CN104470911B - 氨基甲酸酯/脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中取代基如说明书中所定义；还涉及其制备方法、其作为药物的用途以及包含其的药物。

Description

氨基甲酸酯/脲衍生物
本发明涉及氨基甲酸酯/脲衍生物、其固体形式、其制备方法、其作为药物的用途以及包含其的药物。
I.氨基甲酸酯/脲衍生物
组胺是多功能的化学递质，其通过特定的细胞表面G-蛋白偶联受体(GPCR)发出信号。迄今为止，四种组胺受体亚型已经确定：H1、H2、H3和H4。H3受体是突触前GPCR，其主要在中枢神经系统中被发现，但还在外周神经系统中发现存在有较低水平。编码H3受体的基因已经在许多种生物体(包括人类)中报道过，并且此基因的可变剪接显示将导致产生多种亚型。H3受体是自身和异身受体，其活化导致大脑中来自神经元的神经递质(包括组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和谷氨酸盐)释放减少，并且参与调节例如睡眠与觉醒、进食和记忆的过程。在某些系统中，H3受体可以是组成性的活性。
H3受体拮抗剂增加大脑组胺和其它神经递质的释放，其引起觉醒状态延长、认知过程改善、食物摄取减少和前庭反射的正常化。H3受体拮抗剂如Lazewska和Kiec-Kononowicz,Expert Opin Ther Patents,2010,20(9),1147-1169；Raddatz等人,CurrentTopics in Medicinal Chemistry,2010,10,153-169；WO2007052124；WO2007016496和WO2004101546中所述。
由于组胺通路涉及种类繁多的病症，特别是具有白天睡眠过度的睡眠与觉醒病症，例如发作性睡病，H3受体拮抗剂被认为可以用于所述病症的药物治疗。
目前需要提供作为良好的药物备选物的新的H3受体拮抗剂。具体而言，优选的化合物应该与H3受体有效结合，并同时对其它受体显示出弱的亲和力，例如介导显著副作用的受体，例如hERG通道，其可以导致心血管副作用。它们应该能够从胃肠道良好吸收，具有足够的代谢稳定性，具有有利的药代动力学特性，充分的大脑摄取，迅速起效并有足够长的持续时间。例如，发作性睡病的治疗，所述化合物的药代动力学特性应该导致白天期间的良好觉醒，但同样应导致对夜晚睡眠的最小影响。该药物备选物应该是无毒的且几乎不表现出副作用。此外，理想的药物备选物将能够以稳定、不吸潮和容易配制的物理形式存在。
本发明的化合物是H3受体拮抗剂，并因此有效地用于治疗多种病症，特别是发作性睡病。
第一方面，本发明涉及式I化合物或其盐，
其中，
R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基或C3-6环烷基-C1-4烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基-C1-4烷基可以被卤素取代一次或多次；且其中所述C3-6环烷基或C5-6环烯基可以被卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代一次或多次；
m是1或2；
n是0、1、2、3或4；
R2各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-4烷基-氨基-C1-6烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
或者C3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中该C3-6环烷基可以直接与亚甲基连接或通过C1-2亚烷基连接，并且其中C3-6环烷基可以被卤素取代一次或多次；
或者在相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起形成C3-6环烷基；
X1是氧或–N(R4)-；
R4是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-2烷基；
p是1且q是1；
p是0且q是1；或
p是0且q是0；
r是0、1、2、3或4；
R3各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-4烷基-氨基-C1-6烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
或者C3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中该C3-6环烷基可以直接与亚甲基连接或通过C1-2亚烷基连接，并且其中C3-6环烷基可以被卤素取代一次或多次；
或者在相同碳原子上的两个R3与所述碳原子一起形成C3-6环烷基；
A是
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
R5是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基或C3-6环烷基-C1-4烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基-C1-4烷基可以被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代一次或多次；且其中所述C3-6环烷基或C5-6环烯基可以被卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代一次或多次；
X2是氮或碳；
s是0、1、2或3；
R6各自独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-4烷基-氨基-C1-6烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基；
或C3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中该C3-6环烷基可以直接与亚甲基连接或通过C1-2亚烷基连接，并且其中C3-6环烷基可以被卤素取代一次或多次。
除非另外指明，术语“本发明化合物”是指式(I)化合物及其亚式(例如式(I-1)化合物)；其前药；所述化合物的游离形式或盐的固体形式(例如本发明的固体形式)和/或前药；所述化合物的水合物或溶剂合物、盐和/或前药；以及全部立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代的化合物)；以及本身形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。
除非另外指明，本发明中所用的表述具有以下含义：
“烷基”代表直链或支链烷基基团，例如，可以是甲基、乙基、正-或异丙基、正-、异-、仲-或叔丁基、正戊基、正己基；C1-6烷基优选地代表直链或支链的C1-4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烷氧基”、“卤代烷基”等的各个烷基部分应具有如上文所述“烷基”定义中相同的含义，尤其是关于线性和优选的大小。
“C3-6环烷基”代表具有三至六个碳原子的饱和脂肪族碳环。该术语是指例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团。
被取代“一次或多次”的取代基，例如，如R1所定义，优选地被一至三个取代基取代。
卤素通常是氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。卤代烷基基团优选地具有1-4个碳原子长度的链，并且是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基。
在X2是碳的情况下，所述碳可以是未被取代的、被R6取代、或者用于将A与邻近的哌啶/吡咯烷/吖丁啶部分连接。
式I化合物可以以旋光活性形式或以旋光异构体混合物(例如以外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式)的形式存在。具体而言，不对称碳原子可以存在于式I化合物及其盐中。除非本文中另外提供，全部旋光异构体及其混合物(包括外消旋混合物)都包含在本发明范围内。
如本文所用的，术语“异构体”是指具有相同分子式、但是原子的排布和构型有区别的不同化合物。如本文所用的，术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指所提供的本发明化合物可能存在的任何不同的立体异构构型，且包含几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心。术语“手性的”是指具有与其镜像分子的不可重叠性的分子，而术语“非手性的”是指与其镜像分子可重叠的分子。因此，本发明包含化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是不能重叠的互为镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。该术语酌情用于命名外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但互相不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，在各个手性碳的立体化学可以由R或S来指定。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋)来指定为(+)或(-)。本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体以及其它立体异构形式，其可以以绝对立体化学定义，如(R)-或(S)-。除非另外说明，本发明的含义是包含全部可能的异构体，包含外消旋混合物、光学纯的形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成元或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。
如果所述化合物包含双键，取代基可以是E或Z构型。
如果所述化合物包含二取代的环烷基，该环烷基的取代基可以具有顺式-或反式-构型。
任何本发明化合物的不对称原子(例如碳等)都可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，各个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％的对映异构体过量，至少60％的对映异构体过量，至少70％的对映异构体过量，至少80％的对映异构体过量，至少90％的对映异构体过量，至少95％的对映异构体过量，或至少99％的对映异构体过量。在带有不饱和键的原子上的取代基，如果可能，可以以顺式(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物的形式，例如，作为基本上纯的几何异构(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映异构体)、外消旋物或其混合物。
任何所得异构体的混合物都可以基于其组分的理化性质差异(例如通过色谱和/或分段结晶法)进行分离，分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
任何所得终产物或中间体的外消旋物都可以通过已知的方法拆分成旋光对映体，例如通过分离其非对映异构体的盐(用旋光活性的酸或碱获得)，并释放旋光活性的酸性或碱性化合物。具体而言，碱性部分可以因此用于将本发明化合物拆分为其旋光对映体，例如，通过将与旋光活性的酸形成的盐进行分段结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可以用手性色谱法拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
根据取代基定义，式I化合物可以以多种互变异构体形式出现。式I化合物的全部互变异构体形式都包含在本发明范围内。
如本文所用，术语“盐”是指各化合物(例如本发明化合物或式II-1化合物)的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别是包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留了本发明化合物的生物学效应和特性的盐，其通常不是生物学上或其它方面不希望的。本发明化合物可以由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸和/或碱盐。
可以与无机酸和有机酸形成可药用酸加成盐，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯代茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、软脂酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以生成盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以生成盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机或有机碱形成。
可以生成盐的无机碱包括，例如铵盐和元素周期表的I至XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐是衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以生成盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然产生的取代胺类，环胺、碱离子交换树脂等。某些有机胺类包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇。
本发明的可药用盐能够通过常规的化学方法由碱性或酸性部分合成而来。通常，这些盐能够通过将这些化合物的游离酸形式与化学量的合适的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应、或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学量的合适的酸反应而进行制备。这些反应通常在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中进行。通常，在适宜时，需要使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适的盐的列表可在“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
当同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，例如两性离子的分子。
本文给出的任何化学式也可代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文所给出的化学式描述的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子量或质量数的原子替换。能够被掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中出现放射性同位素(例如3H和14C)的那些或其中出现非放射性同位素(例如2H和13C)的那些。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT)，包括药物底物组织分布分析，或者用于患者的放射治疗。特别地，对于PET或SPECT研究可能特别需要18F或标记的化合物。同位素标记的式(I)化合物通常能够通过本领域的技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例中所述方法类似的方法、使用合适的同位素标记的试剂代替以前所用的未标记的试剂进行制备。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)的取代可能带来由更强的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求或治疗指数的改善。可以理解，在本文中氘被视为式(I)的化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可能由同位素富集因子决定。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基被标为氘，那么对于每一个标出的氘原子，该化合物具有至少3500(在每一个标出的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
本发明的可药用的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
包含能够作为用于氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物可以与适合的共结晶形成体一起形成共结晶。这些共结晶可以从式(I)化合物经已知的共结晶形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔，或者在溶液中将式(I)化合物与共结晶形成体在结晶条件下接触，并随后分离形成的共结晶。适合的共结晶形成体包括如WO 2004/078163所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。
本发明还提供了在体内转化为本发明化合物的本发明化合物的前药。前药是活性或惰性的化合物，在向个体施用前药后，其经体内生理作用(例如水解、代谢等)进行化学修饰，转化为本发明化合物。制备和使用前药所涉及的适合性和技术是本领域技术人员熟知的。参见The Practice of Medicinal Chemistry,31-32章(编辑Wermuth,AcademicPress,San Diego,Calif.,2001)。
此外，本发明化合物(包括其盐)还可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物可以是天然的或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，期望该发明既包括溶剂化的也包括非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子形成的分子复合物。该溶剂分子是在药学领域中常用的那些，其已知是对受者无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂合物)可以是固有地或经设计形成多晶型物。
存在于式I化合物和相应的中间体化合物中的优选的取代基、优选的数值范围或优选的基团范围如下文所定义。取代基的定义适用于终产物及相应的中间体。取代基的定义可以随意组合，例如优选的取代基A和特别优选的取代基R1。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1是C3-4烷基或C3-5环烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1是异丙基、环丙基、环丁基或环戊基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1是异丙基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R1是环丁基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中m是1。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中m是2。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中n是0、1或2且其中R2各自独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-4环烷基；或在相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起形成C3-4环烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中n是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中X1是氧。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中X1是–N(R4)-且R4是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-2烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中X1是–N(R4)-且R4是氢。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中p是1且q是1。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中p是0且q是1。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中p是0且q是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中r是0、1或2且其中R3各自独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-4环烷基；或在相同碳原子上的两个R3与所述碳原子一起形成C3-4环烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中r是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A1
其中用星号标记的键是与氮原子连接。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A1；
R5是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-4环烷基；
s是0、1或2；且
R6各自独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-4环烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A1，R5是氢或甲基，且s是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A2
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
且s是0、1或2。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A2；
R5是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-4环烷基；
s是0、1或2；且
R6各自独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-4环烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A2，R5是氢或甲基，且s是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A3
其中用星号标记的键是与氮原子连接。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A3；
R5是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-4环烷基；
s是0、1或2；且
R6各自独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-4环烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A3、R5是氢或甲基，且s是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A4
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
且s是0、1或2。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A4；
R5是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-4环烷基；
s是0、1或2；且
R6各自独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-4环烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中A是A4、R5是氢或甲基，且s是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1是异丙基或环丁基；m是1；n是0、1或2；R2各自独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-4环烷基；或者在相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起形成C3-4环烷基；
X1是氧；
p是1且q是1；r是0、1或2；其中R3各自独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-4环烷基；或者在相同碳原子上的两个R3与所述碳原子一起形成C3-4环烷基；A是选自A3和A4
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
R5是氢或甲基；
s是0、1或2；且
R6各自独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-4环烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1是异丙基或环丁基；m是1且n是0；
X1是氧；
p是1且q是1；r是0；且A是选自A3和A4
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
且R5是氢或甲基；且s是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1是C1-6烷基或C3-6环烷基；
m是1且n是0；
X1是氧；
p是1且q是1；r是0；且
A是
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
X2是氮或碳；
R5是氢或C1-6烷基；且s是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1是C1-6烷基或C3-6环烷基；
m是1且n是0；
X1是氧；
p是1且q是1；r是0；且
A是选自A3和A4
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
R5是氢或C1-6烷基；且s是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1是异丙基、环丙基或环丁基；
m是1且n是0；
X1是氧；
p是1且q是1；r是0；且
A是
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
X2是氮或碳；
R5是氢、甲基或乙基；且s是0。
在一项实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中
R1是异丙基、环丙基或环丁基；
m是1且n是0；
X1是氧；
p是1且q是1；r是0；且A是选自A3和A4
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
R5是氢、甲基或乙基；且s是0。
在优选的实施方案中，本发明涉及一个或多个在下文实施例中提及的式I化合物或其盐。
适合的本发明化合物的进一步实例是选自下组P中的化合物：
组P:适合的本发明化合物：
4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-环丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基酯；
4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基酯；
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基酯；或
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)哌啶-4-基酯；
或这些化合物的盐。
在另一方面，本发明还提供了制备式I-1化合物的方法。可以按照下面流程1所述的方法获得式I-1化合物：
流程1:
式I-1化合物，其中A、R1、R2、R3、m、n、p、q和r如式I所定义，可以通过将式II-1化合物，其中A、R3、p、q和r如式I所定义且Ra是离去基团，例如卤素(如氯)或4-硝基苯氧基(优选Ra是4-硝基苯氧基)，与式III化合物在适合的碱(如二异丙基乙胺)存在下在适合的溶剂(如吡啶)中反应获得，其中式III化合物的R1、R2、m和n如式I所定义。
在其它方面，本发明还提供了制备式I-2化合物的方法。可以按照下面流程2中所述的方法获得式I-2化合物：
流程2:
式I-2化合物，其中A、R1、R2、R3、m、n、p、q和r如式I所定义，可以通过将式II-2化合物，其中A、R3、p、q和r如式I所定义，与式III化合物(其中R1、R2、m和n如式I所定义)在羰二咪唑、适合的碱(例如二异丙基乙胺)和适合的溶剂(如二甲基甲酰胺)的存在下反应获得。
其它式I化合物或其前体可以从按照流程1或2所述方法制备的式I-1或I-2化合物或其前体(例如式II-1、II-2和/或III化合物)通过还原、氧化和/或所得化合物的其它官能化和/或通过将任选存在的保护基团脱去而获得，并回收所获得的式I化合物。式I化合物还可以通过其它常规方法制备，例如实施例中所述的方法，这些方法是本发明的其它方面。
本发明还包括式(I)化合物可以通过体内生物转化而从前药形成。
所述反应可以按照常规方法(例如如实施例中所述)完成。
反应混合物的后处理和由此所得的化合物的纯化可以按照已知的方法进行。
酸加成盐可以从游离碱以已知的方法制备，反之亦然。
起始原料(例如式II-1、II-2和III化合物)可以是已知的或者按照常规方法从已知的化合物开始制备，例如如实施例中所述。
在其它方面，本发明还提供了制备式II-1化合物的方法。按照以下如流程3中所述的方法获得式II-1化合物：
流程3:
步骤3.1:式V-1化合物(其中A、R3、p、q和r如式I所定义)可以通过将式VII-1化合物(其中R3、p、q和r如式I所定义)与式VI化合物(其中A如式I所定义且Rb是卤素，例如氯)在适合的碱(例如二异丙基乙胺)存在下和任选地在适合的溶剂存在下反应获得。
步骤3.2:式II-1化合物(其中A、R1、R2、R3、m、n、p、q和r如式I所定义)可以通过将V-1化合物与式IV化合物(其中Rc是卤素(例如氯)，且Ra是离去基团，例如卤素或4-硝基苯氧基(优选Ra是4-硝基苯氧基))在适合的碱(例如二异丙基乙胺)存在下和在适合的溶剂(例如吡啶)存在下反应获得。
在另一方面，本发明还提供了新的式II-1化合物或其盐；
其中p、q、r、R3和A如式I所定义；Ra是离去基团，例如卤素(如氯)或选自下述的基团：
其中用星号标记的键是与羰基基团连接；
其中R’是氢或硝基；优选地Ra是4-硝基苯氧基。
在所述另一方面的一项实施方案中，本发明提供了式II-1化合物，其中
p是1且q是1；
p是0且q是1；或
p是0且q是0；
r是0、1或2，且其中R2各自独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-4环烷基；或者在相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起形成C3-4环烷基；且
A是A4或A5。
在所述另一方面的一项实施方案中，本发明提供了式II-1化合物，其中R1是异丙基；m是1；X1是氧；p是1且q是1；n是0；p是1且q是1；A是A4或A5；且R5是氢或甲基，
在所述另一方面的一项实施方案中，本发明提供了式II-1化合物，其中R1是环丁基；m是1；X1是氧；p是1且q是1；n是0；p是1且q是1；A是A4或A5；且R5是氢或甲基，
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物以及可药用的载体。药物组合物能够针对特定的给药途径进行配制，例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物能够以固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或以液体形式(非限制性地包括溶液剂、混悬剂或乳剂)制成。药物组合物能够经历常规的制药操作(例如灭菌)和/或能够含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。
根据本领域中已知的方法，片剂可以是薄膜包衣或肠溶包衣的。
用于口服给药的合适的组合物包括有效量的本发明化合物，其为片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且为了提供药学上精制和适口的制剂，该组合物能够含有1种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂是例如惰性的稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉、或海藻酸)；粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂是未经包衣的或者通过已知的技术进行包衣从而延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而在较长的时期内提供持久的作用。例如，能够使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂能够以硬明胶胶囊呈递，其中活性成分与惰性的固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊呈递，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射的组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制得。所述的组合物可以进行灭菌和/或含有辅料，例如防腐、稳定、润湿或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其也可以含有其他的治疗上有价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣法进行制备，并且含有大约0.1-75％或含有大约1-50％的活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括可吸收的可药用溶剂以辅助通过宿主皮肤。例如，透皮装置是以绷带的形式，其包含衬层、含有任选地带有载体的化合物的贮库、任选地速率控制屏障(使化合物在较长时间期间以可控的或预设的速率向宿主皮肤递送)以及保障该装置附着皮肤的手段。
用于局部应用(例如用于皮肤和眼睛)的适合的组合物包括水性溶液、混悬液、软膏、乳剂、凝胶或可喷雾的制剂如用于经气雾剂等递送。该局部递送系统特别适合用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于在防晒乳、洗剂、喷雾等中的预防性使用。因此，它们特别适合用于局部，包括用于化妆品、本领域熟知的制剂中。其可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还涉及吸入或经鼻应用。其可以方便地以干粉的形式(单独的或者例如以与乳糖的干混合物形式、或者例如与磷脂的混合组分颗粒的形式)从干粉吸入器中或以气雾喷雾剂形式从加压的容器、泵、喷雾机、喷雾器或雾化器中(使用或不适用适合的抛射剂)递送。
由于水可能促进某些化合物的降解，本发明还提供无水的药物组合物和剂型，其包含作为活性成分的本发明化合物。
使用无水或低水含量的成分和低水含量或低湿度的条件能够制备本发明的无水的药物组合物和剂型。可以制备和贮存无水的药物组合物以便保持其无水的性质。因此，使用已知防止与水接触的材料包装无水的组合物以便其能够包含于合适的配方药盒中。合适的包装的实例非限制性地包括气密的箔、塑料、单位剂量容器(例如管形瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明进一步提供药物组合物和剂型，其包含1种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的试剂。该试剂(其在本文中称作“稳定剂”)非限制性地包括抗氧化剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
如本文所用，术语“可药用载体”包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗试剂、吸收延迟试剂、盐类、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、矫味剂、染料等物质及其组合，如本领域普通技术人员已知的那些(参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版，Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体以外，期望包括其在治疗或药物组合物中的用途。
式I化合物或其可药用盐表现出有价值的药理学性质，并因此用作药物。
此外，式I化合物可以用于研究H3受体，例如作为工具化合物。
具体而言，式I化合物对人H3受体表现出H3受体拮抗作用。
如本文所用，术语“H3受体拮抗剂”包括H3受体反相激动剂和H3受体中性拮抗剂。
H3受体拮抗剂作用可以在体外测定，例如，在重组人H3受体上使用不同的方法，例如，检测激动剂诱导的细胞内cAMP浓度升高的抑制，例如本文所述。
因此，本发明化合物可以用于预防、治疗由H3受体介导的病症或延迟其进展。
由H3受体介导的病症可以是例如：
i)带有白天睡眠过度的睡眠与觉醒病症；例如发作性睡病，例如带有或不带有猝倒的发作性睡病；继发性发作性睡病综合征；中枢性睡眠呼吸暂停综合征；或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；
ii)与高度疲劳或嗜睡症相关的障碍或病症；例如与自身免疫疾病相关的疲劳，例如与多发性硬化或风湿性关节炎相关的疲劳；与神经变性疾病相关的疲劳，例如与帕金森病、多系统萎缩、Shy-Drager综合征或进行性核上麻痹相关的疲劳；与其它医学病症或其治疗相关的疲劳，例如与抑郁、耗损综合征或适应障碍相关的疲劳；带有疲劳的应激相关病症，例如急性应激障碍或创伤后应激障碍；癌症相关的疲劳；化疗相关的疲劳；与轮班工作相关的疲劳；时差综合征；慢性疲劳综合征；纤维肌痛；传染后疲劳；手术后疲劳或头晕；
iii)带有认知受损的障碍或病症；例如阿尔茨海默病；轻度认知受损；弥漫性路易体痴呆；血管性痴呆；亨廷顿病；威尔逊病；额颞痴呆；器官性痴呆或器官性认知受损的其它形式；多发性硬化；精神分裂症；情感性分裂症；双相情感障碍；
iv)物质滥用或成瘾的障碍；例如对酒精、可卡因、鸦片、大麻酚类、烟碱或具有滥用或成瘾倾向的其它物质；
v)非物质的滥用病症；例如病理性赌博；
vi)与功能失调的进食行为和/或代谢综合征相关的障碍；例如抗精神病药物相关的体重增加；Prader-Willi综合征；Moon-Bardet-Biedl综合征；肥胖症；非典型性抑郁；神经性贪食症；或食欲亢进；
vii)与高度焦虑相关的障碍；例如广泛性焦虑症；社交焦虑障碍；或惊恐障碍；
viii)其它神经精神病学或神经性障碍；例如图雷特综合征；原发性抽搐性运动障碍；继发性抽搐性运动障碍；注意力缺陷多动症；强迫型人格障碍；头痛障碍，例如发作性偏头痛、慢性偏头痛、集束性头痛或紧张型头痛；与神经元损失相关的急性障碍，例如中风；REM-睡眠行为障碍；不宁腿综合症；或癫痫；
ix)其它医学病症或障碍；例如带有听力受损的障碍；眩晕；美尼尔氏病；发痒；瘙痒症；炎性痛；神经性疼痛；糖尿病；癌症；动脉粥样硬化；变态反应；或变应性鼻炎；
特别重要的是治疗发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；或注意力缺陷多动症。
对于上述适应症(所述病症和障碍)，合适的剂量将取决于例如所用的化合物、宿主、给药模式和所治疗病症的性质与严重度。但是，一般而言，显示以从约0.001至约500mg/kg体重，优选从约0.1至约10mg/kg体重(例如1mg/kg)的每日剂量在动物中获得满意的结果。在大型动物中，例如人类，指示的每日剂量是从约0.1至约1000mg，优选从约0.1至约400mg，最优选从约0.1至约100mg范围内的本发明化合物，以方便的形式施用，例如，每天以至多四次分次给药。
对于本发明的用途，本发明化合物可以作为单一活性成分或与其它活性药物组合，以任何常规方式施用，例如口服(例如以片剂或胶囊剂的形式)，或胃肠外给药(例如以注射溶液或混悬液的形式)。包含本发明化合物和一种或多种其它治疗活性药物的组合将被称作“本发明的组合产品”。
关于发作性睡病，本发明化合物可与至少一种选自以下的活性药物组合：
去甲肾上腺素-多巴胺重吸收抑制剂，例如莫达非尼或阿莫达非尼；
三环或四环类抗抑郁药，例如氯米帕明；
血清素-去甲肾上腺素重吸收抑制剂，例如文拉法辛或度洛西汀；
选择性血清素重吸收抑制剂，例如帕罗西汀；
去甲肾上腺素重吸收抑制剂，例如瑞波西汀或阿托西汀；
MAO-B抑制剂，例如司来吉兰；
γ-羟基丁酸酯；和
精神兴奋药，例如哌醋甲酯。
所述本发明的组合产品是用于治疗发作性睡病。
关于与多发性硬化相关的疲劳，本发明化合物可以与至少一种选自以下的活性药物组合：
鞘氨醇-1-磷酸酯类似物，例如芬戈莫德；和
其它免疫抑制剂，例如泼尼松龙或甲氨蝶呤。
关于与帕金森病相关的疲劳，本发明化合物可以与至少一种选自以下的活性药物组合：
左旋多巴，含有或不含脱羧酶抑制剂，例如Benzerazid或卡比多巴，和/或含有或不含儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋；
多巴胺受体激动剂，例如罗匹尼罗或培高利特；和
MAO-B抑制剂，例如司来吉兰。
关于与精神分裂症相关的认知受损，本发明化合物可以与至少一种抗精神病药物组合，例如氟哌啶醇、奥氮平；利培酮；喹硫平；阿米舒必利；或阿立哌唑。
关于与阿尔茨海默病相关的认知受损，本发明化合物可以与至少一种选自以下的活性药物组合：
拟胆碱剂，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏；和
抗谷氨酸能药物，例如美金刚、塞福太或米达福太。
在与阿尔茨海默病相关的认知受损情况下，本发明化合物可以与至少一种选自以下的活性药物组合：
拟胆碱剂，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、利斯的明或加兰他敏；和
抗谷氨酸能药物，例如美金刚。
关于图雷特综合征，本发明化合物可以与至少一种选自以下的活性药物组合：
α受体激动剂，例如可乐定；
抗精神病药物，例如氟奋乃静、氟哌啶醇、匹莫齐特、阿立哌唑、利培酮；和
多巴胺消耗剂，例如丁苯那嗪。
关于注意力缺陷多动症，本发明化合物可以与至少一种选自以下的活性药物组合：
去甲肾上腺素-多巴胺重吸收抑制剂，例如莫达非尼或阿莫达非尼；
三环或四环抗抑郁药，例如氯米帕明；
精神兴奋药，例如哌醋甲酯；
去甲肾上腺素-血清素重吸收抑制剂，例如文拉法辛或度洛西汀；
选择性血清素重吸收抑制剂，例如帕罗西汀；和
去甲肾上腺素重吸收抑制剂，例如瑞波西汀或阿托西汀。
本发明化合物可以用于预防上述病症和障碍。
本发明化合物可以用于治疗上述病症和障碍。
本发明化合物可以用于延迟上述病症和障碍的进展。
本发明化合物在治疗上述障碍中的有用性可以通过一系列包括下文所指出的那些标准试验来进行确认：
本发明化合物的体内活性可以通过测定对脑组胺释放的影响(组胺代谢物，即末端甲基组胺的定量)和/或通过在大鼠中用EEG电极检测对觉醒状态的影响来进行评价。
本发明化合物在治疗选自以下的适应症中尤其有用：发作性睡病、与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；非常尤其是发作性睡病。
因此，作为其它实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐作为药物的用途。
作为其它实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在治疗中的用途。
在其它实施方案中，所述治疗是选自通过抑制H3受体作用来改善的疾病。在另一项实施方案中，所述疾病是选自前文所提到的列表，例如选自发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；尤其特别是发作性睡病。
在另一项实施方案中，本发明提供了治疗通过抑制H3受体来改善的疾病的方法，包括施用治疗可接受量的式(I)化合物或其可药用盐。在其它实施方案中，所述疾病是选自前文所提到的列表，例如是选自发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；非常尤其是发作性睡病。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发个体的生物学或医学反应(例如酶或蛋白质活性的降低或抑制)、或改善症状、缓解状况、减慢或延迟疾病进展、或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当将其向个体给药时，其有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由H3受体介导的或(ii)与H3受体活性相关的、或(iii)以H3受体的异常活性为特征的状况、或症状、或疾病；或(2)降低或抑制H3受体的活性；或(3)减少或抑制H3受体的表达。在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当将其向细胞、或组织、或非细胞的生物材料、或培养基给药时，其有效地至少部分地降低或抑制H3受体的活性；或至少部分地减少或抑制H3受体的表达。
如本文所用，术语“个体”是指动物。优选动物是哺乳动物。个体也指例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，个体是人。
如本文所用，术语“抑制”是指给定的状况、症状、或病症、或疾病的减少或抑制、或者生物活性或进程的基准活性的显著降低。
如本文所用，术语任意疾病或病症的“治疗”是指在一个实施方案中改善疾病或病症(即减慢或阻止或减少疾病或其至少1个临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一项身体参数，包括可能不被患者意识到的那些参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指从身体上(例如可辨别的症状的稳定)、从生理上(例如身体参数的稳定)或从两者上调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或病症的发作或发展或进展。
对于大约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品能够是大约1-1000mg活性成分的单位剂量，或者大约1-500mg或大约1-250mg或大约1-150mg或大约0.5-100mg、或大约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体情况、其正在接受治疗的病症或疾病或其严重程度。普通技术的内科医生、临床医师或兽医能够容易地确定为了预防、治疗或抑制病症或疾病的发展所需的每一种活性成分的有效量。
上述的剂量特性是在体外和体内试验中便利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或者分离的器官、组织及其制品来进行证明。本发明化合物可以以溶液形式(例如优选水溶液)在体外试验，以及经胃肠内、胃肠外、有利地经静脉内(例如以混悬液或水溶液)在体内试验中使用。体外剂量可以在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度范围内。体内的治疗有效的量根据给药途径，在例如约0.001-500mg/kg，或例如在约0.1-100mg/kg范围内。
本发明化合物的活性可以通过本文所述的体外和体内试验方法进行评价。
本发明化合物可以与至少一种其他的治疗剂同时、或者在其之前或之后给药。本发明化合物可以以相同或不同的给药途径分别进行给药，或者与其他的活性剂在同一药物组合物中一起给药。
下文实施例用来举例说明本发明，但不限制其范围。
缩写:
BINAP (+/-)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc 叔丁氧基羰基
BTC 三光气
DCM 二氯甲烷
DIPEA N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(二异丙基乙胺)
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
EA 乙酸乙酯
h 小时
HPLC 高压液相色谱
LCMS 液相色谱质谱
MeOH 甲醇
min 分钟
NMR 核磁共振波谱法
prep-HPLC 制备型高压液相色谱
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Rt 保留时间
rt 室温
t-BuOK 叔丁醇钾
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
LCMS条件(％＝体积百分比)：Agilent 1200HPLC/6110SQ系统；流动相:A:水(10mMNH4HCO3)B:乙腈；梯度:5％B，0.2min,在1.2min内升至95％B；95％B，1.5min,在0.01min内恢复至5％B；流速:1.8ml/min；柱:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um；炉温:50℃。
1H NMR仪器:Bruker AVANCE III(500MHz),Bruker AVANCE III(400MHz)
实施例：
实施例1.1：4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯 (方法A)
a)4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向化合物哌嗪-1-甲酸叔丁酯(37.2g,200mmol)在ClCH2CH2Cl(500mL)的溶液中加入环丁酮(21g,300mmol)和NaBH(OAc)3(84.8g,400mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用饱和Na2CO3水溶液(500mL)猝灭，并用DCM萃取(3x 500mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，干燥，过滤并减压浓缩，得到所需化合物4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(48g,100％)[LCMS:Rt＝1.67min,m/z 241.2(M+H)+]。
b)1-环丁基哌嗪盐酸化物
0℃下向4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(48g,200mmol)在MeOH(100mL)的混合物中小心加入2.0M HCl在MeOH(400mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌5小时，减压浓缩，得到所需化合物1-环丁基哌嗪盐酸化物(35g,82％)[LCMS:Rt＝0.94min,m/z 141.3(M+H)+]。
c)6-(4-羟基哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
向6-氯哒嗪-3(2H)-酮(2.6g,20mmol)在DIPEA(30mL)的溶液中加入哌啶-4-醇(2.4g,20mmol)，将该混合物在120℃搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，其经硅胶色谱进一步纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到标题化合物(3.9g,100％)，为黄色固体。[LCMS:Rt＝0.77min,m/z196.2(M+H)+]。
d)碳酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-硝基苯基酯
向6-(4-羟基哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(3.9g,20mmol)在吡啶(10mL)的溶液中加入DIPEA(3.87g,30.0mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(6.03g,30mmol)，并将所得混合物在30℃搅拌2小时。将该混合物减压浓缩，并将残余物经硅胶色谱纯化(DCM至DCM/MeOH＝20/1)，得到标题化合物(3.3g,46％)，为白色固体。[LCMS:Rt＝1.47min,m/z 361.1(M+H)+]。
e)4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯
向碳酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-硝基苯基酯(440mg,1.22mmol)在DCM(20mL)的溶液中加入TEA(616mg,6.1mmol)和1-环丁基哌嗪(388mg,1.83mmol)。将所得混合物在30℃搅拌2小时，然后浓缩至干。经硅胶纯化后，得到标题化合物，为白色固体(DCM/MeOH＝50/1至5/1)(410mg,93％)。[1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),7.20(d,J＝10Hz,1H),6.87(d,J＝10Hz,1H),4.87～4.92(m,1H),3.45～3.50(m,6H),3.16～3.23(m,2H),2.68～2.76(m,1H),2.29(br,4H),1.72～2.07(m,10H)；LCMS:Rt＝1.36min,m/z 362.3(M+H)+]。
实施例1.2:4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶- 4-基酯
a)6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
向6-氯哒嗪-3(2H)-酮(780mg,6mmol)在CH3CN(40mL)的溶液中加入Cs2CO3(3.9g,12mmol)和CH3I(1mL,12mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌过夜。经过滤除去固体，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(己烷/EA＝3/1)，得到标题化合物，为橙色油状物(6.5g,75％)。[LCMS:Rt＝1.43min,m/z 145.1(M+H)+]。
b)6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
向6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1g,6.94mmol)在DIPEA(20mL)的浆体中加入哌啶-4-醇(0.84g,8.33mmol)，并将反应混合物在120℃搅拌过夜。将所得混合物用水(30mL)稀释，并用DCM萃取(3x30mL)以除去杂质。将水相浓缩至干，得到标题化合物，为黄色固体(1.2g,83％)。[LCMS:Rt＝1.07min,m/z 210.1(M+H)+]。
c)碳酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-硝基苯基酯
向6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.46g,7mmol)在DCM(20mL)的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(2.11g,10.5mmol)和DIPEA(1.81g,14mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用DCM(20mL)稀释，用水洗涤(3x15mL)，并将有机层浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(1.2g,46％)。[LCMS:Rt＝1.54min,m/z＝375.1(M+H)+]。
d)4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯
向碳酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-硝基苯基酯(1.2g,3.2mmol)在DCM(20mL)的溶液中加入1-异丙基哌嗪(0.6g,4.8mmol)和TEA(5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将该混合物用饱和Na2CO3溶液洗涤(3x30mL)，干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经硅胶色谱纯化(PE/EA＝1/1)，得到标题化合物，为白色固体(0.48g,41％)。[1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.13～7.10(d,J＝10,1H),6.86～6.84(d,J＝10,1H),4.92～4.88(m,1H),3.66(s,3H),3.51～3.46(br,6H)；3.22～3.16(m,2H)；2.74～2.70(m,1H),2.49(br,4H),1.99(m,2H),1.75(m,2H),1.04(d,6H)；LCMS Rt＝1.40min,m/z 364.2(M+H)+]。
实施例1.5：4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶- 4-基酯
a)4-环丁基-哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-哌啶-4-基酯
向碳酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-硝基苯基酯(101mg,0.27mmol)在8mL的DCM的溶液中加入DIEA(105mg,0.81mmol)和1-环丁基哌嗪(56mg,0.40mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用30mL水稀释，用DCM萃取(3*25mL)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经快速色谱法纯化(Biotage,反相柱C-18,MeOH/H2O＝5％-95％,0.5％NH4OH)，得到20mg所需化合物，为白色固体。[1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.12(d,J＝10,1H),6.85(d,J＝10,1H),4.94-4.88(m,1H),3.67(s,3H),3.52-3.46(m,6H),3.23-3.17(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2.30(b,4H),2.08-1.97(m,4H),1.93-1.86(m,2H),1.82-1.68(m,4H)；LCMS Rt＝1.44min,m/z 376.3(M+H)+]。
实施例2:合成4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)哌 啶-4-基酯(方法B)
a)4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g,50mmol)在CH3OH(100mL)的溶液中小心分批加入NaBH4(5.7g,150mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。通过小心倒入冰水(100mL)中猝灭该反应，并减压除去有机溶剂。将水相用1N HCl中和，并用DCM/MeOH萃取(5x60mL,v/v＝10/1)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物(9.8g,97％)，为白色固体。[LCMS:Rt＝1.36min,m/z 146.1(M-Bu+H)+]。
a)4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基酯
向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.4g,21.9mmol)在DCM(100mL)的溶液中小心分批加入DMAP(5.3g,43.8mmol)和三光气(3.2g,10.95mmol)。在室温搅拌2小时后，加入1-异丙基哌嗪(3.3g,26mmol)并将反应混合物在室温下搅拌5小时。用饱和NH4Cl(100mL)溶液猝灭反应，并将混合物用DCM萃取(3x100mL)。合并的有机层用饱和NH4Cl溶液(2x100mL)和盐水(50mL)依次洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(7.7g,99％)。[LCMS:Rt＝1.67min,m/z 356.3(M+H)+]。
b)4-异丙基哌嗪-1-甲酸哌啶-4-基酯
向4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基酯(7.7g,21.7mmol)在DCM(30mL)的溶液中加入TFA(10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂，并将残余物再次溶于DCM/MeOH(100mL,v/v＝10/1)中。随后，加入粉末Na2CO3，并将该混合物在室温下搅拌2小时。经过滤除去过量Na2CO3，并将滤饼用DCM洗涤(2x100mL)。将合并的滤液减压浓缩，得到所需化合物，为黄色油状物(5.5g,100％)。[LCMS:Rt＝1.12min,m/z 256.2(M+H)+]。
c)4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基酯
向4-溴吡啶-2(1H)-酮(173mg,1.0mmol)在TEA(10mL)的溶液中加入4-异丙基哌嗪-1-甲酸哌啶-4-基酯(255mg,1.0mmol)，并将该混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将该混合物真空浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)中，并将该混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤(2x30mL)。将有机层干燥并浓缩，得到粗产物(348mg,100％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。[LCMS:Rt＝1.27min,m/z 349.2(M+H)+]。
d)4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-4-基酯
向4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基酯(348mg,1.0mmol)在THF(10mL)的溶液中分批加入NaH(60％在矿物油中的溶液)(200mg,5.0mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入CH3I(213mg,1.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。用水(30mL)猝灭该反应，用DCM萃取(3x30mL)，干燥并浓缩，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(110mg,30％)。[1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.90(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),5.77(d,J＝2.5Hz,1H),4.89～4.94(m,1H),3.47～3.52(m,6H),3.44(s,3H),3.20～3.25(m,2H),2.68～2.73(m,1H),2.47(br,4H),1.92～1.98(m,2H),1.69～1.76(m,2H),1.04(d,J＝6.5Hz,6H)；LCMS:Rt＝1.31min,m/z 363.3(M+H)+]。
实施例3:4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)哌啶-4-基酯(方 法C)
a)2-(苄氧基)-5-溴吡啶
向5-溴吡啶-2(1H)-酮(1.28g,7.36mmol)和Ag2CO3(3g,11.04mmol)在甲苯(50mL)的溶液中逐滴加入(溴甲基)苯(1.25g,7.36mmol)，并将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物经短的硅胶垫过滤，并用DCM洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.8g,95％)。
b)4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)哌啶-4-基酯
向2-(苄氧基)-5-溴吡啶(1.5g,5.6mmol)、4-异丙基哌嗪-1-甲酸哌啶-4-基酯(2.15g,8.4mmol)在甲苯(30mL)的溶液中加入Pd2(dba)3(1.57g,2.2mmol)、BINAP(2.79g,4.4mmol)和t-BuOK(3.78g,33.8mmol)。将反应物在微波辐射下于120℃搅拌20分钟。将该混合物用EA(100mL)稀释，并用水洗涤(3x50mL)。分离有机相，干燥并浓缩至干。将残余物溶于稀HCl(pH＝1,100mL)中，并将该混合物用DCM萃取(3x100mL)以除去杂质。将水相用固体Na2CO3碱化(pH＝9-10)，并用DCM萃取(3x100mL)。将合并的有机层干燥，浓缩，并用硅胶色谱纯化(EA/MeOH＝50/1)，得到标题化合物，为白色固体(500mg,20％)。[LCMS:Rt＝2.09mim,m/z 439.3(M+H)+]。
c)4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)哌啶-4-基酯
向4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-哌啶-4-基酯(200mg,0.46mmol)在MeOH(10mL)的混悬液中加入10％Pd/C(200mg)，并将该混合物在室温下氢化(氢气球)10分钟。经过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩。经制备型HPLC纯化后得到所需产物，为白色固体(40mg,25％)。[1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.50(dd,J＝10Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.81(d,J＝3.2Hz,1H),6.41(d,J＝10Hz,1H),4.68(m,1H),3.45(br,4H),3.00(m,2H),2.75(m,3H),2.59(m,4H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS:Rt＝1.37min,m/z 349.2(M+H)+]。
表1显示式(I)的化合物。实施例1.1-1.6是按照方法A合成；实施例2.1-2.3是按照方法B合成；实施例3.1是按照方法C合成。
表1:
生物学试验
1.1体外实验
A)效能评价
作为H3受体拮抗剂的本发明化合物的效能可以通过使用LANCE Ultra cAMP试剂盒(PE#TRF0263)在表达人H3受体的CHO细胞(GenBank:BC096840；Strausberg RL等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903；2002)中检测对(R)-α-甲基组胺介导的cAMP生成的阻断作用来进行评价。
方案：
1.刺激缓冲液(30ml)的制备:29.4ml HBSS(GIBCO#14025),150μl1M HEPES(GIBCO#15630),30μl 500mM IBMX(CALBIOCHEM#410957)和400μl 7.5％BSA(GIBCO#10438-026)。
2.实验平板的制备：不同浓度的本发明化合物(0.01–1000nM)、H3阳性对照品和cAMP校准标准品；3mM福司柯林(CALBIOCHEM#344270)；5μM(R)-α-甲基组胺(H3受体激动剂)；1％DMSO(SIGMA#D2650)；总体积:95nl。
3.细胞溶液的制备：用刺激缓冲液收集细胞，终密度：100,000个细胞/ml。
4.反应：(a)转移10μl细胞溶液至实验平板，(b)在600rpm下离心3min，并在室温下孵育50min，(c)将5μL 4X Eu-cAMP示踪溶液(60μl Eu-cAMP示踪储备液+2.94ml cAMP检测缓冲液)和5μL 4X ULightTM-抗-cAMP溶液(20μl Eu-cAMP示踪储备液+2.98ml cAMP检测缓冲液)加至实验平板上。
5.在EnVision上读板：闪烁能量:100％；激发滤片:111UV2320；发射滤片:203(Eu615)和205(APC 665)；激光闪烁次数:20；窗口:100μs；激光镜像模块:445或446；激光周期:16,600μs。
6.用GraphPad Prism进行数据分析：log(化合物浓度)相对于效应；可变斜率。
B)亲和性评价
本发明化合物对H3受体的亲和性可以通过检测放射性配体[3H]-N-α-甲基组胺(PerkinElmer,#NET1027250UC)与包含人H3受体的膜结合的置换作用进行评价(PerkinElmer,#ES-392-M400UA；GenBank:NM_007232.2；Hill SJ等人,InternationalUnion of Pharmacology XIII.Classification of histamine receptors,PharmacolRev,49(3),253-278,1997)。
方案：
1.结合试验缓冲液的制备(500ml):25ml 1M Tris-HCl pH 7.5(Invitrogen,#15567-027),2.5ml 1M MgCl2(Sigma,#M1028-100ML),472.5ml ddH2O。
2.化合物的系列稀释液：用BioTek Precision在化合物稀释平板上进行稀释。化合物浓度从5或10μM开始，用3或5倍系列稀释液进行10个点的剂量效价测定。
3.2x膜溶液(25ml)的制备：1.25ml人组胺H3受体储备液，23.75ml实验缓冲液。
4.[3H]-N-α-甲基组胺的2x溶液(25ml)的制备:4.27μl[3H]-N-α-甲基组胺储备液，25ml实验缓冲液。
5.组装结合反应：(a)室温下转移1μl的化合物溶液、1μl 100％DMSO和1μl 1M(R)(-)-α-甲基组胺(Sigma,#H128)至反应平板中，(b)转移50μl的2x蛋白质溶液至反应平板中，(c)转移49μl的2x放射性配体溶液至反应平板中(96孔EIA/RIA板；Sigma,#CLS3797)。
6.用TopSealTM-A薄膜(Perkin Elmer,#6005185)覆盖反应平板，并在28℃下孵育120min。平衡Zeba旋转脱盐平板(Thermo Scientific,#89808)至室温持续120min。
7.从过滤平板的底部除去密封材料。将该平板置于洗涤平板上。在1000g离心2min，在室温下除去储备缓冲液。
8.从反应平板中转移70μl结合反应物至过滤平板中。将该过滤平板置于收集平板的顶部。将该平板在1000g集中离心2min，收集带有结合的放射性配体的蛋白质。在收集平板的每孔中加入200μl的Microscint-40(PerkinElmer,#6013641-1L)。用TopSealTM-A薄膜覆盖平板。
9.在Wallac Microbeta Trilux 2450上读板，仪器设置：计数模式：CPM，计数时间：2分钟。
10.数据分析：GraphPad Prism:log(化合物浓度)相对于效应；可变斜率。Ki根据Chang和Prusoff方程计算：Ki＝IC50/{1+([放射性配体]/Kd)}。
表2表示来自本发明化合物对人H3受体的上述效能/亲和性评价的Ki值。
表2:
1.2体内试验
A)对脑的末端甲基组胺(tele-methylhistamine)水平的影响
将本发明化合物溶于20％的2-羟基-β-环糊精(HBC)中，然后短暂超声处理，直到溶液中很少或没有混悬物。用实验化合物对动物(8周龄的雄性斯普拉格-道利大鼠)口服给药，随后在1小时或更长的时间后使用CO2处死动物。
血样收集:进行心脏穿刺，从心腔收集血样。所收集的血液迅速与EDTA-K22 0μl/ml混合，以避免血液凝集。接着将管中的血样离心(15mim,6000rpm)，将血浆转移至新的管，随后暂时放置在干冰中，直到其被储存于-70℃冰箱。
CSF收集:从动物的枕骨大孔采集样品(使用#0.5静脉针头)，将CSF样品放置在干冰中。
脑组织收集:将大鼠的脑从头骨中取出，首先用冰冷的盐水洗涤。将额皮质从在冰上的培养皿中的脑中分离。对额皮质称重，并立即记录。接着将额皮质样品放置在干冰中，直到其被转移到-70℃冰箱。
末端甲基组胺和化合物的生物分析方法:
·仪器:Agilent 6410,三元的四极质谱仪
·基质:大鼠血浆、额皮质匀浆物和脑脊液(CSF)
·分析物:H3化合物。
·内标:地塞米松
HPLC条件流动相A:H2O-0.1％NH3·H2O:
流动相B:MeOH-0.1％NH3·H2O
柱:Ultimate XB-C18(2.1×50mm,5μm)
流速:0.45mL/min,温度:40℃
MS条件:
ESI:阳离子
MRM检测
地塞米松:[M+H]+m/z 393.3→373.2；CE:4；裂解电压:110
样品制备:
额皮质:将脑样品用3体积(v/w)的匀浆溶液(EtOH:PBS＝85:15)匀浆2分钟，接着在12,000rpm离心5分钟。将30μL脑匀浆样品上清液与30μL内标(地塞米松，300ng/mL)加在一起，随后加入150μL ACN用于蛋白沉淀。将混合物涡旋2分钟，在12000rpm离心5分钟。将5μL上清液注射到LC-MS/MS中进行分析。
血浆和CSF:将30μL的等分试样与30μL内标(地塞米松，300ng/mL)加在一起，随后加入150μL ACN用于蛋白沉淀。将混合物涡旋2分钟，在12000rpm离心5分钟。将5μL上清液注射到LC-MS/MS中进行分析。
表3表示来自脑中的末端甲基组胺水平的测定数据
表3:
B)对觉醒状态的效果
动物:将雄性斯普拉格-道利大鼠(280-320g)在温度22±0.5℃和相对湿度60±2％下单独圈养，自动控制12-h光照/12-h黑暗循环(07:00开灯,照度≈100勒克司)。动物自由取食和水。
EEG记录建立、多态性记录和警觉状态分析：在戊巴比妥麻醉(50mg/kg，腹膜内)下，将大鼠长期植入EEG和肌电图(EMG)电极，用于多相睡眠记录(Huang等人,J Neurosci,23,5975-5983,2003)。通过手术植入两个不锈钢螺钉(1mm直径)EEG电极(第一个螺钉：前后位(AP),+2mm；左右位(LR),-2mm；第二个螺钉:AP,-2mm；LR,-2mm,AP是相对于前卤点，LR是相对于人字点)和一个参比电极(在EEG螺钉一侧的对面，AP,+3mm；LR,3mm)，和三个不锈钢螺栓用于锚定在头骨上。将两个绝缘的不锈钢的特氟隆包覆的电线从两侧放置到斜方肌中，用作大鼠的EMG电极。所有电极都连接到微型连接器，并用牙科粘固粉固定在头骨上。
借助滑脱环进行EEG和EMG记录，该环设计为不限制大鼠的行为移动。在8天恢复期后，将大鼠在透明桶中单独圈养，使之适应记录电缆3-4天，随后进行多态性记录。
为了研究自发的睡眠-觉醒周期，将每个动物在19:00P.M.(光照期的结束)开始记录24小时。接着动物进入研究的药理学时相，其中睡眠-觉醒参数被记录72小时。在第一个24小时收集的数据也用作实验第二天的基线比较数据。
皮质的EEG和EMG信号被放大、过滤(EEG,0.5-30Hz；EMG,20-200Hz)，以128Hz的采样速率进行数字化，并用SLEEPSIGN(Kissei Comtec,Nagano,日本)记录。当完成时，多态记录自动脱机，根据标准规范通过SleepSign以4秒的时期作为觉醒、REM和NREM睡眠评分(Huang等人,Nat Neurosci,8,858-859,2005)。作为最后的步骤，限定的睡眠-觉醒阶段通过目测检查和在必要时校正。在给药后4小时期间对每个阶段绘制EEG功率密度曲线。每个0.25Hz的柱的功率按照睡眠或觉醒阶段计算平均值，通过计算每个柱占总功率(0.25–25Hz)的百分比而标准化为一组。
药理学处理：将所检验的化合物，即咖啡因(阳性对照化合物)或本发明化合物，在20％的2-羟基-β-环糊精(HBC)中制备。在溶媒处理的那天，在9:00A.M对所有动物施用溶媒。在药物处理的那天，将测试化合物、咖啡因或溶媒在9:00A.M.给药。随后，保持连续记录到第3天。口服或腹膜内注射体积为2ml/kg。对每个剂量使用不同的大鼠组(每组n＝8只大鼠)。
通过配对t检验来分析以下的量的时程变化：睡眠-觉醒、睡眠/觉醒阶段转换次数以及在光照/黑暗时期中的睡眠/觉醒发作的次数和持续时间，每只动物作为它们自己的对照。
表4表示大鼠的觉醒状态增加百分比的测定数据。所给出的日期是化合物口服给药后的最初4小时。
表4:
实施例 在10mg时觉醒状态的增加％
1.1 42.1
1.2 48.8
1.3 19.1
*p<0.5,**p<0.01(与溶媒组的比较)
在一项实施方案中，本发明提供了在个体中抑制H3受体的方法，其中该方法包括对个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
在另一实施方案中，本发明提供了在个体中治疗由H3受体介导的疾病或病症的方法，其中该方法包括对个体施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。优选地，所述疾病或病症选自发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；尤其特别是发作性睡病。
在另一项实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐用于治疗个体中由H3受体介导的疾病或病症的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐用于治疗个体中特征为H3受体的异常活性的疾病或病症的用途。优选地，所述疾病或病症选自发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；尤其特别是发作性睡病。
在另一实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐用于治疗个体中与H3受体调节的信号传递的异常有关的疾病或病症的用途。优选地，所述疾病或病症选自发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；尤其特别是发作性睡病。
II.氨基甲酸酯衍生物的固体形式
本发明还涉及4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的固体形式和包含其的药物组合物，以及其作为药物的用途。
式IA的化合物4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯在上文中已描述
固体形式的选择标准取决于所计划的适应症和给药途径。对于使用预期口服给药途径的CNS适应症(例如发作性睡病)而言，例如达到良好的吸收/口服生物利用度是重要的。尤其适合的固体形式是具有低吸潮性、高水溶性、高熔点的晶体形式，且不以多种形式(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)存在。其它相关参数是安全性方面(例如低毒性)、散装稳定性、与赋形剂的相容性、水性溶液的pH、良好的形态学和易于处理。
本发明提供了固体形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式。本发明进一步提供了固体形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐，其中所述盐是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐、盐酸盐、富马酸盐、己二酸盐、马来酸盐或癸二酸盐。除非另外指明，所述游离形式或所述盐一起在下文中被指作“本发明的固体形式”。
如本文所用的“固体形式”可包含水合物和溶剂合物。
如本文所用的“结晶形式”是指分子、原子和/或离子的固体形式，其中其组成原子、分子和/或离子是按照在全部三个空间面向伸展的有序的重复图案进行排列。
如本文所用“多晶型物”是指具有相同化学组成但形成所述晶体的分子、原子和/或离子的空间排布不同的结晶形式。
如本文所用“无定形形式”是指分子、原子和/或离子的不是晶体的固体形式。无定形固体不显示明确的X射线衍射图谱。
如本文所用的“溶剂合物”是指进一步包含溶剂分子或掺入固体结构(例如晶体点阵结构)中的溶剂的分子、原子和/或离子的形式，例如晶体形式。所述溶剂合物中的溶剂分子可以以规则排布和/或无秩序排布存在。该溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的量的溶剂分子。例如，具有非化学计量的量溶剂分子的溶剂合物可能源自溶剂合物中溶剂的部分损失。溶剂合物可以以在晶体点阵结构中包含超过一个4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯分子的二聚体或寡聚体存在。
如本文所用“基本上纯的”，当用于提到固体形式时，含义是基于所述固体形式的重量，具有纯度高于90重量％、包括高于90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％的化合物，例如盐(如4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐)，并且还包含等于约100重量％的化合物，例如4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐。在所述固体形式中的剩余物质可以包含例如反应杂质和/或在其制备过程中产生的处理杂质和/或(如果可能的)所述化合物的其它形式。例如，4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐的晶体形式在按照目前已知的且在本领域通常所接受的方法检测时具有高于90重量％的纯度时被认为是基本上纯的，其中剩余不超过10重量％的物质包含反应杂质和/或处理杂质。
如本文所用的与酸相关的“单”是指碱对酸的比率是约1:1。
如本文所用的与酸相关的“一倍半”是指碱对酸的比率是约1:1.5。
如本文所用的与酸相关的“二”是指碱对酸的比率是约1:2。
在提到X射线衍射峰位置的术语“基本上相同”的含义是考虑了典型的峰位和强度差异。例如，本领域技术人员应当理解，峰位置(2θ)将显示一些设备间的差异，通常大小为0.2°。此外，本领域技术人员应当理解峰强度将显示设备间的差异以及由于结晶度、从优取向、所制备样品的表面及其它本领域技术人员已知的因素所引起的差异，并且应当仅作为定性检测。
1.游离形式
在一项实施方案中，本发明的固体形式是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式，例如以晶体形式。
1.1.游离形式的第一项实施方案：
以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式(游离形式的晶型A)可以通过将化合物在乙酸乙酯中的过饱和溶液(浓度约100mg/ml)冷却结晶来制备。澄清点(化合物将会溶解的温度)是约35℃。浊点(化合物将会结晶的温度)是约4℃。按照该方法(也参见实施例II.1.1)制备的样品的XRPD图谱如图1A所示。测定是在约22℃温度和x射线波长λ为(CuKα)下进行。
XRPD图谱概述：
编号 2θ(°) 强度(计数) 编号 2θ(°) 强度(计数)
1 4.9 5305 13 21.3 2578
2 9.7 2288 14 21.4 2373
3 14.5 726 15 22.9 535
4 14.6 564 16 24.4 7248
5 15.4 9230 17 24.8 918
编号 2θ(°) 强度(计数) 编号 2θ(°) 强度(计数)
6 16.0 3079 18 26.0 400
7 16.9 3327 19 26.8 799
8 17.3 1215 20 28.8 460
9 18.1 1995 21 29.4 1197
10 19.5 2862 22 31.0 699
11 20.5 13826 23 35.5 355
12 20.8 8027 24 39.5 352
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型A是通过XRPD图谱表征，其具有至少四个、更加优选五个、最优选全部以下分别在4.9、15.4、16.9、20.5、20.8和24.4±0.2的反射角2θ的峰。
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型B是通过XRPD图谱表征，其与图1A所示的XRPD图谱基本上相同。
游离形式的晶型A显示在水性介质中涵盖pH1-8范围内的良好的溶解性。通过以10℃/分钟加热测定其熔点为约123℃。
1.2.游离形式的第二项实施方案：
以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式(游离形式的晶型B)如实施例部分所述(参见实施例II.1.2)被发现。相关的XRPD图谱如图1B所示。
XRPD图谱概述：
编号 2θ(°) 强度(计数) 编号 2θ(°) 强度(计数)
1 9.4 386 18 27.8 5756
2 11.3 2380 19 28.1 712
3 13.6 348 20 28.7 1879
4 15.0 2422 21 29.5 674
编号 2θ(°) 强度(计数) 编号 2θ(°) 强度(计数)
5 16.0 481 22 29.9 1086
6 16.7 2577 23 31.6 637
7 17.4 1391 24 32.5 1248
8 18.3 738 25 32.7 910
9 18.6 802 26 33.5 724
10 19.4 7589 27 33.6 954
11 20.8 1401 28 34.3 623
12 21.7 454 29 35.1 359
13 22.7 2907 30 35.6 358
14 23.2 7040 31 36.1 992
15 24.0 306 32 37.0 457
16 24.6 1591 33 37.7 333
17 27.7 10625 34 39.2 330
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型B是通过XRPD图谱表征，其具有至少四个、更加优选五个、最优选全部以下分别在9.4、11.3、13.6、15.0、16.0、16.7、17.4、18.3、18.6、19.4、20.8、21.7、22.7、23.2、24.0、24.6、27.7、27.8、28.1、28.7、29.5、29.9、31.6、32.5、32.7、33.5、33.6、34.3、35.1、35.6、36.1、37.0、37.7和39.2±0.2的反射角2θ的峰。
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型B通过XRPD图谱表征，其具有至少四个、更加优选五个、最优选全部以下分别在9.4、19.4、22.7、23.2、27.7和27.8±0.2的反射角2θ的峰。
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型B是通过XRPD图谱表征，其与图1B所示的XRPD图谱基本上相同。
游离形式的晶型B显示在水性介质中良好的溶解性。通过以10℃/分钟加热测定其熔点为约124℃(开始熔解)。
盐类
2.柠檬酸盐：
在一项实施方案中，本发明的固体形式是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐，例如以结晶形式。
2.1.柠檬酸盐的第一项实施方案：
当使用两当量的柠檬酸时，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐(柠檬酸盐的晶型A)可以从丙酮/乙醚中制备。
其显示在水性介质中良好的溶解性。通过以10℃/分钟加热测定其熔点为约141.2℃。
按照该方法(也参见实施例II.2.1)制备的样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图2A所示。测定是在约22℃温度和x射线波长λ为(CuKα)下进行。
XRPD图谱概述：
编号 2θ(°) 强度 编号 2θ(°) 强度
1 19.4 130 10 16.1 103
2 24.0 130 11 22.5 103
3 14.0 128 12 18.2 99
4 16.6 128 13 20.1 97
5 17.5 128 14 10.2 93
6 17.3 122 15 31.3 82
7 12.0 118 16 8.4 60
8 20.8 110 17 5.5 57
9 25.6 108
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐的晶型A通过XRPD图谱表征，其具有至少四个、更加优选五个、最优选全部以下分别在14.0、16.6、17.3、17.5、19.4和24.0±0.2的反射角2θ的峰。
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐的晶型A是通过XRPD图谱表征，其与图2A所示的XRPD图谱基本上相同。
对实施例II.2.1的盐的H-NMR光谱分析(参见图2B)显示碱/酸比率是约1:1.5。
在一项实施方案中，本发明的固体形式是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的一倍半柠檬酸盐。
在一项实施方案中，本发明的固体形式是晶体形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的一倍半柠檬酸盐。
2.2.柠檬酸盐的第二项实施方案：
当使用一当量柠檬酸时，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐(柠檬酸盐的晶型B)可以从丙酮制备。
其显示在水性介质中良好的溶解性。通过以10℃/分钟加热测定其熔点为约172℃。
按照该方法(也参见实施例II.2.2)制备的样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图2C所示。该样品包含约1.5％的残余丙酮。测定是在约22℃温度和x射线波长λ为(CuKα)下进行。
XRPD图谱概述：
编号 2θ(°) 强度(计数) 编号 2θ(°) 强度(计数)
1 3.2 406 14 19.3 425
2 5.8 54 15 20.7 469
3 9.3 1460 16 22.0 97
4 10.8 321 17 23.3 271
5 12.0 1561 18 23.9 308
6 12.7 134 19 25.9 138
7 14.1 110 20 26.7 98
8 15.1 204 21 27.9 38
9 16.3 811 22 31.0 27
10 16.4 772 23 31.7 35
11 17.3 1164 24 32.5 50
12 18.3 437 25 34.9 60
13 18.6 406 26 37.2 65
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐的晶型B通过XRPD图谱表征，其具有至少四个、更加优选五个、最优选全部以下分别在3.2、9.3、10.8、12.0、15.1、16.3、16.4、17.3、18.3、18.6、19.3、20.7、23.3和23.9±0.2的反射角2θ的峰。
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐的晶型B是通过XRPD图谱表征，其与图2C所示的XRPD图谱基本上相同。
3.盐酸盐：
在一项实施方案中，本发明的固体形式是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐，例如以结晶形式。
4.1.盐酸盐的第一项实施方案：
当使用一当量的盐酸时，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐(盐酸盐的晶型A)可以从丙酮制备。
其显示在水性介质中良好的溶解性。通过以10℃/分钟加热测定其熔点为约249.8℃(开始熔解)并随后分解。
按照该方法(也参见实施例II.3.1)制备的样品的XRPD图谱如图3A所示。测定是在约22℃温度和x射线波长λ为(CuKα)下进行。
XRPD图谱概述：
编号 2θ(°) 强度(计数) 编号 2θ(°) 强度(计数)
1 16.4 287 10 23.9 81
2 24.8 215 11 10.9 77
3 27.5 153 12 36.4 68
4 20.2 119 13 39.0 66
5 29.7 103 14 14.0 59
6 17.2 96 15 31.2 56
7 27.0 94 16 43.6 38
8 22.0 91 17 40.5 37
9 19.0 82
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐的晶型A通过XRPD图谱表征，其具有至少四个、更加优选五个、最优选全部以下分别在16.4、17.2、20.2、24.2、27.5和29.7±0.2的反射角2θ的峰。
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐的晶型A是通过XRPD图谱表征，其与图3A所示的XRPD图谱基本上相同。
4.2.盐酸盐的第二项实施方案：
当使用两当量的盐酸时，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的无水盐酸盐(盐酸盐的晶型B)可以从丙酮制备。
其显示在水性介质中良好的溶解性。将样品在40℃和75％相对湿度下储存7天后，通过以10℃/分钟加热测定其熔点为约250℃(开始熔解)。
按照该方法(也参见实施例II.3.2)制备的样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图3B所示。测定是在约22℃温度和x射线波长λ为(CuKα)下进行。
XRPD图谱概述：
编号 2θ(°) 强度(计数) 编号 2θ(°) 强度(计数)
1 5.7 98 17 20.7 82
2 9.1 76 18 22.9 36
3 10.0 603 19 23.6 323
4 10.7 521 20 24.2 136
5 11.9 463 21 25.0 595
6 13.3 418 22 25.4 137
7 13.7 163 23 26.9 1100
8 15.4 191 24 27.0 966
9 15.9 970 25 27.7 296
10 16.5 225 26 29.4 198
11 16.8 127 27 30.1 67
12 17.1 135 28 31.9 51
13 18.3 494 29 32.7 63
14 18.7 443 30 34.2 20
15 19.5 439 31 35.9 30
16 20.0 80 32 38.1 22
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐的晶型B通过XRPD图谱表征，其具有至少四个、更加优选五个、最优选全部以下分别在5.7、9.1、10.0、10.7、11.9、13.3、13.7、15.4、15.9、16.5、16.8、17.1、18.3、18.7、19.5、20.0、20.7、23.6、24.2、25.0、25.4、26.9、27.0、27.7、29.4、30.1、31.9和32.7±0.2的反射角2θ的峰。
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐的晶型B是通过XRPD图谱表征，其与图3B所示的XRPD图谱基本上相同。
4.富马酸盐：
在一项实施方案中，本发明的固体形式是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的富马酸盐，例如以结晶形式。
3.1.富马酸盐的第一项实施方案：
当使用一个当量的富马酸时，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的无水富马酸盐(富马酸盐的晶型A)可以如实施例4.1所述从甲醇/丙酮制备。
其显示在水性介质中良好的溶解性。其在10℃/分钟加热测定其熔点为约156℃。
按照该方法(也参见实施例II.4.1)制备的样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图4A所示。测定是在约22℃温度和x射线波长λ为(CuKα)下进行。
XRPD图谱概述：
编号 2θ(°) 强度(计数) 编号 2θ(°) 强度(计数)
1 6.5 662 17 22.1 1795
2 10.1 1209 18 23.1 237
3 10.7 813 19 23.4 100
4 12.4 156 20 25.0 1464
5 13.0 3669 21 25.1 1002
6 13.9 661 22 25.4 603
7 16.0 90 23 26.4 114
编号 2θ(°) 强度(计数) 编号 2θ(°) 强度(计数)
8 16.7 1428 24 27.5 297
9 16.8 1725 25 28.0 790
10 17.2 2712 26 28.8 293
11 17.7 290 27 29.9 255
12 18.8 209 28 32.8 149
13 20.2 1475 29 33.2 174
14 20.5 631 30 33.7 80
15 21.6 1518 31 38.3 73
16 21.9 1748
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的富马酸盐的晶型A通过XRPD图谱表征，其具有至少四个、更加优选五个、最优选全部以下分别在6.5、10.1、10.7、12.4、13.0、13.9、16.7、16.8、17.2、17.7、18.8、20.2、20.5、21.6、21.9、22.1、23.1、23.4、25.0、25.1、25.4、26.4、27.5、28.0、28.8、29.9、32.8和33.2±0.2的反射角2θ的峰。
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的富马酸盐的晶型A是通过XRPD图谱表征，其与图4A所示的XRPD图谱基本上相同。
3.2.富马酸盐的第二项实施方案：
当使用两当量的富马酸时，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的无水富马酸盐(富马酸盐的晶型B)可从如实施例4.2中所述从甲醇/丙酮制备。
其显示在水性介质中良好的溶解性。其在10℃/分钟加热测定其熔点为约155℃。
按照该方法(也参见实施例II.4.2)制备的样品的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图4B所示。测定是在约22℃温度和x射线波长λ为(CuKα)下进行。
XRPD图谱概述：
编号 2θ(°) 强度(计数) 编号 2θ(°) 强度(计数)
1 6.4 549 25 21.4 840
2 7.8 112 26 21.9 2681
3 8.7 462 27 22.8 669
4 10.6 232 28 23.8 364
5 11.3 215 29 24.0 1027
6 11.8 742 30 24.4 317
7 12.9 523 31 24.7 524
8 13.1 178 32 25.2 935
9 13.8 1953 33 25.6 448
10 14.0 1727 34 26.0 566
11 15.2 176 35 26.1 699
12 15.7 1780 36 27.8 528
13 16.2 736 37 28.3 123
14 16.6 1901 38 29.1 220
15 16.9 335 39 29.5 353
16 18.3 110 40 30.6 201
17 18.7 954 41 31.4 256
18 18.8 689 42 31.7 142
19 19.1 2404 43 32.1 318
20 19.3 562 44 32.7 308
21 19.7 318 45 34.7 98
22 20.1 146 46 35.3 194
23 20.5 323 47 37.4 154
24 21.0 1741 48 38.2 168
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的富马酸盐的晶型B通过XRPD图谱表征，其具有至少四个、更加优选五个、最优选全部以下分别在6.4、8.7、10.6、11.3、11.8、12.9、13.8、14.0、15.7、16.2、16.6、16.9、18.7、18.8、19.1、19.3、19.7、20.5、21.0、21.4、21.9、22.8、23.8、24.0、24.4、24.7、25.2、25.6、26.0、26.1、27.8、29.1、29.5、30.6、31.4、32.1、32.7和35.3±0.2的反射角2θ的峰。
在一项实施方案中，以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的富马酸盐的晶型B是通过XRPD图谱表征，其与图4B所示的XRPD图谱基本上相同。
结晶形式的制备方法
结晶形式可以通过多种方法制备，包括例如，从适合的溶剂中结晶或重结晶、升华、从熔化物生长、从另一相进行固态转变、从超临界流体中结晶以及喷雾(jetspraying)。晶体形式从溶剂混合物中结晶或重结晶的技术包括例如蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、对分子和/或盐的过饱和溶剂混合物进行晶体接种、冷冻干燥溶剂混合物以及将抗溶剂(反萃溶剂)加到溶剂混合物中。高通量结晶技术可以用来制备晶体结构(包括多晶型物)。
药物晶体(包括多晶型物)、制备方法以及药物晶体的表征在Solid-StateChemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第2版,SSCI,WestLafayette,Indiana(1999)中予以讨论。
对于使用溶剂的结晶技术，溶剂或溶剂混合物的选择通常取决于一个或多个因素，例如化合物的溶解性、结晶技术和溶剂的蒸汽压。可以使用溶剂组合，例如，可以将所述化合物溶于第一种溶剂中，得到溶液，随后通过加入抗溶剂以降低溶液中化合物的溶解性，并获得晶体的形成。抗溶剂是所述化合物在其中具有低溶解性的溶剂。
在制备晶体的一种方法中，将化合物在适合的溶剂中悬浮和/或搅拌，得到浆体，将其加热以促进溶解。如本文所用的术语“浆体”的含义是所述化合物的饱和溶液，其还可包含额外量的化合物，以获得在给定温度下所述化合物和溶剂的非均质混合物。
可将晶种加至任何结晶混合物中以促进结晶(参见“Programmed Cooling ofBatch Crystallizers,”J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377)。一般而言，使用小尺寸的晶种。小尺寸的晶种可以通过对大的晶体进行过筛、研磨或微粉化或通过对溶液进行微结晶来产生。应该注意的是，对晶体进行的研磨或微粉化不要导致偏离所期望的晶体结构的任何结晶性变化(即，变为无定形物或变为另一种多晶型物)。
冷却的结晶混合物可以在真空下过滤，且分离的固体可以用适合的溶剂洗涤，例如冷却的重结晶溶剂，并在氮气冲扫下干燥，得到所需晶型。该分离的固体可以通过合适的光谱或分析技术(例如固相核磁共振、示差扫描量热法、x射线粉末衍射等)进行分析，以确保形成产物优选的晶型。基于在结晶过程中最初所用化合物的重量，所得晶型通常是以大于70重量％的分离产率、优选大于90重量％的分离产率的量产生。如果需要，可以通过过筛或加压过筛使该产物不结块。
可以从制备4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯或本发明固体形式的最终过程的反应介质中直接制备晶体形式。例如，可以通过在最终处理步骤中使用本发明固体形式能够从其中结晶的溶剂或溶剂混合物而实现。或者，可以通过蒸馏或溶剂添加技术获得晶型。用于此目的的适合的溶剂包括例如非极性溶剂和极性溶剂，包括质子极性溶剂例如醇类，以及非质子极性溶剂例如酮类。
在样品中超过一种多晶型物的存在可以通过例如粉末x射线衍射(PXRD)或固相核磁共振光谱法的技术确定。例如，在实验检测的PXRD图谱与模拟PXRD图谱比较中存在额外峰，表明样品中超过一种多晶型物。模拟PXRD可以从单晶x射线数据计算；参见Smith,D.K.,“A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,”Lawrence Radiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196(1963年4月)。
本发明的一项实施方案是制备结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐的方法，包括步骤：
(a)制备4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯和柠檬酸在丙酮中的溶液，其中4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯:柠檬酸的比率是约1:2；
(b)将醚类抗溶剂(例如乙醚)加入步骤(a)的溶液中，直至丙酮:醚类抗溶剂比率达到从1:1至1:5(例如约1:3)；并且
(e)经过滤分离固体，得到结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐。
本发明的一项实施方案是制备结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐的方法，包括步骤：
(a)制备4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯在丙酮中的溶液，
(b)将盐酸加至步骤(a)的溶液中，直至4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯:盐酸的比率达到约1:1；并且
(e)经过滤分离固体，得到结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐。
固体晶型分析
可以使用多种技术对本发明固体形式的固体晶型进行鉴定，其操作方法是本领域普通技术人员所熟知的。
所述晶型可使用单晶x射线衍射进行表征和鉴别，其基于在固定分析温度下所述晶型的单晶的晶胞检测。晶胞的详细描述在Stout&Jensen,X-Ray StructureDetermination:A Practical Guide,Macmillan Co.,New York(1968),第3章中提供。或者，在晶格点阵中空间关系内的原子的独特排列可以通过观察到的部分的原子坐标来表征。表征该晶体结构的其它方法是通过粉末x射线衍射分析，其中所述衍射图像与代表纯的粉末物质的模拟图像对比，两者都在相同分析温度下运行，并进行由一系列(通常4个或更多)2θ数值表征的目标晶型的测定。
可以使用表征晶型的其它方法，例如固相核磁共振(NMR)、示差扫描量热法、热敏成象法以及结晶或无定形物的形态学的肉眼检查。这些参数也可以组合用于目标晶型的表征。
其它方面
本发明还涉及用作药物的本发明的固体形式例如以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型A)。
在另一项实施方案中，本发明涉及用于治疗个体中由H3受体介导的障碍或所述疾病的本发明的固体(例如以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型A)。优选地，所述障碍或所述疾病是选自发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；非常尤其是发作性睡病。
在另一项实施方案中，本发明还涉及本发明的固体形式(例如以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型A)在制备用于预防、治疗个体中由H3受体介导的障碍或疾病和/或延缓其进展的药物中的用途。优选地，所述障碍或所述疾病是选自发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；非常尤其是发作性睡病。
在另一项实施方案中，本发明还涉及本发明的固体形式(例如以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型A)在预防、治疗个体中由H3受体介导的障碍或疾病和/或延缓其进展中的用途。优选地，所述障碍或所述疾病是选自发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；非常尤其是发作性睡病。
在另一项实施方案中，本发明还涉及用于预防、治疗个体中由H3受体介导的障碍或疾病和/或延缓其进展的方法，在需要此类治疗的个体中，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的固体形式(例如以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型A)。优选地，所述障碍或所述疾病是选自发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；非常尤其是发作性睡病。
在另一项实施方案中，本发明涉及用于预防、治疗个体中由H3受体介导的障碍或疾病和/或延缓其进展的方法，在需要此类治疗的个体中，其包括(i)在所述个体中诊断所述障碍或疾病，和(ii)向所述个体施用治疗有效量的本发明的固体形式(例如以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型A)。优选地，所述障碍或所述疾病是选自发作性睡病；与多发性硬化相关的疲劳；与帕金森病相关的疲劳；与精神分裂症相关的认知受损；与阿尔茨海默病相关的认知受损；轻度认知受损；图雷特综合征；和注意力缺陷多动症；非常尤其是发作性睡病。
本发明的固体形式的无定形形式/结晶形式是用作制备本发明的固体形式的结晶形式/其它结晶形式(其用于治疗上述疾病/障碍)的中间体。
本发明的固体形式可以单独或以组合使用或与一种或多种赋形剂和/或其它活性药物成分配制成适用于治疗上述疾病/病症的如上文所述的制剂。
因此，本发明还涉及包含作为活性成分的本发明的固体形式和至少一种可药用载体的药物组合物。
缩写：
DSC 示差扫描量热法
EGA 逸出气体分析
TGA 热重量分析
XRPD X-射线粉末衍射
实施例II.1.1:制备以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式
将4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式以100mg/ml的浓度在加热至其35℃的澄清点下溶于乙酸乙酯中。将其冷却至4℃的浊点，得到结晶产物。将该产物进行XRPD分析(见图1A)。
实施例II.1.2:制备结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二 氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式
在装有磁性搅拌棒的小瓶中，将1当量的下表中列出的各种碱溶于3ml水中。向该溶液中加入50mg的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型A以及2ml甲醇。将该混合物在室温下搅拌直至获得澄清溶液。随后，移去搅拌棒，并将该溶液在室温下放置蒸发。17-24天(见下表)后，获得结晶产物。蒸发时间与所得产物的量如下表所列：
碱 产物的量 蒸发时间
L-赖氨酸 19mg 17天
N-甲基葡萄糖胺 26mg 24天
L-精氨酸 23mg 18天
氢氧化钠 5mg 20天
氢氧化钾 7mg 24天
氢氧化镁 8mg 18天
氢氧化钙 10mg 24天
收集沉淀并进行XRPD分析。典型的XRPD图谱如图1B所示。
实施例II.2.1:制备以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐
在室温搅拌下将2g的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式溶于丙酮(5ml)，并在相同条件下将2.04g(2当量)的柠檬酸也溶于丙酮(5ml)中。在装有磁性搅拌棒和冷凝器的100ml结晶器中，加入两种溶液并搅拌。半小时后，将30ml乙醚加入结晶器中。将该浆体过滤，并将浅黄色固体在40℃下真空干燥24小时(产率：82.28％)。将该产物进行XRPD(见图2A)和H-NMR(见图2B)分析。H-NMR谱分析显示碱/酸比率大约1:1.5。
实施例II.2.2:制备以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐
在搅拌下将25.58mg的柠檬酸溶于3ml丙酮中直至完全溶解。将50mg的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式加入该溶液中，并将该混合物在室温下搅拌24小时。经真空过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，在50℃下真空干燥14小时，并经XRPD(见图2B)、TGA/EGA和DSC分析。
实施例II.3.1:制备以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐
在装有磁性搅拌棒和冷凝器的100ml结晶器中，在搅拌下将2g的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式溶于丙酮中。在室温下，逐滴加入438μl(1当量)的盐酸。微黄色的沉淀立即形成，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该固体过滤，在40℃下真空干燥24小时(产率：81.5％)，并经XRPD(见图3A)分析。
实施例II.3.2:制备以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6- 二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐
将50mg的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式溶于3ml丙酮中。在室温下，加入22μl的37％盐酸，并将混合物在室温下搅拌24小时。真空下回收该沉淀，用乙醚洗涤，在50℃下真空干燥24小时，并经XRPD(见图3B)、TGA/EGA和DSC分析。
实施例II.4.1:制备结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二 氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的富马酸盐
在搅拌下将15.46mg富马酸溶于1ml甲醇中直至完全溶解。将50mg的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式加入该溶液中，并将该混合物在室温下搅拌直至完全溶解。室温下蒸发溶剂48小时，得到黄色油状物。加入1ml丙酮，并将该混合物在室温下搅拌2小时。真空下回收黄色沉淀，用乙醚洗涤，真空中在50℃下干燥14小时，并经XRPD(见图4A)、TGA/EGA和DSC分析。
实施例II.4.2:制备结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二 氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯富马酸盐
在搅拌下将30.91mg富马酸溶于2ml甲醇中直至完全溶解。将50mg的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式加入该溶液中，并将该混合物在室温下搅拌直至完全溶解。室温下蒸发溶剂3天，得到黄色油状物。加入1ml丙酮，并将该混合物在室温下搅拌2小时。真空下回收黄色沉淀，用乙醚洗涤，真空中在50℃下干燥14小时，并经XRPD(见图4A)、TGA/EGA和DSC分析。
下文是本发明的其它实施方案：
实施方案1:固体形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式；或固体形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐，其中所述盐是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐、盐酸盐、富马酸盐、己二酸盐、马来酸盐或癸二酸盐。
实施方案2:固体形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式。
实施方案3:如实施方案2所述的游离形式，其中所述游离形式是以结晶形式。
实施方案4:如实施方案3所述的游离形式，其中所述游离形式的特征在于具有与图1A所示的XRPD图谱基本上相同的XRPD图谱。
实施方案5:如实施方案2-4中任一项所述的游离形式，其中所述游离形式是基本上纯的形式。
实施方案6:如实施方案2-4中任一项所述的游离形式，其中所述游离形式具有高于90重量％的纯度。
实施方案7:固体形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐，其中所述盐是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐、盐酸盐、富马酸盐、己二酸盐、马来酸盐或癸二酸盐。
实施方案8:如实施方案7中所述的盐，其中所述盐是结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐。
实施方案9:如实施方案8中所述的盐，其中所述盐的特征在于具有与图2A所示的XRPD图谱基本上相同的XRPD图谱。
实施方案10:如实施方案7-9中任一项所述的盐，其中所述盐是基本上纯的形式。
实施方案11:如实施方案7-9中任一项所述的盐，其中所述盐具有高于90重量％的纯度。
实施方案12:药物组合物，其包含作为活性成分的如实施方案2-6中任一项所定义的游离形式和至少一种可药用载体。
实施方案13:药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求7-11中任一项所定义的盐和至少一种可药用载体。
实施方案14:制备以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐的方法，包括步骤：
(a)制备4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯和柠檬酸在丙酮中的溶液，其中4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯:柠檬酸的比率是约1:2；
(b)向步骤(a)的溶液中加入醚类抗溶剂，例如乙醚，直至丙酮:醚类抗溶剂的体积比达到从1:1至1:5；并且
(e)经过滤分离固体，得到结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐。
实施方案15:制备以结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐的方法，包括步骤：
(a)制备4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯在丙酮中的溶液，
(b)向步骤(a)的溶液中加入盐酸，直至4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯:盐酸的比率达到约1:1；并且
(e)经过滤分离固体，得到结晶形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐。
附图简述
图1A显示4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型A的XRPD图谱。x-轴代表折射角2θ，其中刻度对应于2.5的2θ，其中第一个刻度是5.0的2θ。y轴代表强度(计数)，其中刻度对应于2500计数，且其中第一个刻度是2500计数。
图1B显示4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式的晶型B的XRPD图谱。x-轴代表折射角2θ，其中刻度对应于2.5的2θ，其中第一个刻度是5.0的2θ。y轴代表强度(计数)，其中刻度对应于1000计数，且其中第一个刻度是1000计数。
图2A显示4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐的晶型A的XRPD图谱。x-轴代表折射角2θ，其中刻度对应于1.0的2θ，其中第一个刻度是3.0的2θ。y轴代表Lin(计数)，其中刻度对应于1计数，且其中第一个刻度是1计数。
图2B显示4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐的晶型A的H-NMR光谱。x轴代表化学位移(ppm)，其中刻度对应于0.05ppm，其中第一个刻度是8.45ppm。y轴代表标准化的强度，其中刻度对应于0.005，且其中第一个刻度是-0.02。
图2C显示4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐的晶型B的XRPD图谱。x-轴代表折射角2θ，其中刻度对应于2.5的2θ，其中第一个刻度是5.0的2θ。y轴代表强度(计数)，其中刻度对应于250计数，且其中第一个刻度是250计数。
图3A显示4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐的晶型A的XRPD图谱。x-轴代表折射角2θ，其中刻度对应于1.0的2θ，其中第一个刻度是3.0的2θ。y轴代表Lin(计数)，其中刻度对应于5计数，且其中第一个刻度是5计数。
图3B显示4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐酸盐的晶型B的XRPD图谱。x-轴代表折射角2θ，其中刻度对应于2.5的2θ，其中第一个刻度是5.0的2θ。y轴代表强度(计数)，其中刻度对应于100计数，且其中第一个刻度是100计数。
图4A显示4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的富马酸盐的晶型A的XRPD图谱。x-轴代表折射角2θ，其中刻度对应于2.5的2θ，其中第一个刻度是5.0的2θ。y轴代表强度(计数)，其中刻度对应于1000计数，且其中第一个刻度是1000计数。
图4B显示4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的富马酸盐的晶型B的XRPD图谱。x-轴代表折射角2θ，其中刻度对应于2.5的2θ，其中第一个刻度是5.0的2θ。y轴代表强度(计数)，其中刻度对应于250计数，且其中第一个刻度是250计数。

Claims (19)

1.式I化合物或其盐，
其中，
R1是C1-6烷基或C3-6环烷基；
m是1；
n是0；
X1是氧；
p是1且q是1；
r是0；
A是
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
R5是氢或C1-6烷基；
X2是氮或CH；
s是0。
2.如权利要求1所述的式I化合物或其盐，其中R1是异丙基、环丙基或环丁基，且m是1。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物或其盐，其中A是选自A3和A4
其中用星号标记的键是与氮原子连接。
4.如权利要求1中所述的式I化合物或其盐，其中
R1是异丙基或环丁基；m是1；n是0；
X1是氧；
p是1且q是1；r是0；A是选自A3和A4
其中用星号标记的键是与氮原子连接；
R5是氢或甲基；
s是0。
5.如权利要求1中所述的式I化合物，其中所述化合物是选自：
4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-环丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯；
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基酯；
4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基酯；
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)哌啶-4-基酯；和
4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)哌啶-4-基酯；
或这些化合物的盐。
6.如权利要求1中所述的式I化合物，其中所述化合物是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯，其具有以下结构：
或其盐。
7.如权利要求1中所述的式I化合物，其中所述化合物是4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯，其具有以下结构：
或其盐。
8.如权利要求1中所述的式I化合物，其中所述化合物是4-异丙基哌嗪-1-甲酸1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯，其具有以下结构：
或其盐。
9.如权利要求1中所述的式I化合物，其中所述化合物是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯
或其盐。
10.如权利要求1中所述的式I化合物，其中所述化合物是以固体形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的游离形式；或者是以固体形式的4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的盐，其中所述的盐是4-环丁基哌嗪-1-甲酸1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基酯的柠檬酸盐、盐酸盐、富马酸盐、己二酸盐、马来酸盐或癸二酸盐。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐和一种或多种可药用载体。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐在制备药物中的用途。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐用于制备治疗个体中由H3受体介导的障碍或疾病的药物的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述障碍或疾病选自：肥胖症、癫痫、带有白天睡眠过度的睡眠与觉醒病症、与高度疲劳或嗜睡症相关的病症、或带有认知受损的病症。
15.如权利要求13所述的用途，其中所述疾病是发作性睡病。
16.组合产品，其包含治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐和一种或多种治疗活性药物。
17.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐与其他活性药物组合用于制备治疗个体中由H3受体介导的疾病的药物的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述疾病选自：肥胖症、癫痫、带有白天睡眠过度的睡眠与觉醒病症、与高度疲劳或嗜睡症相关的病症、或带有认知受损的病症。
19.如权利要求17所述的用途，其中所述疾病是发作性睡病。
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