BR112015001207B1 - Derivados de carbamato/ureia, seus usos, combinação e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE CARBAMATO/UREIA, SEUS USOS, COMBINAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se um composto da fórmula I ou um sal do mesmo, em que os substituintes são como definidos no relatório; a sua preparação, a seu uso como medicamento e a medicamentos compreendendo-o.
Description
[001] A presente invenção se refere a derivados de carbama- to/ureia, a suas formas sólidas, a sua preparação, ao seu uso como medicamentos e a medicamentos compreendendo os mesmos.
[002] Histamina é um transmissor químico multifuncional que si naliza através dos receptores acoplados a proteína G da superfície da célula específicos (GPCRs). Até agora, quarto subtipos de receptores de histamina foram identificados: H1, H2, H3 e H4. O receptor de H3 é um GPCR pré-sinático que é encontrado predominantemente no sistema nervoso central, embora níveis mais baixos sejam também encontrados no sistema nervoso periférico. Genes que codificam o receptor de H3 foram relatados em vários organismos, incluindo seres humanos, e união alternativa desse gene parece resultar em múltiplas isoformas. O receptor de H3 é um auto- e heterorreceptor cuja ativação leva a liberação diminuída de neurotransmissores (incluindo his- tamina, acetilcolina, norepinefrina, dopamina e glutamato) de neurônios no cérebro, e está envolvido na regulação de processos tais como sono e vigília, alimentação e memória. Em certos sistemas, o receptor de H3 pode ser constitutivamente ativo.
[003] Antagonistas de receptor de H3 aumentam liberação de his- tamina cerebral e outros neurotransmissores, que por sua vez induz uma vigília prolongada, um melhoramento nos processos cognitivos, uma redução na ingestão de alimento de uma normalização de reflexos vestibulares. Antagonistas de receptor de H3 são descritos por exemplo, em Lazewska e Kiec-Kononowicz, Expert Opin Ther Patents, 2010, 20(9), 1147-1169; Raddatz e outros, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 153-169; WO 2007052124; WO 2007016496 e WO 2004101546.
[004] Uma vez que trajetórias de histamina tinham sido implica das em uma ampla faixa de desordens, em particular desordens de sono e de vigília com excessiva sonolência de dia, por exemplo, narco- lepsia, antagonistas de receptor de H3 são considerados como sendo úteis para farmacoterapia das ditas desordens.
[005] Há uma necessidade de prover novos antagonistas de re ceptor de H3 que são candidatos certos a fármaco. Em particular, compostos preferidos se ligariam potencialmente a receptores de H3 embora mostrando pouca afinidade para outros receptores, por exemplo, receptores que mediam efeitos colaterais significativos tais como canais de hERG que podem induzir efeitos colaterais cardiovasculares. Eles seriam bem absorvidos a partir do trato gastrointestinal, seriam suficientemente, metabolicamente estáveis, possuiriam propriedades farmacocinéticas favoráveis, absorção no cérebro suficiente, início rápido e duração de ação suficientemente longa. Para por exemplo, tratamento de narcolepsia, a propriedade farmacocinética do composto resultaria em boa vigília durante o dia, mas igualmente resultaria em um mínimo impacto no sono à noite. Os candidatos de fármaco seriam não tóxicos e demonstrariam poucos efeitos colaterais. Além do mais, o candidato de fármaco ideal seria capaz de existir em uma forma física que é estável, não higroscópica e facilmente formulado.
[006] Os compostos da invenção são antagonistas de receptor de H3 e são portanto potencialmente úteis no tratamento de uma ampla faixa de desordens, particularmente narcolepsia
[007] Em um primeiro aspecto, a invenção se refere a um com posto da Fórmula I
ou um sal do mesmo, em que
[008] R1 é C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalqui- la, C5-6 cicloalquenila ou C3-6 cicloalquil-C1-4 alquila; em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila ou C3-6 cicloalquil-C1-4 alquila pode estar substituída uma vez ou mais do que uma vez por halogênio; e em que a dita C3-6 cicloalquila ou C5-6 cicloalquenila pode estar substituída uma vez ou mais do que uma vez por halogênio, C1-4 alquila ou C1-4 halogenoalquila;
[009] m é 1 ou 2;
[010] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[011] cada um R2 independentemente é halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 halogenoalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-4 alcóxi-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, C1-4 alquil-amino-C1-6 alquila, di(C1-4 alquil)-amino-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 halogenoalcóxi, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, C2-6 alquenila, C2-6 halogenoalquenila, C2-6 alquinila ou C2-6 halogenoalquinila;
[012] ou C3-6 cicloalquila, em que um átomo de carbono pode ser substituído por um átomo de oxigênio, em que a C3-6 cicloalquila pode ser ligada diretamente ao metileno ou através de um C1-2 alquileno, e em que a C3-6 cicloalquila pode estar substituída uma vez ou mais do que uma vez por halogênio;
[013] ou dois R2 no mesmo átomo de carbono formam juntamen te com o dito átomo de carbono uma C3-6 cicloalquila;
[014] Xi é oxigênio ou -N(R4)-;
[015] R4 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, ou C3-6 cicloal- quil-C1-2 alquila;
[016] p é 1 e q é 1;
[017] p é 0 e q é 1; ou
[018] p é 0 e q é 0;
[019] r é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[020] cada R3 independentemente é halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 halogenoalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-4 alcóxi-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, C1-4 alquil-amino-C1-6 alquila, di(C1-4 alquil)-amino-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 halogenoalcóxi, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, C2-6 alquenila, C2-6 halogenoalquenila, C2-6 alquinila ou C2-6 halogenoalquinila;
[021] ou C3-6 cicloalquila, em que um átomo de carbono pode ser substituído por um átomo de oxigênio, em que a C3-6 cicloalquila pode ser ligada diretamente ao metileno ou através de um C1-2alquileno, e em que a C3-6 cicloalquila pode estar substituída uma vez ou mais do que uma vez por halogênio;
[022] ou dois R3 no mesmo átomo de carbono formam juntamen te com o dito átomo de carbono a C3-6 cicloalquila;
[023] A é
[024] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio;
[025] R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3 6 cicloalquila, C5-6 cicloalquenila ou C3-6 cicloalquil-C1-4 alquila; em que a dita C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila ou C3-6 cicloalquil-C1-4 alquila pode estar substituída uma vez ou mais do que uma vez por halo- gênio, hidroxila ou C1-6 alcóxi; e em que a dita C3-6 cicloalquila ou C5-6 cicloalquenila pode estar substituída uma vez ou mais do que uma vez por halogênio, C1-4 alquila ou C1-4 halogenoalquila;
[026] X2 é nitrogênio ou carbono;
[027] s é 0, 1, 2 ou 3;
[028] cada R6 independentemente é halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 halogenoalquila, C1-6 hidroxialquila, C1-4 alcóxi-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, C1-4 alquil-amino-C1-6 alquila, di(C1-4 alquil)-amino-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 halogenoalcóxi, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, C2-6 alquenila, C2-6 halogenoalquenila, C2-6 alquinila ou C2-6 halogenoalquinila;
[029] ou C3-6 cicloalquila, em que um átomo de carbono pode ser substituído por um átomo de oxigênio, em que a C3-6 cicloalquila pode ser ligada diretamente ao metileno ou através de um C1-2alquileno, e em que a C3-6 cicloalquila pode estar substituída uma vez ou mais do que uma vez por halogênio.
[030] A não ser que de outra maneira especificado, o termo "compostos da invenção" se refere a compostos da Fórmula (I) e suas subFórmulas (por exemplo, compostos da Fórmula (I-1)); seus pró- fármacos; formas sólidas de formas livres ou sais dos compostos, por exemplo, formas sólidas da invenção, e/ou pró-fármacos; hidratos ou solvatos dos compostos, sais e/ou pró-fármacos; bem como todos os estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), tautô- meros e compostos isotopicamente marcados (incluindo substituições de deutério); bem como porções inerentemente formadas (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos).
[031] A não ser que de outra maneira indicado, as expressões usadas nessa invenção têm o seguinte significado:
[032] "Alquila" representa um grupo alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada e, por exemplo, pode ser metila, etila, n- ou iso- propila, n-, iso-, sec- ou terc-butila, n-pentila, n-hexila; C1-6 alquila de preferência representa uma C1-4 alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada com particular preferência dada a metila, etila, n-propila, iso-propila e terc-butila.
[033] Cada alquila parte de "alcóxi", "halogenoalquila" e assim por diante terão os mesmos significados que descritos na definição acima mencionada de "alquila", especialmente com referência a linearidade e tamanho preferencial.
[034] "C3-6 Cicloalquila" representa uma porção alicíclica saturada tendo de três a seis átomos de carbono. Esse termo se refere a grupos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
[035] Um substituinte estando substituído "uma vez ou mais do que uma vez", por exemplo, como definido em relação a R1, está de preferência substituído por um a três substituintes.
[036] Halogênio é em geral flúor, cloro, bromo ou iodo; de prefe rência flúor, cloro ou bromo. Grupos halogenoalquila de preferência têm um comprimento de cadeia de 1 a 4 átomos de carbono e são, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclo- rometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, pentafluoroetila, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, 1,1,2,2-tetrafluoroetila, 2,2,3,3-tetrafluoropropila, 2,2,3,3,3- pentafluoropropila ou 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutila.
[037] No evento X2 sendo carbono, o dito carbono pode ser não substituído, substituído por um R6 ou usado para ligar A ao nitrogênio da porção vizinha de piperidina/pirrolidina/azetidina.
[038] Compostos da Fórmula I podem existir na forma oticamente ativa ou na forma de misturas de isômeros óticos, por exemplo, na forma de misturas racêmicas ou misturas diastereoméricas. Em particular, átomo(s) de carbono assimétrico(s) podem estar presentes nos compostos da Fórmula I e seus sais. A não ser que de outra maneira providos aqui, todos os isômeros óticos e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, estão incluídas pela invenção.
[039] Como usado aqui, o termo "isômeros" se refere a compos tos diferentes que têm a mesma forma molecular mas diferem na disposição e configuração dos átomos. Também como usado aqui, o ter mo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que pode existir para um dado composto da invenção e inclui isômeros geométricos. É entendido que um substituinte pode ser ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. O termo "quiral" se refere a moléculas que têm a propriedade de incapacidade de sobreposição em seu par de imagens de espelho, enquanto que o termo "aquiral" se refere a moléculas que são capazes de sobreposição em seu par de imagem de espelho. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são incapazes de sobreposição de imagem de espelho entre si. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica. O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelho entre si. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn- lngold- Prelog R-S. Quando um composto é um entantiômero puro a estereoquímica em cada carbono pode ser especificada ou por R ou S. Compostos decompostos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levo-rotatório) em que eles giram luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Os compostos descritos aqui podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim originar enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisomérica que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A não ser que de outra maneira provido aqui, a invenção destina-se a incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas intermediárias. Isômeros (R)- e (S) oticamente ativos podem ser preparados usando- se sintonas quirais ou reagentes quirais ou decompostos usando-se técnicas convencionais.
[040] Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ter configuração E ou Z.
[041] Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans.
[042] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou se melhantes) dos composto(s) da invenção pode estar presente em forma racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a configuração (R), (S) ou (R,S). Em certas concretizações, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enanti- omérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantioméri- co, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes nos átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis- (Z)- ou trans- (E)-.
[043] Correspondentemente, como usado aqui, um composto da invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâme- ros, atropisômeros, tautômeros ou suas misturas, por exemplo, como substancialmente isômeros geométricos puros (cis ou trans), diaste- reômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou suas misturas.
[044] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser se paradas com base nas diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros óticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, di- astereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional.
[045] Quaisquer racematos resultantes dos produtos finais ou in termediários podem ser decompostos nas antípodas óticas por métodos conhecidos, por exemplo, por separação de seus sais diastere- oisoméricos, obtidos com ácido ou base oticamente ativos, e liberação do composto básico ou ácido oticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode assim ser empregada para decompor os compostos da invenção em suas antípodas óticas, por exemplo, por cristalização fracional de um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartári- co, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racêmicos podem também ser decompostos por cromatografia de quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando-se um adsorvente quiral.
[046] Dependendo da definição do substituinte, compostos da Fórmula I pode ocorrer em várias formas tautoméricas. Todas as formas tautoméricas dos compostos da Fórmula I estão incluídas pela invenção.
[047] Como usado aqui, o termos "sal" ou "sais" se refere a um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base de um respectivo composto, por exemplo, um composto da invenção ou de um composto da Fórmula II-1. "Sais" incluem em particular "sais farmaceuticamen- te aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos compostos dessa invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Os compostos da invenção podem ser capazes de formar sais de ácido e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou aos grupos similares.
[048] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis po dem ser formados com ácido inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, clore- to/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, glucep- tato, gluconato, glucuronato, hipurato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadeca- noato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogê- nio/ fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfossalicilato, tartrato, tosilato e sais de trifluoroacetato.
[049] Ácido inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúri- co, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes.
[050] Ácidos orgânicos a partir dos quais sais podem ser deriva dos incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicó- lico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido man- délico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenos- sulfônico, ácido sulfossalicílico, e semelhantes. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[051] Bases inorgânica a partir dos quais sais podem ser deriva dos incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas de I a XII da tabela periódica. Em certas concretizações, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, de potássio, de sódio e de magnésio.
[052] Bases orgânicas a partir dos quais sais podem ser deriva dos incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas ciclícas, resinas de troca de íons básicas, e semelhantes. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometami- na.
[053] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem ser sintetizados a partir de uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados por reação de formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropiada (tais como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato ou semelhantes), ou por reação das formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequi- ométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Em geral, uso de meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Farmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e in "Handbook of Farmaceutical Sals: Properties, Selection, e Use" by Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[054] Quando tanto um grupo básico quanto um grupo acido es tão presentes na mesma molécula, os compostos da invenção podem também formar sais internos, por exemplo, moléculas zwiteriônicas.
[055] Qualquer Fórmula dada aqui é também destinada a repre sentar formas não marcadas bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. compostos isotopicamente marcados têm estruturas mostradas pelas Fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são recolocados por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente marcados como definidos aqui, por exemplo, aqueles e que isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles em que isótopos não radioativos, tais como 2H e 13C estão presentes. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis nos estudos metabólicos (com 14C), estudos de reação cinética (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou de imagem, tal como tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia de computadorizada por emissão de fóton simples (SPECT) incluindo fármaco ou ensaios de distribuição de tecido de substrato, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto marcado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Compostos isotopicamente marcados da Fórmula (I) podem em geral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos usando-se reagentes isotopicamente marcados no lugar do reagente não isotopicamente marcado anteriormente empregado.
[056] Além disso, substituição com isótopos mais pesados, parti cularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, exigências de dosagem reduzida ou semi-vida in vivo aumentada ou um aperfeiçoamento no índice terapêutico. É entendido que deutério nesse contexto é considerado com um substituinte de um composto da Fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo específico. Se um substituinte em um composto dessa invenção for designado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incor-poração de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[057] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6 -acetona, d6 -DMSO.
[058] Compostos da invenção que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou aceitantes para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristais adequados. Esses cocristais podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (I) por procedimentos de formação de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cosu- blimação, cofusão, ou contato nos compostos de solução da Fórmula I com o formador de cocristal sob condições de cristalização e isolamento de cocristais desse modo formado. Formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos na WO 2004/078163. Portanto a invenção ulteriormente provê cocristais compreendendo um composto da Fórmula (I).
[059] A invenção também provê pró-fármacos dos compostos da invenção que convertem in vivo nos compostos da invenção. Um pró- fármaco é um composto ativo ou inativo que é quimicamente modificado através de ação fisiológica in vivo, tais como hidrólise, metabolismo e semelhantes, em um composto da invenção após a administração do pró-fármaco a um indivíduo. A adequadabilidade e técnicas envolvidas na formação e usando-se pró-fármacos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Vide The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001).
[060] Além do mais, os compostos da invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da invenção podem inerentemente ou por solvatos de forma projetada com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, pretende-se que a invenção inclua tanto formas solvatadas quanto não solvatadas. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um composto da invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis) com um ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aqueles comumente usados na técnica farmacêutica, que são conhecidas como sendo inócuas ao receptor, por exemplo, água, etanol, e semelhantes. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula de solvente é água. Os compostos da invenção, incluindo seus sais, hidratos e solvatos, podem inerentemente ou por forma de projeto de polimorfos.
[061] Substituintes preferidos, faixas preferidas de valores numé ricos ou faixas preferidas dos radicais nos compostos da Fórmula I e os compostos intermediários correspondentes são definidos abaixo. A definição dos substituintes se aplica aos produtos finais bem como aos intermediários correspondentes. As definições dos substituintes podem ser combinadas à vontade, por exemplo, substituintes preferidos A e particularmente substituintes preferidos R1.
[062] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que R1 é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-C1-2 alquila.
[063] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que R1 é C3-4 alquila ou C3-5 cicloalquila.
[064] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que R1 é isopropila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopenti- la.
[065] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que R1 é isopropila.
[066] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que R1 é ciclobutila.
[067] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que m é 1.
[068] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que m é 2.
[069] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que n é 0, 1 ou 2 e em que cada R2 independentemente é halogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloge- noalcóxi ou C3-4 cicloalquila; ou dois R2 no mesmo átomo de carbono formam juntamente com o dito átomo de carbono uma C3-4 cicloalquila.
[070] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que n é 0.
[071] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que X1 é oxigênio.
[072] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que Xi é -N(R4)- r R4 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-6 ci- cloalquila, ou C3-6 cicloalquil-C1-2alquila.
[073] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que Xi é -N(R4)- e R4é hidrogênio.
[074] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que p é i e q é i.
[075] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que p é 0 e q é i.
[076] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que p é 0 e q é 0.
[077] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que r é 0, i ou 2 e em que cada R3 independentemente é halogênio, Ci-4 alquila, Ci-4 halogenoalquila, Ci-4 alcóxi, Ci-4 haloge- noalcóxi ou C3-4 cicloalquila; ou dois R3 no mesmo átomo de carbono formam juntamente com o dito átomo de carbono uma C3-4 cicloalquila.
[078] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que r é 0.
[079] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A1
[080] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio.
[081] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A1;
[082] R5 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila ou C3-4 ci- cloalquila;
[083] s é 0, 1 ou 2; e
[084] cada R6 independentemente é halogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 halogenoalcóxi ou C3-4 cicloalquila.
[085] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A1, R5 é hidrogênio ou metila, e s é 0.
[086] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A2
[087] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio; e
[088] s é 0, 1 ou 2.
[089] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A2;
[090] R5 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila ou C3-4 ci- cloalquila;
[091] s é 0, 1 ou 2; e
[092] cada R6 independentemente é halogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 halogenoalcóxi ou C3-4 cicloalquila.
[093] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A2, R5 é hidrogênio ou metila, e s é 0.
[094] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A3
[095] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio.
[096] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A3;
[097] R5 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila ou C3-4 ci- cloalquila;
[098] s é 0, 1 ou 2; e
[099] cada R6 independentemente é halogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 halogenoalcóxi ou C3-4 cicloalquila.
[100] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A3, R5 é hidrogênio ou metila, e s é 0.
[101] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A4
[102] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio;
[103] e s é 0, 1 ou 2.
[104] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A4;
[105] R5 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila ou C3-4 ci- cloalquila;
[106] s é 0, 1 ou 2; e
[107] cada R6 independentemente é halogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 halogenoalcóxi ou C3-4 cicloalquila.
[108] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que A é A4, R5 é hidrogênio ou metila, e s é 0.
[109] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que
[110] R1 É isopropila ou ciclobutila; m é 1; n é 0, 1 ou 2; cada R2 independentemente é halogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 halogenoalcóxi ou C3-4 cicloalquila; ou dois R2 no mesmo átomo de carbono formam juntamente com o dito átomo de carbono a C3-4 cicloalquila;
[111] X1 é oxigênio;
[112] p é 1 e q é 1; r é 0, 1 ou 2; em que cada R3 independente mente é halogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 halogenoalcóxi ou C3-4 cicloalquila; ou dois R3 no mesmo átomo de carbono formam juntamente com o dito átomo de carbono a C3-4 ciclo- alquila; A é selecionado de A3 e A4
[113] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio;
[114] R5 é hidrogênio ou metila;
[115] s é 0, 1 ou 2; e
[116] cada R6 independentemente é halogênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 halogenoalcóxi ou C3-4 cicloalquila.
[117] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que
[118] R1 é isopropila ou ciclobutila; m é 1 e n é 0;
[119] X1 é oxigênio;
[120] p é 1 e q é 1; r é 0; e A é selecionado de A3 e A4
[121] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio;
[122] e R5 é hidrogênio ou metila; e s é 0.
[123] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que
[124] R1 é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[125] m é 1 e n é 0;
[126] X1 é oxigênio;
[127] p é 1 e q é 1; r é 0; e
[128] A é
[129] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio;
[130] X2 é nitrogênio ou carbono;
[131] R5 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e s é 0.
[132] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que
[133] R1 é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[134] m é 1 e n é 0;
[135] X1 é oxigênio;
[136] p é 1 e q é 1; r é 0; e
[137] A é selecionado de A3 e A4
[138] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio;
[139] R5 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e s é 0.
[140] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que
[141] R1 é isopropila, ciclopropila ou ciclobutila;
[142] m é 1 e n é 0;
[143] X1 é oxigênio;
[144] p é 1 e q é 1; r é 0; e
[145] A é
[146] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio;
[147] X2 é nitrogênio ou carbono;
[148] R5 é hidrogênio, metila ou etila; e s é 0.
[149] Em uma concretização, a invenção provê um composto da Fórmula I, em que
[150] R1 é isopropila, ciclopropila ou ciclobutila;
[151] m é 1 e n é 0;
[152] X1 é oxigênio;
[153] p é 1 e q é 1; r é 0; e A é selecionado de A3 e A4
[154] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio;
[155] R5 é hidrogênio, metila ou etila; e s é 0.
[156] Em concretizações preferidas, a invenção se refere a um ou mais do que um dos compostos da Fórmula I mencionados no exem- plos aqui em seguida ou um seu sal
[157] Outros exemplos de compostos adequados da invenção são compostos selecionados do seguinte grupo P:
[158] Grupo P: compostos adequados da invenção:
[159] 1-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato;
[160] 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- isopropilpiperazina-1-carboxilato;
[161] 1-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- isopropilpiperazina-1-carboxilato;
[162] 1-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclopropilpiperazina-1-carboxilato;
[163] 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato;
[164] 1-(1-etil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- isopropilpiperazina-1-carboxilato;
[165] 1-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)piperidin-4-il-4- isopropilpiperazina-1-carboxilato;
[166] 1-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato;
[167] 1-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)piperidin-4-il-4- isopropilpiperazina-1-carboxilato; ou
[168] 1-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)piperidin-4-il-4- isopropilpiperazina-1-carboxilato;
[169] ou sais desses compostos.
[170] Em um outro aspecto, a invenção também provê um pro cesso para a produção de compostos da Fórmula I-1. Compostos da Fórmula I-1 são obteníveis de acordo com o seguinte processo como descrito no esquema 1: Esquema 1:
[171] Um composto da Fórmula I-1, em que A, R1, R2, R3, m, n, p, q e r são como definidos sob a Fórmula I, pode ser obtido por reação de um composto da Fórmula II-1, em que A, R3, p, q e r são como definidos sob a Fórmula I e Ra é um grupo de saída, por exemplo, halogê- nio, tal como cloro, ou 4-nitrofenilóxi (de preferência Ra é 4- nitrofenilóxi), com um composto da Fórmula III, em que R1, R2, m e n são como definidos sob a Fórmula I, na presença de uma base ade- quada, por exemplo, di-isopropiletilamina, na presença de um solvente adequado, por exemplo, piridina.
[172] Em um outro aspecto, a invenção também provê um pro cesso para a produção de compostos da Fórmula I-2. Compostos da Fórmula I-2 são obteníveis de acordo com o seguinte processo como descrito no esquema 2: Esquema 2:
[173] Um composto da Fórmula I-2, em que A, R1, R2, R3, m, n, p, q e r são como definidos sob a Fórmula I, podem ser obtidos por reação de um composto da Fórmula II-2, em que A, R3, p, q e r são como definidos sob a Fórmula I, com um composto da Fórmula III, em que em que R1, R2, m e n são como definidos sob a Fórmula I, na presença de carbonildiimidazol, uma base adequada, por exemplo, di- isopropiletilamina, e um solvente adequado, por exemplo, dimetilfor- mamida.
[174] Outros compostos da Fórmula I ou seus precursores podem ser obteníveis a partir de compostos da Fórmula I-1 ou I-2, preparados como descrito de acordo com esquema 1 ou 2, ou seus precursores (por exemplo, compostos das Fórmulas II-1, II-2 e/ou III) por redução, oxidação e/ou outra funcionalização dos compostos resultantes e/ou por clivagem de qualquer(quaisquer) grupo(s) de proteção opcionalmente presente(s), e da recuperação do composto assim obtido da Fórmula I. Compostos da Fórmula I podem também ser preparados por outros processos convencionais, por exemplo, como descritos nos Exemplos, processos esses que são outros aspectos da invenção.
[175] A invenção também contempla que compostos da Fórmula (1) podem ser formados por biotransformação in vivo a partir de pró- fármacos
[176] As reações podem ser efetuadas de acordo com os méto dos convencionais, por exemplo, como descritos nos Exemplos.
[177] O processamento das misturas de reação e a purificação dos compostos assim obteníveis podem ser realizados de acordo com os procedimentos conhecidos.
[178] Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir das bases livres de um modo conhecido, e vice-versa.
[179] Materiais de partida, por exemplo, compostos das Fórmulas II-1, II-2 e III podem ser conhecidos ou preparados de acordo com os procedimentos convencionais que partem de compostos conhecidos, por exemplo como descritos nos Exemplos.
[180] Em um outro aspecto, a invenção também provê um pro cesso para a produção de compostos da Fórmula II-1. Compostos da Fórmula II-1 são obteníveis de acordo com o seguinte processo como descrito no esquema 3: Esquema 3:
[181] Etapa 3.1: um composto da Fórmula V-1, em que A, R3, p, q e r são como definidos sob a Fórmula I, pode ser obtido por reação de um composto da Fórmula VII-1, em que R3, p, q e r são como definidos sob a Fórmula I, com um composto da Fórmula VI, em que A é como definido sob a Fórmula I e Rb é halogênio, por exemplo cloro, na presença de uma base adequada, por exemplo, di-isopropiletilamina, e opcionalmente na presença de um solvente adequado.
[182] Etapa 3.2: um composto da Fórmula II-1, em que A, R1, R2, R3, m, n, p, q e r são como definidos sob a Fórmula I, podem ser obtidos por reação dos compostos de V-1 com um composto da Fórmula IV, em que Rc é halogênio, por exemplo cloro, e Ra é um grupo de saída, por exemplo, halogênio ou 4-nitrofenilóxi (de preferência Ra é 4- nitrofenilóxi), na presença de uma base adequada, por exemplo, di- isopropiletilamina, e na presença de um solvente adequado, por exemplo, piridina.
[183] Em um outro aspecto, a invenção também provê um novo composto da Fórmula II-1
[184] ou um seu sal; em que p, q, r, R3 e A são como definidos sob a Fórmula I; Ra é um grupo de saída, por exemplo, halogênio, tal como cloro, ou um grupo selecionado de
[185] em que a ligação marcada com o asterisco está ligada ao grupo carbonila;
[186] em que R’ é hidrogênio ou nitro; de preferência Ra é 4- nitrofenilóxi.
[187] Em uma concretização do dito outro aspecto, a invenção provê um composto da Fórmula II-1, em que
[188] p é 1 e q é 1;
[189] p é 0 e q é 1; ou
[190] p é 0 e q é 0;
[191] r é 0, 1 ou 2 e em que cada R2 independentemente é halo- gênio, C1-4 alquila, C1-4 halogenoalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 halogenoalcóxi ou C3-4 cicloalquila; ou dois R2 no mesmo átomo de carbono formam juntamente com o dito átomo de carbono a C3-4 cicloalquila; e
[192] A é A4 ou A5.
[193] Em uma concretização do dito outro aspecto, a invenção provê um composto da Fórmula II-1, em que R1 é isopropila; m é 1; X1 é oxigênio; p é 1 e q é 1; n é 0; p é 1 e q é 1; A é A4 ou A5; e R5 é hi-drogênio ou metila,
[194] Em uma concretização do dito outro aspecto, a invenção provê um composto da Fórmula II-1, em que R1 é ciclobutila; m é 1; X1 é oxigênio; p é 1 e q é 1; n é 0; p é 1 e q é 1; A é A4 ou A5; e R5 é hi-drogênio ou metila.
[195] Em um outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para rotas particulares de administração tais como adminis-tração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da invenção podem ser formadas em uma forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ou emulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais tais com es-terilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes de lubrificação, ou agentes de tamponamento, bem como auxiliares, tais como preservativos, estabilizadores, agentes de umectação, emulsificadores e tampões etc.
[196] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimi dos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com
[197] diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, mani- tol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
[198] lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
[199] aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulo- se de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado
[200] desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
[201] absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes.
[202] Comprimidos podem ter uma película revestida ou revestida entérica de acordo com os métodos conhecidos na técnica
[203] Composições adequadas para a administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grâ-nulos dispersáveis, emulsão, cápsulas dura ou mole, ou xaropes ou elixires. Composições destinadas ao uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições pode conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes de preservação a fim de prover preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos farmaceutica- mente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amida, gelatina ou acácia; e agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo prover uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento tal como monoestearato de glicerila ou diestearato glicerila pode ser empregado. Formulações para o uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim parafina líquida ou óleo de oliva.
[204] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou contêm auxiliares, tal como agentes de pre-servação, de estabilização, de umectação ou de emulsificação, promo-tores de solução, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de misturação, de granulação ou de revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, ou contêm cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
[205] Composições adequadas para aplicação transdérmica in cluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo. Veículos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar uma passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para fornecer o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele.
[206] Composições adequadas para a aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, po-madas, cremes, géis ou formulações borrifáveis, por exemplo, para o fornecimento por aerosol ou semelhantes. Tais sistemas de fornecimento tópico em particular serão apropriados para a aplicação dérmi- ca, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para o uso profilático em protetores solares, loções, sprays e semelhantes. Elas são assim particularmente adequadas para o uso tópico, incluindo cosméticos, formulações bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizadores, estabilizadores, agentes de aumento de tonicidade, tampões e preservativos.
[207] Como usado aqui uma aplicação tópica pode também per tencer a uma inalação a uma aplicação intranasal. Elas são convenien-temente fornecidas na forma de um pó seco (ou sozinho, como uma mistura, por exemplo uma combinação seca com lactose, ou uma par-tícula de componente misto, por exemplo, com fosfolipídios) de a uma apresentação de inalador em pó ou um spray em aerosol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulisador, com ou sem o uso de um propelente adequado.
[208] A invenção ulteriormente provê composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo os compostos da invenção como ingredientes ativos, uma vez que água pode facilitar a degradação de certos compostos.
[209] Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando-se ingredientes contendo baixa umidade ou anidros e condições de baixa umidade ou de baixa umidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada ou armazenada tal que sua natureza anidra seja mantida. Corresponden-temente, composições anidras são de preferência embaladas usando- se materiais conhecidos para evitar exposição a água tais que eles podem ser incluídos em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagem adequada incluem, mas não são limitados a, folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipientes com dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens de blister, e embalagens em tira.
[210] A invenção ulteriormente provê composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que re-duzem a taxa pela qual o composto da invenção como um ingrediente ativo se decomporá. Tais agentes, que são chamados aqui de "estabi-lizadores," incluem, mas não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal etc.
[211] Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e a totalidade de solventes, meio de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, preservativos (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes iso- tônicos, agentes de retardo de absorção, sais, preservativos, fárma- cos, estabilizadores de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizan- tes, corantes, tais como materiais e suas combinações, como seriam conhecidos por aquele versado na técnica (vide, por exemplo, Reming-ton's Farmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Exceto à medida que como qualquer veículo conven-cional é incompatível com o ingrediente ativo, é contemplado seu uso nas composições farmacêuticas ou terapêuticas.
[212] Os compostos da Fórmula I ou seus sais farmaceuticamen- te aceitáveis exibem propriedades farmacológicas valiosas e são, por-tanto, úteis como produtos farmacêuticos.
[213] Além do mais, compostos da Fórmula I podem ser úteis pa ra pesquisa sobre receptores de H3, por exemplo, como compostos ferramentas.
[214] Em particular, compostos da Fórmula I exibem uma ação antagonística de Receptor de H3 em Receptores de H3 de ser humano.
[215] Como usado aqui, o termo "antagonista de receptor de H3" inclui agonistas inversos de receptor de H3 e antagonistas neutros de receptor de H3.
[216] Ação antagonística de receptor de H3 pode ser determina do in vitro, por exemplo, em receptores de H3 de ser humano recom- binante, usando-se diferentes procedimento como, por exemplo, medição da inibição da elevação induzida por agonista de concentração de cAMP intracelular, por exemplo, como descrito aqui.
[217] Os compostos da invenção podem ser portanto úteis na prevenção, tratamento ou retardo da progressão das desordens mediadas por receptores de H3.
[218] Desordens mediadas por receptores de H3 podem ser, por exemplo,
[219] i) desordens de sono e vigília com sonolência excessiva de dia; tal como narcolepsia, por exemplo, narcolepsia com ou sem cata- plexia; síndromes narcolépticos secundárias; síndrome de apnéia de sono central; ou síndrome de apnéia de sono obstrutiva;
[220] ii) desordens ou condições associadas a fadiga aumentada ou hipersonolência; tal como fadiga associada a doença autoimune, por exemplo, esclerose múltipla ou artrite reumatóide; fadiga associada a desordens neurodegenerativas, por exemplo, como doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas, síndrome de Shy-Drager ou paralisia supranuclear progressiva; fadiga associada a outras condições médicas ou seu tratamento, tal como depressão, síndrome de queimadura, ou desordem de ajuste; desordens associadas a stress com fadiga, por exemplo, desordem de stress aguda ou desordem de stress pós-traumática; fadiga associada a câncer; fadiga associada a quimioterapia; fadiga associada a mudança de trabalho; jet lag; sín- drome de fadiga crônica; fibromialgia; fadiga pós-infecciosa; fadiga pós-operativa ou tontura;
[221] iii) desordens ou condições com cognição diminuída; tal como doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; demência de corpo de Diffuse-Lewy; demência vascular; doença de Huntington; doença de Wilson; demência frontotemporal; outras formas de demência orgânica ou diminuição cognitiva orgânica; esclerose múltipla; es-quizofrenia; desordem esquizoafetiva; desordem afetiva bipolar;
[222] iv) desordens de abuso ou vício de substância; tal como álcool, cocaína, opióides, canabinóides, nicotina ou outras substâncias com abuso ou vício potencial;
[223] v) condições de abuso de não substância; tal como risco patológico;
[224] vi) desordens associadas a comportamentos de alimenta ção disfuncionais e/ou síndrome metabólica; tal como ganho de peso associado a fármaco antipsicótico; síndrome de Prader-Willi; síndrome de Moon-Bardet-Biedl; obesidade; depressão atípica; bulimia nervosa; ou desordem de transtorno alimentar;
[225] vii) desordens com ansiedade aumentada; tal como desor dem de ansiedade geral; desordem de ansiedade social; ou desordem de pânico;
[226] viii) outras desordens neuropsiquiátricas ou neurológicas; tais como síndrome de Tourette; desordens de tique primárias; desor-dens de tique secundárias; desordens de hiperatividade de déficit de atenção; desordens obesessiva-compulsiva; desordens de dor de ca-beça, por exemplo, enxaqueca episódica, enxaqueca crônica, cefaléia em salvas, ou dor de cabeça de tipo tensão; desordens agudas associadas a perda neuronal, por exemplo, acidente vascular cerebral; desordem comportamental de sono REM; síndrome de penas inquietas; ou epilepsia;
[227] ix) outras condições ou desordens médicas; tais como de sordens com deficiência auditiva; vertigem; doença de Menieres; coceira; prurido; dor inflamatória; dor neuropática; diabetes mellitus; câncer; aterosclerose; alergias; ou rinite alérgica;
[228] De importância particular é o tratamento de narcolepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva mo-derada; síndrome de Tourette; ou desordem de hiperatividade de déficit de atenção.
[229] Para as indicações acima mencionadas (as condições e desordens) a dosagem apropriada variará dependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e severidade da condição a ser tratada. no entanto, em geral, resultados satisfatórios em animais são indicados a serem obtidos em uma dose diária de desde cerca de 0,001 a cerca de 500 mg/kg de peso de corpo, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg de peso de corpo, por exemplo, 1 mg/kg. Em mamíferos maiores, por exemplo, seres humanos, uma dose diária indicada está na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 400 mg, mais de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg do composto da invenção convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia.
[230] Para o uso de acordo com a invenção, um composto da in venção pode ser administrado como um agente ativo único ou em combinação com outros agentes ativos, de qualquer modo usual, por exemplo, oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo na forma de soluções ou suspensões de injeção. Uma combinação compreendendo um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos serão chamados de "combinação da invenção".
[231] No caso de narcolepsia, o composto da invenção pode ser combinado pelo menos com um agente ativo selecionado do grupo que consiste em um inibidor de recaptação de noradrenalina- dopamina , tal como modafinila ou armodafinila;
[232] um antidepressivo tri- ou tetracíclico, tal como clomiprami- na;
[233] um inibidor de recaptação de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina ou duloxetina;
[234] um inibidor de recaptação de serotonina seletiva, tal como paroxetina;
[235] a um de recaptação de noradrenalina, tal como reboxetina ou atomoxetina;
[236] um inibidor de MAO-B tal como selegilina;
[237] um gama-hidróxi-butirato; e
[238] um psicoestimulante, tal como metilfenidato.
[239] A dita combinação da invenção é útil para tratar narcolep- sia.
[240] No caso de fadiga associada a esclerose múltipla, o com posto da invenção pode ser combinado pelo menos com um agente ativo selecionado do grupo que consiste em um análogo de esfingosi- na-1-fosfato, tal como fingolimod; e
[241] um outro agente imunossupressivo, tal como prednisolona ou metotrexato.
[242] No caso de fadiga associada a doença de Parkinson, o composto da invenção pode ser combinado pelo menos com um agente ativo selecionado do grupo que consiste em L-Dopa com ou sem um inibidor de Descarboxilase, tal como Benzerazid ou Carbidopa, e/ou com ou sem um inibidor de catecol-O-Metitransferase, tal como enta- capona ou tolcapona;
[243] um agonista de receptor de dopamina, tal como ropinirol ou pergolida; e
[244] um inibidor de MAO-B, tal como selegilina.
[245] No caso de diminuição cognitiva associada a esquizofrenia, o composto da invenção pode ser combinado pelo menos com um agente antipsicótico, tal como haloperidol, olanzapina; risperidona; quetiapina; amisulpirida; ou aripirazol.
[246] No caso de diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer, o composto da invenção pode ser combinado pelo menos com um agente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente colinérgico, tal como um inibidor de acetilcolinesterase, por exem- plo, donepezila, rivastigmina ou galantamina; e
[247] um agente antiglutaminérgico, tal como memantina, selfotel ou midafotel.
[248] No caso de diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer, o composto da invenção pode ser combinado pelo menos com um agente ativo selecionado do grupo que consiste em
[249] um agente colinérgico, tal como um inibidor de acetilcoli- nesterase, por exemplo, donepezila, rivastigmina ou galantamina; e
[250] um agente antiglutaminérgico, tal como memantina.
[251] No caso de síndrome de Tourette, o composto da invenção pode ser combinado pelo menos com um agente ativo selecionado do grupo que consiste em
[252] um agonista de receptor alfa, tal como clonidina;
[253] um agente antipsicótico, tal como flufenazina, haloperidol, pimozide, aripirazol, de risperidona; e
[254] um agente de depleção de dopamina, tal como tetrabenazi- na.
[255] No caso de desordem de hiperatividade de déficit de aten ção, o composto da invenção pode ser combinado pelo menos com um agente ativo selecionado do grupo que consiste em
[256] um inibidor de recaptação de noradrenalina-dopamina , tal como modafinila ou armodafinila;
[257] um antidepressivo tri- ou tetracíclico, tal como clomiprami- na;
[258] um psicoestimulante, tal como metilfenidato
[259] um inibidor de recaptação de noradrenalina-serotonina, tal como venlafaxina ou duloxetina;
[260] um inibidor de recaptação de serotonina seletiva, tal como paroxetina; e
[261] um inibidor de recaptação de noradrenalina, tal como rebo- xetina ou atomoxetina.
[262] Os compostos da invenção podem ser úteis para a preven ção das condições e desordens acima mencionadas.
[263] Os compostos da invenção podem ser úteis para o trata mento das condições e desordens acima mencionadas.
[264] Os compostos da invenção podem ser úteis para o retardo da progressão das condições e desordens acima mencionadas.
[265] A utilidade dos compostos da invenção no tratamento das desordens acima mencionadas pode ser confirmada em uma faixa de testes padrão incluindo aqueles indicados abaixo:
[266] A atividade in vivo dos compostos da invenção pode ser avaliada por medição dos efeitos sobre a liberação de histamina no cérebro (quantificaçao da tele-metilistamina de metabólito de histami- na) e/ou por testagem dos efeitos em vigília nos ratos com eletrodos de EEG.
[267] Compostos da invenção podem ser especialmente úteis no tratamento de uma indicação selecionada de: narcolepsia; fadiga as-sociada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Síndrome de Tourette; e Desordem de hiperatividade de déficit de atenção; muito especialmente narcolepsia.
[268] Assim, como uma outra concretização, a invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um medicamento.
[269] Como uma outra concretização, a invenção provê o uso de um composto da Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em terapia.
[270] Em uma outra concretização, a terapia é selecionada de uma doença que é melhorada pela inibição de ação de receptor de H3. Em uma outra concretização, a doença é selecionada da lista mencionada acima, por exemplo, é selecionada de narcolepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Síndrome de Tourette; e Desordem de hiperatividade de déficit de atenção; muito especialmente narcolepsia.
[271] Em uma outra concretização, a invenção provê um método de tratamento de uma doença que é melhorada por inibição de Recep-tores de H3 compreendendo administração de uma quantidade tera- peuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma outra concretização, a doença é selecionada da lista mencionada acima, por exemplo, é selecionada de narcolepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Síndrome de Tourette; e Desordem de hipera- tividade de déficit de atenção; muito especialmente narcolepsia.
[272] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da invenção se refere a uma quantidade do composto da invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou melhorará sintomas, aliviará condições, diminuirá ou atra-sará progressão da doença, ou previnirá uma doença, etc. Em uma concretização não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamen- te eficaz" se refere à quantidade do composto da invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz a (1) pelo menos alívio parcial, inibição, prevenção e/ou melhoramento de uma condição, ou uma desordem ou uma doença (i) mediada por receptores de H3, ou (ii) as-sociada a atividade de receptor de H3, ou (iii) caracterizada pela ativi- dade anormal de receptores de H3; ou (2) redução ou inibição da ativi-dade de receptores de H3; ou (3) redução ou inibição da expressão de receptores de H3. Em uma outra concretização não limitante, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da invenção que, quando administrada a uma célula, ou a um tecido, ou a um material biológico não celular, ou a um meio é eficaz a pelo menos redução parcial ou inibição a atividade de receptores de H3; ou pelo menos redução parcial ou inibição da expressão de receptores de H3.
[273] Como usado aqui, o termo "indivíduo" se refere a um ani mal. De preferência, o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelha, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e semelhantes. Em uma concretização preferida, o indivíduo é um ser humano.
[274] Como usado aqui, o termo "inibição" ou "inibição" se refere à redução ou supressão de uma dada condição, sintoma ou desordem ou doença, ou uma doença significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.
[275] Como usado aqui, o termo "tratamento" ou "tratamento" de qualquer doença ou desordem se refere em uma concretização, a me-lhoramento a doença ou desordem (isto é, dimimuição ou aprisionamento ou redução do desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos). Em uma outra concretização "tratamento" ou "tratamento" se refere ao alívio ou melhoramento de pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que não podem ser discerníveis pelo paciente. Em ainda uma outra concretização, "tratamento" ou "tratamento" se refere a modulação da doença ou desordem, ou fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiolo- gicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda uma outra concretização, "tratamento" ou "tratamento" se refere a prevenção ou retardo do início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou desordem.
[276] A composição farmacêutica ou combinação da invenção pode estar em dosagem unitária de cerca de 1 a 1000 mg do(s) ingre- diente(s) ativo(s) para um indivíduo de cerca de 50 a 70 kg, ou cerca de 1 a 500 mg ou cerca de 1 a 250 mg ou cerca de 1 a 150 mg ou cerca de 0,5 a 100 mg, ou cerca de 1 a 50 mg do ingrediente ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou as suas combinações, é dependente da espécie do indivíduo, do peso do corpo, da idade e da condição individual, da desordem ou da doença ou da sua severidade a ser tratada. Um médico, clínico ou veterinário de habilidade comum pode prontamente determinar a quantidade eficaz de cada dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso d desordem ou da doença.
[277] As propriedades de dosagem citadas acima são testes in vitro e in vivo demonstráveis usando-se vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, macacos ou órgãos isolados, tecidos e suas preparações. Os compostos da invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, de preferência soluções aquosas, e in vivo ou enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou e solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre cerca de concentrações de 10-3 molares e 10-9 molares. Uma quantidade te- rapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da rota de ad-ministração, entre por exemplo, cerca de 0,001 a 500 mg/kg, ou entre por exemplo, cerca de 0,1 a 100 mg/kg.
[278] A atividade de um composto da invenção pode ser avaliada por métodos in vitro & in vivo descritos aqui.
[279] O composto da invenção pode ser administrado ou simulta- neamente com, ou antes ou depois, pelo menos um outro agente tera- pêutico. O composto da invenção pode ser administrado separadamente, pelas rotas iguais ou diferentes de administração, ou junto na mesma composição farmacêutica.
[280] Os seguintes Exemplos illustram a invenção, mas não a limitam.
[281] Abreviações:
[282] BINAP (+/-)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila
[283] Boc carbonato de di(terc-butila)
[284] BTC trifosgênio
[285] DCM diclorometano
[286] DIPEA isopropiletilamina) N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (Di-
[287] DMAP 4-Dimetilaminapiridina
[288] EA acetato de etila
[289] h hora(s)
[290] HPLC cromatografia líquida de alta pressão
[291] líquida LCMS espectrometria de massa de cromatografia
[292] MeOH metanol
[293] min minuto(s)
[294] clear RMN espectrometria de ressonância magnética nu-
[295] tiva HPLC-prep cromatografia líquida de alta pressão prepara-
[296] Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
[297] Rt tempo de retenção
[298] rt temperatura ambiente
[299] t-BuOK terc-butanolato de potássio
[300] TEA trietilamina
[301] TFA ácido trifluoroacético
[302] THF tetraidrofurano
[303] Condições de LCMS (% = por cento em volume): Sistema de Agilent 1200 HPLC / 6110 SQ; Fase móvel: A: água (NH4 HCO3 a 10 mM) B: Acetonitrila; Gradiente: 5% de B por 0,2 min, aumento para 95% de B no período de 1,2 min; 95% de B por 1,5 min, de volta para 5% de B no período de 0,01 min; taxa de fluxo: 1,8 mL/min; Coluna: XBridge C18, 4,6*50 mm, 3,5 um; Temperatura de forno: 50oC.
[304] Instrumentos de 1H RMN: Bruker AVANCE III (500 MHz), Bruker AVANCE III (400 MHz) Exemplos: Exemplo 1.1: 1-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutila piperazina-1-carboxilato (Método A)
a) terc-Butil 4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato 
[305] A uma solução do composto terc-butil piperazina-1- carboxilato (37,2 g, 200 mmoles) em ClCH2CH2Cl (500 mL) foram adi-cionados ciclobutanona (21 g, 300 mmoles) e NaBH(OAc)3 (84,8 g, 400 mmoles). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h, foi bruscamente resfriada com Na2CO3 aq. sat. (500 mL) e foi extraída com DCM (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), foram secas, foram filtradas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado de terc-butil 4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato (48 g, 100%) [LCMS: Rt= 1,67 min, m/z 241,2 (M+H)+]. b) Cloridrato de 1-ciclobutilpiperazina
[306] À mistura de terc-butil 4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato (48 g, 200 mmoles) em MeOH (100 mL) foi adicionado HCl a 2,0 M em MeOH (400 mL) cuidadosamente a 0°C. a mistura foi agitada a tempe-ratura ambiente por 5 h, foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado cloridrato de 1-ciclobutilpiperazina (35 g, 82%) [LCMS: Rt= 0.94 min, m/z 141.3 (M+H)+]. c) 6-(4-hidroxipiperidin-1 -il)piridazin-3(2H)-ona
[307] A uma solução de 6-cloropiridazin-3(2H)-ona (2,6 g, 20 mmoles) em DIPEA (30 mL) foi adicionado piperidin-4-ol (2.4 g, 20 mmoles) e a mistura foi agitada a 120 C por 8h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi ulteriormente purificado por cromatografia de sílica gel (DCM/MeOH=20/1) para fornecer o composto de título (3,9 g, 100%) como um sólido amarelo. [LCMS: Rt = 0,77 min, m/z 196,2 (M+H)+]. d) carbonato de 4-nitrofenil 1-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin- 4-ila
[308] A uma solução de 6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridazin-3(2H)- ona (3,9 g, 20 mmoles) em piridina (10 mL) foram adicionados DIPEA (38,7g, 30,0 mmoles) e cloridrato de 4-nitrofenil carbono (6,03 g, 30 mmoles) e a mistura resultante foi agitada a 30 C por 2h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro- matografia de sílica gel (DCM para DCM/ MeOH= 20/1) para fornecer o composto de título (3,3 g, 46%) como um sólido branco. [LCMS: Rt=1,47 min, m/z 361,1 (M+H)+]. e) 1 -(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina- 1-carboxilato
[309] A uma solução de carbonato de 4-nitrofenil 1-(6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-ila (440 mg, 1,22 mmoles) em DCM (20 mL) foram adicionadas TEA (616 mg, 6,1 mmoles) e 1- ciclobutilpiperazina (388 mg, 1,83 mmoles). A mistura resultante foi agitada a 30 C por 2h antes que ela fosse concentrada até a secura. O composto de título foi obtido como um sólido branco depois da cro- matografia de sílica gel (DCM/MeOH=50/1 a 5/1) (410 mg, 93%). [1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,20 (s, 1H), 7,20 (d, J=10 Hz, 1H), 6,87 (d, J=10 Hz, 1H), 4,87~4,92 (m, 1H), 3,45~3,50 (m, 6H), 3,16~3,23 (m, 2H), 2,68~2,76 (m, 1H), 2,29 (br, 4H), 1,72~2,07 (m, 10H); LCMS: Rt= 1,36 min, m/z 362,3 (M+H)+]. Exemplo 1.2: 1 -(1 -metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- isopropilpiperazina-1-carboxilato
a) 6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona 
[310] A uma solução de 6-cloropiridazin-3(2H)-ona (780 mg, 6 mmoles) em CH3CN (40 mL) foram adicionados Cs2CO3 (3,9 g, 12 mmoles) e CH3I (1 mL, 12 mmoles) e a mistura de reação foi agitada a 70 C de um dia para o outro. Sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano / EA = 3/1) para fornecer o composto de título como um óleo laranja (6,5 g, 75%). [LCMS: Rt =1,43 min, m/z 145,1 (M+H)+]. b) 6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona
[311] A uma pasta de 6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1 g, 6,94 mmoles) em DIPEA (20 mL) foi adicionado piperidin-4-ol (0,84 g, 8,33 mmoles) e a mistura de reação foi agitada a 120 C de um dia para o outro. A mistura resultante foi diluída com água (30 mL) e foi extraída com DCM (3x30 mL) para remover impurezas. A fase aquosa foi con-centrada até a secura para fornecer o composto de título como um sólido amarelo (1,2 g, 83%). [LCMS: Rt =1,07 min, m/z 210,1 (M+H)+]. c) 1 -(1 -metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-nitrofenil carbonato
[312] A uma solução de 6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona (1,46 g, 7 mmoles) em DCM (20 mL) fora adicionados 4- nitrofenil carbonocloridato (2,11 g, 10,5 mmoles) e DIPEA (1.81 g, 14 mmoles) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com DCM (20 mL), foi lavada com água (3x15 mL) e a camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto de título como um sólido amarelo (1.2 g, 46%). [LCMS: Rt =1,54 min, m/z = 375,1 (M+H)+]. d) 1 -(1 -metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-iso-propil- piperazina-1 –carboxilato
[313] A uma solução de carbonato de 1-(1-metil-6-oxo-1, 6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-nitrofenila (1,2 g, 3,2 mmoles) em DCM (20 mL) foram adicionadas 1-isopropilpiperazina (0.,6 g, 4,8 mmoles) e TEA (5 mL) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então lavada com Na2CO3 saturado (3x30 mL), foi seca e foi concentrada para dar um produto bruto, que foi purificado cromatografia de sílica gel (PE / EA =1/1) para fornecer o composto de título como um sólido branco (0,48 g, 41%). [1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,13~7,10 (d, J=10, 1H), 6,86~6,84 (d, J=10, 1H), 4,92~4,88(m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,51~3,46 (br, 6H); 3,22~3,16 (m, 2H); 2,74~2,70 (m, 1H), 2,49 (br, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,04 (d, 6H); LCMS Rt=1,40 min, m/z 364,2 (M+H)+]. Exemplo 1.5: 1 -(1 -metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato
a) 1 -(1 -metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-piperidin-4-il-4-ciclobutil- piperazina-1 –carboxilato 
[314] A uma solução de carbonato de 1-(1-metil-6-oxo-1, 6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-nitrofenila (101 mg, 0,27mmoles) em 8 mL de DCM, foi adicionado DIEA (105 mg, 0,81 mmoles) e 1- ciclobutilpiperazine (56 mg, 0,40 mmoles). A mistura foi agitada a tem-peratura ambiente de um dia para o outro antes que ela fosse diluída com 30 mL de água, foi extraída com DCM (3*25mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de Flash (Biotage, coluna de fase reversa C-18, MeOH/H20 = 5%-95%, 0,5% de NH4 OH) para fornecer 20 mg do composto desejado como um sólido branco. [1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,12 (d, J=10, 1H), 6,85 (d, J=10, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 6H), 3,23-3,17 (m, 2H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,30 (b, 4H), 2,08-1,97 (m, 4H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 4H); LCMS Rt = 1,44 min, m/z 376,3(M+H)+]. Exemplo 2: Síntese de carboxilato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropirimidin- 4-il)piperidin-4-il-4-isopropilpiperazina-1- (Método B)
a) terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato 
[315] A uma solução de terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (10 g, 50 mmoles) em CH3OH (100 mL) foi adicionado NaBH4 (5,7 g, 150 mmoles) em porções cuidadosamente e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. A reação foi bruscamente resfriada por despejamento cuidadoso para dentro de água gelada (100 mL) e solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi neutralizada para pH =7 com HCl a 1 N e foi extraída com DCM/MeOH (5x60 mL, v/v = 10/1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), foram secas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto (9,8 g, 97%) como um sólido branco. [LCMS: Rt = 1,36 min, m/z 146,1 (M-Bu+H)+]. a) 1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il-4-isopropilpiperazina-1 -carbo- xilato
[316] A uma solução de terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (4,4 g, 21,9 mmoles) em DCM (100 mL) foram cuidadosamente adicio-nados DMAP (5,3 g, 43,8 mmoles) e trifosgênio (3,2 g, 10,95 mmoles) em porções. Depois da agitação a temperatura ambiente por 2h, 1- isopropilpiperazina (3,3 g, 26 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. A reação foi bruscamente resfriada com solução de NH4 Cl saturada (100 mL) e a mistura foi extraída com DCM (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4 Cl saturada (2x100 mL) e salmoura (50 mL) sequencialmente, foram secas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título como um sólido branco (7,7 g, 99%), [LCMS: Rt=1,67min, m/z 356,3 (M + H)+]. b) piperidin-4-il-4-isopropilpiperazina-1 –carboxilato
[317] A uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il-4- isopropil piperazina-1-carboxilato (7,7 g, 21,7 mmoles) em DCM (30 mL) foi adicionada TFA (10 mL) e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvidos e DCM/MeOH (100 mL, v/v = 10/1). Então pó Na2CO3 foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2h. Na2CO3 em excesso foi removido por filtração e a torta foi lavada com DCM (2x100 mL). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado como um óleo amarelo (5,5 g, 100%). [LCMS: Rt =1,12 min, m/z 256,2 (M+H)+]. c) 1 -(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)piperidin-4-il-4-isopropilpiperazina-1 – carboxilato
[318] A uma solução de 4-bromopiridin-2(1H)-ona (173 mg, 1,0 mmoles) em TEA (10 mL) foi adicionado piperidin-4-il-4- isopropilpiperazina-1-carboxilato (255 mg, 1.0 mmoles) e a mistura foi agitada a 100 C por 16 h. Depois do resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL) e a mistura foi lavada com solução de NaHCO3 saturada (2x30 mL). A camada orgânica foi seca efoi concentrada para fornecer o produto bruto (348 mg, 100%), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem outra purificação. [LCMS: Rt = 1,27 min, m/z 349,2 (M+H)+]. d) 1 -(1 -metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-4-il)piperidin-4-il-4-isopropil- piperazina-1 -carboxilato
[319] A uma solução de 1-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)piperidin- 4-il-4-isopropilpiperazina-1-carboxilato (348 mg, 1,0 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral) (200 mg, 5,0 mmoles) em porções. Depois da agitação a temperatura ambiente por 1 h, CH3I (213 mg, 1,5 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. A reação foi bruscamente resfriada com água (30 mL), foi extraída com DCM (3x30 mL), foi seca e foi concentrada para dar um produto bruto, que foi ulteriormente purificado por HPLC-prep para fornecer o composto de título como um sólido branco (110 mg, 30%). [1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,90 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 5,77 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,89~4,94 (m, 1H), 3,47~3,52 (m, 6H), 3,44 (s, 3H), 3,20~3,25 (m, 2H), 2,68~2,73 (m, 1H), 2,47 (br, 4H), 1,92~1,98 (m, 2H), 1,69~1,76 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,5 Hz, 6H); LCMS: Rt= 1,31 min, m/z 363,3 (M+H)+]. Exemplo 3: 1-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)piperidin-4-il-4- isopropilpi- perazina-1-carboxilato (Método C)
a) 2-(benzilóxi)-5-bromopiridina 
[320] A uma solução de 5-bromopiridin-2(1H)-ona (1,28 g, 7,36 mmoles) e Ag2CO3 (3 g, 11,04 mmoles) em tolueno (50 mL) foi adicionado (bromometil)benzeno (1,25 g, 7,36 mmoles) gota a gota e a mistura de reação foi agitada a 100 C de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada curta de sílica gel e foi lavada com DCM. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto de título como um óleo amarelo claro (1,8 g, 95%). b) 1 -(6-(benzilóxi)piridin-3-il)piperidin-4-il-4-isopropilpiperazina-1 -carbo- xilato
[321] A uma solução de 2-(benzilóxi)-5-bromopiridina (1,5 g, 5,6 mmoles), piperidin-4-il-4-isopropilpiperazina-1-carboxilato (2,15 g, 8,4 mmoles) em tolueno (30 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (1,57 g, 2,2 mmoles), BINAP (2,79 g, 4,4 mmoles) e t-BuOK (3,78 g, 33,8 mmoles). A reação foi agitada sob a irradiação de microonda a 120 C por 20 min. A mistura foi diluída com EA (100 mL) e foi lavada com água (3x50 mL). A fase orgânica foi separada, foi seca e foi concentrada até a secura. O resíduo foi levado para dentro de HCl diluído (pH=1, 100 mL) e a mistura foi extraída com DCM (3x100 mL) para remover impurezas. A fase aquosa foi tornada básica (pH=9-10) com Na2CO3 sólido foi extraída com DCM (3x100mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, foram concentradas e foram purificadas por cromatogra- fia de sílica gel (EA/MeOH=50/1) para dar o composto de título como um sólido branco (500 mg, 20%). [LCMS: Rt=2,09 mim, m/z 439,3 (M+H)+]. c) 1-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)piperidin-4-il-4-isopropilpiperazina- 1- carboxilato
[322] A uma suspensão de 1-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-piperidin-4- il-4-isopropilpiperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,46 mmoles) em MeOH (10 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (200 mg) e a mistura foi hi- drogenada (balão de hidrogênio) a temperatura ambiente por 10 min. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto desejado foi obtido como um sólido branco depois da purificação de HPLC-prep (40 mg, 25%). [1H RMN (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 7,50 (dd, J=10Hz, J2=3,2Hz, 1 H), 6,81 (d, J=3,2Hz,1 H), 6,41 (d, J=10Hz, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 3,45 (br, 4 H), 3,00 (m, 2 H), 2,75 (m, 3 H), 2,59 (m, 4 H), 1,90 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,02 (d, J=6,4Hz, 6H); LCMS: Rt =1,37 min, m/z 349,2 (M+H)+].
[323] Tabela 1 mostra compostos da Fórmula (I). Exemplos 1.1 a 1.6 foram sintetizados de acordo com o Método A; Exemplos 2.1 a 2.3 foram sintetizados de acordo com Método B; Exemplo 3.1 foi sintetizado de acordo com Método C. Tabela 1:
[324] A potência de compostos da invenção como antagonistas de receptor de H3 pode ser avaliada por medição do bloqueio de produção de cAMP mediada por (R)-alfa-metilistamina utilizando um kit de LANCE Ultra cAMP (PE #TRF0263) em células de CHO que expressam receptores de H3 humanos (GenBank: BC096840; Strausberg RL e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99(26), 16899-16903; 2002). Protocolo:
[325] 1. Preparação do tampão de estimulação (30 mL): 29.4 mL de HBSS (GIBCO #14025), 150 μl de HEPES a 1 M (GIBCO #15630), 30 μl de IBMX a 500 mM (CALBIOCHEM #410957) e 400 μl de 7,5% de BSA (GIBCO #10438-026).
[326] 2. Preparação de placa de ensaio: Diferentes concentra ções dos compostos da invenção (0,01 - 1000 nM), controles positivos a H3 e padrões de calibração de cAMP; Forskolin a 3 mM (CALBIO- CHEM #344270); (R)-alfa-metilistamina a 5 μM (agonista de receptor de H3); 1% DMSO (SIGMA #D2650); volume total: 95 nl.
[327] 3. Preparação da solução de célula: Coletar células com tampão de estimulação, densidade final: 100,000 células/mL.
[328] 4. Reação: (a) transferir 10 μl de solução de célula para placa de ensaio, (b) centrifugar a 600 rpm por 3 min e incubar 50 min a temperatura ambiente, (c) adicionar 5 μL de solução de traçador de 4X Eu-cAMP (60 μl de solução de estoque de traçador de Eu-cAMP + 2,94 mL de tampão de detecção de cAMP) e 5 μL de solução de anticAMP de 4X ULightR (20 μl de solução de estoque de traçador de Eu- cAMP + 2,98 mL de tampão de detecção de cAMP) para placa de ensaio.
[329] 5. Placa de leitura em EnVision: energia de flash: 100%; filtro de excitação: 111 UV2 320; filtro de emissão: 203 (Eu 615) e 205 (APC 665); número de flashes a laser: 20; janela: 100 μs; módulo de espelho de laser: 445 ou 446; ciclo de laser: 16,600 μs.
[330] 6. Análise de dados por GraphPad Prism: log (concentração de composto) vs. resposta; inclinação variável.
[331] A afinidade de compostos da invenção para o receptor de H3 pode ser avaliada por medição do deslocamento da ligação do ra- dioligante [3H]-N-α-Metilistamina (PerkinElmer, # NET1027250UC) a membranas contendo Receptores de H3 humanos (PerkinElmer, # ES- 392-M400UA; GenBank: NM_007232.2; Hill SJ e outros, International Union of Farmacology XIII. Classification of histamina receptors, Far- macol Rev, 49(3), 253-278, 1997).
[332] 1. Preparação de tampão de ensaio de ligação (500 mL): 25 mL de Tris-HCl a 1 M pH 7.5 (Invitrogen, # 15567-027), 2,5 mL de MgCl2 a 1 M (Sigma, # M1028-100ML), 472,5 mL ddH20.
[333] 2. Diluição em série do composto: Diluição foi realizado por BioTek Precision sobre placa de diluição de composto. Concentrações de compostos começam a 5 ou 10 μM, titulações de dose de 10 pontos com 3 ou 5 vezes diluições em série.
[334] 3. Preparação de 2x solução de membrana (25 mL): 1,25 mL de estoque de receptor de H3 de histamina humano, 23,75 mL de tampão de ensaio.
[335] 4. Preparação de 2x solução de [3H]-N-α-metilistamina (25 mL): 4,27 μl de estoque de [3H]-N-α-metilistamina, 25 mL de tampão de ensaio.
[336] 5. Agrupar reação de ligação: (a) transferir 1 μl de solução de composto, 1 μl de 100% de DMSO e 1 μl (R)(-)-α-Metilistamina a 1 M (Sigma, # H128) para a placa de reação a temperatura ambiente, (b) transferir 50 μl de 2x solução de proteína para a placa de reação, (c) transferir 49 μl de solução de 2x radioligante para a placa de reação (placa de EIA/RIA de 96 cavidades Corning; Sigma, # CLS3797).
[337] 6. Cover a placa de reação com uma película A TopSealR (Perkin Elmer, #6005185) e incubar a 28 °C por 120 min. Equilibrar Zeba Spin Desaling Plates (Thermo Scientific, # 89808) para a temperatura ambiente por 120 min.
[338] 7. Remover o material de selamento a partir do fundo da placa de filtração. Colocar a placa sobre uma placa de lavagem. Cen-trifugar a 1000 g por 2 min para remover o tampão de armazenagem a temperatura ambiente.
[339] 8. Transferir 70 μl de reação de ligação da placa de reação nas placas de filtração. Colocar as placas de filtração sobre o topo da placa de coleta. Centrifugar o conjunto de placas a 1000 g por 2 min para coletar a proteína com radioligante ligado. Adicionar 200 μl de Mi- croscint-40 (PerkinElmer, # 6013641-1L) a cada cavidade da placa de coleta. Cobrir as placas com uma película A TopSealR.
[340] 9. Ler as placas sobre Wallac Microbeta Trilux 2450, Con juntos de instrumento: modo de montagem: CPM, tempo de contagem: 2 min.
[341] 10. Análise de dados: GraphPad Prism: log (concentração de composto) vs. resposta; inclinação variável. O Ki é calculado com base em Chang e Prusoff: Ki = IC50/{1+([radioligante]/Kd)}
[342] Tabela 2 representa valores de Ki a partir das avaliações de potência/afinidade descritas acima dos compostos da invenção contra receptores de H3 humanos. Tabela 2:
[343] Compostos da invenção foram dissolvidos em 20% de 2- hidroxil-beta-ciclodextran (HBC) e então foram sonicados brevemente até que haja pouca ou nenhuma suspensão na solução. Animais (ratos Sprague-Dawley machos na idade de 8 semanas) foram oralmente administrados dosadamente com compostos de teste por 1 hora ou outra mais longas de pontos de tempo antes que eles fossem sacrificados usando-se CO2.
[344] Coleta de amostra de sangue: Um furo cardíaco foi realiza do para coletar amostra de sangue a partir da cavidade cardíaca. O sangue coletado foi imediatamente misturado com EDTA-K2 de 20 μl/mL para evitar coágulo de sangue. As amostras de sangue nos tubos foram então centrifugados (15 mim, 6000 rpm) e o plasma foi transferido para novos tubos e então temporariamente foi mantido até que eles fossem armazenados em um congelador a -70°C.
[345] Coleta de CSF: amostras de CSF foram tiradas do forame magno do animal (usando-se uma agulha intravenosa # 0,5), e a amostra de CSF foram mantidas em gelo seco.
[346] Coleta de tecido cerebral: O cérebro de rato foi tirado do crânio e foi enxaguado com primeiramente solução salina gelada. O córtex frontal foi separado do resto do cérebro no topo de uma placa de Petri com gelo por baixo. O peso úmido do córtex frontal foi pesado e foi registrado imediatamente. A amostra de córtex frontal foi então mantida em gelo seco até eles fossem transferidos para um congelador a -70°C.
[347] Métodos bioanalíticos para tele-metil histamina e compostos: • Instrumento: Agilent 6410, espectrômetro de massa quadrupolo triplo • Matriz: plasma de rato, homogeneizado de córtex frontal e fluido cerebroespinhal (CSF) • Análito: compostos de H3. • Padrão interno: Dexametasona
[348] Condições de HPLC fase móvel A: H20- 0,1% de NH3H20: Fase móvel B: MeOH- 0,1% de NH3^H20 Coluna: Ultimate XB-C18 (2,1x50 mm, 5 μm) taxa de fluxo: 0.45 mL/min, temperatura: 40°C
[349] Condições de MS: ESI: ferro positivo Detecção de MRM Dexametasona: [M+H] + m/z 393,3^373,2; CE:4; Fragmen- tador:110
[350] Preparação de amostra:
[351] Córtex Frontal: a amostra de cérebro foi homogeneizado por 2 min com 3 volumes (v/w) de solução de homogeneização (EtOH:PBS = 85:15), e então foi centrifugada a 12.000 rpm por 5 min. O sobrenadante de 30 μL de amostra de homogeneizado de cérebro foi adicionado com 30 μL do padrão interno (Dexametasona, 300ng/mL) e então foi seguido por 150 μL de ACN para a precipitação de proteína. A mistura foi turbilhonada por 2 min e foi centrifugada a 12000 rpm por 5 min. O sobrenadante de 5 μL foi injetado sobre LC- MS/MS para análise.
[352] Plasma e CSF: uma alíquota de 30 μL de amostra foi adici onada com 30 μL do padrão interno (300 ng/mL de Dexametasona) e então seguido por 150 μL de ACN para a precipitação de proteína. A mistura foi turbilhonada por 2 min e foi centrifugada a 12000 rpm por 5 min. O sobrenadante de 5 μL foi injetado sobre LC-MS/MS para análise analysis.
[353] Tabela 3 dados representam a partir das medições do nível de tele-metilistamina no cérebro. Tabela 3:
[354] Animais: Ratos Sprague-Dawly machos (280-320 g) foram abrigados individualmente sob uma temperatura ambiente de 22 ± 0,5°C com uma umidade relativa de 60 ± 2% e um ciclo automaticamente controlado 12 h claro/12 h escuro (luz acesa a 07:00, intensidade de iluminação ~ 100 lux). Os animais tinham livre acesso a comida e água.
[355] Planejamento de registro de EEG, Registro Poligráfico e Analise do Estado de Vigilância: Sob anestesia pentobarbital (50 mg/ kg, i.p.), ratos foram cronicamente implantados com eletrodos de EEG e electromiograma (EMG) para registros polissomográfico (Huang e outros, J Neurosci, 23, 5975-5983, 2003). Dois parafusos de aço inoxidável (1 mm de diâmetro) de electrodos de EEG (o primeiro parafuso: anteroposterior (AP), +2 mm; esquerdo-direito (LR), -2 mm; e o segundo: AP, -2 mm; LR, -2 mm, AP da bregma, LR da lambda) e um eletrodo de referência (oposto ao lado do parafuso de EEG, AP, +3 mm; LR, 3 mm) fora cirurgicamente implantados e 3 parafusos de aço inoxidável para fixação ao crânio. Dois fios revestidos com Teflon, de aço inoxidável isolados foram bilateralmente colocados tanto nos músculos trapézio quanto serviam como eletrodos EMG para ratos. Todos os electrodos estavam ligados um micro conector e fixados ao crânio com cimento dental.
[356] Os registros de EEG e EMG foram realizados por meio de um anel deslizante foram projetados de modo que o movimento com- portamental do rato não seria restrito. Depois de um período de registro de 8 dias, os ratos foram abrigados individualmente em barris transparentes e foram habituados ao cabo de registro por 3 a 4 dias antes do registro poligráfico.
[357] Para o estudo de ciclos de sono-vigília simultâneos, cada animal foi registrado por 24 h início a 19:00 P.M., o deslocamento de período de luz. Os animais então entraram na fase farmacológica do estudo, em que parâmetros de sono-vigília foram registrados por 72 h. Os dados coletados durante as primeiras 24 h também serviram como dados de comparação de linha de base para o segundo dia da experiência.
[358] Sinais de EEG e EMG corticais foram ampliados, foram fil trados (EEG, 0,5-30 Hz; EMG, 20-200 Hz), foram digitalizados em uma taxa de amostragem de 128 Hz, e foram registrados por uso de SO-NOSIGN (Kissei Comtec, Nagano, Japan). Quando registros poligráfi- cos, completos foram automaticamente classificados offline por períodos de 4 seg como despertar, REM, e sono NREM por SonoSign de acordo com critérios padrão (Huang e outros, Nat Neurosci, 8, 858859, 2005). Como uma etapa final, estágios de sono-despertar definidos foram examinados e foram corrigidos, se necessário. Curva de densidade de potência de EEG foi representada graficamente para cada estágio durante 4 h depois da administração do fármaco. A potência de cada "bin" 0,25 Hz foi tirada a média através do sono ou do despertar e foi normalizada como um grupo por cálculo da percentagem de cada "bin" a partir da potência total (0,25 a 25 Hz).
[359] Tratamentos farmacológicos: compostos testados, cafeína (composto de referência positivo) ou compostos da invenção foram preparados em 20% de 2-hidroxil-beta-ciclodextrano (HBC). No dia tratado com veículo, a todos os animais foram administrados com veículo a 9:00 A.M. No dia tratado com fármaco, o composto de teste, cafeína, ou veículo foi dado a 9:00 A.M. Aqui em seguida, registro contínuo foi mantido pelo terceiro dia. O volume foi injetado oral, ou intrape- ritonealmente a 2 mL/kg. Grupos separados de ratos foram usados para cada dose (n=8 ratos por grupo).
[360] Mudanças de curso de tempo nas quantidades de sono- vigília, número de transição de estágio de sono/vigília, bem como número e duração de turnos de sono/vigília nas fases claro/escuro, foram analisadas pelo teste de T emparelhado, cada animal servindo como seu próprio controle.
[361] Tabela 4 representa dados a partir de medições do aumen to de percentagem na vigília nos ratos. Dados são dados para as primeiras 4 horas depois da administração do composto oral. Tabela 4:
*p < 0,5, ** p < 0.01 (comparação com grupo de veículo)
[362] Em uma concretização, a invenção provê um método de inibição Receptores de H3 em um indivíduo, em que o método compreende administração ao indivíduo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da Fórmula I ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável.
[363] Em uma outra concretização, a invenção provê um método de tratamento de uma desordem ou uma doença em um indivíduo mediado por receptores de H3, em que o método compreende administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. De preferência a dita desordem ou a dita doença é selecionada de narco- lepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Síndrome de Tourette; e desordem de hiperativi- dade de déficit de atenção; muito especialmente narcolepsia.
[364] Em ainda uma outra concretização, a invenção provê o uso de um composto da Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma desordem ou doença em um indivíduo mediado por receptores de H3.
[365] Em ainda uma outra concretização, a invenção provê o uso de um composto da Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma desordem ou doença em um indivíduo caracterizado por uma atividade anormal de Receptores de H3. De preferência a dita desordem ou a dita doença é selecionada de narco- lepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Síndrome de Tourette; e desordem de hiperativi- dade de déficit de atenção; muito especialmente narcolepsia.
[366] Em ainda uma outra concretização, a invenção provê o uso de um composto da Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de de uma desordem ou doença em um indivíduo associada a irregularidades da transmissão de sinal modulada por receptor de H3. De preferência a dita desordem ou a dita doença é selecionada de narcolepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Síndrome de Tourette; e Desordem de hiperatividade de déficit de atenção; muito especialmente nar- colepsia.
[367] A presente invenção também se refere a formas sólidas de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato e à composições farmacêuticas compreendendo them, e ao seu uso como medicamentos.
[368] O composto 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato da Fórmula IA
é descrito aqui mais acima.
[369] Critérios de seleção para formas sólidas dependendo das indicações e rota(s) planejadas de administração. Para uma indicação doe CNS, tal como narcolepsia, com uma rota oral considerada de administração é importante para, por exemplo, alcançar uma boa bio- disponibilidade de absorção/oral. Especialmente formas sólidas adequadas são formas cristalinas tendo uma baixa higroscopia, uma alta solubilidade aquoso, um alto ponto de fusão e não existem nas múltiplas formas (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Outros parâmetros relevantes são aspectos seguros (por exemplo, baixa toxicidade), estabilidade em grandes quantidades, compatibilidade com excipientes, pH de solução aquosa, boa morfologia e fácil manipulação.
[370] A invenção provê a forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma sólida. A invenção ulteriormente provê um sal de 1-(1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1- carboxilato na forma sólida, em que o dito sal é o citrato, cloridrato, fumarato, adipato, maleato ou sebacato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato. A não ser que de outra maneira especificado, a dita forma livre ou o dito sal junto será aqui em seguida chamado de s "Forma sólida da invenção".
[371] Como usado aqui "forma sólida" pode incluir hidratos e sol- vatos.
[372] Como usado aqui "forma cristalina" se refere a uma forma sólida de uma molécula, átomo e/ou íon, em que seus átomos consti- tuintes, moléculas e/ou íons estão dispostos em um padrão de repetição ordenado que se prolonga em todas as três dimensões espaciais.
[373] Como usado aqui "polimorfo" se refere formas cristalinas tendo a mesma composição química mas diferentes disposições espaciais das moléculas, átomos e/ou íons formando o cristal.
[374] Como usado aqui "forma amorfa" se refere a uma forma sólida de uma molécula, átomo e/ou íon que não é cristalino. Um sólido amorfo não exibe um padrão de difração de raios X definitivo.
[375] Como usado aqui "solvato" se refere a uma forma, por exemplo, uma forma cristalina, de uma molécula, átomo e/ou íons que ulteriormente compreende moléculas de um solvente ou solventes in-corporados na estrutura sólida, por exemplo, estrutura de rede cristalina. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes em uma disposição regular e/ou uma disposição não ordenada. O solvato pode compreender ou uma quantidade estequiométrica ou não este- quiométrica das moléculas de solvente. Por exemplo, um solvato com uma quantidade não estequiométrica das moléculas de solvente pode resultar da perda parcial de forma de solvente do solvato. Solvatos podem ocorrer como dímeros ou oligômeros compreendendo mais do que uma molécula de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato dentro de uma estrutura de rede cristalina.
[376] Como usado aqui "substancialmente pura", quando usado em referência a uma forma sólida, significa um composto, por exemplo, um sal (tal como o citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin- 3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato), tendo uma pureza mais do que 90% em peso, incluindo mais do que 90 , 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, e 99% em peso, e também incluindo igual a cerca de 100% em peso do composto, por exemplo, do citrato de 1-(1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1- carboxilato, com base no peso da forma sólida. O material restante na forma sólida pode compreender, por exemplo, impurezas de reação e/ou impurezas de processamento que resultam de sua preparação e/ou - se aplicável - outra(s) forma(s) do composto. Por exemplo, uma forma cristalina do citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato pode ser considerado substancialmente pura pelo fato de que ela tem uma pureza maior do que 90% em peso, como medida por meio de que são conhecidas nessa tempo e em geral aceito na técnica, onde a perda restante menor do que 10% em peso do material compreende impurezas de reação e/ou impurezas de processamento.
[377] Como usado aqui "mono-" com relação a ácidos se refere a uma razão de base para ácido cerca de 1: 1.
[378] Como usado aqui "sesqui-" com relação a ácidos se refere a uma razão de base para ácido cerca de 1: 1,5.
[379] Como usado aqui "di-" com relação a ácidos se refere a uma razão de base para ácido cerca de 1:2.
[380] O termo "substancialmente o mesmo" com referência a po sições de pico de difração de raios X significa que posição e variabilidade de intensidade de pico típica são levados em consideração. Por exemplo, um versado na técnica apreciará que posições de pico (2θ) mostrarão alguma variabilidade inter-aparelho, tipicamente tanto quanto 0,2°. Além disso, aquele versado na técnica apreciará que intensidades de pico mostrarão variabilidade inter-aparelho bem como variabilidade devido a grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície de amostra preparada, e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica, e seriam apenas tomados como medição qualitativa.
[381] Em uma concretização, a forma sólida da invenção é a for- ma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato, por exemplo, na forma cristalina.
[382] Uma forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina (Forma A da forma livre) pode ser produzida a partir da cristalização por resfriamento de uma solução supersaturada do composto em acetato de etila a concentrações de cerca de 100 mg/mL. O ponto claro (temperatura em que o composto dissolverá é cerca de 35°C. O ponto de nêvoa (temperatura em que o composto cristalizará) é cerca de 4°C. O padrão de XRPD de uma amostra preparada de acordo com tal método (vide também Exemplo II.1.1) é mostrado na figura 1A. Medições foram realizadas a uma temperatura de cerca de 22°C e um comprimento de onda de raios X, À, de 1,5418Â (CuKα À=1,5418Â).
[383] Sumário do padrão de XRPD:
[384] Em uma concretização, Forma A da forma livre de 1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina- 1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD com pelo menos quatro, mais de preferência cinco, com mais preferência a totalidade dos picos a um ângulo de refração de 2 theta (2θ) de 4,9, 15,4, 16,9, 20,5, 20,8 e 24,4, ±0,2, respectivamente.
[385] Em uma concretização, forma A da forma livre de 1-(1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1- carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na Figura 1A.
[386] Forma A da forma livre mostra boa solubilidade em meio aquoso através de uma faixa de pH de cerca de 1-8. Seu ponto de fusão foi determinado por aquecimento a 10°C/minuto como sendo cerca de 123°C.
[387] Uma forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina (Forma B da forma livre) foi encontrada como descrita na seção de Exemplos (vide Exemplo II.1.2). O padrão de XRPD associado é mostrado na figura 1B. Sumário de padrão de XRPD:
[388] Em uma concretização, Forma B da forma livre de 1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina- 1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD com pelo menos quatro, mais de preferência cinco, com mais preferência todos os seguintes picos a um ângulo de refração de 2 theta (2θ) de 9,4, 11,3, 13,6, 15,0, 16,0, 16,7, 17,4, 18,3, 18,6, 19,4, 20,8, 21,7, 22,7, 23,2, 24,0, 24,6, 27,7, 27,8, 28,1, 28,7, 29,5, 29,9, 31,6, 32,5, 32,7, 33,5, 33,6, 34,3, 35,1, 35,6, 36,1, 37,0, 37,7, e 39,2, ±0,2, respectivamente.
[389] Em uma concretização, Forma B da forma livre de 1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina- 1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD com pelo menos quatro, mais de preferência cinco, com mais preferência todos os seguintes picos a um ângulo de refração de 2 theta (2θ) de 9,4, 19,4, 22,7, 23,2, 27,7 e 27,8, ±0,2, respectivamente.
[390] Em uma concretização, Forma B da forma livre de 1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina- 1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na figura 1B.
[391] Forma B da forma livre mostra boa solubilidade no meio aquoso. Seu ponto de fusão foi determinado por aquecimento a 10°C/minuto como sendo cerca de 124°C (início).
[392] Em uma concretização, a forma sólida da invenção é o sal de citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato, por exemplo, na forma cristalina.
[393] Um sal de citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina (Forma A do sal de citrato) pode ser produzido a partir de acetona/éter de dietila quando dois equivalentes de ácido cítrico são usados.
[394] It mostra boa solubilidade no meio aquoso. seu ponto de fusão foi determinado por aquecimento a 10°C/minuto como sendo cerca de 141,2°C.
[395] O padrão de difração de pó de raios X (XRPD) de uma amostra preparada de acordo com esse método (vide também Exemplo II.2.1) é mostrado na figura 2A. Medições foram realizadas a uma temperatura de cerca de 22°C e um comprimento de onda de raios X, À, de 1.5418Â (CuKα À=1,5418Â). Sumário de padrão de XRPD:
[396] Em uma concretização, Forma A do sal de citrato de 1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina- 1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD com pelo menos quatro, mais de preferência cinco, com mais preferência todos os seguintes picos a um ângulo de refração de 2 theta (2θ) de 14,0, 16,6, 17,3, 17,5, 19,4 e 24,0 ±0,2, respectivamente.
[397] Em uma concretização, Forma A do sal de citrato de 1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina- 1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na figura 2A.
[398] Análise do espectro de RMN de próton para o sal do Exem plo II.2.1 (vide a figura 2B) demonstrada uma razão de base/ácido de cerca de 1:1,5.
[399] Em uma concretização, a forma sólida da invenção é o sal de sesqui-citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin- 4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato.
[400] Em uma concretização, a forma sólida da invenção é o sal de sesqui-citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin- 4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina.
[401] Um sal de citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina (Forma B do sal de citrato) pode ser produzido a partir de acetona quando um equivalente de ácido cítrico é usado.
[402] Mostra boa solubilidade no meio aquoso. Seu ponto de fu são foi determinado por aquecimento a 10°C/minuto como sendo cerca de 172°C.
[403] O padrão de difração de raios X (XRPD) de uma amostra preparada de acordo com esse método (vide também Exemplo II.2.2) é mostrado na figura 2C. A amostra continha cerca de 1,5% de acetona residual. Medições foram realizadas a uma temperatura de cerca de 22°C e um comprimento de onda de raios X, À, de 1m5418Â (CuKα À=1,5418Â). Sumário de padrão de XRPD:
[404] Em uma concretização, Forma B do sal de citrato de 1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina- 1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD com pelo menos quatro, mais de preferência cinco, com mais preferência todos os seguintes picos a um ângulo de refração de 2 theta (2θ) de 3,2, 9,3, 10,8, 12,0, 15,1, 16,3, 16,4, 17,3, 18,3, 18,6, 19,3, 20,7, 23,3, e 23,9, ±0,2, respectivamente.
[405] Em uma concretização, Forma B do sal de citrato de 1-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina- 1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na figura 2C.
[406] Em uma concretização, a forma sólida da invenção é o sal de cloridrato de 1-(1-metil-co6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4- il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato, por exemplo, na forma cristalina.
[407] Um sal de cloridrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina (Forma A de sal de cloridrato) pode ser produzido a partir de acetona quando um equivalente de ácido clorídrico é usado.
[408] Mostra boa solubilidade no meio aquoso. Seu ponto de fu são foi determinado por aquecimento a 10°C/minuto como sendo de 249,8°C (início) com decomposição subsequente.
[409] O padrão de XRPD de uma amostra preparada de acordo com esse método (vide também Exemplo II.3.1) é mostrado na figura 3A. Medições foram realizadas a uma temperatura de cerca de 22°C e um comprimento de onda de raios X, À, de 1,5418Â (CuKα À=1,5418Â). Sumário de padrão de XRPD:
[410] Em uma concretização, Forma A do sal de cloridrato de 1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD com pelo menos quatro, mais de preferência cinco, com mais preferência todos os seguintes picos a um ângulo de refração de 2 theta (2θ) de 16,4, 17,2, 20,2, 24,2, 27,5 e 29,7 ±0,2, respectivamente.
[411] Em uma concretização, Forma A do sal de cloridrato de 1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na figura 3A.
[412] Um sal de cloridrato anidro de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina (Forma B de sal de cloridrato) pode ser produzido a partir de acetona quando dois equivalentes de ácido clorídrico são usados.
[413] Mostra boa solubilidade no meio aquoso. Seu ponto de fu são, para uma amostra armazenada a 40°C e 75% de umidade relativa por 7 dias, foi determinado por aquecimento a 10°C/minuto como sendo cerca de 250°C (início).
[414] O padrão de difração de pó de raios X (XRPD) de uma amostra preparada de acordo com esse método (vide também Exem- plo II.3.2) é mostrado na figura 3B. Medições foram realizadas a uma temperatura de cerca de 22°C e um comprimento de onda de raios X, À, de 1,5418Â (CuKα À=1,5418Â). Sumário de padrão de XRPD:
[415] Em uma concretização, Forma B do sal de cloridrato de 1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD com pelo menos quatro, mais de preferência cinco, com mais preferência todos os seguintes picos a um ângulo de refração de 2 theta (2θ) de 5,7, 9,1, 10,0, 10,7, 11,9, 13,3, 13,7, 15,4, 15,9, 16,5, 16,8, 17,1, 18,3, 18,7, 19,5, 20,0, 20,7, 23,6, 24,2, 25,0, 25,4, 26,9, 27,0, 27,7, 29,4, 30,1, 31,9, e 32,7, ±0,2, respectivamente.
[416] Em uma concretização, Forma B do sal de cloridrato de 1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na figura 3B.
[417] Em uma concretização, a forma sólida da invenção é o sal de fumarato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il- 4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato, por exemplo, na forma cristalina.
[418] Um sal de fumarato anidro de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina (Forma A de sal de fumarato) pode ser produzido a partir de metanol/acetona como descrito no Exemplo 4.1 quando um equivalente de ácido fumárico é usado.
[419] Mostra boa solubilidade no meio aquoso. Seu ponto de fu são foi determinado por aquecimento a 10°C/minuto como sendo cerca de 156°C.
[420] O padrão de difração de pó de raios X (XRPD) de uma amostra preparada de acordo com esse método (vide também Exemplo II.4.1) é mostrado na figura 4A. Medições foram realizadas a uma temperatura de cerca de 22°C e um comprimento de onda de raios X, À, de 1.5418A (CuKα À=1,5418Â). Sumário de padrão de XRPD:
[421] Em uma concretização, Forma A do sal de fumarato de 1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD com pelo menos quatro, mais de preferência cinco, com mais preferência todos os seguintes picos a um ângulo de refração de 2 theta (2θ) de 6,5, 10,1, 10,7, 12,4, 13,0, 13,9, 16,7, 16,8, 17,2, 17,7, 18,8, 20,2, 20,5, 21,6, 21,9, 22,1, 23,1, 23,4, 25,0, 25,1, 25,4, 26,4, 27,5, 28,0, 28,8, 29,9, 32,8, e 33,2, ±0,2, respectivamente.
[422] Em uma concretização, Forma A do sal de fumarato de 1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na figura 4A.
[423] Um sal de fumarato anidro de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina (Forma B do sal de fumarato) pode ser produzido a partir de metanol/acetona como descrito no Exemplo 4.2 quando dois equivalentes de ácido fumárico são usados.
[424] Mostra boa solubilidade no meio aquoso. Seu ponto de fu são foi determinado por aquecimento a 10°C/minuto como sendo cerca de 155°C.
[425] O padrão de difração de pó de raios X (XRPD) de uma amostra preparada de acordo com esse método (vide também Exemplo II.4.2) é mostrado na figura 4B. Medições foram realizadas a uma temperatura de cerca de 22°C e um comprimento de onda de raios X, À, de 1,5418Â (CuKα À=1,5418Â). Sumário de padrão de XRPD:
[426] Em uma concretização, Forma B do sal de fumarato de 1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD com pelo menos quatro, mais de preferência cinco, com mais preferência todos os seguintes picos a um ângulo de refração de 2 theta (2θ) de 6,4, 8,7, 10,6, 11,3, 11,8, 12,9, 13,8, 14,0, 15,7, 16,2, 16,6, 16,9, 18,7, 18,8, 19,1, 19,3, 19,7, 20,5, 21,0, 21,4, 21.9, 22,8, 23,8, 24,0, 24,4, 24,7, 25,2, 25,6, 26,0, 26,1, 27,8, 29,1, 29.5, 30,6, 31,4, 32,1, 32,7, e 35,3, ±0,2, respectivamente.
[427] Em uma concretização, Forma B do sal de fumarato de 1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na figura 4B.
[428] Formas cristalinas podem ser preparadas por uma varieda de de métodos, incluindo, por exemplo, cristalização ou recristalização a partir de um solvente adequado, sublimação, crescimento de uma fusão, transformação em estado sólido a partir de uma outra fase, cristalização a partir de um fluido supercrítico, e borrifamento de jato. Técnicas para cristalização ou recristalização de formas cristalinas a partir de uma mistura de solvente incluem, por exemplo, evaporação do solvente, diminuição da temperatura da mistura de solvente, semeadura de cristal de uma mistura de solvente supersaturada da molécula e/ou sal, secagem por congelamento da mistura de solvente, e adição de antissolventes (contra solventes) à mistura de solvente. Técnicas de cristalização de alta capacidade produzida podem ser empregadas para preparar formas cristalinas incluindo polimorfos.
[429] Cristais de fármacos, incluindo polimorfos, métodos de pre paração, e caracterização de fármaco cristais são discutidos em Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, e J.G. Stowell, 2a Edição, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).
[430] Para técnicas de cristalização que empregam solventes, a escolha de solvente ou solventes é tipicamente dependente de um ou mais fatores, tais como solubilidade do composto, técnica de cristalização, e pressão de vapor do solvente. Combinações de solventes podem ser empregadas, por exemplo, o composto pode ser solubiliza- do em um primeiro solvente para fornecer uma solução, seguido pela adição de um antissolvente para diminuir a solubilidade do composto na solução e para fornecer a formação de cristais. Um antissolvente é um solvente em que o composto tem baixa solubilidade.
[431] Em um método para preparar cristais, um composto é sus penso e/ou é agitado em um solvente adequado para fornecer uma pasta, que pode ser aquecida para promover dissolução. O termo "pasta", como usado aqui, significa uma solução saturada do composto, que pode também conter uma quantidade adicional do composto para fornecer uma mistura heterogênea do composto e um solvente a uma dada temperatura.
[432] Cristais em sementes podem ser adicionados a qualquer mistura de cristalização para promover cristalização (vide "Programmed Cooling of Batch Cristallizers," J.W. Mullin e J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377). Em geral, cristais em semente de tamanho pequeno são usados. Cristais em semente de tamanho pequeno podem ser gerados por peneiramento, moagem, ou microni- zação de cristais grandes, ou por micro-cristalização de soluções. Cuidado deve ser tomado que moagem ou micronização de cristais não resulta em qualquer mudança na cristalinidade que forma a forma de cristal desejada (isto é, mudança em amorfo ou em um outro polimorfo).
[433] Uma mistura de cristalização resfriada pode ser filtrada sob vácuo, e os sólidos isolados podem ser lavados com um solvente ade- quado, tal como solvente de recristalização frio, e foram secos sob uma purga de nitrogênio para fornecer a forma cristalina desejada. Os sólidos isolados podem ser analisados por uma técnica analítica ou espectroscópica adequada, tais como ressonância magnética nuclear de estado sólido, calorimetria de varredura diferencial, difração de pó de raios X, ou semelhantes, para garantir formação da forma cristalina preferida do produto. A forma cristalina resultante é tipicamente produzida em uma quantidade de mais do que cerca de 70% em peso de rendimento isolado, de preferência mais do que 90% em peso de rendimento isolado, com base em peso do composto originalmente empregado no procedimento de cristalização. O produto pode ser desa- glomerado por peneiramento ou peneiramento forçado, se necessário.
[434] Formas cristalinas podem ser preparadas diretamente do meio de reação do processo final para a preparação de 1-(1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1- carboxilato ou uma forma sólida da invenção. Isso pode ser alcançado, por exemplo, por emprego na etapa de processo final um solvente ou uma mistura de solventes a partir da qual a forma sólida da invenção pode ser cristalizada. Alternativamente, formas cristalinas podem ser obtidas por técnicas de destilação ou adição de solvente. Solventes adequados para essa finalidade incluem, por exemplo, solventes não polares e solventes polares, incluindo solventes polares próticos tais como álcoois, e solventes polares apróticos tais como cetonas.
[435] A presença de mais do que um polimorfo em uma amostra podem ser determinados por técnicas tal como difração de raios x de pó (PXRD) ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido. Por exemplo, a presença de picos extras na comparação de um padrão de PXRD experimentalmente medido com um padrão de PXRD estimulado pode indicar mais do que um polimorfo na amostra. O PXRD simulado pode ser calculado a partir dos dados de raios X do cristal simples; vide Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating Difração de pó de raios X Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (Abril 1963).
[436] Uma concretização da invenção é um método de prepara ção de um sal de citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina compreendendo as etapas de
[437] (a) preparação da solução de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato e ácido cítrico em acetona, em que a razão de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato: ácido cítrico é cerca de 1:2;
[438] (b) adição à solução de etapa (a) um antissolvente de éter, por exemplo, éter de dietila, até que uma razão de volume de antissol- vente de acetona: éter de 1 : 1 a 1 : 5, por exemplo, cerca de 1 : 3, é alcançada; e
[439] (e) Isolamento dos sólidos por filtração para se obter o sal de citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina.
[440] Uma concretização da invenção é um método de prepara ção de um sal de cloridrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina compreendendo as etapas de
[441] (a) preparação da solução de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato em acetona;
[442] (b) adição à solução de etapa (a) ácido clorídrico até que uma razão de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato : ácido clorídrico de cerca de 1 : 1 é alcançada; e
[443] (e) isolamento dos sólidos por filtração para se obter o sal de cloridrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il- 4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina.
[444] A forma sólida de uma forma sólida de invenção pode ser caracterizada usando-se várias técnicas, cuja operação é bem conhecida àquela de habilidade comum na técnica.
[445] As formas podem ser caracterizadas e distinguidas usando- se difração de raios X de cristal simples, que é com base nas medições de células unitárias de um cristal simples da forma a uma temperatura analítica fixa. Uma descrição detalhada das células unitárias é provida em Stout & Jensen, X-Ray Estrutura Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), capítulo 3. Alternativamente, a única disposição de átomos na relação espacial dentro da rede cristalina pode ser caracterizada de acordo com as coordenadas atômicas fracionais observadas. Um outro meio de caracterização da estrutura cristalina é por análise de difração de raios x de pó em que o perfil de difração é comparado com um perfil estimulado que representa material em pó puro, ambos operam na mesma temperatura analítica, e medições para a presente forma caracterizada como uma série de valores de 2θ (usualmente quatro ou mais).
[446] Outro meio de caracterização da forma pode ser usado, tal como ressonância magnética nuclear de estado sólido (RMN), calorimetria de varredura diferencial, termografia e exame macroscópico da morfologia cristalina ou amorfa. Esses parâmetros podem também ser usados em combinação com caracterizar a presente forma.
[447] A invenção também se refere a uma forma sólida da inven ção (por exemplo, Forma A da forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina) para o uso como um medicamento.
[448] Em uma outra concretização, a invenção se refere a uma forma sólida da invenção (por exemplo, Forma A da forma livre de 1- (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina) para o tratamento de uma desordem ou doença em um indivíduo mediado por receptores de H3. De preferência a dita desordem ou a dita doença é selecionada de narcolepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Síndrome de Tourette; e Desordem de hipera- tividade de déficit de atenção; muito especialmente narcolepsia.
[449] Em uma outra concretização, a invenção também se refere a o uso de uma forma sólida da invenção (por exemplo, Forma A da forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina) para a fabricação de um medicamento para a prevenção, tratamento e / ou retardo da progressão de uma desordem ou doença em um indivíduo mediado por receptores de H3. De preferência a dita desordem ou a dita doença é selecionada de narcolepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Síndrome de Tourette; e Desordem de hiperatividade de déficit de atenção; muito especialmente narcolepsia.
[450] Em uma outra concretização, a invenção também se refere a o uso de uma forma sólida da invenção (por exemplo, Forma A da forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina) para a prevenção, tratamento e / ou retardo da progressão da uma desordem ou do- ença em um indivíduo mediado por Receptores de H3. De preferência a dita desordem ou a dita doença é selecionada de narcolepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Síndrome de Tourette; e Desordem de hiperatividade de déficit de atenção; muito especialmente narcolepsia.
[451] Em uma outra concretização, a invenção também se refere a um método para a prevenção, tratamento e / ou retardo da progressão da uma desordem ou doença em um indivíduo mediado por Receptores de H3, em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administração a tal indivíduo de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de uma forma sólida da invenção (por exemplo, Forma A da forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina). De preferência a dita desordem ou a dita doença é selecionada de narcolepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Síndrome de Tourette; e Desordem de hiperativi- dade de déficit de atenção; muito especialmente narcolepsia.
[452] Em uma outra concretização, a invenção se refere a um método para a prevenção, tratamento e / ou retardo da progressão da uma desordem ou doença em um indivíduo mediado por receptores de H3, em um indivíduo que necessita dos mesmos, que compreende (i) diagnóstico da dita desordem ou doença no dito indivíduo e (ii) administração ao dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma sólida da invenção (por exemplo, Forma A da forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpi- perazina-1-carboxilato na forma cristalina). De preferência a dita de- sordem ou a dita doença é selecionada de narcolepsia; fadiga associada a esclerose múltipla; fadiga associada a doença de Parkinson; diminuição cognitiva associada a esquizofrenia; diminuição cognitiva associada a doença de Alzheimer; diminuição cognitiva moderada; Sín- drome de Tourette; e Desordem de hiperatividade de déficit de atenção; muito especialmente narcolepsia.
[453] Formas amorfas/formas cristalinas das formas sólidas da invenção são úteis como intermediários para a preparação de formas cristalinas/outras formas cristalinas de formas sólidas da invenção que são úteis no tratamento das doenças/condições acima.
[454] Formas sólidas da invenção podem ser usadas sozinhas ou em combinação, ou formuladas com um ou mais excipientes e/ou outros ingredientes farmacêuticos ativos para prover formulações, como descritas acima, adequadas para o tratamento das doenças/condições acima.
[455] A invenção, portanto, também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma forma sólida da invenção como in-grediente ativo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Abreviações: DSC Calorimetria de varredura diferencial EGA análise gasosa desenvolvida TGA análise termo gravimétrica XRPD Difração de pó de raios X
[456] Forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato foi dissolvido em acetato de etila a uma concentração de 100 mg/mL sob aquecimento para seu ponto claro de 35°C. Resfriamento para seu ponto de nêvoa de 4°C forneceu um produto cristalino. O produto foi analisado por XRPD (vide a figura 1A).
[457] Em um frasco, equipado com uma barra de agitação mag nética, 1 equivalente de cada base listada na tabela abaixo foi dissolvido em 3 mL água. A essa solução, 50 mg de Forma A da forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclo- butilpiperazina-1-carboxilato foram adicionados juntamente com 2 mL de metanol. A mistura foi agitada a temperatura ambiente até que uma solução fosse obtido. Então, a barra de agitação foi removida e a solução foi deixada se evaporar a temperatura ambiente. Depois de 17-24 dias (vide tabela abaixo), um produto cristalino foi obtido. O tempo de evaporação e a quantidade do produto obtido são listados abaixo:
[458] Precipitados foram coletados e foram analisados por XRPD. Um espectro de XRPD típico é mostrado na figura 1B.
[459] 2 g de Forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin- 3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato foram dissolvidos em acetona (5 mL) sob agitação a temperatura ambiente, e 2,04 g (2 equivalentes) de ácido cítrico foram também dissolvidos em acetona (5 mL) na mesma condição. Em um cristalizador de 100 mL, equipado com uma barra de agitação magnética e condensador, duas soluções foram adicionadas e foram agitadas. Depois de meia hora, 30 mL de éter de dietila foram adicionados em um cristalizador. A pasta foi filtrada, e o sólido amarelo claro foi seco sob vácuo a 40°C por 24 horas (rendimento: 82.28%). O produto foi analisado por XRPD (vide a figura 2A) e RMN de próton (vide a figura 2B). Análise de o espectro de RMN de próton demonstrada uma razão de base/ácido de cerca de 1:1,5.
[460] 25,58 mg de ácido cítrico foram dissolvidos em 3 mL de acetona sob agitação até dissolução completa. 50 mg de forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato foram adicionados à solução e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. O precipitado foi coletado por filtração a vácuo, foi lavado com éter de dietila, foi seco sob vácuo a 50°C por 14 horas e foi analisado por XRPD (vide a figura 2B), TGA/EGA e DSC.
[461] Em um cristalizador de 100 mL, equipado com uma barra de agitação magnética e condensador, 2 g de forma livre de 1-(1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1- carboxilato foram dissolvidos em acetona sob agitação. A temperatura ambiente 438 μl (1 equivalente) de ácido clorídrico foram adicionados gota a gota. Um precipitado amarelo claro foi imediatamente formado, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. O sólido foi filtrado, foi seco sob vácuo a 40°C por 24 horas (rendimento: 81,5%) e foi analisado por XRPD (vide a figura 3A).
[462] 50 mg da Forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato fo ram dissolvidos em 3 mL de acetona. A temperatura ambiente, 22 μl de 37% de ácido clorídrico foram adicionados e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. O precipitado foi recuperado sob vácuo, foi lavado com éter de dietila, foi seco sob vácuo a 50°C por 24 horas, e foi analisado por XRPD (vide a figura 3B), TGA/EGA e DSC.
[463] 15,46 mg de ácido fumárico foram dissolvidos em 1 mL de metanol sob agitação até dissolução completa. 50 mg Forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato foram adicionados à solução e a mistura foi agitada a temperatura ambiente até dissolução completa. Os solventes foram evaporados a temperatura ambiente por 48 horas e um óleo amarelo foi obtido. 1 mL de acetona foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Um precipitado amarelo foi recuperado sob vácuo, foi lavado com éter de dietila, foi seco sob vácuo a 50°C por 14 horas, e foi analisado por XRPD (vide a figura 4A), TGA/EGA e DSC.
[464] 30,91 mg de Ácido fumárico foram dissolvidos em 2 mL de metanol sob agitação até dissolução completa. 50 mg Forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato foram adicionados à solução e a mistura foi agitada a temperatura ambiente até dissolução completa. O solventes foram evaporados a temperatura ambiente por 3 dias e um óleo amarelo foi obtido. 1 mL de Acetona foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Um precipitado amarelo foi recuperado sob vácuo, foi lavado com éter de dietila, foi seco sob vácuo a 50°C por 14 horas, e foi analisado por XRPD (vide a figura 4A), TGA/EGA e DSC
[465] O que se segue são outras concretizações da invenção:
[466] Concretização 1: A forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma sólida; ou um sal de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma sólida, em que o dito sal é o citrato, cloridrato, fumarato, adipato, maleato ou se- bacato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato.
[467] Concretização 2: A forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma sólida.
[468] Concretização 3: A forma livre de acordo com concretização 2, em que a forma livre é na forma cristalina.
[469] Concretização 4: A forma livre de acordo com concretização 3, em que a forma livre é caracterizada por um padrão de XRPD subs-tancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrada na figura 1A.
[470] Concretização 5: A forma livre de acordo com qualquer uma das concretizações de 2 a 4, em que a forma livre está em forma subs-tancialmente pura.
[471] Concretização 6: A forma livre de acordo com qualquer uma das concretizações de 2 a 4, em que a forma livre tem uma pureza mais do que 90% em peso.
[472] Concretização 7: um sal de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma sólida, em que o dito sal é o citrato, cloridrato, fumarato, adipato, maleato ou sebacato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato.
[473] Concretização 8: O sal de acordo com concretização 7, em que o sal é o citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina.
[474] Concretização 9: O sal de acordo com concretização 8, em que o sal é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na figura 2A.
[475] Concretização 10: O sal de acordo com qualquer uma das concretizações de 7 a 9, em que o sal está na forma substancialmente pura.
[476] Concretização 11: O sal de acordo com qualquer uma das concretizações de 7 a 9, em que o sal tem uma pureza mais do que 90% em peso.
[477] Concretização 12: uma composição farmacêutica, que compreende uma forma livre como definida em qualquer uma das con-cretizações de 2 a 6 como ingrediente ativo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[478] Concretização 13: uma composição farmacêutica, que compreende um sal como definido em qualquer uma das reivindicações de 7 a 11 como ingrediente ativo e pelo menos um veículo farma- ceuticamente aceitável.
[479] Concretização 14: um método de preparação de um sal de citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina compreendendo as etapas de
[480] (a) preparação da solução de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato e ácido cítrico em acetona, em que a razão de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato : ácido cítrico é cerca de 1 : 2;
[481] (b) adição à solução de etapa (a) um antissolvente de éter, por exemplo, éter de dietila, até que uma razão de volume de antisso- vente de acetona : éter de 1 : 1 a 1 : 5 seja alcançado; e
[482] (e) isolamento dos sólidos por filtração para se obter o sal de citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina.
[483] Concretização 15: um método de preparação de um sal de cloridrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina compreendendo as etapas de
[484] (a) preparação da solução de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato em acetona;
[485] (b) adição à solução de etapa (a) ácido clorídrico até uma razão de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato : ácido clorídrico de cerca de 1 : 1 seja alcançado; e
[486] (e) isolamento dos sólidos por filtração para se obter o sal de cloridrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il- 4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato na forma cristalina.
[487] Figura 1A mostra o padrão de XRPD para a Forma A da forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato. O eixo x representa o ângulo de re- fração 2-theta, em que a marca de escala corresponde a 2.5 2-theta e em que a primeira marca de escala é 5,0 2-theta. O eixo y representa Intensidade (contagens), em que a marca de escala corresponde a 2500 contagens e em que a primeira marca de escala é 2500 contagens.
[488] Figura 1B mostra o padrão de XRPD para a Forma B da forma livre de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato. O eixo x representa o ângulo de re- fração 2-theta, em que a marca de escala corresponde a 2,5 2-theta e em que a primeira marca de escala é 5,0 2-theta. O eixo y representa Intensidade (contagens), em que a marca de escala corresponde a 1000 contagens e em que a primeira marca de escala é 1000 contagens.
[489] Figura 2A mostra o padrão de XRPD para a Forma A do sal de citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato. O eixo x representa o ângulo de re- fração 2-theta, em que a marca de escala corresponde a 1.0 2-theta e em que a primeira marca de escala é 3,0 2-theta. O eixo y representa Lin (Contagens), em que a marca de escala corresponde a 1 contagem e em que a primeira marca de escala é 1 contagem.
[490] Figura 2B mostra o espectro de RMN de próton para a Forma A do sal de citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato O eixo x representa o deslocamento químico (ppm), em que a marca de escala corresponde a 0,05 ppm e em que a primeira marca de escala é 8,45 ppm. O eixo y representa Intensidade normalizada, em que a marca de escala corresponde a 0,005 e em que a primeira marca de escala é -0,02.
[491] Figura 2C mostra o padrão de XRPD para a Forma B do sal de citrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il-4- ciclobutilpiperazina-1-carboxilato. O eixo x representa o ângulo de re- fração 2-theta, em que a marca de escala corresponde a 2.5 2-theta e em que a primeira marca de escala é 5,0 2-theta. O eixo y representa Intensidade (contagens), em que a marca de escala corresponde a 250 contagens e em que a primeira marca de escala é 250 contagens.
[492] Figura 3A mostra o padrão de XRPD para a Forma A do sal de cloridrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3- il)piperidin-4-il-4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato. O eixo x representa o ângulo de refração 2-theta, em que a marca de escala corresponde a 1,0 2-theta e em que a primeira marca de escala é 3,0 2- theta. O eixo y representa Lin (Contagens), em que a marca de escala corresponde a 5 contagens e em que a primeira marca de escala é 5 contagens.
[493] Figura 3B mostra o padrão de XRPD para a forma B do sal de cloridrato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il- 4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato. O eixo x representa o ângulo de refração 2-theta, em que a marca de escala corresponde a 2,5 2-theta e em que a primeira marca de escala é 5,0 2-theta. O eixo y representa Intensidade (contagens), em que a marca de escala corresponde a 100 contagens e em que a primeira marca de escala é 100 contagens.
[494] Figura 4A mostra o padrão de XRPD para a forma A do sal de fumarato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il- 4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato. O eixo x representa o ângulo de refração 2-theta, em que a marca de escala corresponde a 2,5 2-theta e em que a primeira marca de escala é 5,0 2-theta. O eixo y representa Intensidade (contagens), em que a marca de escala corresponde a 1000 contagens e em que a primeira marca de escala é 1000 contagens.
[495] Figura 4B mostra o padrão de XRPD para a forma B do sal de fumarato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)piperidin-4-il- 4-ciclobutilpiperazina-1-carboxilato. O eixo x representa o ângulo de refração 2-theta, em que a marca de escala corresponde a 2,5 2-theta e em que a primeira marca de escala é 5,0 2-theta. O eixo y representa Intensidade (contagens), em que a marca de escala corresponde a 250 contagens e em que a primeira marca de escala é 250 contagens.
Claims (22)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)
ou um sal do mesmo, na qual R1 é C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3-6cicloalquila, C5-6cicloalquenila ou C3-6cicloalquil-C1-4alquila; sendo que a dita C1- 6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, ou C3-6cicloalquil-C1-4alquila pode ser substituída uma ou mais de uma vez por halogênio; e sendo que a dita C3-6cicloalquila ou C5-6cicloalquenila pode ser substituída uma ou mais de uma vez por halogênio, C1-4alquila ou C1-4halogeno-alquila; m é 1 ou 2; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R2 é, independentemente, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-6alquila, C1-6halogeno-alquila, C1-6hidróxialquila, C1- 4alcóxi-C1-6alquila, amino-C1-6alquila, C1-4alquil-amino-C1-6alquila, di(C1- 4alquil)-amino-C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6halogeno-alcóxi, C1- 6alquilamino, di(C1-6alquil)amino, C2-6alquenila, C2-6halogeno-alquenila, C2-6alquinila, ou C2-6halogeno-alquinila; ou C3-6cicloalquila, sendo que um átomo de carbono pode ser substituído por um átomo de oxigênio, sendo que a C3-6cicloalquila pode ser ligada diretamente ao metileno ou por meio de C1-2alquileno, e sendo que a C3-6cicloalquila pode ser substituída uma ou mais de uma vez por halogênio; ou dois R2, no mesmo átomo de carbono, forma, junto com o dito átomo de carbono, uma C3-6cicloalquila; Xi é oxigênio ou -N(R4)-; R4 é hidrogênio, C1-6alquila, C3-6cicloalquila, ou C3- 6cicloalquil-C1-2alquila; p é 1 e q é 1; p é 0 e q é 1; ou p é 0 e q é 0; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R3 é, independentemente, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-6alquila, C1-6halogeno-alquila, C1-6hidróxialquila, C1- 4alcóxi-C1-6alquila, amino-C1-6alquila, C1-4alquil-amino-C1-6alquila, di(C1- 4alquil)-amino-C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6halogeno-alcóxi, C1- 6alquilamino, di(C1-6alquil)amino, C2-6alquenila, C2-6halogeno-alquenila, C2-6alquinila, ou C2-6halogeno-alquinila; ou C3-6cicloalquila, sendo que um átomo de carbono pode ser substituído por um átomo de oxigênio, sendo que a C3-6cicloalquila pode ser ligada diretamente ao metileno ou por meio de C1-2alquileno, e sendo que a C3-6cicloalquila pode ser substituída uma ou mais de uma vez por halogênio; ou dois R3, no mesmo átomo de carbono, formam, junto com o dito átomo de carbono, uma C3-6cicloalquila; A é 
na qual a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio; R5 é hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila,, C3- 6cicloalquila, C5-6cicloalquenila ou C3-6cicloalquil-C1-4alquila; sendo que a dita C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, ou C3-6cicloalquil-C1- 4alquila pode ser substituída uma ou mais de uma vez por halogênio, hidroxila ou C1-6alcóxi; e sendo que a dita C3-6cicloalquila ou C5- 6cicloalquenila pode ser substituída uma ou mais de uma vez por halo- gênio, C1-4alquila ou C1-4halogeno-alquila; X2 é nitrogênio ou carbono; s é 0, 1, 2 ou 3; cada R6 é, independentemente, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-6alquila, C1-6halogeno-alquila, C1-6hidróxialquila, C1- 4alcóxi-C1-6alquila, amino-C1-6alquila, C1-4alquil-amino-C1-6alquila, di(C1- 4alquil)-amino-C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6halogeno-alcóxi, C1- 6alquilamino, di(C1-6alquil)amino, C2-6alquenila, C2-6halogeno-alquenila, C2-6alquinila, ou C2-6halogeno-alquinila; ou C3-6cicloalquila, sendo que um átomo de carbono pode ser substituído por um átomo de oxigênio, sendo que the C3- 6cicloalquila pode ser ligada diretamente ao metileno ou por meio de C1-2alquileno, e sendo que a C3-6cicloalquila pode ser substituída uma ou mais de uma vez por halogênio.
2. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X1 é oxigênio; ou um sal do mesmo.
3. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: p é 1, e q é 1; ou um sal do mesmo.
4. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 é isopropila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila, e m é 1; ou um sal do mesmo.
5. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: A é selecionado dentre A3 e A4
nas quais a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio; ou um sal do mesmo.
6. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é isopropila ou ciclobutila; m é 1; n é 0, 1 ou 2; cada R2 é, independentemente, halogênio, C1-4alquila, C1- 4halogeno-alquila, C1-4alcóxi, C1-4halogeno-alcóxi ou C3-4cicloalquila; ou dois R2, no mesmo átomo de carbono, formam, junto com o dito átomo de carbono, uma C3-4cicloalquila; X1 é oxigênio; p é 1; e q é 1; r é 0, 1 ou 2; sendo que cada R3 é, independentemente, halogênio, C1- 4alquila, C1-4halogeno-alquila, C1-4alcóxi, C1-4halogeno-alcóxi ou C3- 4cicloalquila; ou dois R3, no mesmo átomo de carbono, formam, junto com o dito átomo de carbono, uma C3-4cicloalquila; A é selecionado dentre A3 e A4
nas quais a ligação marcada com o asterisco está ligada ao átomo de nitrogênio; R5 é hidrogênio ou metila; s é 0, 1 ou 2; e cada R6 é, independentemente, halogênio, C1-4alquila, C1- 4halogeno-alquila, C1-4alcóxi, C1-4halogeno-alcóxi ou C3-4cicloalquila; ou um sal do mesmo.
7. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 1-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4- ciclobutilapiperazin-1-carboxilato; 1-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4- isopropilpiperazin-1-carboxilato; 1-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4- isopropilpiperazin-1-carboxilato; 1-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4- ciclopropilpiperazin-1-carboxilato; 1-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4- ciclobutilapiperazin-1-carboxilato; 1-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4- isopropilpiperazin-1-carboxilato; 1-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il 4- isopropilpiperazin-1-carboxilato; 1-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il 4- ciclobutilapiperazin-1-carboxilato; 1-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)piperidin-4-il 4- isopropilpiperazin-1-carboxilato; e 1-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)piperidin-4-il 4- isopropilpiperazin-1-carboxilato; ou sais desses compostos.
8. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é 1-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)piperidin-4-il 4-ciclobutilapiperazin-1-carboxilato apresentando a seguinte Fórmula
ou sal do mesmo.
9. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é 1-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato apresentando a seguinte Fórmula
ou sal do mesmo.
10. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é 1-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)piperidin-4-il 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato apresentando a seguinte Fórmula
ou sal do mesmo.
11. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é 1-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciclobutilapiperazin-1-carboxilato
ou sal do mesmo.
12. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é uma forma livre de 1-(1-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciclobutilapiperazin-1- carboxilato na forma sólida; ou um sal de 1-(1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)piperidin-4-il 4-ciclobutilapiperazin-1-carboxilato na forma sólida, sendo que o dito sal é o citrato, cloridrato, fumarato, adi- pato, maleato ou sebacato de 1-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)piperidin-4-il 4-ciclobutilapiperazin-1-carboxilato.
13. Composição farmacêutica3 caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de um distúrbio ou doença em um sujeito mediado por receptores de H3.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que distúrbio ou doença é selecionado dentre obesidade, epilepsia, distúrbios do sono e de vigília com excessiva sonolência de dia; distúrbios associados com fadiga aumentada ou hipersonolência, ou distúrbios com cognição debilitada.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é narcolepsia.
18. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em combinação com outros agentes ativos, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de distúrbios mediados por receptores de H3.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que distúrbio ou doença é selecionado dentre obesidade, epilepsia, distúrbios do sono e de vigília com excessiva sonolência de dia; distúrbios associados com fadiga aumentada ou hipersonolência, ou distúrbios com cognição debilitada.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é narcolepsia.
22. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II-1)
ou um sal do mesmo; na qual p, q, r, R3 e A são como definidos na Fórmula (I), como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12; e Ra é um grupo de saída.
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