JP2005535716A - 医薬用の置換グリシン誘導体 - Google Patents

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ローズマリー トンプソン，リサ
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Abstract

式Ｉの化合物はてんかん、失神発作、寡動、頭部疾患、神経変性疾患、うつ、不安、パニック、疼痛、関節炎、神経病理学的疾患、睡眠障害、内臓痛疾患および胃腸疾患の治療に有用な置換グリシン誘導体である。本発明には治療に有用な最終生成物および中間体の製造方法も包含される。該化合物を成分とする製剤組成物もまた包含される。式ＩではR1はヒドロキシカルボニル、カルボン酸バイオイソスターまたはそのプロドラッグであり、R3、R3a、R2およびR2aはH、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシC1-C6アルキルより独立に選択される。

Description

本発明は、薬物として有用である置換グリシン誘導体、その生産方法、該誘導体を含む製剤組成物、および下文で開示する疾患の治療へのその使用に関する。
ガバペンチンGabapentin[ニューロンチンNeurontin(登録商標)]はもともとてんかん治療に有用な抗けいれん薬であるが、神経因性疼痛の有力な治療薬でもあることが最近明らかにされてきた。それは以下の構造式：
Figure 2005535716
 で示される1-(アミノメチル)-シクロヘキシル酢酸である。
ガバペンチンは以下の一般式：
Figure 2005535716
 (式中Rは水素または低級アルキル基であり、またnは4、5または6である。)
で示される化合物群の1つである。これらの化合物は米国特許第US-A-4024175号およびその分割出願特許第US-A-4087544号の各明細書で開示されている。その用途は開示によれば、チオセミカルバジド誘発性けいれんの予防; カルジアゾール誘発性けいれんの予防; 脳疾患、てんかん、失神発作、寡動および頭部外傷; および脳機能の改善である。該化合物群は老人病患者に有用である。前記特許明細書2件の開示内容は参照により本書に組み込まれる。
Figure 2005535716
国際公開第WO 02/30871号明細書はＩ型化合物群を、また国際公開第WO 02/22568号明細書はII型化合物群を、それぞれ開示している。これらの化合物もまたガバペンチン結合部位に対し親和性を有しており、また特に鎮痛に関してガバペンチンと類似の生理活性を有するのが好ましい。
本書の特許請求範囲内の主構造式で示されるいくつかの化合物は他の出版物でも例示されているが、その用途は本書で開示の用途には関連しない。そうした化合物の例はN-(2-フェノキシ-エチル)-グリシン[Beilstein登録番号: 5407903, J. Med. Chem., 1974, 1337-8]、N-(2-ベンジルスルファニル-エチル)-グリシン[Beilstein登録番号: 2560287, J. Am. Chem. Soc., 1948, 1620]およびN-(2-フェニルスルファニル-エチル)-グリシン[Beilstein登録番号: 6707704, J. Med. Chem., 1975, 50-53]などである。
本発明はてんかん、失神発作、寡動、頭部疾患、神経変性疾患、うつ、不安、パニック、疼痛、睡眠障害、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、および神経病理学的疾患などを含む種々の疾患の治療に有用である置換グリシン誘導体およびそのプロドラッグ、製薬上許容しうる塩および溶媒和を提供する。提供される化合物は内臓痛、機能性腸疾患たとえば胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群および機能性腹痛症候群、炎症性腸疾患たとえばクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎、それに他種の、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に関連する内臓痛に使用してもよい。該化合物は月経前症候群の治療に使用してもよい。
従って、本発明は以下の式Ｉ：
Figure 2005535716
 [式中R1はヒドロキシカルボニル、カルボン酸バイオイソスター(biostere)またはプロドラッグである;
R3、R3a、R2およびR2aはH、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシC1-C6アルキルより独立に選択される;
またZは次の(i)、(ii)のうちいずれかである:
(i) C結合した5員環のへテロシクロアルキルまたはヘテロアリールのC1-C6アルキルによる置換体またはC3-C6アルキル、4〜8員環へテロシクロアルキル、フェニルまたは単環性ヘテロアリールとの縮合体(ただし縮合環は随意に、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ペルフルオロC1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルコキシ、シアノ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C3-C8シクロアルキル、4〜8員環へテロシクロアルキル、フェニルまたは単環性ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは2つの置換基を有する)、または
(ii) 以下の基：
Figure 2005535716
 式中R4とR4aはH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6アルコキシC1-C6アルキルより独立に選択される;
R5はC1-C6アルキル、C3-C12シクロアルキル、4〜12員環へテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、またR5は随意に、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ペルフルオロC1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルコキシ、シアノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、アミノC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、ジ-C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、C1-C6アルキルチオ、C3-C8シクロアルキル、4〜8員環へテロシクロアルキル、フェニルまたは単環性ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは2つの置換基を有する; そして
(i) YはS、O、NHまたはCH2であり、かつXは直接結合であるか、またはC1-C2アルキルであって、随意にC1-C6アルキル、ジ-C1-C6アルキルまたは1〜4個のフッ素原子との置換体である; または
(ii) XがS、O、NHまたはCH2であり、かつYがC1-C2アルキルであって、随意にC1-C6アルキル、ジ-C1-C6アルキルまたは1〜4個のフッ素原子との置換体である。]
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩または溶媒和の医薬としての使用を提供する。
式Ｉでは、R1はヒドロキシカルボニルであるか、またはC1-C6エステルたとえばエチルまたはtert-ブチルエステルを含むプロドラッグであるのがふさわしい。R1はヒドロキシカルボニルであるのが好ましい。
式Ｉでは、R3、R3a、R2およびR2aは独立にC1-C6アルキルまたはHであるのがふさわしく、Hであるのが好ましい。
式Ｉでは、Zは以下の基：
Figure 2005535716
 であるのがふさわしい。
式Ｉでは、R4とR4aはC1-C6アルキルまたはHであるのがふさわしく、Hであるのが好ましい。
式Ｉでは、R5はアリールまたはヘテロアリールであって、随意にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ペルフルオロC1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオおよびアミノC1-C6アルキルからなる群より選択される1つまたは2つの置換基を有するのがふさわしい。R5は好ましくはフェニル、ナフチルまたはイソキノリニルであり、最も好ましくはフェニルまたは7-イソキノリニルであって、随意にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ペルフルオロC1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオおよびアミノC1-C6アルキルからなる群より選択される1つまたは2つの置換基を有する。
式Ｉでは、YはS、CH2またはOであり、かつXは直接結合またはC1-C2アルキルたとえばCH2であるのが、またはXがS、CH2またはOであり、かつYがC1-C2アルキルたとえばCH2であるのが、ふさわしい。
Zは、置換体の5員環ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである場合には、以下の基：
Figure 2005535716
 (式中R6とR7は独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ペルフルオロC1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルコキシ、シアノ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C3-C8シクロアルキル、4〜8員環へテロシクロアルキル、フェニルまたは単環性ヘテロアリールである。)
であるのが好ましい。
本発明の化合物群の好ましい下位群は以下の式II：
Figure 2005535716
 (式中R8とR9は独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオまたはアミノC1-C6アルキルであり、またR10はHまたはC1-C6アルキルたとえばエチルまたはtert-ブチルである。)
によって示される。
式IIでは、R8とR9はオルトおよびパラ位に位置するのがふさわしく、またH、ブロモ、クロロおよびアミノメチルより独立に選択されるのがふさわしい。
本発明の化合物群の別の好ましい下位群は以下の式III：
Figure 2005535716
 (式中R11はHまたはC1-C6アルキルたとえばtert-ブチルである。)
によって示される。
式Ｉ化合物の特に好ましい例は次のとおりである:
({2-[(4-ブロモフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル;
({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル;
{[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ}酢酸tert-ブチル;
({2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル;
{[2-(7-イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ}酢酸tert-ブチル;
({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸;
({2-[(4-ブロモフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸;
[(2-{[4-(アミノメチル)フェニル]スルファニル}エチル)アミノ]酢酸;
{[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ}酢酸;
({2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸;
{[2-(7-イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ}酢酸;
({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸エチル;
[2-(4-クロロ-フェノキシ)-プロピルアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル;
[2-(4-クロロ-フェノキシ)-プロピルアミノ]-酢酸塩酸塩;
[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-エチルアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル;
[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-エチルアミノ]-酢酸塩酸塩;
(4-フェニル-ブチルアミノ)-酢酸メチルエステル;
4-フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩; および
[2-(3-クロロ-フェノキシ)-ブチルアミノ]-酢酸二塩酸塩。
特に好ましい本発明化合物の例は、式Ｉ中の各変数がふさわしいおよび/または好ましい各変数群より選択される化合物である。さらになお好ましい本発明化合物の例は、式Ｉ中の各変数が、なおふさわしいおよび/またはなお好ましい各変数群より選択される化合物である。
本発明範囲内のある種の化合物は新規ではないので、それらの化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和、多型体またはプロドラッグが本発明のさらなる側面を形成するのは明らかであろう。本発明はまた、該化合物を成分として含む製剤組成物および医薬としてのその使用に関する。
前記定義中、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。所要数の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基は特に断らない限り、非分岐鎖でも分岐鎖でもよい。アルキル基の例はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルである。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、n-ポロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシである。
4〜8員環ヘテロシクロアルキルは本書では、O、SおよびNより独立に選択される少なくとも1つのヘテロ環原子を含む単環系をいう。4〜12員環へテロシクロアルキルは本書では、O、SおよびNより独立に選択される少なくとも1つのヘテロ環原子を含む単環系または縮合環系をいう。従って、1つまたは複数の炭素環式縮合飽和または部分不飽和または芳香環をもつ多環性縮合環系は、前記ヘテロ原子を少なくとも1つ含む限りで、4〜12員環ヘテロシクロアルキルの定義に包含される。好適なヘテロシクロアルキル基の例はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジニル、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、テトラヒドロアゼピニル、クロマニルなどである。
ヘテロアリールは本書では、O、SおよびNより独立に選択される少なくとも1つのヘテロ環原子を含む単一芳香環または縮合芳香環系をいう。従って、1つまたは複数の炭素環式縮合飽和または部分不飽和または芳香環をもつ多環性縮合環系は、前記ヘテロ原子を少なくとも1つ含む少なくとも1つの縮合芳香環をもつ限りで、ヘテロアリールの定義に包含される。好適なヘテロアリール基の例はフリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、1,2,4-チアジニル、1,2,3-チアジニル、1,3,5-チアジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリニル、イソキノリニル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどである。
C3-C8アルキルは本書では、飽和または部分不飽和単一炭素環系をいう。C3-C12アルキルは本書では、単一飽和または部分不飽和炭素環系をいう。飽和または部分不飽和単一または縮合炭素環系をいう。好適なシクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基などである。
アリールは本書ではフェニルまたはナフチル基をいう。
カルボン酸バイオイソスター(biostere)は本書では、カルボン酸と機能的に等価である基をいう。好適なバイオイソスターの例はテトラゾール、オキサゾリジノン、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ヒダントイン、ピロリジノン、3-イソオキサゾリルなどである。
本発明化合物は、水和型を含む溶媒和型だけでなく非溶媒和型でも存在しうる。溶媒和型は一般に、水和型を含めて、同位体置換基をもつこともあるが(たとえばD2O、d6-アセトン、d6-DMSO)、非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に包摂される。
本発明化合物は1つまたは複数の不斉中心をもつ場合もあるが、各中心はR、Sいずれの配置をもってもよい。本発明は諸々の鏡像異性体とエピ異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。ジアステレオ異性体またはcis-、trans-異性体の分離は常法で、たとえば本発明化合物またはその好適な塩または誘導体のジアステレオ異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはHPLCなどで、行ってよい。本発明化合物の個別鏡像異性体もまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または好適な不斉支持体を使用した対応ラセミ体の分割により、たとえばHPLCにより、または対応ラセミ体を好適な光学活性酸または塩基と適宜反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶により、分離してもよい。
本発明はまた、本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩の諸々の好適な同位体変異を包含する。本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩の好適な同位体変異は、少なくとも1つの原子が通常自然に存在するものと原子質量は異なるが原子番号は同じである原子に置き換わっている化合物をいう。本発明化合物およびその製薬上許容しうる塩に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体たとえば2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどである。本発明化合物およびその製薬上許容しうる塩のある種の同位体変異たとえば3Hまたは14Cなどの放射性同位体を組み込んだ化合物は薬物および/または基質分布研究に有用である。三重水素すなわち3Hおよび炭素14すなわち14Cは調製しやすさと検出能の点で特に好ましい同位体である。さらに、重水素すなわち2Hなどの同位体による置換は、代謝安定性の向上に由来する治療上の利点たとえばin vivo半減期の延長または必要投与量の低減などをもたらす可能性があるので、場合によっては好ましい。本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩の好適な同位体変異は一般に、以下の実施例および調製例で開示する常法たとえば説明のための方法や調製例により、好適な試薬の適切な同位体変異を使用して調製することができる。
式Ｉ化合物の好適な製薬上許容しうる塩は、適正な無害の無機または有機の酸または塩基の塩とすることができる。好適な酸付加塩は塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、アスパルギン酸塩、ベシル酸塩(besylate)、炭酸水素塩/炭酸塩、カンシル酸塩(camsylate)、D-およびL-乳酸塩、D-およびL-酒石酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、メシル酸塩(mesylate)、グルコヘプトン酸塩(gluceptate)、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、2-ナプシル酸塩(2-napsylate)、トシル酸塩(tosylate)、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩(esylate)およびパモ酸塩である。好適な塩基付加塩は無害な塩を形成する塩基から形成され、例はナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、コリン塩、ジエタノールアミン(diolamine)塩、エタノールアミン(olamine)塩、アルギニン塩、グリシン塩、トロメタミン塩、ベンザチン塩、リシン塩、メグルミン塩およびジエチルアミン塩などである。四級アンモニウム塩もまた、たとえばテトラメチルアンモニウムイオンから調製することができる。本発明化合物は両性イオンとして調製してもよい。
本発明化合物の好適な塩に塩酸塩がある。好適な塩に関する概説はBerge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977を参照。
本発明化合物の範囲には本発明化合物の多型体も含まれる。
前記化合物のプロドラッグは本発明の範囲に包含される。経口薬物の有効性は該薬物の粘膜上皮層を通過する効率および腸管循環における安定性に依存する。非経口投与では有効であるが経口投与ではあまり有効ではない薬物または血しょう半減期が短すぎると考えられる薬物は化学修飾によりプロドラッグとしてもよい。プロドラッグは化学修飾した薬物であって、その作用点では生物学的に不活性であるが、1つまたは複数の酵素的または他の生体内過程で分解または修飾されて元の生物活性型になるような薬物である。この化学修飾した薬物すなわちプロドラッグは元の親薬物とは薬物動態プロファイルが異なるため、粘膜上皮層を通過しやすくなるし、塩形成能および/または溶解度が改善し、全身安定性が高ま(り、たとえば血しょう半減期が長くな)る。これらの化学修飾体は次のものでもよい:
(1) たとえばエステラーゼまたはリパーゼにより分解されるエステルまたはアミド誘導体。エステル誘導体の場合、薬物分子のカルボン酸部分から公知の手段でエステルを誘導する。アミド誘導体の場合、薬物分子のカルボン酸部分またはアミン部分から公知の手段でアミドを誘導する。
(2) 特異的または非特異的プロテイナーゼにより認識されるペプチド。ペプチドは公知の手段により、薬物分子のアミンまたはカルボン酸部分とのアミド結合を介して薬物分子にカップリングしてもよい。
(3) プロドッグ型または修飾プロドラッグ型の膜選択を通じて作用点に集中する誘導体。
(4) 以上(1)〜(3)の任意の組合せ。
「プロモアイティー(pro-moieties)」として公知である[たとえばH Bundgaard“Design of Prodrugs”(Elsevier, 1985)で開示されているような]ある種の化学構造部分を本発明化合物中の官能基に付加しても「プロドラッグ」が形成されることは、当業者には自明であろう。さらに、ある種の本発明化合物は他の本発明化合物のプロドラッグとして機能することもあろう。本発明化合物の保護誘導体、およびプロドラッグはいずれも本発明の範囲内に包含される。
研究によれば、ある種の薬物の経口吸収は「ソフト」四級塩の調製により高められる。この四級塩が「ソフト」四級塩と呼ばれるのは、通常の四級塩たとえばR-N+(CH3)3と異なり、加水分解により活性薬物を放出しうるからである。「ソフト」四級塩は塩基性薬物またはその塩と比較して有用な物性をもつ。他の塩類たとえば塩酸塩と比較して水溶解度が高まろうが、もっと重要なのは腸からの薬物吸収の改善であろう。吸収の改善はおそらく、「ソフト」四級塩には界面活性剤としての性質があり、ミセルや胆汁酸との脱イオン化イオン対を形成しうるが、そうしたミセルやイオン対は腸上皮をより効果的に透過することができる。このプロドラッグは吸収後、すみやかに加水分解して元の親活性薬物を放出する。
アミノアシル-グリコール酸および-乳酸エステルはアミノ酸のプロドラッグとして知られている(Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435)。アミノ酸のカルボニル基は周知の手段でエステル化することができる。プロドラッグとソフトドラッグは技術上周知である[Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4): 361-368]。上記2件の文献は参照により本書に組み込まれる。
本発明はまた、神経変性疾患の治療または緩和薬としての本発明化合物の治療上の使用に関する。そうした神経変性疾患の例はアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症などである。本発明はまた、急性脳損傷型の神経変性疾患の治療を包摂する。そうした脳損傷の非限定的な例は脳卒中、頭部外傷および仮死などである。脳卒中は脳血管病であり、脳血管障害(CVA)ともいい、急性血栓性脳卒中を含む。脳卒中は局所虚血と全虚血の両方を含む。また、一過性脳虚血発作や他の虚血性脳血管障害も含まれる。これらの血管疾患は、特に頸動脈血管内膜切除術を、または一般に脳血管または血管外科手術または診断的な血管処置たとえば脳血管造影法などを受けた患者で起こる場合もある。他の事態は頭部外傷、脊髄損傷、または一般的な酸素欠乏症、低酸素症、低血糖症、低血圧症に由来する損傷、ならびに栓塞、潅流および低酸素処置中に起こる同様の損傷などである。本発明はたとえば心臓バイパス手術時の多様な事態、頭蓋内出血を伴う事態、周産期呼吸停止、心停止、およびてんかん重積症などにも有用であろう。
熟練の医師なら患者がたとえば脳卒中を患っている、脳卒中に見舞われやすい、またはその危険があるといった、本発明の方法による投薬にふさわしい状況を適切に見極めることができよう。
本発明化合物は疼痛特に神経因性疼痛の一般的な治療に有用である。生理的な痛みは外部環境に由来する潜在的に有害な刺激からの危険を警告する重要な防御機構である。この機構は特定の一次感覚ニューロン群を通じて機能し、もっぱら侵害刺激を引き金として、末梢変換機構を介して起動する(概説としてMillan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164を参照)。これらの感覚線維は侵害受容器といい、低伝導速度の小径軸索を特徴とする。侵害受容器は侵害刺激の強度、持続時間および質をコード化し、また脊髄方向への突起の働きによって、刺激部位をコード化する。侵害受容器は侵害受容性神経線維上にあるが、該線維にはAデルタ繊維(有髄)、C繊維(無髄)の2種類がある。侵害受容器への入力により生成した活動電位は脊髄後角での複雑な処理を経て、直接、または脳幹中継核を介して、視床の腹側基底核へ、次いで皮質へと伝達され、そこで痛覚が生じる。
激しい急性痛および慢性痛は病態生理学的プロセスによって駆動される同じ経路で生じるで、防御機構の提供を止め、代りに多様な病態に付随する衰弱性の症状のひとつになるという可能性がある。痛みは数多くの外傷や病態の特徴である。身体組織に疾患または外傷による大きな損傷が生じると、侵害受容器の活性化が変質する。末梢系で疼痛の感作が起こるが、この感作は損傷周辺では局所性、また侵害受容器の終端部では中枢性である。これは損傷部と周囲の正常組織に疼痛過敏をもたらす。急性疼痛ではこれらの機序は役に立ち修復プロセスを引き起こすという可能があり、またひとたび損傷が治癒すれば疼痛過敏は正常に戻る。しかし、数多くの慢性痛では、疼痛過敏は治癒プロセスよりもはるかに長く続き、通常は神経系の損傷に起因する。この損傷はしばしば求心性線維の順応不良を招く(Woolf and Salter 2000 Science 288: 1765-1768)。臨床疼痛が存在するのは、患者の症状が不快感と異常過敏を特徴とする場合である。患者は傾向としてきわめて不均一であり、多様な疼痛症状を示すであろう。疼痛には多数の代表的な型がある: 1) 自発痛(鈍い、燃えるような、または刺すような痛み); 2) 痛覚過敏(侵害刺激に対する過剰な疼痛反応); 3) 異痛(通常の非侵害刺激によって引き起こされる痛み)(Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44)。腰痛、関節痛、CNS外傷または神経因性疼痛の患者は似たような症状を示す場合もあるが、根本的な機序は異なるので、異なる治療方針が求められよう。従って、疼痛は侵害受容性、炎症性、神経因性など多様な病態生理との関係で、多数の異なる領域に分けることができる。注目すべきは、ある種の疼痛が複数の原因をもち、従って複数の領域に分類しうることである。たとえば腰痛やがん性疼痛は侵害受容性、炎症性および神経因性である可能性がある。
侵害受容性疼痛は組織の損傷または損傷を引き起こす可能性を秘めた激しい刺激によって誘発される。痛覚求心性線維は損傷部位の侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、その終端レベルの脊髄を感作し、次いで脊髄路を上昇して脳へと中継され、そこで疼痛が知覚される(Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44)。侵害受容器の活性化は2種類の求心性線維を活性化する。有髄のAデルタ線維は高伝達速度であり、鋭い、刺すような痛みの感覚を担い、無髄のC線維は低伝達速度であり、鈍い、うずく痛みを担う。中程度の〜激しい急性侵害受容性疼痛は捻挫痛、術後痛(任意の外科手術後の痛み)、外傷後痛、火傷痛、心筋梗塞痛、急性膵炎痛および腎疝痛を非限定的な例とする痛みの際立った特徴である。一般に治療的相互作用たとえば化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法に起因するがん関連の急性疼痛症候群も同様である。中程度の〜激しい急性侵害受容性疼痛は腫瘍関連痛(骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛など)またはがん療法関連疼痛(化学療法後症候群、慢性術後痛症候群、放射線療法後症候群など)のがん性疼痛、椎間板ヘルニアまたは腰部小関節、傍脊柱筋または後縦靱帯の異常に起因する腰痛を非限定的な例とする痛みの際立った特徴である。
神経因性疼痛は神経系の一次病変または機能障害に主導される、または起因する痛みと定義される(IASPの定義)。神経損傷は外傷や疾患に起因する可能性があり、従って用語「神経因性疼痛」は多様な原因による数多くの疾患を包摂する。その非限定的な例は糖尿病性神経傷害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、がん性神経傷害、化学療法誘発性の神経傷害、HIV性神経傷害、幻肢痛、毛根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、外傷性神経傷害、またはビタミン欠乏症などである。神経因性疼痛は防御的な役割をもたないので病態的である。それは本来の原因が消滅した後も長く、一般に数年間も、持続し、患者のQOL(クオリティ・オブ・ライフ)を著しく低下させる(Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964)。神経因性疼痛の症状は同じ疾患の患者間でさえしばしば不均一であり、治療が困難である(Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964)。その非限定的な例は自発痛(持続型の場合もある)、または発作性・異常誘発性の疼痛たとえば痛覚過敏(侵害刺激に対する感受性の亢進)および異痛(通常の非侵害刺激に対する感受性)などである。
炎症プロセスは組織損傷または異物の存在への応答として起こる複雑な一連の生化学および細胞事象であり、その結果として腫脹や疼痛が起こる(Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56)。炎症性疼痛の大半は関節痛である。リウマチ様疾患は先進諸国では最も一般的な慢性炎症性疾患であり、またリウマチ様関節炎(RA)は身体障害の一般的な原因となっている。RAの正確な原因は不明であるが、現在の仮説では遺伝子と微生物の両方の要因が大きいとされる(Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407)。推定ではほぼ1,600万の米国民が症候性の変形性関節炎(OA)または変形性関節疾患であり、そのほとんどは60歳超であるが、これは社会の高齢化に伴い4,000万人に増加し、大変な規模の公衆衛生問題になると見込まれている(Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36:679-686; McCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395)。ほとんどのOA患者は痛みのために治療を求める。関節炎は心理社会および身体機能に著しい影響を及ぼすし、また後年の身体障害の主因となることが判明している。他タイプの炎症性疼痛の非限定的な例は炎症性腸疾患(IBD)である。
他タイプの疼痛の非限定的な例は次のとおりである:
−筋肉痛、線維筋肉痛、脊椎炎、血清反応因性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖分解、多発性筋炎、可能性筋炎などを非限定的に含む筋骨格疾患。
−卒中後中枢痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを非限定的に含む、神経系の病変または機能障害に起因する痛みとして定義される中枢痛または「視床痛」。
−狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、強皮症および骨格筋虚血を非限定的に含む心血管痛。
−内臓痛および胃腸疾患。内臓は腹腔の臓器を包含する。これらの臓器は生殖器、脾臓および消化器系の一部を含む。内蔵に関連する痛みは神経因性、侵害受容性、炎症性のいずれでもよいし、また消化器系内臓痛と非消化器系内臓痛に分けることができる。一般的な胃腸(GI)疾患は機能性腸疾患(FBD)と炎症性腸疾患(IBD)を含む。これらのGI疾患は、対策が目下のところあまり進んでいない広範囲の病態を、FBDなら胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)および機能性腹痛症候群(FAPS)を、またIBDならいずれも定期的に内臓痛を起こすクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を、含む。他タイプの内臓痛は月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に関連する痛みを含む。GI疾患関連の過敏症に選択的に作用するような薬物はほとんど知られていない[Farthing M.J. (1998) Drugs 56:11-21]。現在の疼痛治療薬は主に次の2種類に分けられる: (1) 非ステロイド系抗炎症薬−穏やかな痛みの治療に使用されるが、胃腸への副作用(胃粘膜糜爛、消化性潰瘍の形成、十二指腸および結腸の炎症)のた治療への使用は少ない; (2)モルヒネと関連オピオイド−中度〜激しい痛みの治療に使用されるが、やはり副作用(便秘、呼吸抑制、耐性および乱用の危険)のせいで治療への使用は少ない。
−片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、軍閥頭痛および緊張型頭痛を非限定的に含む頭痛。
−歯痛、側頭下顎顔面筋疼痛を非限定的に含む口腔顔面痛。
本発明化合物はまたうつ病治療にも有益であると見込まれる。うつ病は器質性疾患の結果である、個人的喪失・損失に伴うストレスに続発する、または突発性であるといった可能性がある。ある種のうつ病は家族集積性の傾向が強いが、これは少なくともある種のうつ病に関しては機械論的原因の存在を示唆する。うつ病の診断は主に患者の気分の変化を定量化して行う。これらの気分評価は一般に医師が行うか、または神経心理学者が認定済み評価尺度たとえばハミルトンうつ病評価尺度または簡易精神症状評価尺度を使用して定量する。他にもうつ病患者の気分変化の度合いたとえば不眠、注意集中困難、精力不足、無気力および罪悪感の度合いを定量、計測するために数多くの評価尺度が開発されている。うつ病診断や諸々の精神鑑定のための基準はDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) (DSM-IV-Rマニュアル、米国精神医学会、1994年)に収録されている。
さらなる態様として、てんかん、失神発作、寡動、頭部疾患、神経変性疾患、うつ、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群、睡眠障害、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、神経病理学的疾患、内臓痛、機能性腸疾患たとえば胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群および機能性腹痛症候群、炎症性腸疾患、月経困難症に関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵炎より選択される疾患を治療するための医薬の製造への式Ｉ化合物の使用が提供される。
別の態様として、てんかん、失神発作、寡動、頭部疾患、神経変性疾患、うつ、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群、睡眠障害、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、神経病理学的疾患、内臓痛、機能性腸疾患たとえば胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群および機能性腹痛症候群、炎症性腸疾患、月経困難症に関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵炎より選択される疾患を治療するための方法であって、治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉ化合物を投与するステップを含む方法が提供される。
本発明化合物は1つまたは複数の薬理活性物質と組み合せて、別々に、同時に、または逐次に、投与してもよい。特に疼痛治療用の好適な薬物の例は次のとおりである:
(i) オピオイド鎮痛剤たとえばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン;
(ii) オピオイド鎮痛剤たとえばナロキソン、ナルトレキソン;
(iii) 非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)たとえばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルインサル、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トメルチン、ゾメピラックおよびそれらの製薬上許容しうる塩;
(iv) バルビツール酸系鎮静剤たとえばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、チオペンタールおよびそれらの製薬上許容しうる塩;
(v) 鎮静作用をもつベンゾジアゼピンたとえばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびそれらの製薬上許容しうる塩;
(vi) 鎮静作用をもつH1受容体拮抗薬たとえばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジンおよびそれらの製薬上許容しうる塩;
(vii) その他の鎮静剤たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラルフェナゾンおよびそれらの製薬上許容しうる塩;
(viii) 骨格筋弛緩薬たとえばバクロフェン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフェナドリンおよびそれらの製薬上許容しうる塩;
(ix) NMDA受容体拮抗薬たとえばデキストロメトルファン[(+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン]とその代謝産物デキストロルファン[(+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン]、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、cis-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸およびそれらの製薬上許容しうる塩;
(x) アルファアドレナリン作動性化合物たとえばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジンおよび4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン;
(xi) 三環系抗うつ薬たとえばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンおよびノルトリブチリン;
(xii) 抗けいれん薬たとえばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリジン;
(xiii) セロトニン再取込み阻害薬たとえばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラムおよびセルトラリン;
(xiv) 選択的セロトニン-ノルアドレナリン再取込み阻害薬たとえばミルナシプラン、ベンラファキシンおよびデュロキセチン;
(xv) ノルアドレナリン再取込み阻害薬たとえばレボキセチン;
(xvi) タキキニン(NK)拮抗薬特にNK-3、NK-2およびNK-1受容体拮抗薬たとえば(αR,9R)-7-[3,5,-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]ナフトリジン-6-13-ジオン(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、ラネピタント、ダピタントおよび3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]2-フェニル-ピペリジン(2S,3S);
(xvii) ムスカリン様拮抗薬たとえばオキシブチン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウムおよびダリフェナシン;
(xviii) COX-2阻害薬たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブ;
(xix) 非選択的COX阻害薬(好ましくはGI保護作用のある阻害薬)たとえばニトロフルルビプロフェン(HCT-1026);
(xx) コールタール鎮痛薬特にパラセタモール;
(xxi) 神経弛緩薬たとえばドロペリドール;
(xxii) バニロイド受容体作動薬たとえばレシニフェラトキシン;
(xxiii) ベータアドレナリン作動性化合物たとえばプロプラノロール;
(xxiv) 局所麻酔薬たとえばメキシレチン、リドカイン;
(xxv) コルチコステロイドたとえばデキサメタゾン;
(xxvi) セロトニン受容体作動薬および拮抗薬;
(xxvii) コリン作用性(ニコチン性)鎮痛薬; および
(xxviii) その他の薬物たとえばTramadol(登録商標)。
本発明化合物と他治療薬との組合せは別々に、逐次または同時に投与してもよい。従って、本発明は式Ｉ化合物と1つ又は複数の他治療薬たとえば前記の薬物と好適な容器とを含むキットにも及ぶ。
本発明化合物の生物活性は[3H]ガバペンチンとブタ脳組織由来α2δサブユニットとを使用する放射性リガンド結合試験で測定し(Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996, 271:5776-5879)、結果をμMまたはnM単位の結合親和性で表示してもよい。
本発明化合物は単独で投与しても、他薬物と組み合せて投与してもよいが、一般には所期の投与経路および標準製薬実務に照らして選択される好適な医薬品添加剤、希釈剤または担体との混合物として投与されよう。用語「添加剤」は本書では本発明化合物以外の任意の成分をいう。適切な場合には、助剤を加えてもよい。助剤は防腐剤、抗酸化剤、香味料または着色料である。本発明化合物は即時放出型、遅延放出型、調節放出型、持続放出型、パルス放出型または制御放出型の組成物として投与してもよい。
式Ｉ化合物はたとえば経口、口腔または舌下などの非限定的経路で、錠剤、カプセル剤、マルチ-/ナノ-粒子、液剤、ゲル剤、フィルム剤(粘膜接着剤を含む)、散剤、卵形剤、エリキシール剤、舐剤(液体を充填したものを含む)、チュアブル錠(chews)、溶液、懸濁液、噴霧剤などの剤形で投与することができる。式Ｉ化合物はまた、Liang & Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11(6), 981-986で開示されているような浸透圧製剤、高エネルギー分散製剤、被覆製剤、または易溶解・易崩壊製剤として投与してもよい。式Ｉ化合物は結晶質または非晶質として投与してもよい。それらはたとえば沈殿、析出、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により中実栓子、粉末またはフィルムなどとして得られよう。この目的のためにはマイクロ波または高周波乾燥法を用いもよい。式Ｉ化合物の好適な製剤は米国特許第6,106,864号明細書で開示されているような疎水性または親水性基質、イオン交換樹脂複合体、被覆または非被覆体などとしてよい。そうした製剤組成物たとえば錠剤は賦形剤たとえば微結晶性セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびでんぷん(好ましくはコーンスターチ、片栗粉またはタピオカスターチ)、マンニトール、崩壊剤(グリコール酸でんぷんナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合ケイ酸塩)、それに造粒用結合剤たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、トリグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ベントナイト、白糖、ソルビトール、ゼラチンおよびアカシアなどを含んでもよい。さらに、固形組成物には潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、PEGおよびタルク、または湿潤剤たとえばラウリル硫酸ナトリウム、または防腐剤、抗酸化剤、香味料および着色料などを加えてもよい。さらに、糖質、リン脂質およびタンパク質などの高分子を含めてもよい。
易分散または易溶解製剤(FDDFs)は次の成分を含んでもよい: アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント香味料、PEG、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、グリコール酸でんぷんナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトールまたはキシリトール。本書でFDDFsの説明に用いる分散または溶解という用語は使用薬物の溶解性に依存し、薬物が不溶性なら易分散製剤を、また薬物が溶解性なら易溶解製剤を、それぞれ調製することができる。
錠剤などのような固形剤形は技術上周知の標準製法を使用して、たとえば直接圧縮法、湿式・乾式・融解造粒法、融解凝固または押出法などで製造する。単層でも多層でもよい錠剤のコアには技術上周知の適当なオーバーコートをかぶせてもよい。
経口用の固形製剤は即時放出型および/または調節放出型にしてよい。調節放出は遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲット放出、プログラム放出などを含む。本発明の目的のための好適な調節放出製剤は米国特許第6,106,864号明細書で開示されている。他の好適な放出技術たとえば高エネルギー分散、浸透圧および被覆粒子などの技術はVerma et al., Pharmaceutical Technology On-Line, 25(2), 1-14(2001)で開示されている。
類似タイプの固形組成物はまたカプセル剤たとえばゼラチン、でんぷんまたはHPMCカプセル剤の充填物としてもよい。その場合の好ましい賦形剤は乳糖、でんぷん、セルロースまたは高分子量PEGなどである。液体組成物を軟質または硬質カプセルたとえばゼラチンカプセルの充填物としてもよいが、その場合には一般に担体たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油を、また1つまたは複数の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよび/またはエリキシールとする場合、本発明化合物は種々の甘味料または香味料、着色料または染料、乳化および/または懸濁化剤、希釈剤たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、グリセリン、油類、親水コロイド剤およびそれらの組合せと混合してもよい。さらに、これらの化合物や賦形剤を含む製剤は乾燥物として提供し、使用前に水または他の好適な基剤で還元するようにしてもよい。
液体製剤は溶液、懸濁液、シロップ、エリキシールおよび乳剤、たとえば水溶液または水性ポリピレングリコール溶液などである。注射用なら、液体製剤を水性PEG溶液として調節することができる。経口用の水溶液は活性成分を水に溶解し着色料、香味料、安定剤および増粘剤を適宜加えて調製することができる。経口用の懸濁液は微粉化した活性成分を水+粘性物質(天然または合成粘性物質、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤など)に分散させ調製することができる。
本発明化合物は注射で、すなわち静脈内、筋内、皮内、十二指腸内または腹腔内、動脈内、くも膜下、胸骨内、頭蓋内、髄腔内または皮下注射で投与することができる。そうした非経口投与用の好適な器具は(微細針を含む)針のある注射器、無針注射器、輸液または埋め込み型注入具などである。そうした非経口投与では滅菌水性溶液、懸濁液または乳液(またはミセルを含みうるようにした系)として使用するのが最良であり、それには技術上周知の他の物質たとえば塩またはブドウ糖などのような糖質を、該溶液を血液と等張にするに足る量含んでもよい。水溶液は必要なら(好ましくはpH 3〜9に)適宜緩衝化する。ある種の経口投与製剤は、滅菌非水性系たとえばモノ-またはジ-グリセリドなどの不揮発性油およびオレイン酸などの脂肪酸を含んでもよい。滅菌条件下での、たとえば凍結乾燥による、好適な非経口製剤の調製は、技術上周知の標準製剤手法で行えば容易である。あるいは、乾燥状態の活性成分を好適な基剤たとえば無発熱物質の滅菌水と合わせて使用するようにしてもよい。
注射液の調製に使用する式Ｉ化合物の溶解度は適正な製剤手法の使用たとえば溶解度向上剤の混合により高めてもよい。
非経口製剤は即時放出型、調節放出型のいずれでも両方でもよい。従って式Ｉ化合物は、より固形剤に近い埋め込み型デポ剤として製剤し、活性化合物が長時間放出されるようにしてもよい。
本発明化合物は鼻腔内または吸入投与してもよい。その場合、本発明化合物は(単味の、また混合物たとえば乳糖とのドライブレンド、またはリン脂質との混合成分粒子としての)ドライパウダーの形でドライパウダー吸入器から、またはエアゾルスプレー製剤として加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは電気流体力学を応用して細かい霧を生成するアトマイザー)またはネブライザーから、好適な推進剤たとえばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン[HFA 134A(商標)]または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン[HFA 227EA(商標)]などのようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、Perflubron(商標)などのようなさらなるパーフルオロ炭化水素、または他の好適なガスを使用して、またはそうした推進剤を使用せずに、投与するのが好都合である。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、たとえばエタノール (随意に水性エタノール)または分散、可溶化または放出延長のための好適な薬剤と推進剤との混合物を溶媒として使用した活性化合物の溶液または懸濁液を含んでもよい(該溶媒はさらに界面活性剤たとえばトリオレイン酸ソルビタンまたはオリゴ乳酸などを含んでもよい)。吸入器用の(たとえばゼラチンまたはHPMC素材の)カプセル、ブリスターまたはカートリッジは、本発明化合物のパウダーミックス、乳糖またはでんぷんなどの好適なパウダーベース、およびI-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改善剤を充填物としてよい。
ドライパウダー吸入器およびエアゾルの場合には、定量排出弁によって単位用量を決定する。
本発明化合物は、吸入器用のドライパウダー製剤または懸濁液製剤に使用する前に、吸入投与に適した粒径(一般に5μm未満と考えられる)へと微粉化する。微粉化は任意適正な粉砕法たとえばスパイラルジェットミリング法、流動層ジェットミリング法、ナノ粒子製造のための超臨界流体加工法、高圧ホモジナイズ処理法または噴霧乾燥法で行ってよい。
電気流体力学を応用して細かい霧を生成するアトマイザーに使用するための好適な溶液製剤は、一作動あたり1μg〜10mgの本発明化合物を含んでよいし、また作動容積は1μl〜100μlの範囲でよい。一般的な製剤の成分は式Ｉ化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムであろう。プロピレングリコールの代りに代替溶媒たとえばグリセリンまたはポリエチレングリコールを使用してもよい。
吸入/鼻腔内投与用の製剤は即時放出型、調節放出型のいずれでも両方でもよい。
あるいは、本発明化合物は皮膚または粘膜に対し、真皮的または経皮的に、たとえばゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、打粉、ドレッシング、フォーム、フィルム、皮膚用パッチ剤、ウェハー、インプラント、スポンジ、繊維、包帯、マイクロエマルジョンなどの剤形で、およびそれらの組合せとして、投与してよい。リポソームもまた使用可能である。そうした製剤では、式Ｉ化合物は次のうち1つまたは複数との混合物に懸濁させ、または溶解することができる: ミネラルオイル、流動パラフィン(liquid petrolatum)、白色ワセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、モノ-またはジ-グリセリドなどの不揮発性油、オレイン酸などの脂肪酸、水、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン(liquid paraffin)、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、エタノールなどのアルコール類。あるいは浸透改善剤を使用してもよい。たとえばFinnin & Morgan, J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958 (October 1999)を参照。ナノ粒子(ニオソームまたはリポソームなど)の形の、または懸濁/溶解した高分子、糖質、タンパク質、リン脂質などを使用してもよい。さらに、イオントフォレシス、エレクトロポレーション、フォノフォレシスおよびソノフォレシスにより送達してもよい。
他の局所投与手段としてイオントフォレシス、エレクトロポレーション、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよび無針または微細針注射などがある。
局所投与製剤は即時放出型、調節放出型のいずれでも両方でもよい。
あるいは、本発明化合物は経腸的に、たとえば座剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形で投与してもよい。経膣投与も可能である。これらの組成物は、たとえば非限定的な例として、薬物を好適な非刺激性賦形剤たとえばカカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなど、常温では個体であるが、体腔中で液化および/または溶解して薬物を放出するような物質と混ぜて調製してもよい。
経腸/経膣製剤は即時放出型、調節放出型のいずれでも両方でもよい。
本発明化合物はまた、眼または耳に直接投与してもよい。眼/耳投与製剤は、式Ｉ化合物を微粉化し、等張の、pH調整、滅菌処理した食塩水の懸濁液または溶液として調製することができる。高分子たとえば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース (ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロースなど)、またはヘテロ多糖(ジェランガムなど)を加えてもよい。あるいは、パラフィンまたはミネラルオイルを使用して軟膏とし、生物分解性(たとえば吸収ゼラチンスポンジ、コラーゲン)または非生物分解性(たとえばシリカ)のインプラント、ウェハー、ドロップ、レンズとし、まニオソームまたはリポソームなどの粒子または小胞系を使用して送達してもよい。製剤には随意に塩化ベンズアルコニウムなどの防腐剤を加えてもよい。またイオントフォレシスを使用して送達してもよい。眼/耳投与製剤は即時放出型、調節放出型のいずれでも両方でもよい。
本発明化合物はまた、可溶性高分子体たとえばシクロデキストリンまたはPEG結合ポリマーと組み合せて使用して、溶解度、溶解速度、苦味マスキング、バイオアベイラビリティーおよび/または安定性を改善するようにしてもよい。
薬物-シクロデキストリン複合体は一般にほとんどの剤形および投与経路に有用である。包接複合体と非包接複合体の両方が使える。シクロデキストリンは薬物と直接的に複合体を形成する代りに、補助添加物たとえば担体、希釈剤または可溶化剤として使用してもよい。最も一般的に使用されるのはアルファ、ベータ、ガンマの各シクロデキストリンであり、好適な実施例は国際公開第WO-A-91/11172号、WO-A-94/02518号およびWO-A-98/55148号の各明細書で開示されている。
用語「投与」はウイルスまたは非ウイルス法による送達を含む。ウイルス送達機構の非限定的な例はアデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクターおよびバキュロウイルスベクターである。非ウイルス送達機構の例は脂質媒介トランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン、cationic facial amphiphiles (CFAs)およびそれらの組合せである。そうした送達機構の投与経路の非限定的な例は粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸管、局所または舌下などである。
製剤組成物は単位用量剤形とするのが好ましい。そうした剤形の製剤は適正量の活性成分を含む単位用量へと分割される。単位用量剤形は包装製剤でもよいが、その場合の包装には離散量の製剤たとえば個包装の錠剤、カプセル剤、またはバイアルまたはアンプル入りの粉末を含む。また単位用量剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤または舐剤そのものでもよいし、またそれらのうち任意の製剤を適正数、個包装したものでもよい。単位用量製剤の活性成分量は該活性成分の特定用途や効能に応じて0.1mg〜1gの範囲で加減または調整してよい。薬物は医療用として化合物1日3回、たとえば100mgまたは300mgカプセルで投与してもよい。本発明の製剤組成物に中の化合物は約0.01mg〜100mg/kgの当初日用量を投与される。日用量の範囲は約0.01mg〜100mg/kgが好ましい。しかし、用量は患者の要求、対象疾患の重症度および使用化合物に応じて偏向してもよい。個別の事例に対応した適正用量の決定は技術の熟練の範囲内である。一般に、治療は該化合物の最適用量を下回る比較的小さい用量から開始し、その後小刻みに増やしていき、個別事情の下での最適効果が得られるようにする。必要なら、日用量を部分に分割して投与するのが好都合である。
本発明の製剤組成物は必要なら、1つまたは複数の他の相性のよい治療薬を含んでもよい。特に該組成物は疼痛治療に有効な、前記のような1つまたは複数の化合物と合わせることができる。従って本発明は式Ｉ化合物と1つまたは複数の他の薬理活性物質と1つまたは複数の製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物を提供する。
本書でいう治療はいずれも治療的、姑息的、予防的処置を含む。
一般的方法
式Ｉ化合物は以下に示すような種々の方法を使用して合成することができる。
式Ｉ化合物は第1、第2の方法A、Bにより、式IV化合物を式Ｖ化合物と、または式VI化合物を式VII 化合物と、それぞれ反応させて合成してもよいが、
Figure 2005535716
 (式中Lは好適な脱離基たとえばハロゲン化物、メシル酸、トシル酸またはトリフラートの脱離基または(=O)である。)
該反応は、好適な塩基(炭酸カルシウムなど)/好適な溶媒(ジメチルスルホンアミドなど)の存在下に行い、あるいはLが(=O)である場合には、好適な還元剤(NaCNBH3またはNa(OAc)3Bなど)、グリコキシル酸エステル(エチルグリコキシル酸エステルなど)、および触媒量の酸(酢酸など)を使用する、ジクロロメタンなどの溶媒中での還元的アミン化の下で行う。
あるいは、式Ｉ化合物は第3の方法Cにより、式VIII化合物の脱保護により合成してもよいが、
Figure 2005535716
 (式中PGはtert-ブトキシカルボニルなどの好適な保護基である。)
この脱保護は好適な強酸(トリフルオロ酢酸または塩酸など)/好適な溶媒(ジオキサンまたはジクロロメタンなど)を使用した式VIII化合物の酸媒介加水分解により行う。
式Ｉ化合物は、Zが
Figure 2005535716
 (式中YはS、OまたはNHであり、Xは直接結合であるかまたはC1-C2アルキルである。)
である第4の方法Dにより、スキーム1に従って調製してもよい。
スキーム1
Figure 2005535716
 (式中Lは好適な脱離基たとえばハロゲン化物、メシル酸、トシル酸またはトリフラートの脱離基である。)
一般的な反応条件:
(i) アルカリ金属塩(炭酸カリウムなど)または水素化アルカリ金属(水素化ナトリウムなど)の式IX化合物/好適な溶媒(テトラヒドロフランなど)への添加(0〜25℃)とそれに続く式VII 化合物の添加、および0〜100℃での2〜24時間の撹拌。
(ii) アルカリ金属塩(カリウムtert-ブトキシドなど)、強有機塩基(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)など)または水素化アルカリ金属(水素化ナトリウムなど)の、式Ｘ化合物/テトラヒドロフラン(またはアルコール系溶媒)への添加とそれに続く式XI化合物の添加、および2〜24時間の還流。
あるいは式Ｉ化合物は、Zが
Figure 2005535716
 (式中YはS、OまたはNHであり、Xは直接結合であるかまたはC1-C2アルキルであり、またR4aはHである。)
である第5の方法Eにより、スキーム2に従って調製してもよい。
スキーム2
Figure 2005535716
一般的な反応条件:
アルカリ金属塩(炭酸カリウムなど)または水素化アルカリ金属(水素化ナトリウムなど)の式XIII 化合物/好適な溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなど)への添加(0〜25℃)とそれに続く式XI化合物の添加、および0〜100℃での2〜24時間の撹拌。
あるいは式Ｉ化合物は、Zが
Figure 2005535716
 (式中YはSまたはOであり、Xは直接結合であり、またR4はHである。)
である第6の方法Fにより、スキーム3に従って調製してもよい。
スキーム3
Figure 2005535716
 (式中Lは好適な脱離基たとえばハロゲン化物、メシル酸、トシル酸またはトリフラートの脱離基である。)
一般的な反応条件:
(i) 塩基(トリエチルアミンなど)の式XIVおよびVII 化合物/好適な溶媒(ジエチルエーテルなど)への25℃での添加、18時間撹拌。
(ii) たとえばBoc2Oの塩基(酢酸ナトリウムなど)/好適な溶媒(ジオキサンなど)への添加による窒素の保護(25℃、4時間)による式XV化合物の生成。
(iii) 式XV化合物、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸エステル(アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど)および式XI化合物の好適な溶媒(テトラヒドロフランなど)への添加、25℃で18時間撹拌。
式Ｉ化合物は第7の方法Gにより、別の式Ｉ化合物から、技術上周知の標準手法を使用して調製してもよい。たとえばR1がカルボン酸基を含む式Ｉ化合物は、対応する位置にカルボン酸エステル基を含む式Ｉ化合物から調製してもよい。エステルの酸への変換を容易にするには技術上周知の方法、トリフルオロ酢酸または塩酸などを使用する酸加水分解、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウムなど)などを使用する塩基媒介加水分解、または好適な触媒(パラジウム/炭素など)による水素添加などがある。
前記の一般的な方法に関して当業者には自明であろうが、保護基が存在する場合、そうした保護基は一般に似たような性質の他の保護基と互換性がある。たとえばtert-ブトキシカルボニル基でアミンを保護するという場合、これは任意好適なアミン保護基と容易に互換しうる。
式IV〜XV化合物は技術上周知の方法で調製してもよい。言うまでもなく、本発明化合物を提供するには前記の一般的な方法における特定のステップを他の任意のステップと適宜組み合せてもよい。
以上を要するに、本発明は次のものを提供する:
(i) 式Ｉ化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和、多型体またはプロドラッグを製造する方法;
(ii) 式Ｉ化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和、多型体またはプロドラッグを製薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と共に含有する製剤組成物;
(iii) 医薬として使用するための、式Ｉ化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和、多型体、プロドラッグまたは組成物;
(iv) 上文で開示した任意の疾患の治療薬の製造への、式Ｉ化合物の、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和、多型体、プロドラッグまたは組成物の、使用;
(v) 上文で開示した任意の疾患の治療薬の製造への、式Ｉ化合物の、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和、多型体、プロドラッグまたは組成物の、使用;
(vi) 上文で開示した任意の疾患を治療するための哺乳動物の治療方法であって、有効量の式Ｉ化合物で、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和、多型体、プロドラッグまたは組成物で、該哺乳動物を治療するステップを含む方法;
(vii) 上文で開示した任意の疾患の治療方法であって、そうした治療を必要とする患者に、式Ｉ化合物とさらなる疼痛薬との組合せを同時に、別々に、または逐次に投与するステップを含む方法;
(viii) 上文で開示した任意の疾患の治療薬の製造への、式Ｉ化合物とさらなる治療薬との組合せの使用;
(ix) 上文で開示した任意の疾患の治療への同時、分離、または逐次使用のための併用製剤として、式Ｉ化合物とさらなる疼痛薬とを含む生成物。
以下の非限定的な実施例と中間物で本発明をさらに説明する。
実施例1
({2-[(4-ブロモフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル
Figure 2005535716
 4-ブロモチオフォノール(10g, 53mmol)、カリウムtert-ブトキシド(7.11g, 63.5mmol)および2-メチル-2-プロパノール(250ml)の撹拌混合物を60℃に30分間加熱した後、製法1の化合物(12.8g, 63.5 mmol)を滴下した。反応混合物を80℃に5時間加熱し、次いで減圧下に濃縮して濃いシロップとした。水(250ml)を加え、次いで2M水酸化ナトリウム(10ml)を加えてpH=12とした。有機層をジクロロメタンで抽出し(3×250ml)、塩水(150ml)で逆洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮により淡褐色油16.6g(90%)を得た。
Figure 2005535716
実施例2
({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル
Figure 2005535716
 4-クロロチオフォノール(3.8g, 26.3mmol)/tert-ブタノール(100 ml)に室温で窒素雰囲気下に、カリウムtert-ブトキシド(3.1g, 27.6 mmol)を少しずつ加えた。混合物を10分間撹拌した後、製法1の化合物(5g, 24.8mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、黄色の油状残渣をジエチルエーテル(70ml)に溶解し、0.5M塩酸(50ml)を添加して標記化合物(7.1g, 90%)を塩酸塩として沈殿、ろ過および減圧乾燥により分離した。
Figure 2005535716
実施例3
{[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ}酢酸tert-ブチル
Figure 2005535716
 2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エタンアミン(350mg, 1.44mmol)、トリエチルアミン(0.2ml, 1.44mmol)およびジクロロメタン(30ml)に、室温で窒素雰囲気下に撹拌しながら、ブロモ酢酸tert-ブチルを30分毎に0.21ml(1.44mmol)ずつ加えて出発物質が完全に消費されるようにした。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5)で溶出、精製し、標記化合物(300mg, 65%)を無色油として得た。
Figure 2005535716
実施例4
({2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル
Figure 2005535716
 4-クロロベンジルメルカプタン(370mg, 2.33mmol)/tert-ブタノール(10 ml)溶液に窒素雰囲気下、カリウムtert-ブトキシド(140mg, 1.2mmol)を加え、反応混合物を50℃に15分間加熱した。室温に冷却後、製法1のオキサゾリジノンを加え、混合物を18時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を水(10ml)とジクロロメタン(20ml)に分配した。2つの層を分離し、水層をジクロロメタン(20ml)で洗った。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(15ml)で洗い、ろ過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧留去した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ペンタン:ジエチルエーテル(2:1容積比)→ペンタン:ジエチルエーテル(1:1容積比)の溶媒グラジエントで溶出、精製して標記化合物(246mg, 62%)を無色油として得た。
Figure 2005535716
実施例5
{[2-(7-イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ}酢酸tert-ブチル
Figure 2005535716
 製法8のチオール(975mg, 6.05mmol)をtert-ブタノール(30ml)に懸濁させ、カリウムtert-ブトキシド(675mg, 6.015mmol)を加えた。混合物を60℃に30分間加熱し、次いで室温に冷ました。製法1のオキサゾリジノンを加え、反応混合物を4時間加熱還流した後、室温で一晩放置した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン(25ml)に溶解した。溶液を水(10ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧留去した。シリカ(20g)クロマトグラフィーによりペンタン:ジエチルエーテル(2:1容積比)で溶出、精製し、標記化合物(317mg, 20%)を蝋質の白色固形物として得た。
Figure 2005535716
 実施例6
({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸
Figure 2005535716
 ({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル(実施例2)(400mg, 1.18mmol)を4M無水塩化水素/ジオキサン溶液10mlに溶解/懸濁させ、50℃に1時間加熱した。溶媒を減圧留去し、白色固形物の残渣をイソプロピルアルコールから再結晶させて標記化合物(250mg, 86%)を得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 42.50; H, 4.57; N, 4.79. C10H12ClNO2S. HCl計算値C, 42.56; H, 4.64; N, 4.96.
実施例7
({2-[(4-ブロモフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸
Figure 2005535716
 実施例6の方法を用いて ({2-[(4-ブロモフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル(実施例1, 150mg, 0.34mmol)を加水分解し、標記化合物(60mg, 61%)を得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 36.46; H, 3.92; N, 4.25. C11H16NO2S.1. 1HCl計算値C, 36.37; H, 4.0; N, 4.29.
実施例8
[(2-{[4-(アミノメチル)フェニル]スルファニル}エチル)アミノ]酢酸
Figure 2005535716
 実施例6の方法を用いて[(2-{[4-(アミノメチル)フェニル]スルファニル}エチル)アミノ]酢酸tert-ブチル(30mg, 0.076mmol)を加水分解し、標記化合物(20mg, 80%)を得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 40.93; H, 5.72; N, 8.28. C11H16N2O2S.2. 3HCl計算値C, 40.76; H, 5.69; N, 8.64.
実施例9
{[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ}酢酸
Figure 2005535716
 実施例6の方法を用いて{[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ}酢酸tert-ブチル(実施例3, 300mg, 0.9mmol)を加水分解し、標記化合物(58mg, 22%)を白色固形物として得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 40.10; H, 4.00; N, 4.59. C10H11NO3O3Cl2. HCl計算値C, 39.96; H, 4.03; N, 4.66.
実施例10
({2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸
Figure 2005535716
 実施例6の方法を用いて実施例4のアミノエステル(215mg, 0.68 mmol)を加水分解し、標記化合物(138mg, 68%)を白色固形物として得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 44.56; H, 5.17; N, 4.70. C11H14ClNO2S.HCl計算値C, 44.69; H, 5.10; N, 4.73.
実施例11
{[2-(7-イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ}酢酸
Figure 2005535716
 実施例5のアミノエステル(240mg, 0.755mmol)をジクロロメタン(6ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルで解砕し、淡黄色の固形物を与え、その半分を最少量の水に溶解し、MClゲルクロマトグラフィーにより水:アセトニトリル(100:0)→水:アセトニトリル(80:20)へと段階的に変化するグラジエントで溶出、精製して標記化合物(30mg, 15%)を白色固形物として得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 55.94; H, 5.71; N, 9.89. C13H14N2O2S.H2O計算値C, 55.70; H, 5.75; N, 9.99.
実施例12
({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸エチル
Figure 2005535716
 エタノール(10ml)に溶解/懸濁させた({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル(実施例2)(600mg, 1.77mmol)に、4M無水塩化水素/ジオキサン溶液(10ml)を加え、混合物を30分間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、白色固形物の残渣をエタノールから再結晶させて標記化合物(423mg, 88%)を得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 46.36; H, 5.44; N, 4.41. C12H16ClNO2S.HCl計算値C, 46.46; H, 5.52; N, 4.51.
実施例13
[2-(4-クロロフェノキシ)-プロピルアミノ]酢酸tert-ブチルエステル
Figure 2005535716
 2-(4-クロロフェノキシ)プロピオンアルデヒド1 (0.07g, 0.38 mmol)、tert-ブチルグリシンエステル(0.054ml, 0.40mmol)、トリエチルアミン(0.10ml, 0.76mmol)および無水ジクロロメタン(4ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.12g, 0.57mmol)を滴下し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(15ml)でクエンチし、室温で15分間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し(3×10ml)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン:酢酸エチル(1:1)の溶媒グラジエントで溶出、精製し、標記化合物(0.036g, 25%)を無色油として得た。
Figure 2005535716
実施例14
[2-(4-クロロフェノキシ)-プロピルアミノ]酢酸
Figure 2005535716
 実施例6の方法に準じて、[2-(4-クロロフェノキシ)-プロピルアミノ]酢酸tert-ブチルエステル(実施例13)(0.032g, 0.11mmol)を加水分解して標記化合物(0.026g, 89%)を白色固形物として得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 46.96; H, 5.44; N, 4.94. C11H14NO3Cl.HCl計算値C, 47.16; H, 5.40; N, 5.00%.
実施例15
[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-エチルアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル
Figure 2005535716
 2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-エチルアミン塩酸塩(0.63g, 2.69mmol)/無水テトラヒドロフラン(20ml)懸濁液にトリエチルアミン(0.78ml, 5.64mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。混合物を30分間撹拌した。これにブロモ酢酸tert-ブチル(0.42ml, 2.82mmol)/無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。混合物を室温に温め、18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水(15ml)とジエチルエーテル(30ml)に分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し(2×30ml)、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン:酢酸エチル(1:1)の溶媒グラジエントで溶出、精製し、標記化合物(0.25g, 29%)を無色油として得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 57.28; H, 7.38; N, 4.41. C15H23NO2S2計算値C, 57.47; H, 7.39; N, 4.47%.
実施例15
[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-エチルアミノ]-酢酸
Figure 2005535716
 実施例6の方法に準じて、[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-エチルアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル(実施例15)(0.20g, 0.64mmol)を加水分解して標記化合物(0.17g, 91％)を白色固形物として得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 44.92; H, 5.50; N, 4.67. C11H15NO2S2.HCl計算値C, 44.96; H, 5.49; N, 4.77%.
実施例17
(4-フェニル-ブチルアミノ)-酢酸2
Figure 2005535716
 (4-フェニル-ブチルアミノ)-酢酸メチルエステル(1.38g, 6.25 mmol)/6M HCl(70ml)混合物を撹拌し、120℃で18時間加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、固形物をろ別し、減圧下に蒸発乾燥させて、標記化合物(1.26g, 83%)を白色固形物として得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 58.99; H, 7.41; N, 5.76. C12H17NO2.HCl計算値C, 59.14; H, 7.44; N, 5.75%.
実施例18
[2-(3-クロロ-フェノキシ)-ブチルアミノ]-酢酸
Figure 2005535716
 {tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-ブチル]アミノ}-酢酸tert-ブチルエステル(140mg, 0.33mmol)とトリフルオロ酢酸(3ml)+ジクロロメタン(3ml)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を1M塩化水素(3ml)に溶解しDowex(登録商標) 50 WX8-200レジン上に添加した。レジンを水:アンモニア(95:5)で溶出し、生成物を両性イオンとして得た。それを塩化水素+ジクロロメタンと共に1時間撹拌して標記化合物(33mg, 38％)を白色固形物として得た。
Figure 2005535716
実施例19
(4-フェニル-ブチルアミノ)-酢酸メチルエステル
Figure 2005535716
 4-フェニルブチルアミン(2.12ml, 13.4mmol)、トリエチルアミン(1.84ml, 13.4mmol)および無水テトラヒドロフラン(30ml)の混合物に、ブロモ酢酸メチル(1.33ml, 14.07mmol)/無水テトラヒドロフラン(70ml)を0℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し(3×50ml)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン:酢酸エチル(1:5)の溶媒グラジエントで溶出、精製し、標記化合物(1.58g, 55%)を無色油として得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 70.46; H, 8.66; N, 6.33. C13H19NO2計算値C, 70.56; H, 8.65; N, 6.33%.
製法1
(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)酢酸tert-ブチル
Figure 2005535716
 2-オキサゾリジン(20g, 0.23mol)/無水テトラヒドロフラン(250ml)撹拌溶液に0℃で、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60%油性懸濁液、10.1g, 0.252mol)を滴下した。30分間撹拌後、ブロモ酢酸tert-ブチル(50.8ml, 0.344ml)をゆっりと加え、反応混合物を室温まで自然に温め、一晩撹拌した。次いで水をゆっくりと加え、続いて酢酸エチル(250ml)を加えた。水層を抽出し、酢酸エチル(50ml)で洗った。有機層を合わせ、食塩水(200ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。静置し、標記化合物を白色固形物として析出させた(45g, 97%)。
Figure 2005535716
製法2
[{2-[(4-ブロモフェニル)スルファニル]エチル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸tert-ブチル
Figure 2005535716
 実施例1の化合物(16g, 46mmol)/ジクロロメタン撹拌溶液に0℃で、窒素雰囲気下、二炭酸ジ-tert-ブチル(11.1g, 50.9mmol)/ジクロロメタン(50ml)溶液を滴下した。15時間後、反応混合物をジクロロメタン(150ml)で希釈し、1M水酸化ナトリウム(200ml)、塩化アンモニウム飽和水溶液(200ml)、1M水酸化ナトリウム(200ml)、食塩水(300ml)で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して透明淡褐色油を得たが、これは静置すると結晶化した(18g, 89%)。
Figure 2005535716
製法3
((tert-ブトキシカルボニル){2-[(4-シアノフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル
Figure 2005535716
 製法2の化合物(3g, 6.7mmol)、シアン化亜鉛(787mg, 6.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(389mg, 0.34mmol)を、脱ガス処理した無水ジメチルホルムアミド(50ml)中に混合し、110℃に3時間加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮して濃いシロップとし、水(30ml)を激しく撹拌しながら加えた。粘性油が凝固し、ろ過、水洗(3×50ml)、減圧乾燥後に淡褐色固形物(2.6g, 99%)を得た。
Figure 2005535716
製法4
[(2-{[4-(アミノメチル)フェニル]スルファニル}エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸
Figure 2005535716
 製法3の化合物(300mg, 0.76mmol)と塩化コバルト(364mg, 1.53mmol)の、激しく撹拌したメタノール(10ml)懸濁液に、-10℃で窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(291mg, 7.6mmol)を滴下した。黒色の反応混合物を放置して室温まで温め、2.5時間撹拌し、5%HCl水溶液(50ml)、水(15ml)および35%アンモニア水溶液(40ml)を順次加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×300ml)。シリカクロマトグラフィー[溶離液: ジクロロメタン→ジクロロメタン:メタノール(9:1)のグラジエント]で標記化合物を白色固形物として単離した(40mg, 13%)。
Figure 2005535716
 TLC-rf=0.1 [溶離液、ジクロロメタン:メタノール(9:1)]。
製法5
2,4-ジクロロ-1-(2-クロロエトキシ)ベンゼン
Figure 2005535716
 2,4-ジクロロフェノール(1g, 6.1mmol)/無水ジメチルホルムアミドに窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム/鉱油懸濁液(270mg, 6.75mmol)を加えた。5分間撹拌後、この溶液を1-ブロモ-2-クロロエタン(10ml)/無水ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に滴下し、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水で洗った(1×50ml)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧濃縮した。生じた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ペンタンで溶出、精製して標記化合物(1g, 73%)を無色油として得た。
Figure 2005535716
製法6
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチルイミド二炭酸ジ(tert-ブチル)
Figure 2005535716
 2,4-ジクロロ-1-(2-クロロエトキシ)ベンゼン(1g, 4.4mmol)/無水ジメチルホルムアミド(10ml)に、イミド二炭酸ジ(tert-ブチル)ナトリウム塩(1.06g, 4.4mmol)を加え、90℃で16時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水で洗った(2×50ml)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン→ペンタン:ジエチルエーテル(9:1)の溶媒グラジエントで溶出、精製して標記化合物(700mg)を無色油として得た。
Figure 2005535716
製法7
2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エタンアミン
Figure 2005535716
 700mg(1.7mmol)の2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチルイミド二炭酸ジ(tert-ブチル)を15mlの4M無水塩化水素/ジオキサン溶液に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで解砕し、ろ過して標記化合物(350mg, 100%)を白色固形物として得た。
Figure 2005535716
製法8
7-イソキノリンチオール
Figure 2005535716
 トリイソプロピルシランチオール(6.49g, 34.08mmol)を水素化ナトリウム(60%鉱油懸濁液、1.36g, 3.4mmol)/THF(100ml)に滴下し、混合物を室温で20分間撹拌した。パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(3.0g, 2.5mmol)を加え、次いでイソキノリン-7-トリフルオロメタンスルホン酸(9.0g, 32.5mmol, Beilstein reg. No. 5439845)/THF(80ml)溶液に加え、反応混合物を18時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル(150ml)と水(75ml)に分配した。両層を分離し、水層を酢酸エチルで洗った(2×50ml)。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で逆洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して飛ばした。粗生成物をシリカ(350mg)クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン(100:0容積比)→ジクロロメタン:メタノール(100:10容積比)の溶媒グラジエントで溶出、精製して、脱保護チオールを得た。このチオールを最少量の熱エタノールに溶解し、重力式ろ過で少量の不溶性物質を除去した。ろ液を氷冷して標記化合物(1.16g, 21%)をクリーム状の結晶質固形物として得た。
Figure 2005535716
製法9
2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-エチルアミン塩酸塩
Figure 2005535716
 4-(メチルチオ)チオフェノール(1g, 6.34mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.54g, 6.40mmol)、2-ブロモ-エチルアミン臭化水素酸塩(1.48g, 7.13mmol)および無水エタノール(20ml)の混合物を6時間、還流下に(90℃)撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧留去した。固形物を1M塩酸(50ml)とジエチルエーテル(50ml)に分配した。水層をジエチルエーテルで洗った(2×50ml)。水層を減圧濃縮し、酢酸エチルで洗い(3×10ml)、固形物を乾燥させて標記化合物(0.66g, 44%)を白色固形物として得た。
Figure 2005535716
製法10
(2-ヒドロキシブチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル
Figure 2005535716
 1-アミノ-2-ブタノール(4.69g, 5.26mmol)/無水ジエチルエーテル(100ml)の撹拌溶液にトリエチルアミン(1.88ml, 13.49mmol)を加え、次いで酢酸1-ブロモ-t-ブチル(4.23ml, 13.49mmol)/ジエチルエーテル(25ml)を滴下した。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで室温に温めて18時間撹拌した。混合物を水(50ml)で洗い、ジエチルエーテルで抽出した(2×50ml)。有機層を食塩水(30ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去して中間生成物(3.07g, 89%)を無色油として得た。
Figure 2005535716
製法11
[tert-ブトキシカルボニル-(2-ヒドロキシブチル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル
Figure 2005535716
 (2-ヒドロキシブチルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル(2.74g, 13.48mmol)のジオキサン(100ml)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.94g, 13.48mol)を、次いで酢酸ナトリウム(0.81g, 13.48mmol)の水(15ml)溶液を順次加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を水(30ml)に溶解し、酢酸エチルで抽出し(3×50ml)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して標記化合物(2.24g, 55%)を無色油として得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 59.06; H, 9.70; N, 4.51. C15H29NO5計算値C, 59.38; H, 9.63; N, 4.62%.
製法12
{tert-ブトキシカルボニル-[2-(3-クロロフェノキシ)-ブチル]-アミノヒドロキシブチル)-アミノ}-酢酸tert-ブチルエステル
Figure 2005535716
 [tert-ブトキシカルボニル-(2-ヒドロキシブチル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル(300mg, 0.99mmol)/テトラヒドロフラン(10ml)撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(273mg, 1.04mmol)と3-クロロフェノール(133mg, 1.04mmol)を加えた。0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(239mg, 1.04mmol)/テトラヒドロフラン(5ml)を1時間にわたって滴下した。反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘプタン:酢酸エチル(1:1)に溶解し、1時間撹拌した。沈殿をろ別し、ろ液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、2N HClで洗い(3×20ml)、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をFlashmaster(登録商標)シリカカラムクロマトグラフィーによりヘプタン:酢酸エチル(15:1)で溶出、精製し標記化合物(250mg, 60%)を透明油として得た。
Figure 2005535716
 元素分析: 実測値: C, 60.68; H, 7.84; N, 3.44. C21H32ClNO5計算値C, 60.93; H, 7.79; N, 3.43%.
医薬組成物の実施例
以下の実施例では、活性化合物は任意の式Ｉ化合物および/またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和、または生理的に機能性の誘導体とすることができる。
(i) 錠剤
次の組成物AおよびBは成分(a)〜(c)および(a)〜(d)のポビドン溶液による湿式造粒、それに続くステアリン酸マグネシウムの添加、および圧縮によって、製造することができる。
組成物A
mg/錠 mg/錠
(a) 活性成分 250 250
(b) 乳糖B.P. 210 26
(c) グリコール酸でんぷんNa 20 12
(d) ポビドンB.P. 15 9
(e) ステアリン酸マグネシウム 5 3
500 300
組成物B
mg/錠 mg/錠
(a) 活性成分 250 250
(b) 乳糖 150 150
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) グリコール酸でんぷんNa 20 12
(e) ポビドンB.P. 15 9
(f) ステアリン酸マグネシウム 5 3
500 300
組成物C
mg/錠
活性成分 100
乳糖 200
でんぷん 50
ポビドン 5
ステアリン酸マグネシウム 4
359
次の組成物DおよびEは混合成分の直接圧縮により製造することができる。製剤Eに使用する乳糖は直接圧縮型である。
組成物D
mg/錠
活性成分 250
ステアリン酸マグネシウム 4
プレゲル化でんぷんNF15 146
400
組成物E
mg/錠
活性成分 250
ステアリン酸マグネシウム 4
乳糖 146
Avicel 100
500
組成物F(制御放出型組成物)
mg/錠
(a) 活性成分 500
(b) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112
(Methocel K4M Premium)
(c) 乳糖B.P. 53
(d) ポビドンB.P.C. 28
(e) ステアリン酸マグネシウム 7
700
該組成物は成分(a)〜(c)の、ポビドン溶液による湿式造粒とそれに続くステアリン酸マグネシウムの添加、および圧縮によって製造することができる。
組成物G(腸溶性錠剤)
組成物Cの腸溶性錠剤であり、錠剤を25mg/錠の腸溶性高分子たとえば酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸およひびメタクリルサンエステルのアニオン性高分子(Eudgragit L)でコーティングすることにより、製造することができる。これらの高分子はEudgragit Lを除いて、(使用高分子量の重量に対して)10%の可塑化剤を添加して、製造または貯蔵時の被膜のひび割れを防ぐようにするのがよい。好適な可塑化剤の例はフタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンである。
(ii) カプセル剤
組成物A
カプセル剤は前記組成物Dの成分を混合し、その混合物を2つ割り型硬質ゼラチンカプセルに充填して製造することができる。組成物B(下記)も同様にして製造することができる。
組成物B
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) 乳糖B.P. 143
(c) グリコール酸でんぷんNa 25
(d) ステアリン酸マグネシウム 2
420
組成物C
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) Macrogol 4000 BP 350
600
カプセル剤はMacrogol 4000 BPを融解し、融解生成物に活性成分を分散させ、それを2つ割り型硬質ゼラチンカプセルに充填して製造することができる。
組成物D
mg/カプセル
活性成分 250
レシチン 100
落花生油 100
450
カプセル剤は活性成分をレシチンおよび落花生油に分散させ、その分散系を軟質の弾性ゼラチンカプセルに充填して製造することができる。
組成物E(制御放出型カプセル剤)
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) 微結晶性セルロール 125
(c) 乳糖B.P. 125
(d) エチルセルロース 13
513
制御放出型カプセル剤は成分(a)〜(c)混合物を押出機で押し出し、次いで押出品を球状化し、乾燥させて製造することができる。乾燥したペレットには放出制御用の被膜(d)をコーティングし、2つ割り型硬質ゼラチンカプセルに充填する。
組成物F(腸溶性カプセル剤)
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) 微結晶性セルロール 125
(c) 乳糖B.P. 125
(d) 酢酸フタル酸セルロース 50
(e) フタル酸ジエチル 5
555
腸溶性カプセル剤は成分(a)〜(c)混合物を押出機で押し出し、次いで押出品を球状化し、乾燥させて製造することができる。乾燥したペレットには可塑化剤(e)を含む腸溶性被膜(d)をコーティングし、2つ割り型硬質ゼラチンカプセルに充填する。
組成物G(腸溶性の制御放出型カプセル剤)
組成物Cの腸溶性カプセル剤であり、制御放出型ペレットを50mg/カプセルの腸溶性高分子たとえば酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはメタクリル酸およひびメタクリルサンエステルのアニオン性高分子(Eudgragit L)でコーティングすることにより、製造することができる。これらの高分子はEudgragit Lを除き、(使用高分子量の重量に対して)10%の可塑化剤を添加して、製造または貯蔵時の被膜のひび割れを防ぐようにするのがよい。好適な可塑化剤の例はフタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンである。
(iii) 静脈内注射用組成物
活性成分 0.200g
滅菌、無発熱物質のリン酸緩衝液(pH 9.0) 10mlまで(合計量)
活性成分はほとんどのリン酸緩衝液に35〜40℃で溶解し、次いで緩衝液を所定量となるように補充し、滅菌マイクロフィルターで滅菌10mlガラスバイアル(Type 1)中にろ過し、滅菌クロージャーとオーバーシールで密封する。
(iv) 筋内注射用組成物
活性成分 0.20g
ベンジルアルコール 0.10g
Glycofurol 75 1.45g
注射液用の水、適量 3.00mlまで(合計量)
活性成分はグリコフロールに溶解する。次いでベンジルアルコールを添加、溶解し、水を加えて3mlとする。ついで混合物を滅菌マイクロフィルターでろ過し、滅菌3mlガラスバイアル(Type 1)に密閉する。
(v) シロップ組成物
活性成分 0.25g
ソルビトール溶液 1.50g
グリセリン 1.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
香味料 0.0125ml
純水、適量 5.0mlまで(合計量)
安息香酸ナトリウムを純水の一部分に溶解し、ソルビトールを加える。活性成分を加えて溶解する。その溶液をグリセリンと混合し、次いで純水を補充して、所定量とする。
(vi) 座剤
mg/座剤
活性成分 250
Hard Fat, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770
2020
蒸気ジャケットパンにWitepsol H15を5分の1入れ、最高45℃で融解する。活性成分を200lm篩で篩い分けし、カッティングヘッド付きSiverson混合機を使用して、融解基剤にかき混ぜながら加え、均質な分散系が得られようにする。混合物を45℃に維持しながら、残りのWitepsol H15を加えて懸濁液を撹拌し均質な混合物とする。次いで懸濁液全体を250mlステンレススチール製スクリーンに通し、たえずかき混ぜながら40℃に冷却する。38〜40℃の温度で混合物2.02gを好適なプラスチック鋳型に充填し、成形座剤を室温に冷ます。
(vii) ペッサリー
mg/ペッサリー
活性成分(63lm) 250
無水ブドウ糖 380
片栗粉 363
ステアリン酸マグネシウム 7
1000
上記の成分を直接混合し、混合物を圧縮してペッサリーを製造する。
(viii) 経皮用組成物
活性成分 200mg
アルコールUSP 0.1ml
ヒドロキシエチルセルロース
活性成分とアルコールUSPをヒドロキシエチルセルロースでゲル化し、経皮装置に表面積10cm2となるようパックする。
生物学的データ
本発明化合物を前記の放射性リガンド結合試験で評価した。その結合親和性は次のとおりであった。
Figure 2005535716

Claims (12)

  1. 以下の式Ｉ：
    Figure 2005535716
     ｛式中、R1はヒドロキシカルボニル、カルボン酸バイオイソスター(biostere)またはプロドラッグである;
    R3、R3a、R2およびR2aはH、C1-C6アルキル、およびC1-C6アルコキシC1-C6アルキルより独立に選択される;
    またZは次の(i)、(ii)のうちいずれかである:
    (i) C結合した5員環のへテロシクロアルキルまたはヘテロアリールのC1-C6アルキルによる置換体またはC3-C6アルキル、4〜8員環へテロシクロアルキル、フェニルまたは単環性ヘテロアリールとの縮合体(ただし縮合環は随意に、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ペルフルオロC1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルコキシ、シアノ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C3-C8シクロアルキル、4〜8員環へテロシクロアルキル、フェニルまたは単環性ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは2つの置換基を有する)、または
    (ii) 以下の基：
    Figure 2005535716
     式中R4とR4aはH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6アルコキシC1-C6アルキルより独立に選択される;
    R5はC1-C6アルキル、C3-C12シクロアルキル、4〜12員環へテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、またR5は随意に、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ペルフルオロC1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルコキシ、シアノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、アミノC1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、ジ-C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、C1-C6アルキルチオ、C3-C8シクロアルキル、4〜8員環へテロシクロアルキル、フェニルまたは単環性ヘテロアリールからなる群より選択される1つまたは2つの置換基を有する; そして
    (i) YはS、O、NHまたはCH2であり、かつXは直接結合であるか、またはC1-C2アルキルであって、随意にC1-C6アルキル、ジ-C1-C6アルキルまたは1〜4個のフッ素原子との置換体である; または
    (ii) XがS、O、NHまたはCH2であり、かつYがC1-C2アルキルであって、随意にC1-C6アルキル、ジ-C1-C6アルキルまたは1〜4個のフッ素原子との置換体である。｝により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩または溶媒和の医薬としての使用。
  2. てんかん、失神発作、寡動、頭部疾患、神経変性疾患、うつ、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群、睡眠障害、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、神経病理学的疾患、内臓痛、機能性腸疾患、炎症性腸疾患、月経困難症に関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵炎より選択される疾患を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  3. YがS、CH2またはOであり、かつXが直接結合またはC1-C2アルキルである、請求項1または2に記載の化合物の使用。
  4. XがS、CH2またはOであり、かつYがC1-C2アルキルである、請求項1または2に記載の化合物の使用。
  5. R2、R2a、R3、R3a、R4およびR4aは独立にHまたはC1-C6アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  6. R5はアリールまたはヘテロアリールであって、随意にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ペルフルオロC1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオおよびアミノC1-C6アルキルからなる群より選択される1つまたは2つの置換基を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  7. 以下の式II：
    Figure 2005535716
     ｛式中、R8とR9は独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルキル、ペルフルオロC1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオまたはアミノC1-C6アルキルであり、またR10はHまたはC1-C6アルキルである。｝で表される化合物またはその製薬上許容しうる塩または溶媒和の医薬としての使用。
  8. 以下の式III：
    Figure 2005535716
     ｛式中R11はHまたはC1-C6アルキルである。｝で表される化合物またはその製薬上許容しうる塩または溶媒和の医薬としての使用。
  9. 前記化合物が次の化合物群より選択される、請求項1または2に記載の使用:
    ({2-[(4-ブロモフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル;
    ({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル;
    {[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ}酢酸tert-ブチル;
    ({2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸tert-ブチル;
    {[2-(7-イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ}酢酸tert-ブチル;
    ({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸;
    ({2-[(4-ブロモフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸;
    [(2-{[4-(アミノメチル)フェニル]スルファニル}エチル)アミノ]酢酸;
    {[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル]アミノ}酢酸;
    ({2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸;
    {[2-(7-イソキノリニルスルファニル)エチル]アミノ}酢酸;
    ({2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]エチル}アミノ)酢酸エチル;
    [2-(4-クロロ-フェノキシ)-プロピルアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル;
    [2-(4-クロロ-フェノキシ)-プロピルアミノ]-酢酸塩酸塩;
    [2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-エチルアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル;
    [2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-エチルアミノ]-酢酸塩酸塩;
    (4-フェニル-ブチルアミノ)-酢酸メチルエステル;
    4-フェニルブチルアミノ酢酸塩酸塩; および
    [2-(3-クロロ-フェノキシ)-ブチルアミノ]-酢酸二塩酸塩。
    。
  10. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Ｉの化合物と1つまたは複数の製薬上許容しうる賦形剤および担体とを含む製剤組成物。
  11. てんかん、失神発作、寡動、頭部疾患、神経変性疾患、うつ、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群、睡眠障害、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、神経病理学的疾患、内臓痛、機能性腸疾患、炎症性腸疾患、月経困難症に関連する疼痛、骨盤痛、膀胱炎および膵炎より選択される疾患を治療するための方法であって、治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Ｉ化合物を投与するステップを含む前記方法。
  12. 以下の式Ｉ：
    Figure 2005535716
     ｛式中、R1、R2、R2a、R3、R3aおよびZは請求項1に記載のとおりである。｝で表される化合物の製造方法であって、次のステップ(A)、(B)または(C)を含む方法:
    (A) 次の式IV化合物と式Ｖ化合物との、または式VI化合物と式VII 化合物との、反応;
    Figure 2005535716
     (式中Lは脱離基である。)
    または
    (B) 以下の式VIII：
    Figure 2005535716
     (式中PGは好適な保護基である。) で表される化合物の脱保護; または
    (C) Xが直接結合またはC1-C2アルキルである場合に、式XI化合物の添加による式ＸまたはＸIII 化合物
    Figure 2005535716
     (式中R4、R4a、R5、XおよびYは請求項1に記載のとおりである。)
    の開環。
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