)、米安色林(mianserin)、司普替林(setiptiline)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、帕罗西汀(paroxetine)、米氮平(mirtazapine)、度洛西汀(duloxetine)等。
作为觉醒药，可以列举：例如，哌甲酯(methylphenidate)等。
作为混合谱系激酶(mixed lineage kinase)抑制剂，可以列举：例如，CEP-1347等。
作为雌激素类似药，可以列举：例如，MITO-4509等。
作为抗精神病药，可以列举：例如，氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、硫必利(tiapride)、阿立哌唑(aripiprazole)等。
作为神经营养因子，可以列举:例如，GDNF、PYM-50028、SR-57667、来普立宁钾（leteprinim potassium）等。
作为神经保护剂，可以列举：例如，TCH-346等。
作为亲免素配体，可以列举：例如，GPI-1485等。
作为基因治疗，可以列举：例如，CERE-120、NLX-XI、P63等。
作为细胞疗法，可以列举：例如，spheramine等。
特别是，在给药本发明化合物时，通过同时组合给药作为芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂的卡比多巴、卡比多巴水合物、苄丝肼、盐酸苄丝肼、和/或作为儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂的恩他卡朋、托卡朋、硝替卡朋、BIA-3-202、CGP-28014，可以进一步延长由本发明化合物所带来的左旋多巴的持续的血药浓度变化，通过1天给药3次、优选1天给药2次，可以将左旋多巴血药浓度保持在0.1-1.5μg/mL、优选0.2-1.4μg/mL、进一步优选0.3-1.2μg/mL的范围，特别优选左旋多巴的有效血药浓度保持为0.4-1μg/mL的范围，持续时间大约12小时以上、优选14小时以上、特别优选16小时。
本发明化合物与上述其他药物的并用剂，可以以将两种成分配合在1个制剂中的配合剂的形式给药，也可以采取将其制成分开的制剂而给药的形式。在制成分开的制剂进行给药的情况下，包含同时给药和以时间差给药。此外，在以时间差给药时，可以先给药本发明化合物，再给药其他制剂，也可以先给药其他制剂，再给药本发明化合物，各自的给药方法可以相同，也可以不同。
上述其他药物的给药量，可以以临床上的用量为基准进行适当选择。此外，本发明化合物和其他药物的配合比，可以根据给药对象的年龄和体重、给药方法、给药时间、对象疾病、症状、组合等适当选择。例如，相对于本发明化合物1质量份，可以给药0.01至100质量份其他药物。其他药物也可以以适宜的比例组合使用任意的2种以上。此外，上述其他药物中不仅包含目前为止研发出的药物，还包含以后将要研发出的药物。
基于上述目的而使用本发明化合物或本发明化合物和其他药物的并用剂时，通常可以全身地或局部地、以口服形式或非口服形式给药。
本发明化合物的给药量因年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等而不同，通常、成年人每人每次以100mg-3g的范围口服给药，一天一次至数次，或者成年人每人每次以10mg-1g的范围非口服给药，一天一次至数次，或者一天在1小时-24小时的范围内静脉持续给药。
毋庸置疑，如上所述，给药量会因种种条件发生变化，有时给药量低于上述给药量即为充分的，或者，有时给药量要超出上述范围。
在给药本发明化合物或本发明化合物和其他药物的并用剂时，可以以下述形式使用：口服给药的内服用固体制剂或者内服用液体制剂、口服给药的缓释制剂或非口服给药的注射剂、外用剂、吸入剂或者栓剂等。
口服给药的内服用固体制剂包含例如，片剂、丸剂、胶囊剂、散剂和颗粒剂等。胶囊剂中包含硬胶囊和软胶囊。
在如上所述的内服用固体制剂中，将一种或者一种以上的活性物质直接按照常规方法进行制剂化，或者将所述一种或者一种以上的活性物质与下述物质混合后，按照常规方法进行制剂化：赋形剂(例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(例如，羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等)、崩解剂(例如，纤维素乙二醇酸钙等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁等)、稳定剂、溶解助剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸等)等。此外，可以根据需要，用包覆剂(例如，白糖、明胶、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素对苯二甲酸酯等)进行包覆，此外，也可以包覆2层以上的层。进一步地，还也包含明胶这样的可吸收的物质的胶囊。
用于口服给药的内服用液体制剂包含药剂学上可接受的水剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂等。在上述液体制剂中，将一种或者一种以上的活性物质溶解、悬浮或乳化于通常所使用的稀释剂(例如，纯化水、乙醇、或其混合液等)中。进一步地，上述液体制剂中也可以含有湿润剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、保存剂或缓冲剂等。
此外，口服给药的缓释制剂也有效。所述缓释制剂中使用的凝胶形成物质是指：含有溶剂而发生膨润，所述胶体粒子相互链接，形成三维网状结构，为可形成失去了流动性的胶状体的物质。在制剂中主要用作粘合剂、增稠剂和缓释性基剂。例如，可以使用阿拉伯胶、琼脂、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、聚羧乙烯、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜耳胶、明胶、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素或羟基乙基甲基纤维素。
作为用于非口服给药的注射剂，包含溶液、悬浮液、乳浊液和使用时溶解或悬浮于溶剂中来使用的固态注射剂。注射剂可以将一种或一种以上的活性物质溶解、悬浮或者乳化于溶剂中使用。作为溶剂，可以使用：例如，注射用蒸馏水、生理食盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇这样的醇类等和将其组合使用。进一步地，所述注射剂中也可以含有稳定剂、溶解助剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸、POLYSORBATE80(注册商标)等)、悬浮剂、乳化剂、止痛剂、缓冲剂或保存剂等。所述注射剂可以在最终工序中灭菌，也可以通过无菌操作法来制造。此外，也可以作为无菌固体制剂(例如，制造冷冻干燥制品，在使用前将其溶解在无菌化或无菌的注射用蒸馏水或其他溶剂中。)来使用。
用于非口服给药的外用制剂的剂型包括：例如，喷雾剂、吸入剂、雾化剂、气溶胶剂、软膏剂、凝胶剂、膏剂、湿布剂、贴剂、擦剂和滴鼻剂等。所述制剂含有一种或一种以上的活性物质，通过公知的方法或者通常所使用的处方来制备。
喷雾剂、吸入剂、和雾化剂除了通常所使用的稀释剂以外，也可以含有亚硫酸氢钠这样的稳定剂和赋予等渗性这样的缓冲剂，例如，氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸这样的等渗剂。雾化剂的制造方法详细记载在例如美国专利第2868691号和美国专利第3095355号中。
作为用于非口服给药的吸入剂，包括气溶胶剂、吸入用粉末剂或吸入用液体制剂，该吸入用液体制剂也可以为如下形式：在使用时溶解或悬浮于水或其他适宜的溶媒中进行使用。
上述吸入剂可以按照公知的方法制造。
例如，对于吸入用液体制剂，也可以根据需要适当选择防腐剂(例如，苯扎氯铵、尼泊金等)、着色剂、缓冲剂(例如，磷酸钠、乙酸钠等)、等渗剂(例如，氯化钠、浓甘油等)、增稠剂(例如，聚羧乙烯等)、吸收促进剂等来制备。
对于吸入用粉末剂，也可以根据需要适当选择润滑剂(例如，硬脂酸和其盐等)、粘合剂(例如，淀粉、糊精等)、赋形剂(例如，乳糖、纤维素等)、着色剂、防腐剂(例如，苯扎氯铵、尼泊金等)或吸收促进剂等来制备。
给药吸入用液体制剂时，可以使用常规的喷雾器(例如，雾化器(atomizer)、喷雾器(nebulizer)等)，给药吸入用粉末剂时，可以使用通常粉末药剂用吸入给药器。
软膏剂可以通过公知或通常使用的处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质混合或熔融在基剂中来制备。软膏基剂可以选自公知或通常使用的物质。可以单独使用下述物质或者将下述物质的2种以上混合使用：例如，高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡类(例如，蜜蜡、鲸蜡、纯地蜡等)、表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇等)、硅油(例如，二甲基聚硅氧烷等)、烃类(例如，亲水凡士林、白色凡士林、纯化含水羊毛脂、液体石蜡等)、二醇类(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇(macrogol)等)、植物油(例如，蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油等)、动物油(例如，貂油、卵黄油、角鲨烷、角鲨烯等)、水、吸收促进剂或抗敏防疹剂。还可以进一步含有保湿剂、保存剂、稳定剂、抗氧化剂或者香味剂等。
凝胶剂可以按照公知或通常使用的处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质熔融在基剂中来制备。凝胶基剂可以选自公知或通常使用的物质。可以单独使用下述物质或者将下述物质的2种以上混合使用：例如，低级醇(例如，乙醇、异丙醇等)、凝胶化剂(例如，羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素等)、中和剂(例如，三乙醇胺、二异丙醇胺等)、表面活性剂(例如，单硬脂酸聚乙二醇等)、树胶类、水、吸收促进剂和抗敏防疹剂。还可以进一步含有保存剂、抗氧化剂或者香味剂等。
膏剂可以按照公知或通常使用的处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质熔融或乳化在基剂中来制造。膏剂基剂可以选自公知或通常使用的物质。可以单独使用下述物质或者将下述物质的2种以上混合使用：例如，高级脂肪酸酯、低级醇、烃类、多元醇(例如，丙二醇、1,3-丁二醇等)、高级醇(例如，2-十六烷醇、鲸蜡醇等)、乳化剂(例如，聚氧乙烯烷基醚类、脂肪酸酯类等)、水、吸收促进剂和抗敏防疹剂。还可以进一步含有保存剂、抗氧化剂或者香味剂等。
湿布剂可以按照公知或通常使用的处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质熔融在基剂中，以炼合物的形式延展涂布在支撑体上来制造。湿布基剂可以选自公知或通常使用的物质。可以单独使用下述物质或者将下述物质的2种以上混合使用：例如，增稠剂(例如，聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉、明胶、甲基纤维素等)、湿润剂(例如，尿素、甘油、丙二醇等)、填充剂(例如，高岭土、氧化锌、滑石、钙、镁等)、水、溶解助剂、增粘剂和抗敏防疹剂。还可以进一步含有保存剂、抗氧化剂或者香味剂等。
贴剂可以按照公知或通常使用的处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质熔融在基剂中，并延展涂布在支撑体上来制造。贴剂用基剂可以选自公知或通常使用的物质。可以单独使用下述物质或者将下述物质的2种以上混合使用：例如，高分子基剂、油脂、高级脂肪酸、增粘剂和抗敏防疹剂。还可以进一步含有保存剂、抗氧化剂或者香味剂等。
擦剂可以按照公知或通常使用的处方来制造。例如，将一种或一种以上的活性物质溶解、悬浮或乳化在下述的一种溶剂或2种以上的溶剂中来制备：水、醇(例如，乙醇、聚乙二醇等)、高级脂肪酸、甘油、肥皂、乳化剂和悬浮剂等。还可以进一步含有保存剂、抗氧化剂或者香味剂等。
作为用于非口服给药的其他组合物，含有一种或一种以上的活性物质，含有按照常规方法处方化的直肠内给药的栓剂和阴道内给药的栓等。
在本说明书中，明确引用的全部专利文献和非专利文献或者参考文献的内容，可作为说明书的一部分在此全文引用。
【实施例】
以下将通过实施例和生物学实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限定于此。本发明化合物的名称、和实施例中所示化合物的名称，通过ACD/NAme(Version6.00、Adｖanced Chemistrｙ Deｖelopment Inc.公司制造)、或者Chemdraｗ Ultra(Version12.0、CAmbridge Soft公司制造)命名。
色谱分离部分和TLC中所示的括号的溶剂，表示使用的溶出洗脱溶剂或展开溶剂，比例表示体积比。NMR部分所示的数值为使用所记载的测定溶剂时的1H-NMR测定值。
实施例1：
2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酸
【化学式28】
Figure BDA00003278296600551
将2-羟基异丁酸(50G)溶解在乙腈(480mL)中。在该溶液中添加吡啶(78mL)，接着添加苯甲酰氯(56mL)。在室温搅拌该溶液40分钟。在反应液中添加2N-盐酸(300mL)，将溶液调节为酸性后，用乙酸乙酯(400×2mL)萃取。合并有机层，并用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将溶剂减压浓缩。使用叔丁基甲基醚/正己烷对残渣进行重结晶，得到具有以下的物性值的标题化合物(82g、82％)。
TLC(Rf值)：0.37(乙酸乙酯)；
NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.20-9.40(br,1H),8.01-8.06(m,2H),7.53-7.59(m,1H),7.40-7.46(m,2H),1.73(s,6H)。
实施例2：
(2S)-苄基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸酯
【化学式29】
Figure BDA00003278296600561
在氩气体氛围下，向(S)-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA、10.0G)中添加纯化水(30mL)得到悬浮液。向该溶液中添加三乙基胺(14.2mL)，接着在室温下添加二碳酸二叔丁基酯(Boc2O、13.3G)的四氢呋喃(30mL)溶液。在室温搅拌该溶液14小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加2N-盐酸(61mL)将溶液调节为酸性后，用乙酸乙酯(200mL×2)进行萃取。合并有机层后用饱和食盐水(200mL)进行清洗，用硫酸镁进行干燥。滤去硫酸镁后，将溶剂减压浓缩。不对残渣进行纯化，用于下一工序。
TLC(Rf值)：0.37(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝17：3：1)。
将上一工序中得到的粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(51mL)中。在氩气体氛围下，向该溶液中添加碳酸氢钾(7.6g)，接着添加溴化苄(7.3mL)。在室温搅拌该溶液7小时。在冰冷却下，向反应溶液中添加2N-盐酸(92mL)调节为酸性后，用正己烷：乙酸乙酯=1：1溶液(150mL×2)进行萃取。合并有机层，用水(75mL×2)、饱和食盐水(75mL)进行清洗，用硫酸镁进行干燥。滤去硫酸镁后，将溶剂减压浓缩。对残渣进行重结晶(乙酸乙酯/正己烷)，得到具有以下物性值的标题化合物(16.2g、2工序收率82％)。
TLC(Rf值)：0.64(正己烷：乙酸乙酯：乙酸＝50：50：1)；
NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.31-7.40(m,5H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),6.44(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.40(d,J=1.8Hz,1H),5.26-5.64(br,2H),5.05-5.23(m,2H),5.00(d,J=8.1Hz,1H),4.50-4.58(m,1H),2.94(d,J=5.7Hz,2H),1.41(s,9H)。
实施例3：
(2S)-((4-(3-(苄基氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)-1,2-亚苯基)二(氧基))二(2-甲基-1-氧代丙烷-2,1-二基)二苯甲酸酯
【化学式30】
Figure BDA00003278296600571
向实施例1中制造的化合物(90.7g)中添加甲苯(227mL)得到悬浮液。在氩气体氛围下，向该溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)，接着添加氯化亚砜(38.2mL)。在70℃对反应液搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温后，进行减压浓缩。向残渣中添加甲苯(170mL)，进行减压浓缩。重复该操作2次，得到碳酰氯。
在氩气体氛围下，将实施例2中制造的化合物(76.7g)溶解在乙腈(100mL)中。在冰冷却下，向该溶液中添加三乙基胺(83mL)，接着用15分钟添加上述反应中制造的碳酰氯。在冰冷却下，对该溶液搅拌1小时。向反应溶液中添加10％碳酸氢钠水溶液(800mL)后，用乙酸乙酯(800mL×2)进行萃取。将有机层合并，用饱和食盐水(800mL)清洗后，用硫酸钠进行干燥。滤去硫酸钠后，进行减压浓缩。用硅胶色谱(Teledｙne Isco公司制造的中压制备液相色谱RediSeP(柱：主柱1.5kg；正己烷：乙酸乙酯=8：2-7：3(梯度洗脱时间15分钟)、制备模式)对残渣进行纯化，得到具有以下物性值的标题化合物(118g、95％)。
TLC(Rf值)：0.44(正己烷：乙酸乙酯=3：1)；
NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.01-8.07(m,4H),7.52-7.60(m,2H),7.38-7.49(m,4H),7.25-7.32(m,5H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),7.05(s,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),5.12(s,2H),5.02(d,J=7.8Hz,1H),4.55-4.63(m,1H),3.09(d,J=5.4Hz,2H),1.81-1.85(m,12H),1.39(s,9H)。
实施例4：
(2S)-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
【化学式31】
Figure BDA00003278296600581
将实施例3制造的化合物(134.4g)溶解在乙醇(400mL)中。在氩气体氛围下、向该溶液中添加10％钯-碳(50％含水、14.6g)。在水素气体氛围下、于室温将该溶液搅拌2小时。向反应液中添加乙酸乙酯(400mL)，用Celite(商品名)进行过滤。将滤液减压浓缩。用硅胶色谱(山善公司制造的中压制备液相色谱Ｗ-PreP2XY(柱：主柱5L、注射柱3L；正己烷：乙酸乙酯=3：7-0：1(梯度洗脱时间20分钟)、制备模式GR)对残渣进行纯化，得到具有以下物性值的标题化合物(110g、86％)。
TLC(Rf值)：0.38(正己烷：乙酸乙酯：乙酸＝100：100：1)；
NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.02-8.07(m,4H),7.59-7.66(m,2H),7.46-7.52(m,4H),7.13-7.21(m,3H),4.33(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),3.18(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),2.93(dd,J=13.5,9.0Hz,1H),1.82(s,12H),1.33(s,9H)。
【0223】实施例5：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式32】
Figure BDA00003278296600591
向实施例4中制造的化合物(110g)中添加4N-氯化氢-二氧六环溶液(500mL)。于室温对该溶液搅拌1小时。通过对反应液进行减压浓缩得到具有以下物性值的标题化合物(93.2g、94％)。需要说明的是，得到的标题化合物为非晶体，熔点为约112.0～117.0℃(按照日本药局方记载的毛细管法测定)。
TLC(Rf值)：0.64(乙酸乙酯：乙酸：水＝5：5：1)；
NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.02-8.06(m,4H),7.60-7.67(m,2H),7.46-7.52(m,4H),7.25-7.30(m,3H),4.24(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.37(dd,J=15.0,5.1Hz,1H),3.13(dd,J=15.0,8.4Hz,1H),1.83(s,6H),1.82(s,6H)。
按照上述得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体粉末X射线衍射光谱图谱如图16所示，差示扫描量热测定图谱如图17所示，红外吸收光谱图如图18所示。
(1)粉末X射线衍射光谱法
［测定条件］
装置：BRUKER DISCOVER ｗith GADDS(C2)
靶：Cu
滤光器：无
电压：40KV
电流：40mA
曝光时间：180Sec
［结果］
使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射光谱法中，未确认到晶体样的峰。
(2)差示扫描量热测定法
［测定条件］
装置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200
试样量：3.73mg
样品池：Aluminium StAndArd40μL(具有带针孔的盖子)
氮流量：40mL/分钟
升温速度：10℃/分钟
升温起始温度：25℃
［结果］
由其结果可知，在82.83℃附近具有吸热峰。
(3)红外吸收光谱法
［测定条件］
装置：日本分光FTIR-660PluS/SENSIR DURASCOPE
分解能：4cm-1
扫描次数：32
［结果］
IR(Attenuated total reflectance法(以下简称ATR法))：3409、2992、2944、2865、2629、1970、1774、1718、1655、1601、1585、1508、1470、1452、1428、1388、1369、1317、1290、1258、1204、1168、1125、1093、1070、1026、1003、958、866、806、741、714、687、617、530、496、467、447、419cm-1。
参考例1：
3-羟基-2,2-二甲基丙酸苄基酯
Figure BDA00003278296600611
将2,2-二甲基-3-羟基丙酸(10.0g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中。向该溶液中添加碳酸氢钾(10.2g)，接着添加溴化苄(10.7mL)。于室温对该溶液进行搅拌16小时。向反应溶液中添加水(300mL)，用正己烷：乙酸乙酯=1：4溶液(200×2mL)进行萃取。合并有机层，用饱和食盐水(200mL)清洗，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将溶剂减压浓缩。用硅胶色谱(山善公司制造中压制备液相色谱Ｗ-PreP2XY(柱：主柱4L、注射柱3L；正己烷：乙酸乙酯=1：0-1：1(梯度洗脱时间15分钟)、制备模式GR)对残渣进行纯化、得到具有以下物性值的标题化合物(17.6g、100％)。
TLC(Rf值)：0.39(正己烷：乙酸乙酯=3：1)；
NMR(CDCl3)：δ7.29-7.41(m,5H),5.15(s,2H),3.57(d,J=6.3Hz,2H),1.22(s,6H)。
参考例2：
3-(苄基氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基噻吩-2-羧酸酯
【化学式34】
Figure BDA00003278296600621
将参考例1中制造的化合物(2.0g)溶解在二氯甲烷(30mL)中。向该溶液中添加三乙基胺(2.7mL)，接着在冰冷却下添加2-噻吩羧碳酰氯(1.5mL)。在冰冷却下对该溶液搅拌2小时。向反应溶液中添加饱和碳酸钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(100×2mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(30mL)清洗，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将溶剂减压浓缩。用硅胶色谱(山善公司制造中压制备液相色谱Ｗ-PreP2XY(柱：主柱2L、注射柱L；正己烷：乙酸乙酯=1：0-8：2(梯度洗脱时间15分钟)、制备模式GR)对残渣进行纯化，得到具有以下物性值的标题化合物(3.0g、100％)。
TLC(Rf值)：0.65(正己烷：乙酸乙酯=3：1)；
NMR(CDCl3)：δ7.67-7.69(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.26-7.34(m,5H),7.05-7.08(m,1H),5.16(s,2H),4.34(s,2H),1.28(s,6H)。
参考例3：
2,2-二甲基-3-((噻吩-2-羰基)氧基)丙酸
【化学式35】
Figure BDA00003278296600631
将参考例2中制造的化合物(3.0g)溶解在乙醇(20mL)中。在氩气体氛围下向该溶液中添加10％钯-碳(50％含水、500mg)。在氢气体氛围下、于室温对该溶液进行搅拌1小时。向反应溶液中添加乙酸乙酯(20mL)，用Celite(商品名)进行过滤。将滤液减压浓缩。用硅胶色谱(山善公司制造中压制备液相色谱Ｗ-PreP2XY(柱：主柱2L、注射柱L；正己烷：乙酸乙酯=8：2-0：1(梯度洗脱时间15分钟)、制备模式GR)对残渣进行纯化、得到具有以下物性值的标题化合物(719mg、33％)。
TLC(Rf值)：0.60(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ7.77-7.79(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.06-7.10(m,1H),4.34(s,2H),1.33(s,6H)。
参考例4：
(2S)-((4-(3-(苄基氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)-1,2-亚苯基)二(氧基))二(2,2-二甲基-3-氧代丙烷-3,1-二基)二(噻吩-2-羧酸酯)
【化学式36】
Figure BDA00003278296600641
用实施例2制造的化合物(735mg)和代替实施例1制造的化合物的参考例3制造的化合物(1.3g)，进行与实施例3相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(1.5g,99％)。
TLC(Rf值)：0.60(正己烷：乙酸乙酯=1：1)；
NMR(CDCl3)：δ7.79-7.82(m,2H),7.53-7.58(m,2H),7.26-7.31(m,5H),7.06-7.11(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.87-6.94(m,2H),5.10(s,2H),4.96-5.04(m,1H),4.52-4.59(m,1H),4.43(s,2H),4.42(s,2H),2.99-3.06(m,2H),1.34-1.35(m,21H)。
参考例5：
(2S)-3-(3,4-二((2,2-二甲基-3-((噻吩-2-羰基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
【化学式37】
Figure BDA00003278296600651
使用参考例4中制造的化合物(1.5g)代替实施例3中制造的化合物，进行与实施例4相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(588mg、44％)。
TLC(Rf值)：0.12(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ7.74-7.85(m,2H),7.03-7.18(m,4H),6.99-7.12(m,3H),4.43(s,2H),4.42(s,2H),4.05-4.22(m,1H),3.06-3.14(m,1H),2.83-2.91(m,1H),1.36-1.48(m,21H)。
参考例6：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2,2-二甲基-3-((噻吩-2-羰基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式38】
Figure BDA00003278296600661
使用参考例5中制造的化合物(580mg)代替实施例4中制造的化合物，进行与实施例5相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(528mg、100％)。
TLC(Rf值)：0.74(乙酸乙酯：乙酸：水＝3：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.75-7.84(m,4H),7.14-7.23(m,5H),4.45(s,2H),4.44(s,2H),4.17-4.23(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.09(dd,J=14.4,8.4Hz,1H),1.41-1.44(m,12H)。
参考例7：
3-(苄基氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基噻吩-3-羧酸酯
【化学式39】
Figure BDA00003278296600662
使用参考例1中制造的化合物(2.0g)和代替2-噻吩碳酰氯的3-噻吩碳酰氯(2.1g)，进行与参考例2相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(3.1G、100％)。
TLC(Rf值)：0.50(正己烷：乙酸乙酯=5：1)；
NMR(CDCl3)：δ7.89-7.91(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.24-7.38(m,6H),5.16(s,2H),4.31(s,2H),1.32(s,6H)。
参考例8：
2,2-二甲基-3-((噻吩-3-羰基)氧基)丙酸
【化学式40】
Figure BDA00003278296600671
使用参考例7中制造的化合物(3.1g)代替参考例2中制造的化合物，进行与参考例3相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(354mg、16％)。
TLC(Rf值)：0.12(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ8.08-8.10(m,1H),7.48-7.51(m,1H),7.27-7.31(m,1H),4.32(s,2H),1.33(s,6H)。
参考例9：
(2S)-((4-(3-(苄基氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)-1,2-亚苯基)二(氧基))二(2,2-二甲基-3-氧代丙烷-3,1-二基)二(噻吩-3-羧酸酯)
【化学式41】
Figure BDA00003278296600681
使用实施例2中制造的化合物(533mg)和代替实施例1中制造的化合物的参考例8中制造的化合物(785mg)，进行与实施例3相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(1.1g、100％)。
TLC(Rf值)：0.47(正己烷：乙酸乙酯=2：1)；
NMR(CDCl3)：δ8.10-8.12(m,2H),7.49-7.52(m,2H),7.23-7.33(m,7H),6.85-6.97(m,3H),5.10(s,2H),4.98(d,J=8.7Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),4.40(s,2H),4.41(s,2H),2.96-3.08(m,2H),1.32-1.36(m,21H)。
参考例10：
(2S)-3-(3,4-二((2,2-二甲基-3-((噻吩-3-羰基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
【化学式42】
使用参考例9中制造的化合物(1.1g)代替实施例3中制造的化合物，进行与实施例4相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(324mg、33％)。
TLC(Rf值)：0.12(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ8.20-8.24(m,2H),7.45-7.52(m,4H),6.99-7.12(m,3H),4.41(s,2H),4.40(s,2H),4.19-4.26(m,1H),3.06-3.14(m,1H),2.84-2.90(m,1H),1.24-1.34(m,21H)。
参考例11：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2,2-二甲基-3-((噻吩-3-羰基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式43】
Figure BDA00003278296600701
使用参考例10中制造的化合物(323mg)代替实施例4中制造的化合物，进行与实施例5相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(294mg、100％)。
TLC(Rf值)：0.57(乙酸乙酯：乙酸：水＝3：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ8.20-8.24(m,2H),7.46-7.51(m,4H),7.12-7.21(m,3H),4.42(s,2H),4.41(s,2H),4.14-4.21(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.05-3.10(m,1H),1.41-1.43(m,12H)。
参考例12：
3-(苄基氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基2-甲氧基苯甲酸酯
【化学式44】
使用参考例1中制造的化合物(1.5g)和代替2-噻吩碳酰氯的2-甲氧基苯甲酰氯(1.6mL)，进行与参考例2相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(1.8g、72％)。
TLC(Rf值)：0.66(正己烷：乙酸乙酯=2：1)；
NMR(CDCl3)：δ7.68(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),7.43-7.49(m,1H),7.25-7.32(m,5H),6.89-6.96(m,2H),5.15(s,2H),4.35(s,2H),3.84(s,3H),1.33(s,6H)。
参考例13：
3-((2-甲氧基苯甲酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸
【化学式45】
Figure BDA00003278296600711
使用参考例12中制造的化合物(1.8g)代替参考例2中制造的化合物，进行与参考例3相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(1.3G、91％)。
TLC(Rf值)：0.12(正己烷：乙酸乙酯=3：1)；
NMR(CDCl3)：δ7.78-7.82(m,1H),7.43-7.47(m,1H),6.93-6.99(m,2H),4.34(s,2H),3.86(s,3H),1.34(s,6H)。
参考例14：
(2S)-((4-(3-(苄基氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)-1,2-亚苯基)二(氧基))二(2,2-二甲基-3-氧代丙烷-3,1-二基)二(2-甲氧基苯甲酸酯)
【化学式46】
Figure BDA00003278296600721
使用实施例2中制造的化合物(410mg)和代替实施例1中制造的化合物的参考例13中制造的化合物(800mg)，进行与实施例3相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(592mg、65％)。
TLC(Rf值)：0.74(正己烷：乙酸乙酯=1：1)；
NMR(CDCl3)：δ7.76-7.81(m,2H),7.41-7.50(m,2H),7.25-7.31(m,5H),6.82-6.99(m,7H),5.07(s,2H),4.94(d,J=7.8Hz,1H),4.48-4.55(m,1H),4.41(s,4H),3.84(s,6H),2.94-3.03(m,2H),1.28-1.39(m,21H)。
参考例15：
(2S)-3-(3,4-二((3-((2-甲氧基苯甲酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
【化学式47】
Figure BDA00003278296600731
使用参考例14中制造的化合物(590mg)代替实施例3中制造的化合物，进行与实施例4相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(406mg、77％)。
TLC(Rf值)：0.12(正己烷：乙酸乙酯=1：1)；
NMR(CDCl3)：δ7.77-7.86(m,2H),7.44-7.51(m,2H),6.93-7.05(m,7H),4.94-5.01(m,1H),4.32-4.59(m,5H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.07(d,J=5.4Hz,2H),1.34-1.41(m,21H)。
参考例16：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((3-((2-甲氧基苯甲酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式48】
使用参考例15中制造的化合物(400mg)代替实施例4中制造的化合物，进行与实施例5相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(360mg、98％)。
TLC(Rf值)：0.45(乙酸乙酯：乙酸：水＝5：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.70-7.75(m,2H),7.49-7.53(m,2H),7.02-7.21(m,5H),6.95-7.02(m,2H),4.40(s,2H),4.38(s,2H),4.14(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),3.82-3.83(m,6H),3.25-3.30(m,1H),3.04(dd,J=14.7,8.7Hz,1H),1.37-1.46(m,12H)。
参考例17：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2,2-二乙基丁酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式49】
Figure BDA00003278296600751
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2,2-二乙基丁酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.78(乙酸乙酯：乙酸：水＝3：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.23(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=1.8Hz,1H),4.25(dd,J=8.1,5.4Hz,1H),3.35(dd,J=14.7,5.4Hz,1H),3.14(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),1.70-1.79(m,12H),0.87-0.96(m,18H)。
参考例18：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-乙基-2-甲基丁酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式50】
Figure BDA00003278296600761
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2-乙基2-甲基丁酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.75(乙酸乙酯：乙酸：水＝3：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.23(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),4.25(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),3.36(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.14(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),1.59-1.86(m,8H),1.25(s,3H),1.24(s,3H),0.93-1.03(m,12H)。
参考例19：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((4,4-二甲基戊酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式51】
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2-乙基2-甲基丁酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.63(乙酸乙酯：乙酸：水＝6：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.18-7.24(m,3H),4.23(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.38(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.12(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.52-2.58(m,4H),1.61-1.67(m,4H),0.89-1.17(m,18H)。
参考例20：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((3,3-二甲基戊-4-烯酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式52】
Figure BDA00003278296600781
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的3,3-二甲基戊烯酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.45(乙酸乙酯：乙酸：水＝6：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.13-7.25(m,3H),5.99(dd,J=17.4,10.5Hz,1H),5.01-5.10(m,2H),4.23(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.37(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.11(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.57(s,2H),2.56(s,2H),1.21-1.22(m,12H)。
参考例21：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((3-乙基-3-甲基戊酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式53】
使用实施例2中制造的化合物代替和实施例1中制造的化合物的3-乙基-3-甲基戊酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.51(乙酸乙酯：乙酸：水＝5：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.15-7.26(m,3H),4.23(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.38(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.17(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.45(s,2H),2.44(s,2H),1.42-1.50(m,8H),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.87-0.92(m,12H)。
参考例22：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((3-异丙基-4-甲基戊酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式54】
Figure BDA00003278296600801
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的3-异丙基-4-甲基戊酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.67(乙酸乙酯：乙酸＝3：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.15-7.26(m,3H),4.13(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.20-3.30(m,1H),3.05-3.13(m,1H),2.47(d,J=5.7Hz,2H),2.46(d,J=5.7Hz,2H),1.79-1.90(m,4H),1.65-1.72(m,2H),0.89-0.99(m,24H)。
参考例23：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-甲基苯甲酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式55】
Figure BDA00003278296600811
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2-甲基苯甲酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.79(乙酸乙酯：乙酸：水＝3：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.93-7.97(m,2H),7.34-7.47(m,5H),7.15-7.35(m,4H),4.30-4.36(m,1H),3.47(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.25(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.48(s,3H)。
参考例24：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((4-羟基苯甲酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式56】
Figure BDA00003278296600812
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的4-羟基苯甲酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.62(乙酸乙酯：乙酸：水＝3：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.82-7.88(m,4H),7.30-7.40(m,3H),6.73-6.78(m,4H),4.23(dd,J=8.7,4.8Hz,1H),3.44(dd,J=14.7,4.8Hz,1H),3.16(dd,J=14.7,8.7Hz,1H)。
参考例25：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(三氟甲基)苯甲酰基)氧基)苯基)丙酸
【化学式57】
Figure BDA00003278296600821
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2-三氟甲基苯甲酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.80(乙酸乙酯：乙酸：水＝3：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.84-7.91(m,4H),7.65-7.79(m,4H),7.39-7.49(m,3H),4.35(dd,J=7.8,5.1Hz,1H),3.43(dd,J=14.4,5.1Hz,1H),3.20-3.27(m,1H)。
参考例26：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((环丙烷羰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式58】
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的环丙烷羧酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.49(乙酸乙酯：乙酸：水＝3：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.17-7.23(m,3H),4.27(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),3.37(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.12(dd,J=14.7,8.7Hz,1H),1.84-1.90(m,2H),1.08-1.13(m,8H)。
参考例27：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((1-甲基环丙烷羰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式59】
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的1-甲基环丙烷羧酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.23(乙酸乙酯：乙酸：水＝6：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.15-7.25(m,3H),4.26(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),3.35(dd,J=14.7,4.8Hz,1H),3.12(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),1.33-1.46(m,10H),0.93-0.97(m,4H)。
参考例28：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二(2-环戊基乙酰氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式60】
Figure BDA00003278296600841
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2-环戊基乙酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.28(乙酸乙酯：乙酸：水＝6：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.17-7.27(m,3H),4.27(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.28(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.13(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.56-2.60(m,4H),2.24-2.35(m,2H),1.86-1.96(m,4H),1.54-1.75(m,8H),1.20-1.32(m,4H)。
参考例29：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二(2-环己基乙酰氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式61】
Figure BDA00003278296600851
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2-环己基乙酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.30(乙酸乙酯：乙酸：水＝6：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.16-7.56(m,3H),4.23(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),3.37(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.11(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.44(d,J=6.6Hz,2H),2.43(d,J=6.6Hz,2H),1.61-1.88(m,12H),1.01-1.40(m,10H)。
参考例30：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二(2-(1-甲基环己基)乙酰氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式62】
Figure BDA00003278296600861
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2-环己基乙酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.43(乙酸乙酯：乙酸＝3：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.21-7.31(m,3H),4.28(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),3.30-3.46(m,1H),3.17(dd,J=14.4,8.4Hz,1H),2.56(s,2H),2.55(s,2H),1.49-1.70(m,20H),1.18(s,3H),1.17(s,3H)。
参考例31：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二(2-(1-甲基环戊基)乙酰氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式63】
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2-(1-甲基环戊基)乙酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.29(乙酸乙酯：乙酸＝3：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.16-7.26(m,3H),4.16(dd,J=8.7,4.8Hz,1H),3.22-3.40(m,1H),3.05-3.13(m,1H),2.56(s,2H),2.57(s,2H),1.50-1.73(m,16H),1.16(s,3H),1.15(s,3H)。
参考例32：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-乙酰氧基-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式64】
Figure BDA00003278296600881
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2-(乙酰氧基)-2-甲基丙酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.70(乙酸乙酯：乙酸：水＝3：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.18-7.27(m,3H),4.25(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),3.37(dd,J=14.7,5.4Hz,1H),3.13(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),1.66-1.68(m,12H)。
参考例33：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-乙基丁酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式65】
Figure BDA00003278296600882
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的2-(苄基氧基)-2-乙基丁酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.51(乙酸乙酯：乙酸：水＝5：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ8.01-8.06(m,4H),7.61-7.64(m,2H),7.49-7.52(m,4H),7.25-7.47(m,3H),4.22(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.32-3.35(m,1H),3.05-3.16(m,1H),2.20-2.37(m,8H),0.97-1.03(m,12H)。
参考例34：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二(((S)-2-(苯甲酰氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式66】
Figure BDA00003278296600891
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的(2S)-2-(苄基氧基)丙酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.38(乙酸乙酯：乙酸：水＝10：2：1)；
NMR(CD3OD)：δ8.06-8.09(m,4H),7.61-7.66(m,2H),7.46-7.52(m,4H),7.26-7.29(m,3H),5.61-5.68(m,2H),4.21(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),3.30-3.40(m,1H),3.13(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),1.81(d,J=7.2Hz,3H),1.80(d,J=7.2Hz,3H)。
参考例35：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二(((R)-2-(苯甲酰氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式67】
使用实施例2中制造的化合物和代替实施例1中制造的化合物的(2R)-2-(苄基氧基)丙酸，进行实施例3→实施例4→实施例5的操作，得到具有以下物性值的标题化合物。
TLC(Rf值)：0.38(乙酸乙酯：乙酸：水＝10：2：1)；
NMR(CD3OD)：δ8.06-8.09(m,4H),7.61-7.66(m,2H),7.46-7.52(m,4H),7.26-7.29(m,3H),5.61-5.68(m,2H),4.21(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),3.30-3.40(m,1H),3.13(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),1.81(d,J=7.2Hz,3H),1.80(d,J=7.2Hz,3H)。
参考例36：
3-(苄基氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基苯甲酸酯
【化学式68】
将参考例1中制造的化合物(8g)溶解在二氯甲烷(40mL)中。向该溶液中添加三乙基胺(8mL)，接着在冰冷却下添加苯甲酰氯(5.4mL)。于室温对该溶液进行搅拌4小时。向反应液中添加饱和碳酸钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷(100×2mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(30mL)清洗，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将溶剂减压浓缩。用硅胶色谱(山善公司制造中压制备液相色谱Ｗ-PreP2XY(柱：主柱2L、注射柱L；正己烷：乙酸乙酯=1：0-9：1(梯度洗脱时间10分钟)、制备模式GR)对残渣进行纯化，得到具有以下物性值的标题化合物(12g、100％)。
TLC(Rf值)：0.70(正己烷：乙酸乙酯=2：1)；
NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.89-7.93(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.23-7.33(m,5H),5.16(s,2H),4.37(s,2H),1.34(s,6H)。
参考例37：
3-(苯甲酰氧基)-2,2-二甲基丙酸
【化学式69】
Figure BDA00003278296600912
使用参考例36中制造的化合物(12g)代替参考例2中制造的化合物，进行与参考例3相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(5.7g、67％)。
TLC(Rf值)：0.22(正己烷：乙酸乙酯=3：1)；
NMR(CDCl3)：δ7.99-8.03(m,2H),7.48-7.61(m,1H),7.38-7.46(m,2H),4.37(s,2H),1.35(s,6H)。
参考例38：
(S)-((4-(3-(苄基氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)-1,2-亚苯基)二(氧基))二(2,2-二甲基-3-氧代丙烷-3,1-二基)二苯甲酸酯
【化学式70】
Figure BDA00003278296600921
使用实施例2中制造的化合物(4.0g)和代替实施例1中制造的化合物的参考例37中制造的化合物(5.7g)，进行与实施例3相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(7.4g、90％)。
TLC(Rf值)：0.51(正己烷：乙酸乙酯=2：1)；
NMR(CDCl3)：δ8.00-8.05(m,4H),7.50-7.59(m,2H),7.39-7.46(m,4H),7.23-7.34(m,5H),6.83-6.97(m,3H),5.09(s,2H),4.97(d,J=8.4Hz,1H),4.50-4.57(m,1H),4.45(s,4H),2.94-3.03(m,2H),1.39-1.43(m,21H)。
参考例39：
(S)-3-(3,4-二((3-(苯甲酰氧基)-2,2-二甲基丙酰基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
【化71】
Figure BDA00003278296600931
使用参考例38中制造的化合物(7.4g)代替实施例3中制造的化合物，进行与实施例4相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(5.2g、79％)。
TLC(Rf值)：0.12(正己烷：乙酸乙酯=2：1)；
NMR(CDCl3)：δ8.00-8.04(m,4H),7.54-7.61(m,2H),7.41-7.48(m,4H),6.97-7.05(m,2H),6.91(d,J=1.8Hz,1H),4.99(d,J=7.5Hz,1H),4.42-4.50(m,5H),2.98-3.11(m,2H),1.40-1.42(m,21H)。
参考例40：
(S)-2-氨基-3-(3,4-二((3-(苯甲酰氧基)-2,2-二甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
【化学式72】
Figure BDA00003278296600941
使用参考例39中制造的化合物(5.2g)代替实施例4中制造的化合物，进行与实施例5相同的操作，得到具有以下物性值的标题化合物(4.3g、88％)。
TLC(Rf值)：0.34(乙酸乙酯：乙酸：水＝6：1：1)；
NMR(CD3OD)：δ7.97-8.02(m,4H),7.57-7.63(m,2H),7.43-7.51(m,4H),7.12-7.18(m,3H),4.54-4.66(m,4H),4.09(dd,J=8.7,4.8Hz,1H),3.06-3.25(m,1H),2.99-3.07(m,1H),1.43-1.44(m,12H)。
实施例6：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体(A型晶体)
【化学式73】
Figure BDA00003278296600951
向对甲苯磺酸一水和物(2.82G)的乙腈(4.2mL)和水(1.13mL)的悬浮液中添加实施例4中制造的化合物(8.32g)的乙腈(37.8mL)溶液。于70℃对该溶液进行搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温后，添加叔丁基甲基醚(254mL)。于室温对该溶液进行搅拌过夜。进一步地，在冰冷却下搅拌1小时后，滤取晶体，在减压下、于50℃干燥16小时，得到(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的溶剂合物的晶体(7.43g、79％)。将其总量悬浮于乙酸乙酯(74mL)中，在悬浮状态，于60℃搅拌14小时。放冷至室温后，滤取晶体，在减压下、于65℃1小时，50℃16小时干燥，得到具有下述物性值的标题化合物的A型晶体(6.87g、92％)的白色晶体。该晶体的熔点为约132.0～136.0℃(用日本药局方记载的毛细管法测定)。
NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.06-8.03(m,4H),7.71-7.62(m,4H),7.52-7.48(m,4H),7.31-7.20(m,5H),4.27(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.37(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.13(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.36(s,3H),1.83(s,12H)。
按照上述得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的A型晶体的粉末X射线衍射光谱图谱如图10所示，差示扫描量热测定图谱如图11所示，红外吸收光谱图如を图12所示。
(1)粉末X射线衍射光谱法
[测定条件]
装置：BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)
靶：Cu
过滤器：无
电压：40KV
电流：40mA
曝光时间：180Sec
[结果]
使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射光谱法中得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果如表1所示。需要说明的是，相对强度是通过如下算出的：各个峰的峰高相对于设定为100％的最高峰高(Lin(计数))得到的。
表1
衍射角(2θ)(度) 相对强度(％)
5.15 100
6.97 95.0
7.46 11.3
10.97 17.9
11.58 50.9
13.74 8.5
14.83 30.4
15.20 17.0
16.10 21.8
16.36 26.5
16.70 15.3
17.35 15.7
18.30 18.2
18.83 13.8
19.42 28.2
19.95 20.4
20.58 28.6
21.69 24.1
22.63 13.0
22.84 12.4
24.00 17.4
(2)差示扫描量热测定法
[测定条件]
装置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200
试样量：4.22mg
样品池：Aluminium StAndArd 40μL(具有带针孔的盖子)
氩气流量：40mL/分钟
升温速度：5℃/分钟
升温起始温度：25℃
［结果］
由其结果可知，在135.95℃附近具有吸热峰。
(3)红外吸收光谱法
［测定条件］
装置：日本分光FTIR-660PluS/SENSIR DURASCOPE
分解能：4cm-1
扫描次数：32
［结果］
IR(ATR法)：1780、1712、1599、1508、1452、1388、1316、1289、1217、1166、1120、1090、1071、1036、1026、1010、957、900、864、817、742、713、680、622、567、550、472、440cm-1。
实施例7：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体(B型晶体)
【化学式74】
Figure BDA00003278296600981
将实施例6中制造的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的A型晶体(8.0g)悬浮于丙酮(80mL)中。将该悬浮液于50℃进行搅拌16小时。将反应液冷却至室温后，搅拌30分钟后，在冰浴中进行搅拌1小时。滤取析出的晶体后，于60℃进行减压干燥16小时，得到标题化合物的B型晶体(7.1g、89％)的白色晶体。该晶体的熔点为约132.3～135.3℃(用日本药局方记载的毛细管法测定)。
按照上述得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的B型晶体的粉末X射线衍射光谱如图13所示，差示扫描量热测定图谱如图14所示，红外吸收光谱图如图15所示。
(1)粉末X射线衍射光谱法
［测定条件］
装置：BRUKER DISCOVER ｗith GADDS(C2)
靶：Cu
过滤器：无
电压：40KV
电流：40mA
曝光时间：180Sec
[结果]
使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射光谱法中得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果如表2所示。需要说明的是，相对强度是通过如下算出的：各个峰的峰高相对于设定为100％的最高峰高(Lin(计数))得到的。
【表2】
表2
衍射角(2θ)(度) 相对强度(％)
4.04 32.9
5.04 63.9
5.54 24.6
6.11 100
6.60 68.4
7.96 42.0
8.62 16.0
10.01 39.2
10.32 18.6
11.88 54.2
12.88 15.6
13.87 25.1
15.01 20.0
15.87 24.5
16.07 26.7
16.74 14.1
17.17 15.1
17.B1 24.7
18.65 39.8
19.17 34.2
19.72 21.6
20.27 35.1
20.93 16.9
21.67 16.7
22.11 37.0
22.56 14.3
23.11 17.0
23.47 20.2
24.21 20.4
(2)差示扫描量热测定法
[测定条件]
装置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200
试样量：3.08mG
样品池：Aluminium Standard40μL(具有带针孔的盖子)
氩气流量：40mL/分钟
升温速度：5℃/分钟
升温起始温度：25℃
［结果］
由其结果可知，在134.54℃附近具有吸热峰。
(3)红外吸收光谱法
［测定条件］
装置：日本分光FTIR-660PluS/SENSIR DURASCOPE
分解能：4cm-1
扫描次数：32
［结果］
IR(ATR法)：1781、1711、1600、1507、1315、1287、1220、1203、1166、1119、1088、1070、1036、1027、1010、944、898、863、816、713、681、617、567、531、517、507、484、470、452、437、421、413cm-1。
实施例8：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品
【化学式75】
Figure BDA00003278296601011
于室温下，向实施例7中制造的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的A型晶体或实施例7中制造的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的B型晶体(167g)的乙腈(2080mL)和水(42mL)的溶液中滴加三乙基胺(21.4g)的乙腈(420mL)溶液。将反应溶液进行搅拌16小时后，滤取析出的固体，用乙腈(500mL)清洗。于50℃对固体进行干燥16小时，得到标题化合物的粗品(106g、81％)白色固体。
实施例9：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体(A型晶体)
【化学式76】
Figure BDA00003278296601021
在氩气体氛围下，将实施性8中制造的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品(31g)悬浮于乙腈(470mL)中，于室温(内温23～24℃)进行搅拌24小时。滤取晶体后，用乙腈(94mL)清洗。在60℃对晶体进行减压干燥24小时，得到标题化合物的A型晶体(31g、99％)的白色晶体。该晶体的熔点为约177.0～181.9℃(用日本药局方记载的毛细管法测定)。
按照上述得到的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的A型晶体的粉末X射线衍射光谱图谱如图4所示，差示扫描量热测定图谱如图5所示，红外吸收光谱图如图6所示。
(1)粉末X射线衍射光谱法
［测定条件］
装置：BRUKER DISCOVER ｗith GADDS(C2)
靶：Cu
过滤器：无
电压：40KV
电流：40mA
曝光时间：180Sec
［结果］
使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射光谱法中得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果如表3所示。需要说明的是，相对强度是通过如下算出的：各个峰的峰高相对于设定为100％的最高峰高(Lin(计数))得到的。
【表3】
表3
衍射角(2θ)(度) 相对强度(％)
4.03 100
7.21 15.3
9.98 10.7
10.72 10.6
11.93 12.5
12.90 10.5
13.48 11.9
14.65 12.3
15.23 12.7
15.99 15.2
16.56 13.6
17.23 14.6
17.93 19.3
19.20 18.8
20.88 12.4
21.66 12.2
22.36 11.7
22.50 10.8
24.58 8.7
(2)差示扫描量热测定法
[测定条件]
装置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200
试样量：6．07mg
样品池：Aluminium stAndArd 40gL(具有带针孔的盖子)
氩气流量：40mL/分钟
升温速度：10℃/分钟
升温起始温度：25℃
[结果]
由其结果可知，在148.7℃附近具有放热峰，在184.7、194.7、和200.3℃附近具有吸热峰。
(3)红外吸收光谱法
［测定条件］
装置：日本分光FTIR-660PluS/SENSIR DURASCOPE
分解能：4cm-1
扫描次数：32
［结果］
IR(ATR法)：1771、1720、1632、1602、1543、1506、1469、1451、1387、1359、1316、1287、1203、1165、1093、1069、1026、957、937、898、863、802、742、710、687、615、557、526、490、482、452、424、416、408cm-1。
实施例10：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体(B型晶体)
【化学式77】
Figure BDA00003278296601041
在氩气体氛围下，将实施例8中制造的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品(104g)加热溶解在乙腈(520mL)和水(104mL)中。然后，添加乙腈(1560mL)，确认晶体析出后，对反应液进行搅拌16小时。滤取析出的晶体后，用乙腈(312mL)清洗。在60℃对晶进行减压干燥24小时，得到标题化合物的B型晶体(87g、84％)的白色晶体。该晶体的熔点为约174.7～179.0℃(用日本药局方记载的毛细管法测定)。
按照上述得到的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的B型晶体的粉末X射线衍射光谱图谱如图7所示，差示扫描量热测定图谱如图8所示，红外吸收光谱图如图9所示。
(1)粉末X射线衍射光谱法
[测定条件]
装置：BRUKER DISCOVER w ith GADDS(C2)
靶：Cu
过滤器：无
电压：40KV
电流：40mA
曝光时间：180Sec
[结果]
使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射光谱法中得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果如表4所示。需要说明的是，相对强度是通过如下算出的：各个峰的峰高相对于设定为100％的最高峰高(Lin(计数))得到的。
【表4】
嘉4
衍射角(2θ)(度) 相对强度(％)
4.62 100
8.40 13.3
9.54 11.2
12.08 16.5
15.38 1.6.3
18.16 22.7
(2)差示扫描量热测定法
［测定条件］
装置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200
试样量：5.68mG
样品池：Aluminium StAndArd40μL(具有带针孔的盖子)
氩气流量：40mL/分钟
升温速度：10℃/分钟
升温起始温度：25℃
［结果］
由其结果可知，在183.3℃附近具有放热峰，在192.2、和200.8℃附近具有吸热峰。
(3)红外吸收光谱法
［测定条件］
装置：日本分光FTIR-660PluS/SENSIR DURASCOPE
分解能：4cm-1
扫描次数：32
［结果］
IR(ATR法)：1771、1715、1608、1505、1469、1452、1411、1386、1368、1352、1315、1288、1256、1201、1166、1092、1070、1026、955、895、865、803、744、711、675、617、605、472、444、432、414cm-1。
实施例11：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体(A型晶体)
【化学式78】
Figure BDA00003278296601071
使用实施例10中制造的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的B型晶体代替(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品，进行与实施例9相同的操作，转变为(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的A型晶体。
实施例12：
(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体(B型晶体)
【化学式79】
Figure BDA00003278296601072
使用实施例9中制造的(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的A型晶体代替(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的粗品，进行与实施例10相同的操作，转变为(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的B型晶体。
生物学实施例1：
(1)狗动态试验
在服用左旋多巴的患者中，逐渐发现了左旋多巴的血药浓度和副作用之间的关系。例如认为，运动障碍是由于多次暴露于超过有效血药浓度而导致的，剂末现象是由于左旋多巴未达到有效血药浓度导致的。对于左旋多巴服用患者，为了减少左旋多巴的服用次数，并且可以避免运动障碍、剂末现象这样的副作用，需要将左旋多巴的血药浓度设定在治疗窗的浓度范围内，维持尽可能久的时间。本发明人等为了证明本发明化合物为显示出上述的平坦的血药浓度变化的左旋多巴前药这样的目的，分别对实施例5中制造的本发明化合物、左旋多巴、用于进行比较的化合物组(参考例6、11、16、18、19、21-23、25-35、和40中制造的化合物以及国际公开第2009/022098号小册子中记载的3,3-二甲基-丁酸4-((S)-2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-2-(3,3-二甲基-丁酰基氧基)-苯基酯(以下记作化合物X。)进行了动态试验。
上述左旋多巴前药为含有酯键的前药，向生物体给药后，在经过代谢生成左旋多巴的过程中，认为在数种酶中，羧酸酯酶担负最为重要的功效。在此，作为实施动态试验的动物品种，选择羧酸酯酶的脏器分布最接近于人的狗作为评价对象。
［给药药液的制备］
分别对本发明化合物(实施例5)、左旋多巴、用于进行比较的化合物组(参考例6、11、16、18、19、21-23、25-35和40中制造的化合物、以及化合物X进行称量后，使用溶媒进行溶解，以左旋多巴换算为1mg/mL，制备用于口服给药的药液。
［血浆样品的采集］
使用喂养针强制性地向预先禁食数日的狗(比格犬/雄性)胃内给药该药液。在给药后15、30分、1、2、4、6和8小时后，使用肝素化注射器由桡侧皮静脉采集血液1mL。直接用台式离心机以14500rPm对采集的血液离心45秒，对1体积血浆添加2体积的含有0.1125％甲酸的乙腈进行搅拌，直至测定前，在-20℃保存。
［分析试样的制备以及分析］
对于在测定日解冻的样品，在搅拌后以13000rPm离心3分钟(4℃)，用过滤器过滤上清液后，用LC/MS/MS进行分析。
用LC/MS/MS进行的分析按照以下条件进行。
［LC/MS/MS条件］
测定装置：API-5000(APPlied BioSｙStemS公司制)；
分析柱：CAPCELL PAK CR(1：4)(4.6mm I.D.×250mm、5μm)；
分析柱温度：40℃；
流速：1mL/分钟；
移动相：A：5mM甲酸铵(PH3.9)、B：乙腈(A/B＝17/3)；
扫描类型：MRM；
PolAritｙ：NeGAtiｖe；
检出(左旋多巴)：m/z前体(precursor):196.19；m/z产品(product)：134.99；
DP(Declustering Potential)：-60；
CE(Collision Energy)：-25；
CXP(Collision Cell Exit Potential)：-17。
［结果］
狗动态试验的结果如表5所示。
【表5】
表5
Figure BDA00003278296601101
在上述表5中，动态试验的结果记载为：作为左旋多巴暴露指标的“血药浓度-时间曲线下面积(AUC：area under the curve)”和作为左旋多巴平坦血药浓度变化指标的“口服给药后6小时的血浆中浓度和最高血浆中浓度(CmAx)的比例(CmAx/C6hr)”。需要说明的是，左旋多巴换算的、柱中记载的数字表示作为左旋多巴量的的给药量。给药左旋多巴的情况下，AUC值为0.96，AUC值越接近于该数字，则被试验化合物所暴露出的左旋多巴的暴露比例越高。此外，CmAx/C6hr值大于1且越接近1，则表示左旋多巴在血浆中的浓度平坦变化。
与参考例6、11、16、18、19、21-23、和25-35中制造的化合物以及化合物X相比，本发明化合物(实施例5)的AUC和CmAx/C6hr均良好，转变为左旋多巴的比例也高，并且可以呈现出平坦的左旋多巴的血浆中浓度变化。
用于比较的化合物，例如，参考例6、11、19、23、27-29、32和35中制造的化合物，其AUC显示0.5以上的值，其CmAx/C6hr值最小也为15左右，未呈现出平坦的左旋多巴的血浆中浓度变化。
另一方面，对于参考例40中制造的化合物，其AUC和CmAx/C6hr与本发明化合物良好程度相同。
由上述结果可知，在相同系统的化合物组中，仅有本发明化合物和参考例40中制造的化合物在给药后，以较高比例转变为左旋多巴，并且在较长时间内呈现相对较高的左旋多巴的血药浓度。
(2)狗动态试验(盐、晶型对血中动态的影响)
通常，如果盐、晶型不同，则各溶解性的差异等会对血中动态带来影响，不同情况下，也会对药效带来强弱的差异。在上述项目(1)中，确认到实施例5中记载的本发明化合物(盐酸盐、非晶体)可通过口服给药被吸收，其他的本发明化合物并未确认到口服给药时是否具有吸收性。
［给药药液的制备］
对于实施例6中制造的本发明化合物((2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的A型晶体)、实施例9中制造的本发明化合物((2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的A型晶体)、和实施例10中制造的本发明化合物((2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的B型晶体)，分别称量后，使用0.5ｗ/ｖ％甲基纤维素400进行悬浮，以左旋多巴换算为6mg/3mL，制备用于口服给药的药液。
［血浆样品的采集］
按照上述项目(1)为基准进行实施。其中给药量为6mg/3mL/kg。
［分析试样的制备以及分析］
按照上述项目(1)为基准进行实施。
［结果］
狗动态试验的结果如表6所示。
【表6】
表6
在上述表6中记载了向狗口服给药实施例6中制造的本发明化合物、实施例9中制造的本发明化合物、和实施例10中制造的本发明化合物时，血浆中所观察到的左旋多巴的浓度(μg/mL)的经时变化。括号内带有±所表示的数字表示标准偏差。
与上述项目(1)中所示的实施例5中记载的本发明化合物(盐酸盐、非晶体)相同，实施例6中制造的本发明化合物、实施例9中制造的本发明化合物和实施例10中制造的本发明化合物均可通过口服给药被吸收，在给药后所确认到的血浆中的左旋多巴浓度也未确认到超过离散范围的、显着性差异。由上述结果可知，本发明化合物，无论是其盐还是晶型，均可口服给药，并且药效显示中具有必需的吸收性，均可用作药物。
本发明化合物为左旋多巴的前药，只要确认可以在给予生物体后生成左旋多巴，则可确实地显示出与左旋多巴相同的有效性。即，可以将确认给予本发明化合物后生成左旋多巴的动态试验，置于和评价有效性的药理实验相同的位置。
由上述结果可知，本发明化合物在给药生物体后生成了左旋多巴，因此，本发明化合物可以根据需要增减给药量而给药，在左旋多巴显示有效性的药理试验中，可以得到目标有效性。
(3)狗动态试验(并用多巴脱羧酶抑制剂(DCI))
通过使用卡比多巴作为DCI来研究临床中通用的DCI并用的情况，上述(1)的结果中显示的给药本发明化合物所给药的左旋多巴所呈现的平坦的血药浓度变化将会发生怎样的变化。
［血浆样品的采集］
对于实施例5中制造的本发明化合物和左旋多巴，分别称量后，用溶媒进行溶解，以左旋多巴换算为1mg/mL，制备用于口服给药的药液。
使用喂养针强制性地向预先禁食数日的、给药了有效量(60mg/kg)的卡比多巴(AK ScientificInc、70566)的狗(比格犬/雄性)胃内给药该药液。给药量为左旋多巴3mg/kg、本发明化合物(实施例5)18.6mg/kg(以左旋多巴换算为6mg/kg)。在给药后15、30分、1、2、4、6和8小时后，使用肝素化注射器由桡侧皮静脉采集血液1mL。直接用台式离心机以14500rpm对采集的血液离心45秒，对1体积血浆添加2体积的含有0.1125％甲酸的乙腈进行搅拌，直至测定前，在-20℃保存。
［分析试样的制备以及分析］
分析试样的制备以及分析，按照生物学的实施例1(1)的相同项目中记载的方法进行。
［结果］
向狗给药本发明化合物时的左旋多巴的血浆中浓度变化如图1所示。
在并用临床上常用的作为DCI的卡比多巴的情况下，比较给药左旋多巴的情况下和给药本发明化合物的情况下的左旋多巴血药浓度变化，给药左旋多巴的情况下的血浆中左旋多巴浓度在给药后15分钟时达到2.1μg/mL的最高血浆中浓度(CmAx)后迅速下降，给药本发明化合物来代替左旋多巴的情况下，血浆中左旋多巴浓度在给药后4小时内逐渐达到1.0μg/mL的CmAx，然后缓慢下降。
由论文报告(セラピューティック·ドラッグ·モニタリング(Therapeutic Drug Monitoring)、2001年、23卷、621-629页：MAnuelAContinら；クリニカル·ファーマコロジー·アンド·セラピューティックス(Clinical Pharmacology&Therapeutics)、2001年、70卷、33-41页：Dietz等)可知，对于人体而言，不显示上述运动障碍、剂末现象等副作用的左旋多巴的有效血浆中浓度为大约0.4-1μg/mL的范围。
由本实施例中得到的结果计算血浆中的左旋多巴浓度在0.4-1μg/mL的范围的时间(持续时间)，结果在给药左旋多巴的情况下为0.6小时，而给药本发明化合物的情况下为4.3小时。
由以上结果可知，即使将本发明化合物和临床上常用的卡比多巴并用，在口服给药后也可显示持续的左旋多巴的血浆中浓度，与给药左旋多巴的情况相比，其有效血药浓度的持续时间延长了大约7倍。如上所述，狗与人的羧酸酯酶的脏器分布类似，因此，认为由使用了该狗的动态试验结果，可以得到本发明化合物在人体中的、持续的左旋多巴的血浆中浓度。
(4)以狗动态试验的结果为基础的人体血中动态模拟
为了证明是否也能够在人体中观察到在狗动态试验中所观察到的本发明化合物长时间游离左旋多巴的作用，实施以上述(3)狗动态试验的结果为基础的人体血中动态模拟。
［人体血中动态模拟］
使用上述(3)中得到的狗的血中动态试验的值，构建模拟人体血中动态的预测模型。
具体而言，将狗动态试验中得到的左旋多巴和本发明化合物的血药浓度变化输入动态解析软件Phoenix WinNonlin Version6.1(Pharsight公司)中，通过设置左旋多巴血浆中浓度，即可构建模拟左旋多巴血中动态的预测模型。
在该预测模型中，输入向人体给药左旋多巴制剂时的血中动态的文献值(ブリティッシュ·ジャーナル·オブ·クリニカル·ファーマコロジー(Br.J.Clin.Pharm.)、1989年、28卷、61-69页：D.R.C.ROBERTSON等)，实施本发明化合物在人体中的血中动态模拟。
［结果］
本发明化合物的人体血中动态模拟的结果、以及服用了市售左旋多巴·卡比多巴配合剂(シネメット：SINEMET［注册商标］)的100mg片(含有100mg的左旋多巴)的情况下，左旋多巴血中动态的文献值(ヨーロピアン·ジャーナル·オブ·クリニカル·ファーマコロジー(Eur.J.Clin.Pharmacol.)、1993年、45卷、419-423页：V.V.MｙllｙlAら)如图2所示。
已知左旋多巴的血浆中浓度过高，则出现运动障碍的副作用，过低则出现剂末现象的副作用。因此，若能维持不显示上述副作用的中间的血浆中浓度的话，则为帕金森病和/或帕金森综合征的优异的治疗方法。
以下的解析是将与上述相同的、论文报告所导出的对人体不显示副作用的左旋多巴的血浆中浓度(0.4-1μg/mL)范围作为治疗窗而进行的。
服用市售的左旋多巴·卡比多巴配合剂(シネメット：SINEMET［注册商标］)的100mg片(100mG的左旋多巴を含有)的情况下，血浆中左旋多巴浓度在服用后立刻急剧上升，达到超过治疗窗上限的最高血浆中浓度(CmAx)后，迅速下降。在给药相同的左旋多巴制剂的情况下，计算出血浆中左旋多巴浓度处于治疗窗的时间，为2.3小时。
另一方面，在服用本发明化合物600mg(左旋多巴量为200mg)的情况下，计算出血浆中左旋多巴浓度处于治疗窗的时间，为7.8小时。
因此，在人体中，本发明化合物可以呈现出为现有左旋多巴制剂的约3.4倍的长时间的治疗窗的左旋多巴，另外发现：在并用DCI时，1天给药2次条件下，可以呈现长达约16小时的治疗窗的左旋多巴。
生物学的实施例2：
突变性试验
在帕金森病和/或帕金森综合征的治疗中，左旋多巴的前药可能要长达数年至数十年的地持续服用。因此，通过使用了哺乳动物细胞的突变性试验法，对本发明化合物是否有突变性进行评价。
［方法］
使用了哺乳动物细胞的突变性试验法，委托日清食品株式会社实施试验。NESMAGET法也称为本法，是通过萤光素酶活性来观察作为DNA修复基因的P53R2的表达的方法，具体的实验手段如日本特开2005-000024号公报、专利第4243716号公报中记载。在试验结果的阳性判定中，将溶剂对照(0.3％二甲基亚砜)设定为100％，P53R2的萤光素酶活性超过200％的浓度判定为阳性。
［结果］
本发明化合物(实施例5)、参考例6中制造的化合物、参考例11中制造的化合物、参考例16中制造的化合物、和参考例40中制造的化合物的突变性试验结果如表7所示。
【表7】
表7
Figure BDA00003278296601171
参考例6中制造的化合物、参考例11中制造的化合物、参考例16中制造的化合物、和在狗动态试验中呈现与本发明化合物相同程度的良好动态曲线的参考例40中制造的化合物，分别在2.4、1.4、84、和16μg/mL的浓度下，P53R2的萤光素酶活性超过200％，判定突变性为阳性。另一方面，本发明化合物即使在200μg/mL的浓度下也未发现突变性。
由该结果可知：对于可以长时间呈现左旋多巴血浆中浓度的左旋多巴前药，在使用了哺乳动物细胞的突变性试验法中，出现突变性的前药大量存在。然而，本发明化合物即使在200μg/mL的浓度下也未和出现突变性，因此可知：即使在例如，帕金森病和/或帕金森综合征的治疗中，长达数年至数十年持续服用的情况下，也可以持续性地、安全地服用本发明化合物。
生物学实施例3：
内侧前脑束注入6-羟基多巴胺模型
本发明化合物在口服给药后代谢为左旋多巴，为了确认其对帕金森病具有有效性这一目的，在使用了动物的帕金森病试验模型、即内侧前脑束注入6-羟基多巴胺模型中，对本发明化合物的有效性进行评价。
［使用的动物］
实验中使用购买的5周龄雄性Crl：CD(SD)IGS大鼠(日本CharlesRiver株式会社)。大鼠在供至实验前被收纳在ECON笼子中，每个笼子中4只以下，使其自由地摄取固体饲料CRF-1(Oriental Yeast株式会社)和自来水(喂水瓶)进行饲养。
［内侧前脑束注入6-OHDA模型的制作］
购买后，用戊巴比妥钠(ソムノペンチル(注册商标)注射液、35mg/kg、腹腔内给药)将结束驯化的6周龄Crl：CD(SD)IGS大鼠麻醉。接着，基于防止由6-羟基多巴胺(6-OHDA)导致的去甲肾上腺素神经受损的目的，腹腔内给药去甲丙咪嗪(25mg/kg)，用脑固定装置将大鼠固定。使用手电钻在目标部位钻出一个小骨窗，使用针尖为45°的30G套管(brain-si)，按照パキシノス(Paxinos)和ワトソン(Ｗatson)的脑地图,在内侧前脑束注入6-OHDA(注入部位距离前囟A＝-4.5mm、L＝＋1.2mm、V＝-7.8mm；注入量：各8μg/4μL/8分钟/部位)。注入后，为了防止药液倒流，留置注入针2分钟以上。然后，使用瞬间粘接剂堵住伤口，进行缝合，用碘酒进行消毒。
［确认引起病态］
注入6-OHDA起2周后，选择引起病态的个体。具体而言，使用下述的Rotation Test，皮下注射作为被测物质的多巴胺受体激动剂-阿扑吗啡(0.05mg/kg)的情况下，仅选择在给药15-20分钟后的旋转次数为5分钟20次以上的个体，作为引起病态的大鼠。
［旋转试验（Rotation Test）］
旋转试验中，使用在口径35cm、底径17cm的涂黑的瓶中放置直径30cm、高35cm的黑色塑料圆筒的装置(从碗型底部到圆筒下端的曲面高度设定为7cm)。每只大鼠放在1台装置中，驯化30分钟。然后，给药被测物质，再次放入相同的装置内，用摄像器摄影。分析拍摄的录像，测定每5分钟或10分钟的旋转次数。关于旋转次数，将向同一方向旋转360°的作为1个旋转。旋转途中改变方向(体向、前进方向)的，该旋转无效。
［本发明化合物效果的研究］
确认引起病态起，经过1周以上，评价口服给药实施例5中制造的本发明化合物(左旋多巴量100mg/kg)直至给药6小时后的旋转运动(N＝11)。此外，对于口服给药左旋多巴(30mg/kg)的情况下的旋转运动，同样地，也评价直至给药6小时后的旋转运动(N＝11、交叉)。需要说明的是，所有情况下均同时给药作为多巴脱羧酶抑制剂的苄丝肼(Benserazide)(8mg/kg)。
［结果］
左旋多巴(30mg/kg)给药组以及实施例5中制造的本发明化合物(左旋多巴量100mg/kg)给药组的直至给药后6小时(360分)的大鼠每10分钟的旋转次数(次)如图1所示。需要说明的是，图中，左旋多巴(30mg/kg)给药组的值记作L-dopa（左旋多巴）(30mg/kg)，实施例5中制造的本发明化合物(左旋多巴量100mg/kg)给药组的值记作Ex.5的化合物（Compound of Ex.5）(100mg/kg)。此外，各值为各组使用11只大鼠得到的值的平均值及其标准误差。
左旋多巴给药组的大鼠中，旋转次数在给药后迅速增加，在给药后20分钟达到最大值(旋转次数约100次)。与其相比，在实施例5中制造的本发明化合物给药组的大鼠中，旋转次数在给药后经60分钟以上开始缓慢增加，在给药后140分钟达到最大值(旋转次数90次以上)。此外，使用实施例9中制造的本发明化合物代替实施例5中制造的本发明化合物，也可以得到同样的结果。
由该结果可知，本发明化合物在口服给药后停滞一定程度的时间，然后，显示出与给药左旋多巴时相同的活性。该结果是由于：本发明化合物本身不显示左旋多巴样活性，经过代谢后转变为左旋多巴，才显示出有效性，这与本发明化合物的特征并不矛盾。
制剂例1：
含有(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸5mg的片剂
按照常规方法将以下的各成分混合后压片，得到一片中含有5mg活性成分的片剂1万片。
·(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸：50g
·羧甲基纤维素钙(崩解剂)：20g
·硬脂酸镁(润滑剂)：10g
·微晶纤维素：920g
制剂例2：
含有(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸20mg的注射剂
按照常规方法将以下各成分混合后，按照常规方法对溶液进行灭菌，分别填充至5mL的安瓶中，按照常用方法进行冷冻干燥，得到1安瓶中含有20mg活性成分的安瓶1万瓶。
·(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸：200g
·甘露糖醇：20g
·蒸馏水：50L
工业实用性
本发明化合物为左旋多巴前药，可以用作疾病的预防和/或治疗药，所述疾病是帕金森病和/或帕金森综合征等使用左旋多巴作为治疗药、或者期待有效性的疾病、期待由多巴胺刺激得到改善的疾病、或者由去甲肾上腺素的减少所导致的疾病。

Claims (39)

1.(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐、或(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸的晶体。
4.根据权利要求3所述的化合物，其熔点为约177.0℃～约181.9℃。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在2θ约为4.03、7.21、9.98、10.72、17.93以及19.20度处具有峰。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2θ约为4.03、7.21、9.98、10.72、11.93、12.90、13.48、14.65、15.23、15.99、16.56、17.23、17.93、19.20、20.88、21.66、22.36、22.50以及24.58度处具有峰。
7.根据权利要求6所述的化合物，其以图4所示的粉末X射线衍射光谱图谱为特征。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，具有约148.7℃的放热峰、以及具有约184.7℃、约194.7℃和约200.3℃的吸热峰。
9.根据权利要求8所述的化合物，其以图5所示的差示扫描量热测定图谱为特征。
10.根据权利要求3所述的化合物，其熔点为约174.7℃～约179.0℃。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在2θ约为4.62度处具有峰。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2θ约为4.62、8.40、9.54、12.08、15.38以及18.16度处具有峰。
13.根据权利要求12所述的化合物，其以图7所示的粉末X射线衍射光谱为特征。
14.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，具有约183.3℃的放热峰、以及具有约192.2℃和约200.8℃的吸热峰。
15.根据权利要求14所述的化合物，其以图8所示的差示扫描量热测定图谱为特征。
16.根据权利要求2所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸对甲苯磺酸盐的晶体。
17.根据权利要求16所述的化合物，其熔点为约132.0℃～约136.0℃。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在2θ约为10.97、11.58、14.83、16.36、16.70、19.42、20.58以及21.69度处具有峰。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2θ约为5.15、6.97、7.46、10.97、11.58、13.74、14.83、15.20、16.10、16.36、16.70、17.35、18.30、18.83、19.42、19.95、20.58、21.69、22.63、22.84以及24.00度处具有峰。
20.根据权利要求19所述的化合物，其以图10所示的粉末X射线衍射光谱为特征。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，具有约135.95℃的吸热峰。
22.根据权利要求21所述的化合物，其以图11所示的差示扫描量热测定图谱为特征。
23.根据权利要求16所述的化合物，其熔点为约132.3℃～约135.3℃。
24.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，至少在2θ约为10.01、11.88、13.87、15.01、15.87、16.07、17.81、18.65、19.17以及22.11度处具有峰。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中，所述的化合物在粉末X射线衍射光谱中，在2θ约为4.04、5.04、5.54、6.11、6.60、7.96、8.62、10.01、10.32、11.88、12.88、13.87、15.01、15.87、16.07、16.74、17.17、17.81、18.65、19.17、19.72、20.27、20.93、21.67、22.11、22.56、23.11、23.47以及24.21度处具有峰。
26.根据权利要求25所述的化合物，其以图13所示的粉末X射线衍射光谱为特征。
27.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，在约134.54℃处具有吸热峰。
28.根据权利要求27所述的化合物，其以图14所示的差示扫描量热测定图谱为特征。
29.根据权利要求2所述的化合物，其为(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐的非晶体。
30.根据权利要求29所述的化合物，其熔点为约112.0℃～约117.0℃。
31.根据权利要求29所述的化合物，其以图16所示的粉末X射线衍射光谱为特征。
32.根据权利要求29所述的化合物，其中，所述的化合物在差示扫描量热测定中，在约82.83℃处具有吸热峰。
33.根据权利要求32所述的化合物，其以图17所示的差示扫描量热测定图谱为特征。
34.药物组合物，其含有(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其为帕金森病和/或帕金森综合征的预防剂和/或治疗剂。
36.药物，其通过将(2S)-2-氨基-3-(3,4-二((2-(苯甲酰氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)苯基)丙酸、其盐或其溶剂合物，以及芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂组合在一起而形成。
37.根据权利要求36所述的药物，其中，芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂为卡比多巴水合物、或盐酸苄丝肼。
38.根据权利要求36所述的药物，其中，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂为恩他卡朋、托卡朋、硝替卡朋、BIA-3-202、或CGP-28014。
39.根据权利要求36～38中任一项所述的药物，其为配合剂。
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