ES2601007T3 - Compuesto de piperazina que presenta un efecto inhibidor de PGDS - Google Patents

Compuesto de piperazina que presenta un efecto inhibidor de PGDS Download PDF

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Makoto Kitade
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Keiko Yamane
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Abstract

Compuesto de piperazina representado por la fórmula (I) o sal del mismo, **Fórmula** en el que X representa CH o un átomo de N; R1 representa alquilo de C1-6; R2 representa alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes, alquenilo de C2-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes, -(C>=O)-N(R3)(R4), o -(C>=O)-OR5, R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes; o R3 y R4 tomados junto con un átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico saturado; y R5 representa hidrógeno o a lquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes o aralquilo; en el que los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogenoalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi, aralquiloxi, alquiltio, cicloalquil-alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, cicloalquil-alquilamino, acilo, aciloxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamoílo, grupos heterocíclicos saturados o insaturados, hidrocarburo aromático y un grupo heterocicloxi saturado.

Description

imagen1
PTL 4: WO2007-054623 PTL 5: WO99/007672
5 Bibliografía no de patentes NPL 1: J. Immunol., 129, 1627-1631 (1982) NPL 2: N. Eng. J. Med., 315, 800-804 (1986)
10 NPL 3: N. Eng. J. Med., 311, 209-213 (1984) NPL 4: Arch. Otolaryngol Head Neck Surg., 133, 693-700 (2007) 15 NPL 5: Acta Neuropathol., 104, 377-384 (2002)
Sumario de la invención
Problema técnico
20 El objetivo principal de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que presenta, a una dosis baja, un efecto inhibidor elevado sobre prostaglandina D sintasas, y en particular sobre H-PGDS.
Otro objetivo secundario de la presente invención es proporcionar un medicamento con pocos efectos secundarios y
25 elevada seguridad, siendo el medicamento eficaz, debido a su acción inhibidora de H-PGDS, para la utilización en la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por PGD2, que es generada por una sintasa o metabolito de la misma.
Solución al problema
30 Los presentes inventores realizaron una investigación exhaustiva sobre compuestos que tienen acción inhibidora de H-PGDS, y descubrieron que un nuevo compuesto de piperazina representado por la Fórmula I tiene una acción inhibidora extremadamente excelente sobre H-PGDS. Los inventores realizaron una investigación adicional y han logrado la presente invención.
35 La presente invención proporciona un compuesto de piperazina, una composición farmacéutica, un inhibidor de prostaglandina D sintasa, y un agente para la utilización para prevenir y/o tratar una enfermedad asociada a prostaglandina D2 o un metabolito de la misma, como se describe a continuación.
40 Apartado 1.
Un compuesto de piperazina representado por la fórmula (I) o una sal del mismo,
imagen2
45
en la que X representa CH o un átomo N; 50 R1 representa alquilo de C1-6; R2 representa alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes, alquenilo de C2-6 que puede presentar 1, 2
o 3 sustituyentes, -(C=O)-N(R3)(R4), o -(C=O)-OR5,
3
imagen3
imagen4
Un agente que comprende un compuesto según uno cualquiera de los apartados 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención de la exacerbación de la enfermedad de Alzheimer o daño cerebral, y/o para mejorar el pronóstico tras daño cerebral; para uso para tratar cáncer; o para la utilización para la prevención o tratamiento de retinopatía diabética, angiogénesis tumoral,
5 esterilidad, dismenorrea, y parto prematuro.
Apartado 11.
Un compuesto de piperazina representado por la Fórmula (I) o una sal del mismo 10
imagen5
en la que
15 X representa CH o un átomo N;
R1 representa alquilo de C1-6;
R2 representa alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes, alquenilo de C2-6 que puede presentar 1, 2 20 o 3 sustituyentes, -(C=O)-N(R3)(R4), o -(C=O)-OR5,
R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes; o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico saturado; y
25 R5 representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes o aralquilo; en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógenoalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi, aralquiloxi, alquiltio, cicloalquil-alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, cicloalquil-alquilamino, acilo, aciloxi, oxo,
30 carboxilo, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamoílo, grupos heterocíclicos saturados o insaturados, hidrocarburo aromático y un grupo heterocicloxi saturado; para uso para el tratamiento de una enfermedad asociada a prostaglandina D2, en el que la enfermedad es una enfermedad alérgica o enfermedad inflamatoria.
Apartado 12.
35 El compuesto para la utilización según el apartado 11, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en asma bronquial, polinosis, rinitis alérgica, sinusitis, otitis media, conjuntivitis alérgica, catarro primaveral, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, alergias alimentarias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica, reumatismo articular, artritis degenerativa, esclerosis
40 múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel, psoriasis, eccema, eritema, síndrome de prurito, espinillas, miositis, distrofia muscular, restenosis post-PTCA, enfermedad arterial obstructiva crónica, lesión por reperfusión, reacción de rechazo de injerto; problemas de secreción de moco; problemas reproductivos; trastornos de coagulación de la sangre; trastornos del sueño; dolor; problemas de visión; obesidad; inmunopatía; y enfermedades autoinmunes.
45 Apartado 13.
Un compuesto de piperazina según uno cualquiera de los apartados 1 a 5 para la utilización en la prevención de la exacerbación de la enfermedad de Alzheimer o daño cerebral, y/o para mejorar el pronóstico tras daño cerebral;
50 para la utilización para tratar cáncer; o para uso para la prevención o tratamiento de retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, esterilidad, dismenorrea, y parto prematuro.
Apartado 14.
6
Utilización de un compuesto de piperazina según uno cualquiera de los apartados 1 a 5 o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad asociada a prostaglandina D2, en la que la enfermedad es una enfermedad alérgica o enfermedad inflamatoria.
5 Apartado 15.
Utilización según la reivindicación 14, en la que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en asma bronquial, polinosis, rinitis alérgica, sinusitis, otitis media, conjuntivitis alérgica, catarro primaveral, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, alergias alimentarias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, 10 alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica, reumatismo articular, artritis degenerativa, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel, psoriasis, eccema, eritema, síndrome de prurito, espinillas, miositis, distrofia muscular, restenosis post-PTCA, enfermedad arterial obstructiva crónica, lesión por reperfusión, reacción de rechazo de injerto; problemas de secreción de moco; problemas reproductivos; trastornos de coagulación de la sangre; trastornos del sueño; dolor; problemas de visión; obesidad;
15 inmunopatía; y enfermedades autoinmunes.
Apartado 16.
Utilización de un compuesto de piperazina según cualquiera de los apartados 1-5 o una sal del mismo para la
20 preparación de una composición farmacéutica para la prevención de la exacerbación de la enfermedad de Alzheimer o daño cerebral, y/o para mejorar el pronóstico tras daño cerebral; para tratar cáncer; o para la prevención o tratamiento de retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, esterilidad, dismenorrea, y parto prematuro.
Efectos ventajosos de la invención
25 La presente invención proporciona un nuevo compuesto de piperazina representado por la Fórmula (I) anterior o una sal del mismo, que es útil como un inhibidor de prostaglandina D sintasa, y en particular un inhibidor de H-PGDS.
El compuesto de piperazina o una sal del mismo según la presente invención tiene excelente actividad inhibidora de
30 H-PGDS in vitro. Además, se revela que el compuesto de piperazina o una sal del mismo muestra acción inhibidora de la producción de PGD2 en un líquido de lavado de la cavidad nasal en cobayas con rinitis inducida por antígeno, y que el compuesto de piperazina o una sal del mismo tiene una excelente acción mejoradora de la congestión nasal.
35 De este modo, debido a su excelente actividad inhibidora de H-PGDS, el compuesto de piperazina o una sal del mismo según la presente invención es útil como agente para prevenir y/o tratar una enfermedad asociada a PGD2 tal como una enfermedad alérgica y enfermedad inflamatoria.
Descripción de las formas de realización
40 El compuesto de piperazina de la presente invención es un compuesto de piperazina representado por la Fórmula (I)
o una sal del mismo,
imagen6
45 en la que X representa CH o un átomo N; 50 R1 representa alquilo de C1-6; R2 representa alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes, alquenilo de C2-6 que puede presentar 1, 2
o 3 sustituyentes, -(C=O)-N(R3)(R4), o -(C=O)-OR5;
55 R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico saturado; y
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Esquemaa 6 de Reaccióón
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5 En el Esqquema 6 de Reacción anterior, R es unn grupo proteector de grupoo amino, y X e Y1 son loss mismos quee anteriormmente.
En esta eetapa, el com puesto que c ontiene el gruupo aldehído mostrado en la Fórmula (66c) se puede obtener de laa misma manera como een la primera etapa del Esqquema 2 de RReacción usanndo el compueesto que conttiene el grupoo 10 aldehído mostrado en la Fórmula (66b) en lugar d del compuestoo que contienee el grupo ést ter mostrado een la Fórmulaa (2b).
En los coompuestos de la presente innvención, los compuestos qque tienen gruupos funcionaales particulares se puedenn convertir en otros commpuestos de la invención mmodificando qquímicamentee estos gruposs, como se mmuestra en ell 15 siguiente Esquema 7 dde Reacción.
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En el Esqquema 7 de RReacción anteerior, V2 es unn grupo alquil eno de C0-3 oo -CH=CH-, y R1, R6, R7, RR8 y X son loss 20 mismos qque antes. Un grupo alquile no de C0 signiifica un enlacee sencillo.
En esta eetapa, el el ccompuesto dee ácido carboxxílico obtenido desprotegieendo el grupoo éster del coompuesto quee contiene el grupo ésterr mostrado enn la Fórmula (77a) mediante un método coonocido normaal, o una espeecie activa dell mismo, se condensa dde la misma mmanera como een la primera etapa del Esqquema 1 de RReacción con el compuestoo
25 de aminaa representadoo por la Fórm ula (7b) o unaa sal del mismmo, para obtenner el compueesto de amidaa mostrado enn la Fórmulla (7c).
Si uno o más carbon os asimétricoos están pres entes en el ccompuesto (I)), que es útil como princippio activo dell medicam ento de la prresente invennción, puedenn estar presenntes isómeross ópticos debbido a átomoss de carbonoo 30 asimétricoos (enantiómeeros y diastereómeros) y o otros isómeross. La presentee invención coomprende isómmeros que see han aisladdo, y mezclass de los mismoos.
El compuuesto (I), que ees útil como pprincipio activoo del medicammento de la prresente inven ción, puede foormar una sall de adicióón de ácido o una sal con una base. Taales sales se incluyen en laa presente invvención en taanto que seann 35 farmacéuuticamente ac eptables. Loss ejemplos esspecíficos de las mismas incluyen saless de adición de ácido conn ácidos inoorgánicos, tal es como áciddo clorhídrico, ácido bromh ídrico, ácido yyodhídrico, áccido sulfúrico, ácido nítrico,, ácido fossfórico, etc., oo ácidos orgánnicos, tales coomo ácido fó rmico, ácido aacético, ácidoo propiónico, áácido oxálico,, ácido maalónico, ácido succínico, áácido fumáricoo, ácido maleeico, ácido lácctico, ácido mmálico, ácido cítrico, ácidoo tartárico, ácido carbónnico, ácido píccrico, ácido mmetanosulfónicco, ácido paraatoluenosulfónnico, ácido gl utámico, etc.;;
40 sales conn bases inorgáánicas, tales ccomo sodio, pootasio, magneesio, calcio, aluuminio, etc., bbases orgánicaas tales comoo metilaminna, etilamina, meglumina, e tanolamina, e etc., o aminoáccidos básicos tales como lissina, arginina, ornitina, etc.;; y sales dee amonio.
La presennte invención comprende aademás los hidratos, solvattos, y polimorffos cristalinoss del compuessto (I), que ess 45 útil como o principio actiivo del medicaamento de la presente inveención, y salees farmacéuticcamente acepptables de loss mismos.
Cuando uuna composic ión farmacéuttica contiene eel compuesto de piperazinaa o una sal deel mismo segúún la presentee invenciónn, se puede aañadir un vehículo farmaccéutico, si ess necesario, fformando de ese modo uuna forma dee
19
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mezcla de reacción. La mezcla se puso a reflujo con calor durante 1 hora, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración, obteniendo de ese modo N-(4-(2-(1,2,3-triazol-1il)-etil)-fenil)-4-benciloxicarbonilaminopiperidina (1,3 g, 54%) como un sólido blanco.
RMN 1H (CDCl3):  (ppm) 1,50-1,65 (m, 2H), 2,07 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,54-3,67 (m, 3H), 4,57 (t, J = 7,3, 2H), 4,69 (br, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-7,38 (m, 6H), 7,61 (s, 1H).
Ejemplo 7(7)
N-(4-(2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil)-fenil)-4-aminopiperidina
La N-(4-(2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil)-fenil)-4-benciloxicarbonilaminopiperidina (1,3 g, 50 mmoles) obtenida en el Ejemplo 7(6) se disolvió en metanol (13 ml) y THF (13 ml), y se añadió paladio al 10%-carbono (en adelante denominado como Pd-C) (130 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de gas hidrógeno durante 24 horas. Después de que el material insoluble se filtró con Celite, el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida, obteniendo de ese modo N-(4-(2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil)-fenil)-4-aminopiperidina (870 mg, 99%) como un sólido blanco.
RMN 1H (DMSO):  (ppm) 1,60-1,65 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,66-2,75 (m, 2H), 3,00-3,20 (m, 5H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,50-4,60 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,02 (s, 1H).
Ejemplo 7
4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(1-(4-(2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil)-fenil)-piperidin-4-il)-1-piperazincarboxamida (compuesto 7)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(2), se usó N-(4-(2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil)-fenil)-4-aminopiperidina en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(4-aminopiperidin-1-il)-benzoico, obteniendo de ese modo 4-((1-metilpirrol-2-il)carbonil)-N-(1-(4-(2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil)-fenil)-piperidin-4-il)-1-piperazincarboxamida (46%) como un sólido blanco lechoso.
RMN 1H (CDCl3):  (ppm) 1,48-1,65 (m, 2H), 2,09 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,41-3,45 (m, 4H), 3,61 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,76-3,90 (m, 8H), 4,32 (d, J = 7,3, 1H), 4,58 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,09 (dd, J = 3,8, 2,7, 1H), 6,34 (dd, J = 3,8, 1,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7. 62 (s, 1H).
Ejemplo 8(1)
Éster etílico del ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-cinámico
Se disolvió 4-fluorobenzaldehído (37 g, 0,30 moles) en DMSO (300 ml), y se le añadió carbonato de potasio (124 g, 0,89 moles) y 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (66 g, 0,33 moles), seguido de agitación con calor a 120ºC durante 12 horas. Se añadió fosfonoacetato de trietilo (134 g, 0,60 moles) a la mezcla de reacción, seguido posteriormente de agitación con calor durante 2,5 horas. Se añadió agua (900 ml) a la mezcla de reacción. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua (300 ml) y hexano (300 ml), obteniendo de ese modo éster etílico del ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-cinámico (110 g, 99%) como un sólido blanco.
RMN 1H (CDCl3):  (ppm) 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,43-1,54 (m, 11H), 2,03-2,05 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,713,75 (m, 3H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,45 (brs, 1H), 6,26 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H)
Ejemplo 8(2)
Éster etílico del ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-dihidrocinámico
El éster etílico del ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-cinámico (126 g, 0,33 moles) obtenido en el Ejemplo 8(1) se disolvió en etanol (1 l), y se añadió Pd al 10%-C (48,5 g), seguido de agitación en una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. El material insoluble se filtró con Celite, y el filtrado se evaporó a presión reducida, obteniendo de ese modo éster etílico del ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-dihidrocinámico (107 g, 85%) como un sólido blanco.
25
RMN 1H (CDCl3):  (ppm) 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,29-1,58 (m, 11H), 2,02-2,05 (m, 2H), 2,55-2,59 (m, 2H), 2,772,88 (m, 4H), 3,53-3,57 (m, 3H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,47 (brs, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H)
Ejemplo 8 (3)
N-(4-(3-hidroxipropil)fenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina
El éster etílico del ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-dihidrocinámico (68 g, 0,18 moles) obtenido en el Ejemplo 8(2) se disolvió en tolueno (1 l) y se enfrió hasta -78ºC.
Se añadió gota a gota una disolución de hidruro de diisobutilaluminio-hexano (607 ml, 0,6 moles). Después agitar durante 1,5 horas, se añadieron metanol (10 ml) y una disolución acuosa saturada cloruro de sodio (550 ml), seguido de agitación durante 3 horas. El material insoluble se filtró con Celite. El disolvente se evaporó del filtrado, y el residuo obtenido se disolvió en metanol (500 ml) y THF (250 ml). Se le añadió borohidruro de sodio (6,9 g, 0,18 moles) a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora, se le añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con cloroformo y secado sobre sulfato de magnesio. Después de que el desecante se separó mediante filtración, el disolvente se evaporó, obteniendo de ese modo N-(4-(3-hidroxipropil)fenil)-4-tercbutoxicarbonilaminopiperidina (60 g, 98%).
RMN 1H (CDCl3):  (ppm) 1,45 (s, 9H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 2H), 2,02-2,05 (m, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 3,48-3,66 (m, 5H), 4,48 (brs, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H)
Ejemplo 8(4)
N-(4-(3-tosiloxipropil)fenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7(5), se usó N-(4-(3-hidroxipropil)fenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina en lugar de N-(4-(2-hidroxietil)fenil)-4-benciloxicarbonilaminopiperidina, obteniendo de ese modo N-(4-(3tosiloxipropil)fenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (59%).
RMN 1H (CDCl3):  (ppm) 1,46 (s, 9H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,87-1,94 (m, 2H), 2,02-2,05 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,50-3,55 (m, 3H), 4,02 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,47 (brs, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
Ejemplo 8(5)
N-(4-(3-(1,2,4-triazol-1-il)-propil)-fenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina
La N-(4-(3-tosiloxipropil)fenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (330 mg, 0,68 mmoles) obtenida en el Ejemplo 8(4) se disolvió en un disolvente mixto de acetonitrilo (5 ml) y DMF (5 ml), y se le añadió 1,2,4-triazol (54 mg, 0,81 mmoles) y carbonato de potasio (187 mg, 1,35 mmoles), seguido de agitación a 60ºC durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se le añadió agua, y el precipitado se recogió mediante filtración, obteniendo de ese modo N-(4-(3-(1,2,4-triazol-1-il)-propil)-fenil)-4-tercbutoxicarbonilaminopiperidina (192 mg, 74%).
RMN 1H (CDCl3):  (ppm) 1,45 (s, 9 H), 1,51-1,61 (m, 2H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2,15-2,23 (m, 2H), 2,52-2,57 (m, 2H), 2,77-2,82 (m,2H), 3,56-3,59 (m, 3H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,94 (brs, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,04 (s, 1H)
Ejemplo 8(6)
N-(4-(3-(1,2,4-triazol-1-il)-propil)-fenil)-4-aminopiperidina
La N-(4-(3-(1,2,4-triazol-1-il)-propil)-fenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (180 mg, 0,47 mmoles) obtenida en el Ejemplo 8(5) se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml) a 0ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice de presión media (gel de sílice NH, metanol:cloroformo = 1:9), obteniendo de ese modo N-(4-(3-(1,2,4-triazol-1-il)-propil)-fenil)-4-aminopiperidina (127 mg, 95%).
RMN 1H (DMSO-d6):  (ppm) 1,26-1,35 (m, 2H), 1,68-1,76 (m, 4H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 3H), 3,53-3,56 (m, 2H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,51 (s, 1H)
26
imagen25
imagen26
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imagen30
imagen31
imagen32
Tabla 1
Número de compuesto
X R1 R2 Tasa de inhibición (%) IC50
0,1 uM
(nM)
1
CH Me imagen33 57,7 67
2
CH Me imagen34 55,2
3
CH Me imagen35 69,1 27
4
CH Me imagen36 69,8 31
5
CH Me imagen37 67,6 41
6
CH Me imagen38 63,0 52
7
CH Me imagen39 75,0 15
8
CH Me imagen40 60,6
9
CH Me imagen41 54,2 61
10
CH Me imagen42 74,8 27
11
CH Me imagen43 66,7
12
CH Me imagen44 53,6
13
N Me imagen45 52,8
14
N Me imagen46 57,2
15
CH Et imagen47 69,9 39
35 36
16
CH Et imagen48 68,4
Número de compuesto
Ra Rb Tasa de inhibición (%) IC50
0,1 uM
(nM)
Ejemplo 1 de referencia
imagen49 334
Ejemplo 2 de referencia
imagen50 >1000
Ejemplo 3 de referencia
imagen51 >1000
Ejemplo 4 de referencia
imagen52 29,2 201
Ejemplo 5 de referencia
imagen53 327
Ejemplo 6 de referencia
imagen54 445
Ejemplo 7 de referencia
imagen55 >1000
Ejemplo 8 de referencia
imagen56 >1000
Ejemplo 9 de referencia
imagen57 >1000
Ejemplo 10 de referencia
imagen58 >1000
Ejemplo 11 de referencia
imagen59 30,0 249
imagen60
imagen61

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de piperazina representado por la fórmula (I) o sal del mismo,
    imagen1
    en el que
    X representa CH o un átomo de N;
    10 R1 representa alquilo de C1-6;
    R2 representa alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes, alquenilo de C2-6 que puede presentar 1, 2
    o 3 sustituyentes, -(C=O)-N(R3)(R4), o -(C=O)-OR5,
    15 R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes; o R3 y R4 tomados junto con un átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico saturado; y
    20 R5 representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes o aralquilo;
    en el que los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogenoalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi, aralquiloxi, alquiltio, cicloalquil-alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, cicloalquil-alquilamino,
    25 acilo, aciloxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamoílo, grupos heterocíclicos saturados o insaturados, hidrocarburo aromático y un grupo heterocicloxi saturado.
  2. 2. Compuesto de piperazina según la reivindicación 1 o sal del mismo, en el que
    30 X representa CH o un átomo de N; R1 representa metilo o etilo; R2 representa alquilo de C1-3 que puede presentar uno o más grupos carbamoílo o heterocíclicos insaturados como
    35 sustituyentes, propenilo que puede presentar uno o más grupos carbamoílo como sustituyentes, -(C=O)-N(R3)(R4), o
    -(C=O)-OR5; uno de R3 y R4 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 grupos heterocíclicos saturados o insaturados como sustituyentes; o R3 y R4, tomados junto con un átomo de nitrógeno al
    40 que R3 y R4 están unidos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolino; y R5 representa hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, o bencilo.
  3. 3. Compuesto de piperazina según la reivindicación 1 o 2 o sal del mismo, en el que
    45 X representa CH o un átomo de N;
    R1 representa metilo;
    50 R2 representa alquilo de C1-3 que puede presentar cualquiera de los grupos morfolinocarbamoílo y triazolilo como un sustituyente, -(C=O)-N(R3)(R4), o -(C=O)-OR5; y el triazolilo puede presentar uno o dos alquilos de C1-6 como sustituyentes;
    uno de R3 y R4 representa hidrógeno y el otro representa alquilo de C1-3 que puede presentar 1, 2 o 3 grupos 55 morfolino o piridilo como sustituyentes; o R3 y R4, tomados junto con un átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, pueden formar morfolino; y
    39
    imagen2
  4. 9. Agente para su utilización según la reivindicación 8, en el que la enfermedad es seleccionada de entre el grupo que consiste en asma bronquial, polinosis, rinitis alérgica, sinusitis, otitis media, conjuntivitis alérgica, catarro primaveral, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, alergias alimentarias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica, reumatismo articular, artritis degenerativa,
    5 esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel, psoriasis, eccema, eritema, síndrome de prurito, espinillas, miositis, distrofia muscular, restenosis post-PTCA, enfermedad arterial obstructiva crónica, lesión por reperfusión, reacción de rechazo de injerto; problemas de secreción de mucosidad; problemas reproductivos; trastornos de coagulación de la sangre; trastornos del sueño; dolor; problemas de visión; obesidad; inmunopatía; y enfermedades autoinmunitarias.
    10
  5. 10. Agente que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la utilización en la prevención de la exacerbación de la enfermedad de Alzheimer o daño cerebral, y/o la mejora del pronóstico tras daño cerebral; para la utilización en el tratamiento del cáncer; o para la utilización en la prevención o el tratamiento
    15 de retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, esterilidad, dismenorrea y parto prematuro.
  6. 11. Compuesto de piperazina representado por la fórmula (I) o sal del mismo
    imagen3
    20 en el que
    X representa CH o un átomo de N;
    25 R1 representa alquilo de C1-6;
    R2 representa alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes, alquenilo de C2-6 que puede presentar 1, 2
    o 3 sustituyentes, -(C=O)-N(R3)(R4), o -(C=O)-OR5,
    30 R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes; o R3 y R4, tomados junto con un átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico saturado; y
    R5 representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar 1, 2 o 3 sustituyentes o aralquilo;
    35 en el que los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogenoalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, aralquiloxi, alquiltio, cicloalquil-alquiltio, amino, mono- o di-alquilamino, cicloalquil-alquilamino, acilo, aciloxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamoílo, grupos heterocíclicos saturados o
    40 insaturados, hidrocarburo aromático y un grupo heterocicloxi saturado;
    para la utilización en el tratamiento de una enfermedad asociada a la prostaglandina D2, en el que la enfermedad es una enfermedad alérgica o una enfermedad inflamatoria.
    45 12. Compuesto para la utilización según la reivindicación 11, en el que la enfermedad es seleccionada de entre el grupo que consiste en asma bronquial, polinosis, rinitis alérgica, sinusitis, otitis media, conjuntivitis alérgica, catarro primaveral, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, alergias alimentarias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica, reumatismo articular, artritis degenerativa, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel,
    50 psoriasis, eccema, eritema, síndrome de prurito, espinillas, miositis, distrofia muscular, restenosis post-PTCA, enfermedad arterial obstructiva crónica, lesión por reperfusión, reacción de rechazo de injerto; problemas de secreción de mucosidad; problemas reproductivos; trastornos de coagulación de la sangre; trastornos del sueño; dolor; problemas de visión; obesidad; inmunopatía; y enfermedades autoinmunitarias.
    55 13. Compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la utilización en la prevención de la exacerbación de la enfermedad de Alzheimer o daño cerebral, y/o la mejora del pronóstico tras daño cerebral; para
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